Approccio al neonato con sindrome malformativa e...

Approccio al neonato con sindrome malformativa e patologia metabolica acuta

Tra difetto isolato e sindrome malformativa: l’approccio metodologico di base

Approccio di base al neonato con difetto/i congenito/i della morfogenesi:

le domande dei genitori

• Che cosa ha ? • Quale trattamento ?

• Quale sarà il suo futuro ?

• Perché proprio noi abbiamo avuto un figlio con una malattia così rara ?

• A quanti genitori capita una cosa del genere ?

• Quale la causa ? Di chi è la colpa ?

• Potrà verificarsi di nuovo alle prossime gravidanze ?

Approccio alla diagnosi

Neonato / a

Esame obiettivo : presenza di malformazione / i

Malformazione/i maggiore/i

Malformazione/iminore/i

Difetti della morfogenesi : classificazione in base alla gravità

• Maggiore– Alterazione strutturale / anatomica che condiziona

lo stato di salute psico – fisico del soggetto che ne è portatore; richiede un trattamento medico e/o chirurgico e/o una particolare attenzione psico – sociale

• Minore– Alterazione strutturale / anatomica che non

condiziona lo stato di salute del soggetto che ne è portatore; rappresenta soltanto una peculiarità estetica di scarsa rilevanza psico - sociale

Malformazioni minori: esempi - 1

• Cranio e scalpo• Occipite piatto o prominente• Fontanella metopica aperta

• Padiglione auricolare• Padiglione piccolo• Padiglione ad impianto retroverso• Elice superiore ripiegato in basso

• Volto e collo• Sella nasale ipoplasica• Ipo – ipertelorismo • Ugola bifida• Filtro nasale ipoplasico• Micrognatia• Cute retronucale ridondante

Malformazioni minori: esempi - 2

• Cute• Fossette cutanee sacrali• Appendici cutanee preauricolari• Solco palmare unico • Piega di flessione del mignolo unica

• Tronco• Capezzolo soprannumerario• Arteria ombelicale unica• Ernia ombelicale• Ipospadia glandulare

• Arti• Cubitus valgus• Clinodattilia• Calcagno prominente

Rilevanza clinica delle malformazioni minori

Marker

di sindromi

o

di malformazioni maggiori

associate

4.2Epicanthus

9.9Clinodactyly 5th finger

27.4Single palmar crease

35.2Lack of helical folds

73.0Flat nasal bridge (1)

0.16Partial syndactyly 2th – 3th toes

1.4Small pinna

2.3Pre – auricolar tag

2.5Posteriorly rotated pinna

3.2Borderline micrognathia

Rate x 1 000Anomaly

Prevalence of some common minor malformations in newborns

Marden PM et al.: J Pediatr 1964; 64: 357.

Total rate147.0 per 1 000

(1) = common phenotypic variant (>4%)

Frequenza delle malformazioni minori e di malformazioni maggiori associate

17.2

(4,589)

Mehes. Minor Malf in Neonate. Akademiai Kiado 1983

40.7

(4,305)

Leppig et al. J Ped 110:531, 1987

14.7

(4,412)

Prevalenza %

(n)

Marden et al.J Ped 64:357; 1964

26.390.119.6Tre o più minori

12.510.86.7Due minori

3.82.93.7Una minore

Prevalenza malformazioni maggiori (%) per numero di malformazioni minori





Sindrome

Difettoisolatodella

morfogenesi

Neonato / a

Difetti isolati della morfogenesi : classificazione in base al fenotipo (per comprendere la patogenesi)

• Malformazione

• Displasia

• Disruption – necrosi focale

• Deformazione

• Sequenza

Terminologia e classificazione

Malformazionein senso stretto

Alterazione strutturale di un organo o parte di esso interpretabile come conseguenza di un’anomalia dello sviluppo embrionale (errore congenito della organogenesi) Esempi : a-microtia, cardiopatia congenita, encefalocele, labioschisi


Deformazione

Alterazione della forma e/o posizione di strutture osteo-muscolari interpretabile come conseguenza dell’azione prolungata di forze meccaniche intrauterine che nel periodo fetale “deformano” una struttura già ultimata durante l’organogenesi

Deformazioni - 1• Contratture articolari, soprattutto a carico del piede

– Piede calcaneo – valgo

– Metatarso addotto

– Piede equino – varo

– Deformazioni delle dita del piede

• Torsione tibiale

• Lussazioni / sub – lussazioni articolari– Lussazione e sublussazione anca

– Genu recurvatum

– Lussazione della testa del radio

• Deformazioni del torace e colonna– Ipoplasia polmonare

– Pectus carinatum ed excavatum

– ScoliosiGraham JM. Smith’s Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2° Ed. WB Saunders Co. 1988

Deformazioni - 2

• Deformazione facciali – del naso– del padiglione auricolare– della mandibola– dello sterno – cleido – mastoideo

• Plagiocefalia +/– torcicollo

• Craniosinostosi (alcune, isolate)

• Modellamenti del vertice

• Craniotabe

Graham JM. Smith’s Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2° Ed. WB Saunders Co. 1988

Eziologia delle deformazioni

• Compressione uterina– Oligoidramnios

• Da causa fetale (es.: agenesia renale bilaterale)• Da causa materna (es.: rottura dell’amnios)

– Posizione fetale anomala (es.: di podice)– Spazio uterino ridotto (es.: gravidanza gemellare [?], utero

bicorne, fibromi uterini)

• Diminuzione dei movimenti fetali– Malattie neuromuscolari fetali (es.: spina bifida, acinesia

fetale)– Malattie neuromuscolari materne (es.: miastenia gravis,

distrofia miotonica)

Caratteristica clinica principale delle deformazioni

Possibilità di regressione spontanea o con una blanda fisioterapia


DisplasiaAlterazioni dell’organizzazione cellulare nei tessuti di un organo peraltro normale, localizzate (es.: nevi) o sistemiche (es.: melanosi neurocutanea, acondroplasia)


Disruption,necrosi focale

Anomalie di carattere necrotico di un organo formatosi normalmente e sottoposto in seguito ad una distruzione da ipo-vascolarizzazione

Esempi di necrosi focali • Aplasie dita – arti di tipo trasverso (+/–

atipiche – asimmetriche ) • Hoyme HE et al. J Pediatr 101:839; 1982

• Sindrome oro-mandibulo-melica (Facial limb disruptive spectrum)

• Lipson AH, Webster WS. Am J Med Genet 47:1141; 1993

• Atresie intestinali (non duodenali) • Louw JH. J Ped Surg 1:8; 1966

• Gastroschisi • Hoyme HE et al. J Pediatr 98:228; 1981

• Poroencefalia • Lemire RJ. Normal and Abnormal Development of the Human

Nervous System. Pg 251 Harper/Collins 1975

Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:

Sequenze

Insieme di difetti interpretabili come la conseguenza di un singolo errore della morfogenesi

oppure di un singolo meccanismo patogenetico

AB

CD

SequenzaCausa X

Meccanismo X SequenzaBC

D

A

Esempi di sequenze

• Oloprosencefalia• Difetti di chiusura del tubo neurale• Sequenza di Pierre Robin• Klippel – Feil• Ostruzione precoce uretrale• Estrofia della cloaca• Estrofia della vescica• Sequenza da oligoidramnios (ipo-agenesia renale

bilaterale, sindrome di Potter)• Sequenza da presentazione podalica• Sequenza da acinesia fetale

Nota bene: Come gli altri i difetti

una sequenza può essere: isolata o parte di quadri

malformativi multipli

Esempi di difetti isolati della morfogenesi

Dismorfismi cranio-facciali dal malposizione fetale

OloprosencefaliaSequenza

Metatarso varoPiede torto equino-varo-supinato bil.Deformazione

Costrizione anulare alla base del dito mignolo dx

Assenza della manoDisruption – Necrosi focale

Angioma piano sulla coscia 4 cm2

AcondroplasiaDisplasia

Solco palmare unicoLabioschisiMalformazione

MinoreMaggioreNatura





Sindrome? ? ?

Difettoisolatodella

morfogenesi

Neonato / a

Neonato con difetti multipli della morfogenesi

Sequenza isolata ?

Displasia sisemica ? Analisi del fenotipo (presentata prima)

Esaminare minuziosamente, Esaminare minuziosamente, documentare documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)(misurazioni, fotografie, immagini radiologiche)

interpretare interpretare


Sequenza isolata ?

Displasia sistemica isolata ? Analisi del fenotipo (vedi sopra)

Associazione casuale ? Anamnesi ed albero genealogico



Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:

Associazioni additive casuali

Causa X A

BCausa Y

Associazionecasuale

Insieme di difetti (generalmente 2 o 3) dovuti all’azione di 2 o 3 meccanismi etiologici diversi che hanno agito del tutto casualmente sullo stesso soggetto

Associazione additiva casuale

A BA B

A BA B

BBAAPolidattilia Labioschisi

Es.: Polidattilia + labioschisi

Es.: Split hand + spina bifida

BAA

Epilessia in trattamento con VPASplit hand

A BA BEs.: Cardiopatia + labioschisi

E se l’anamnesi familiare non è informativa ?

Si può solo valutare la probabilità (Pr) dell’evento : associazione additiva casuale

Pr di A + B (qualsiasi 2 malf) = (5% x 5%) = 0.052 = 2.5 per 1.000Pr di A + B + C (qualsiasi 3 malf) 0.053 = 1.25 per 10.000

Pr di A + B + C + D (qualsiasi 4 malf) 0.054 = 6.25 per 1.000.000


Sequenza isolata ? Analisi del fenotipo (vedi sopra)

Associazione casuale ? Anamnesi ed albero genealogico

Sindrome ? Quale sindrome ?

Formulare un’ipotesiEseguire le indagini (compresa anamnesi ed albero genealogico) appropriateRivalutare a distanza di tempo (follow – up)



Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple

Sindrome

Causa XA

BC D

Sindrome

Insieme di difetti non interpretabile come una “sequenza” o come una displasia sistemica né come un’associazione casuale (numero e anamnesi !) ma … come conseguenza di un’unica causa, genetica o ambientale, ad effetto pleiotropico

Fenotipocomune

Sindromevera

e propria

Presumibile DimostrataAssociazionenon

casuale Fenotipomoltovariabile

Spectrum

Communitysyndrome





SindromeDifettoisolatodella

morfogenesi

Normale

Neonato / a

• Dati obiettivi– Numero – Disturbi funzionali

• Dati anamnestici– Prematurità o postmaturità– Alterazioni insorgenza e/o intensità dell’attività fetale

• Percepita a 18 sett, raggiunge il massimo a 29-38 sett (Sadovsky E, Yaffe H. Obstet Gynecol 41:845; 1973)

– Presentazione podalica• 3.1% normale (Berendes HW et al. Am J Pub Health 55:708, 1965) ,

incremento documentato in 11 sindromi (Braun FHT et al. J Pediatr 86:419; 1975)

– Oligo – poli-idramnios – Ritardo di accrescimento intrauterino

• Drillen CM. PCNA 7:9; 1970

– Difficoltà di adattamento neonatale

Neonati con dismorfismo / i minore / i Dati obiettivi ed anamnestici che indirizzano verso l’ipotesi di una

sindrome Pr casuale di 2 = 0.152 = 2.25 per 1003 = 0.153 = 3.38 per 1.000

4 = 0.154 = 5.06 per 10.000

Classificazione delle sindromi dismorfiche• Cromosomiche

– Aneuploidie autosomiche o gonosomiche (es.: trisomia 21, Turner)– Anomalie cromosomiche parziali

– Trisomie parziali (es.: 4 p +, 9 p +)– Delezioni (es.: 5 p –, 4 p – )

– Anomalie subcromosomiche– Sindromi da geni contigui o da microdelezione (es.: Prader-Willi, Williams)– Traslocazioni subtelomeriche

• Monogeniche– Autosomiche

– Dominanti (es.: acondroplasia, Apert, Waardenburg)– Recessive (es.: TAR, Ellis van Creveld, Smith-Lemli-Opitz)

– Legate alla X – Dominanti (es.: Goltz,) – Recessive (es.: Coffin-Lowry)

– Mitocondriali (es.: Wolfram, Kearns–Sayre)

• Ambientali– Agenti infettivi (es.: rosolia)– Agenti chimici e farmacologici (es.: metilmercurio, alcol, talidomide)

• Causa sconosciuta– Fenotipi comuni (es.: De Lange, Floating – Harbor)– Fenotipi privati / n.d.d.

Frequenza proporzionale dei difetti della morfogenesi

Isolati

13 %

Multipli 1.5%

Isolati

2 – 4 %

Multipli0.7 %

Minori Maggiori

Sindromi

Associazionicasuali

CromosomicheMicrodelezioni

Geniche

Da teratogeni

Da causa ignota

Approccio alla diagnosi di sindrome specifica

Formulare una o più

ipotesidiagnostiche

Gestaltico

Analitico

Routinario

Come ?Come ?

Ipotesi diagnosticaroutinaria

Quando generare routinariamente un’ipotesi diagnostica di sindrome

• Bambine di bassa statura ndd Turner• Bambini con deficit cognitivo ndd Fra – X

microdelezioni telomeriche• Deficit cognitivo con

malformazioni maggiori /minori Sindromi di qualsiasi tipo• Malformazioni maggiori / minori

senza ritardo mentale Sindromi (non cromosomiche autosomiche)

• Un problema speciale : solo malformazioni minori in bambini piccoli – Valuta i dati obiettivi ed anamnestici – Genitori preoccupati – Genitori non preoccupati

L’ipotesi diagnosticagestaltica


Riconoscimento dei “pattern”, un’attività molto comune


Riconoscere l’autore di un quadro

Riconoscere un amico nella folla

Riconoscere il quadro clinico di una malattia esantematica

Riconoscimento dei “pattern”, un’attività molto comune

Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere

11

SindromeDownKlinefelterFra-XNoonanNeurofibromatosi 1Del 22 (VCF-Di George)Trisomia 18TurnerSclerosi TuberosaVATERArtrogriposi multipla

Prevalenza(stimata)

1 / 8001 / 1.2001 / 2.0001 / 2.0001 / 3.0001 / 4.0001 / 5.0001 / 5.0001 / 5.8001 / 7.0001 / 10.000

Sindromi più comuni Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscereche ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere

22

SindromeCHARGEDe LangeDisostosi spondilo-costaleEhlers-DanlosFacio-auricolo-vertebraleMarfanPrader WilliTrisomia 13AngelmanBeckwith-WiedemannAcondroplasia

Prevalenza(stimata)

1 / 10.0001 / 10.0001 / 10.0001 / 25.0001 / 10.0001 / 10.0001 / 10.0001 / 10.0001 / 12.0001 / 14.000 1 / 15.000

Sindromi più comuni Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscereche ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere

33

Williams Williams Saethre ChotzenSaethre ChotzenPolandPolandKabukiKabukiSmith Lemli OpitzSmith Lemli OpitzWolfWolfApertApertCrouzonCrouzonCohenCohenHolt OramHolt OramSotosSotos

1 / 20.0001 / 20.0001 / 25.0001 / 25.0001 / 30.0001 / 30.0001 / 32.000 (Jap)1 / 32.000 (Jap)1 / 40.0001 / 40.0001 / 50.0001 / 50.0001 / 70.000 1 / 70.000 1 / 80.0001 / 80.0001 / 100.0001 / 100.0001 / 100.000 1 / 100.000 1 / 100.0001 / 100.000

Sindrome Prevalenza(stimata)

L’ipotesi diagnostica analitica

L’ ipotesi analitica – gestaltica

L’ipotesi diagnostica

analitica

Lista di segni più appropriati (maniglie)

A – B – C – D …..

GamutLibro

Sofware

Lista di diagnosicompatibili

Gestalt

Libri con “gamut” e software disponibili per generare il sospetto diagnostico con

approccio analitico - gestalticoLibri con gamut• Jones KL Smith’s Recognizable patterns of human

malformations. 1997 5th Ed. WB Saunders

• Mastroiacovo P et al. Malformazioni congenite esindromi malformative. 1990 McGraw-Hill

Software • Possum• London Dismorphology Database

Altri database • OMIM

Non è finita …

le ipotesi vannoconfermate

La conferma della diagnosi

• Se disponibili – Appropriati test di laboratorio

• Livello di certezza molto elevato

• Altrimenti ……– Concordanza tra esperti

• Livello di certezza “il migliore possibile”

La conferma della diagnosi con appropriati test di laboratorio

• Cariotipo – Standard– Ad alta risoluzione– Analisi citogenetica molecolare (FISH)

• Analisi molecolare – Diretta (analisi mutazione / i)– Indiretta (studi di linkage)

• Test metabolici

Esempi di sindromi da microdelezione o microduplicazione

che possono essere diagnosticate con la FISHTABLE 2: microdeletion syndrome diagnosable by FISH

syndrome Site commentsPrader-Willi (del) 15q11 (pat) Hypotonia, obesity, hypogonadism, mental retardation,

small fingersAngelman’s (del) 15q11 (mat) Hypertonia,global developmental delay, ataxia, episodes of

inappropriate laughter, seizures, microcephaly, movementdisorder

22q deletionsyndromes:DiGeorge,Velocardiofacial

(del) 22q11 Hypoparathiroidism, absent thymus-T-cell defect,velopharyngeal incompetence or cleft; typical facies,conotruncal heart defect

Williams (del) 7q11 Prominent lips, wide mouth, developmental delay,supravalvar aortic stenosis, grouth delay, infantilehypercalcemia

Miller-Dieker (del) 17p13 Lissencephaly, microcephaly, decorticate and decerebratepostures, associated cardiac, kidney, and genital anomalies

Smith-Magenis (del) 17p11 Brachicephaly, broad face and nasal bridge, flat midface,mental retardation, hyperactivity, self-destructive behavior,insomnia

Langer-Giedion (del) 8q24 Characteristic facial features, exostosis, cone-shapedepiphysis, polydactyly, microcephaly, mental retardation

Alagille(arteriohepaticdysplasia)

(del) 20p12 Neonatal and infantile cholestasis, peripheral arterystenosis and cardiovascular anomalies, typical facies

From: AAP. Policy Statement. Commitee on Genetics. Molecular genetic testing in pediatric practice: a subjectreview. Pediatrcs, 2000; 106: 1494-7

Disorder Associated features Gene symbol(locus)

Achondroplasia Macrocephaly, short-limbed dwarfism FGFR3 (4p16)Apert’s disease Acrocephaly, craniosynostosis, extensive

syndactyly of fingers and toesFGFR2 (10q26)

Crouzon’s disease Bicoronal synostosis, proptosis,hypertelorism

FGFR2 (10q26)

Cystic fibrosis Recurrent pulmonary infections, exocrinepancreatic insufficiency

CFTR (7q31)

Fragile Xsyndrome

Mental retardation, long-appearing face,large ears, macro-orchidism

FMR1 (Xq27)

Hemophilia A Deficient thrombostasis, hemarthrosis F8C (Xq28)Musculardystrophy(Duchenne’s andBecker’s)

Progressive muscle weakness DMD (Xp21)

Myotonicdystrophy

Frontal balding, cataracts, progressivemyotonia, infertility, cardiac cinductiondefects

DMPK (19q13)

Neurofibromatosistype 1

Cafè au lait spots, neurofibromas, Lishnodules, optic gliomas

NF1 (17q11)

Neurofibromatosistype 2

Vestibular schwannomas and otherintracranial and spinal tumors

NF2 (22q12)

Saethre-Chotzensyndrome

Craniosynostosis, ptosis, variable digitalanomalies

TWIST (7p22)

Selected disorder diagnosable by direct mutation analysisSelected disorder diagnosable by direct mutation analysis

Pediatrics 2000 106:1494-97

La diagnosi di sindrome specifica

Quanto spesso non si fa

Nel 30 - 40% dei casi *

E perchè(a) sindrome molto rara, non ancora descritta(b) spettro fenotipico estremo di una sindrome nota(c) sindrome familiare privata(d) mutazione de novo privata(e) mancata comparsa di segni diagnostici

* (Knight SJ et al. Lancet 1999; 354:1676)

Non significa completa assenza di conoscenze (es.: esclusione di fattori ambientali, diagnosi prenatale sintomatologica)

Non deve apparire come assenza di competenze o di trascuratezza:

partecipazione attiva della famiglia all’iter diagnostico compreso il coinvolgimento (diretto o telematico) di altri specialisti, italiani e stranieri

Non deve condizionare l’assistenza

La diagnosi di La diagnosi di “Sindrome privata o ndd”“Sindrome privata o ndd”

Approccio al neonato con sindrome malformativa e...

Documents

Transcript of Approccio al neonato con sindrome malformativa e...