APOPTOZİSİ REGÜLE EDEN GENLER

• Enerji bağımlı moleküler olaylarda

• son noktadır. 4 komponent içerir.

• 1) Uyarı sistemi

• 2) Kontrol ve integrasyon

• 3) Ortak infaz fazı

• 4) Fagositoz

• Kontrol ve integrasyon dönemi spefik proteinlerle olur. Bu proteinler ölüm

• sinyalini infaz programına bağlar.

• 1) Direk infaz sistemine uyarının gitmesi Fas- Fas ligand ile

• 2) bcl 2 ile ilgili olan bölüm. Mitokondriyal fonksiyonu regüle ederek çalışır.

• Mitokondri permeabilitesini regüle eden çeşitli proteinler var. En önemlisi bcl 2.

• Bcl 2 dış mitokondri membranında, ER

• ve nükleer zarda bulunur.

• Ailenin diğer üyeleri ile regüle edilir.

• Bu üyeler bcl 2ye bağlanarak aktivitesini artırır veya inhibe eder.

• Apoptozisi teşvik eden Bax ve Bad

• İnhibe eden ise bcl XL dir.

• Apoptozis için önemli basamak mitokondriden sitokrom C salınımıdır.

• Bax sitok c salınımını teşvik eder ve permeabilite artışına yol açar.

• Ölüm sinyali ile sitok C salınınca Apaf 1(proapoptotik proteaz aktive eden faktör )’e bağlanır ve aktive eder, buda kaspası kamçılar ve hücreyi öldüren apoptotik sinyaller gider.

• Bcl 2 ise sitok C salınımını engelleyip

• mitok membranında permeabilite artışını önler.

• Bu olaylar dengededir. Ancak bazı

• tm lerde translokasyon sonucu bcl 2

• yer değiştiriyor ve sürekli exprese

• ediliyor.

• Örnek B hücreli lenfoma. Hücre

• ölümünün azlığından kaynaklanıyor.

• (Prolif yok).

• Bcl 2’nin p53 ve c myc ile de yolları kesişiyor. P53-bax, Cmyc aktivasyonu

• apop stimule ediyor.

DNA TAMİR GENLERİ

• DNA tamirinin önemi genomun bütünlüğü açısında üzerinde durulan bir konu.

• DNA tamir geninde kalıtsal mutasyon olanlarda Ca gelişim riski var.

• Bu olay HNPCC sendromunda gösterilmiştir. HNPCC DNA mismatch tamir genlerinde defekt sonucu olur.

• Mismatch tamir genleri DNA replikasyonu sırasında kontrol görevi görür. Hatalarda düzeltmeler olmazsa yavaş yavaş birikir

• ve diğer genlerde mutasyonlara izin verir. (Onkogen ve süp gen). Tm hücrelerinde tekrarlar genişler ve normal hücrede

• olmayan alleler oç.

• HNPCC’de TGF beta geninde mutasyon

• olur.

TELOMER ve KANSER

• Bölünme sonrası normal hücreye döner.

• Krom sonunda telomer denen özel yapı var her hücre bölünmede kısalır ve fonksiyon kaybı olur. Hücre büyümesini sayan saat gibidir.

• Telomeraz insan hayatını uzatır mı?

• Kanser hücresi telomerazı aktive ederek kısalmayı önlüyor. Tm süpresif mek ?

• Karsinogenezisde Multipl mutasyonlar gerekiyor.

• Multipl genetik alterasyonlar gösteriyor

• Pek çok onkogen aktivasyonu sağlanıyor

• Bir veya fazla sup gen kaybı oluyor.

• Normal hücre TÜMÖRE gidiyor.

TÜMÖR GELİŞİMİNİN BİYOLOJİSİ

• Malign tümörün doğal hikayesi 4 fazda

• 1) Hedef hücrede malign değişim,transformasyon

• 2) Transforme hücrenin büyümesi

• 3) Lokal invazyon

• 4) Uzak metastaz

• Bu 4 faktörün bir kısmı tümöre bağlı bir

• kısmı ise kişi cevabına bağlıdır.

• Tümör büyümesini etkileyen faktörler

• 1) Hücre büyüme kinetiği(Tm’e bağlı)

• 2) angiogenezis(kişi cevabı)

• 3) Tm progresyon ve heterojenitesi

• Tümör hücre kinetiği• Transforme hücre en az 30 populasyon 2’ye

katlanması gerek ki 10 9 hücre olsun Klinik olarak tanınabilir en küçük boyut. Sadece 10 ileri katlanma tm ün 10 12 olmasını sağlar.

• Tm klinik olarak tanındığı zaman hayat siklusunu tamamlamıştır.

•

• Tümöral hücre 2 ortamda bulunur

• 1. Proliferatif havuz

• 2. Nonproliferatif havuz

• Proliferatif Havuz• Erken fazda bulunduğu ortam.• Tm büyüdükçe bu havuzu terkeder.

• Nonproliferatif havuz• Go fazında veya diferansiye durumda• Kanser hücresi çoğu bu fazda veya

G1 fazında.• Klinik olarak fark edilen tm •

• Tm büyümesi=hücre üretimi ile ölümü(Büyüme fraksiyonu)

• Büyüme fraksiyonu kemoterapiye duyarlılıkla ilgili

• Non prolif ise yavaş gelişir ve tedaviye dirençli.

• Prolif ise hızlı büyür ve duyarlı.

Tümör Angiogenezisi

• Kan akımı tümörün büyüme hızını modifiye eder.

• Tm kanlanmadıkça 1-2 mm den fazla büyüyemez.

• Hipoksi p53 ü aktive eder. Apoptozis ile hücre ölümüne yol açar.

• Neovaskülarizasyon çift etkiye sahiptir.

• Tm beslenmesi ile büyümesini sağlar.

• Angiogenezis hem tm gelişiminde hem metastazlarda önemlidir.

• Angiogenik faktörler tm hücresinden veya inflamatuar hücrelerden gelişir.

• En önemlileri VEGF ve b FGF dir.

• Tm hücresinin hem angiogenik hem de antianjiogenik molekülleri indüklediğini gösteren çalışmalar var.

• Çalışmalar pek çok tm’ün erken dönemde anjiyogenezisi indüklemediğini,in situ uzun süre kaldığını göstermiş.

• Yıllar sonra muhtemelen mutasyon akumulasyonuna bağlı bazı tm ler

• anjiogenik fenotipe döner.• • Moleküler temelde anjiogenik faktörlerin • artışı veya antianjiogenetik faktörlerinin

inhibisyonun kaybı söz konusudur.

• P53 mutasyonel inaktive olunca antianjogenez inhibe olur, yapım anjiyogenezise kayar.

• Kan damarları 2 yolla olur;

• 1)Vaskülogenezis; anjiyoblast denen endotel hücre prekürsörlerinden yapılır.

• 2) Anjiogenezis / neovaskülarizasyon; önceden var olan damarlardan.

Anjiogenezis basamakları

• 1) Bazal membranın proteolitik yıkımı, kapiller çıkıntı ve tomurcuk oluşumu

• 2) Endotel hücrelerinin anjiogenik stimulusa göçü

• 3) Endotel hücre proliferasyonu

• 4)Endotel hüc maturasyonu,kapiller tüp oluşumu

• 5) Periendotelyal hücrelerin endotelyal tüpleri desteklemek için toplanması, damarın fonk görmesinin sağlanması

• Tüm bu olaylarda VEGF ve anjiopoetin önemli.Mezenkimal ve stromal hücrelerce salınabilir.Reseptörleri endotelde sınırlıdır.

• VEGF erken vasküler gelişimde önemli,VEGF anjioblast üzerindeki res’e bağlanır. endotel proliferasyonu sağlar.2: resê bağlanınca tüp formasyonu sağlanır.

• Bundan sonra anjiopoetin endotel ile ilişkiye girer, periendotelyal hücreleri toplar, damar stabilizasyonu sağlanır.

TÜMÖR PROGRESYONU, HETEROJENİTESİ

• TM tanındığı anda monoklonal orijinli olmasına rağmen heterojendir.

• Moleküler düzeyde tm progresyonu ve hetreojenitesi multipl mutasyonların birikiminden olur. Farklı karakterde subklonlar oluşur.

• Transforme hücrenin ek genetik hasarı?• Transforme hücre genetik olarak stabl

değildir.(p53 kaybı, DNA tamir gen def )

• Bu olaylar tm h’ni klonal yayılım boyunca spontan mutasyona maruz bırakır.

• Sup gen onkogen etkilenir, hücre büyümesi.

• Heterojenite tm klinik olarak tanınmadan başlar.

İNVAZYON ve METASTAZ BİYOLOJİSİ

• İNVAZYON ve METASTAZ

• Metastatik olay 2 basamakta incelenir.

• 1) Ekstraselüler matriks invazyonu

• 2) Vasküler yayılım ve tm hücresinin göçü.

• EC matriks invazyonu

• Dokular 2 tip ECM ile birbirinden ayrılır

• 1) Bazal membran

• 2) İnterstisiyel bağ dokusu

• ECM’in herbir komponenti kollogen, glikoprotein ve proteoglikandan

• oluşmuştur.

• Tm hücresi değişik aşamalarda ECM ile temasa geçer.

• Tm hücresi önca alttaki BM’ı parçalamak zorunda, sonra interstisiyel bağ dokusuna geçer, vasküler BM’ı penetre ederek )dolaşıma karışır.

• ECM invazyonu basamaklarıECM invazyonu basamakları

• 1) Hücrelerin birbirinden ayrılması(Kad)

• 2) Matriks komponentine yapışma(lam,İ)

• 3) ECM yıkımı(MMP,ürokinaz)

• 4) Tm hücre migrasyonu(HGF)

• Normal h’ler birbirine ve çevreye sıkı

• tutunur. E kadherin önemli. Tm de Kad sekresyonu azalır, h’ler ayrılır. (katenin)

• Çevre ECM’e penetre olması için matriks komponentlerine yapışmalı,invazyon

• ve met için laminine v.b.tutunmalı.

• )

• BM veya interstisyel ECM’e yapışan tm hücresi migrasyon için geçiş yolu arar.

• Matriks invazyonu büyüme basıncı ve • ECM yıkımı ile olur.

• Yıkım proteolitik enzim salgılayarak olur(MMP,sis,serin

• İnvazyonun 2. Aşamasında tümör hücresini parçalanan BM ve proteoliz zonundan itmektir. Migrasyon 2 molekülle idare edilir.

• 1) Tm kökenli motilite fak

• 2) Matriks komponentlerinin klivaj ürünleri.

VASKÜLER YAYILIM

• Dolaşımda tm hücreleri kümeler halinde agregat yapar, buna homotipik adezyon

• denir.

• Tm ve kan hüc ile olana heterotopik

• adezyon denir.

• Platelet-tm adezyonu yayılımı artırır.

• Tm embolisinin ekstravazasyonu endotele invazyon ile ilişkili, bunu BM yıkımı izler.

• CD 44 adezyon molekülüdür ve normal • T lenfositlerde bulunur. Seçici yerlere • göç için kullanılır. • CD44 aşırı ekspreyonu met göstergesidir. • Her organ met’ı doğal drenaj yolunu takip

etmeyebilir.• Tm hücreleri adezyon mol’i salgılar,bu

moleküllerin ligandları hedef organın endotelyal hücrelerindedir.

• Kemoçekiciler o.b. Tm hüc’ni o bölgeye toplar(İns benzerigrowth fak)

Metastazın moleküler genetiği

• Metastatik hücrelerin özellikleri

• 1) Adezyon reseptör salınımı

• 2) Kollojenaz üretimi

• 3) Motilite faktörleri gibi.

• Bunları inhibe edenler met inh eden gen olarak bilinir.

• Nm23 ekspresyonu düşük met ile ilgili

• Defektif DNA hasarı ile giden hastalıklar

• A. Xeroderma pigmentozum

• B.Fanconi sendromu

• C.Ataksi telenjiyektazi

SORU CEVAP• 1.İncelenen biyopsi materyalinde epitelin

tüm tabakasını tutan atipik,pleomorfik hücreler yanısıra organizasyon ve polarite kaybı var. Tanınız nedir?

• A. Displazi• B.Metaplazi• C. Karsinoma insitu• D. Yassı hücreli karsinom• E. Hiperplazi

• 2. 14 yaşında sağlıklı kız çocuğunda göğüs derisinde 0.3 cm çapında kırmızı yumuşak iyi sınırlı nodül saptanıyor.Tanınız nedir?

• A.Malign melanom• B.Lenfoma• C.Yassı hücreli karsinom• D. Hemanjiyom• E. Adenokarsinom

• 3. Bir çocuk tümör süpresör genin bir allelinde tek mutasyonla doğuyor.5 yaşında diğer normal alleli de mutasyona uğruyor.Sonuçta hücre siklusunda G1’den S fazına geçişde hata oluşuyor. Bu mekanizma ile olan tümör hangisi olabilir.

• A. Kolon adenokarsinomu• B.Astrositom• C.Akciğer yassı hücreli Ca• D. Malign melanom• E. Gözde retinoblastom

• 4. 35 yaşında kadın hasta. 6 yıl önce uterusta myometriyumda sert palpabl nodül tespit ediliyor. Nodül yavaş büyüyor. Şu anki muayene bulgusunda tümör 2 katı büyüklüğe ulaşmış.Hasta asemptomatik. Tanınız nedir?

• A. Adenokarsinom• B. Leiomyosarkom• C.Leiomyom• D.Metastatik adenokarsinom• E. Anjiyosarkom

• 5.45 yaşında kadın hastada lenf bezi biyopsisi yapılıyor ve metastatik tümör saptanıyor. Aşağıdaki tümörlerden hangisi bu hastada olabilir?

• A. Fibroadenom• B. Papillom• C.Hamartom• D.Adenokarsinom• E. Hemanjiyom

• 6. Radyasyona kronik maruziyeti olan hastada DNA’da hasar tespit ediliyor. Siklusu G1’de durduracak proteinde bozukluk var. Hücre büyüme düzeni bozuluyor. Eksik protein hangisi olabilir.

• A. Retinoblastom• B. Ras• C. Siklin D1• D. P53• E. Bcl-2

• 7.32 yaşında kadın hastada overde kitle tespit ediliyor. Kitlenin incelenmesinde kıl,yağ,kemik dokusu saptanıyor. Mikroskopisinde ise Epidermis,matür kıkırdak,bronş epiteli,yağ dokusu ve sinir dokusu görülüyor.Tanınız nedir?

• A.Lipom• B. Osteom• C.Teratom• D.Koristoma• E. Hamartom

• 8.Aşağıdakilerden hangisi malign mezenkimal tümördür?

• A. Lipom

• B. Leiomyom

• C. Melanom

• D. Rabdomyosarkom

• E.Kondrom

• 8.Aşağıdakilerden hangisi malign tümörde izlenir.

• A. Nükleus/Sitoplazma oranı bozuk

• B. Hiperkromazi

• C. Kaba kromatin

• D.İnvazyon

• E. Hepsi

• 10. Malign tümörde DNA miktarının artması nedeni ile hücrede görülen değişiklik hangisidir?

• A.Nükleol

• B. Anizositoz

• C. Nükleus büyüklüğü

• D. Hiperkromazi

• E. Pleomorfizm

• 11.Kimyasal karsinogenezisde inisiasyon için yanlış olan hangisidir?

• A.Tümör oluşumu için yeterli

• B. Kalıcı DNA hasarı yapar

• C.Hızlıdır

• D. İrreversibldir.

• E.Karsinojenik ajanın alımı ile başlar.

• 12.Anjiyogenezis için hangisi doğrudur.• A.Tümör hücrelerince damarın invazyonu• B.Tümör hücrelerinin kan yolu ile yayılımı• C.İlkel damarlardan köken alan tümör• D.Büyüyen tümör içerisine yeni kan damarı

oluşumunun sağlanması• E.Tümörde santral nekroz görülmesi

• 13. Her 3 germ yaprağından köken alan tümöre ne ad verilir.

• A.Adenokarsinom

• B.Karsinosarkom

• C.Teratom

• D.Papiller karsinom

• E. Hepatoblastom

• 14. Mezenkimal orijinli olmayan tümör hangisidir?

• A.Papillom

• B.Hemanjiyom

• C.Lipoma

• D.Rabdomyom

• E.Leiomyom

• 15. Aşağıdakilerden hangisi benign tümörün özelliği değildir.

• A.Kapsül

• B.Düşük mitotik indeks

• C.Kan damarı invazyonu

• D. Yavaş büyüme

• E.Köken hücreye benzemesi

• 16. Bcl-2 geni anormal olan tümör hangisidir?

• A. Adenokarsinom

• B. Hepatom

• C. B. Hücreli malign lenfoma

• D. Lipom

• E. Fibrosarkom

• 17.• I.Malign tümör invazyon yapar• II.Liposarkom malign mezenkimal tümördür.• III.p53 tümör süpresör gendir• IV. Retinoblastom siklusun moleküler frenidir.• V.Karsinosarkom hem epitel hem mezenkim

kaynaklı tümördür.

• A)Yalnız biri doğru• B)ikisi doğru• C)Üçü doğru• d.)Dördüdoğru• E)Hepsi doğrudur.

• 18.• I. Kadherin olmazsa hücreler birbirinden

ayrılır.• II.HGF tümör motilite faktörüdür.• III. P21 tümör süpresör gendir• IV. P53 Siklusun moleküler frenidir• V.Anjiyogenezis VEGF ve FGF ile regüle

edilir.• A. Yalnız biri doğrudur.• B. İkisi doğrudur• C. Üçü doğrudur.• D. Dördü doğrudur• E. Hepsi doğru

• 19.

I. Vimentin mezenkimal hücrede pozitiftir

• II.Hepatoblastom embryonel orijinli tümördür.• III. Ras en sık dominant onkogen mutasyonuna örnektir• IV.İnisasyon reversibldir• V. Promosyon tümör oluşumu için yeterlidir.

• A. A. Yalnız biri doğrudur.• B. İkisi doğrudur• C. Üçü doğrudur.• D. Dördü doğrudur• E. Hepsi doğru

• 20.Metastaz için hangisi yanlıştır• A. Hücreler birbirinden ayrılmalı• B. Hücreler matriks komponentlerine yapışmalı• C. Tümör motilite faktörü olan kadherin ile göç

etmeli• D. Bazal membranı proteazlarla parçalamalı• E.Malign tümöre ait bir özelliktir.

SONUÇ• 1.Benign-malign tümör özellikleri

2. Atipik hücre nedir,özellikleri

3.Hücre yüzeyinde onkogen ve süpresör genler hangileridir.4. Sitoplazmada onkogen ve süpresör genler hangileridir.5. Nükleusta onkogen ve süpresör genler hangileridir

4.Hücre siklusu neden önemli

5.p53 nedir

6.Metastaz nasıl gerçekleşir.

7.Anjiyogenezis ne demek nasıl oluyor?

8.Kimyasal karsinojenler nelerdir nasıl tümör yaparlar.

9. Tümöral dev hücre özellikleri?