Apoptosis Word
-
Upload
deka-dharma-putra -
Category
Documents
-
view
241 -
download
0
Transcript of Apoptosis Word
-
7/24/2019 Apoptosis Word
1/31
MAKALAH
MATA KULIAH ILMU BEDAH MULUT IV
APOPTOSIS
Disusun Oleh :
Dian Maifara Putri
NPM 160121120007
Dosn P!"i!"in# $ Prof% Har!as &a'i( &usuf (r#%) S*BM +K,
P-O.-AM PENDIDIKAN DOKTE- .I.I SPESIALISBEDAH MULUT DAN MAKSILO/ASIAL
/AKULTAS KEDOKTE-AN .I.IUNIVE-SITAS PADAA-AN
201BAB I
0
-
7/24/2019 Apoptosis Word
2/31
PENDAHULUAN
Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel, yang semuanya berasal dari
fertilisasi sel telur. Selama perkembangannya sejumlah sel bertambah secara dramatis yang
kemudian akan membentuk berbagai jenis jaringan dan organ. Seiring dengan pembentukan
sel yang baru tersebut, sel yang mati merupakan proses regulasi yang normal pada sejumlah
sel dari jaringan. Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang mati ini disebut dengan
kematian sel yang terprogram atau apoptosis.1
Apoptosis berasal dari bahasa Greek, yang artinya gugurnya putik bunga ataupun
daun dari batangnya. Apoptosis pertama diidentifikasikan sebagai bentuk kematian sel
berdasarkan kepada morfologinya. Penelitian mengenai insiden biokomiawi dan genetik
merupakan prediksi dari peranannya dalam mengontrol sel ditentukan secara genetik dan
alamiah sehingga kontrol genetik dan mekanisme biokimia dari apoptosis menjadi lebih
dimengerti dalam perkembangan dan strategi terapi yang mengatur kejadian dalam proses
penyakit.1,
!enyataannya bahwa apoptosis terjadi pada tumor bukan hal yang baru. "ebih dari #
tahun yang lalu telah ditegaskan bahwa apoptosis telah banyak dilaporkan pada kehilangan
sel secara spontan yang dikenal dari penelitian-penelitian kinetik yang terjadi pada tumor, dan
hal ini telah jelas bahwa secara luas mengetahui tumor dalam menetapkan dengan baik
pengobatan radiasi, khemoterapi sitositis, pemanasan dan hormonal. $alaupun demikian,
selama bertahun-tahun yang lalu, pengertian terdepan pada pengontrolan apoptosis di le%el
molekuler telah meluas dibahas secara bermakna dalam potensial onkologi dan telah
melampaui jauh melengkapi suatu penjelasan mekanik dari penghapusan sel tumor.
!hususnya, penemuan bahwa apoptosis dapat diatur oleh produk proto-onkogen dan tumor
supresorgen p&' telah membuka jalan untuk penelitian masa depan.,'
(sulan bahwa apoptosis adalah suatu fenomena yang berlainan terhadap perbedaan
fundamental dari degeneratif kematian sel atau nekrosis berdasarkan pada morfologi,
biokimia, dan insiden.)
*alam tiga dekade terakhir ini, dua bentuk sel mati berbeda secara mendasar,
apoptosis dan nekrosis. +elah didefinisikan dalam istilah morfologi, biokimia dan insidennya.*alam keadaan normal, sel-sel tubuh dapat memberikan respon atau adaptasi terhadap
1
-
7/24/2019 Apoptosis Word
3/31
lingkungannya. ila akti%itas yang dilakukan sel tersebut meningkat, atau stimulus yang
diterimanya meningkat, maka untuk mencapai keseimbangan dalam merespon hal tersebut,
sel akan mengalami hipertropi. Sebaliknya bila stimulus berkurang atau terjadi penurunan
akti%itas sel, maka sel tersebut akan mengalami atropi.,'
BAB II
DEFINISI DAN PENYEBAB
2
-
7/24/2019 Apoptosis Word
4/31
Apoptosis adalah suatu proses kematian sel yang terprogram, diatur secara genetik,
bersifat aktif, ditandai dengan adanya kondensasi chromatin, fragmentasi sel dan fagositosis
sel tersebut oleh sel tetangganya..'!resno dalam tulisannya, apoptosis adalah kematian sel
terprogram yang merupakan proses penting dalam pengaturan homeostasis normal, proses ini
menghasilkan keseimbangan dalam jumlah sel jaringan tertentu melalui eliminasi sel yang
rusak dan proliferasi fisiologis dan dengan demikian memelihara agar fungsi jaringan normal.
*eregulasi apoptosis mengakibatkan keadaan patologis, termasuk proliferasi sel secara tidak
terkontrol seperti dijumpai pada kanker. Ada berbagai bukti yang menyatakan kontrol
apoptosis dikaitkan dengan gen yang mengatur berlangsungnya siklus sel, diantaranya gen
p&', b, yc, /1A dan keluarga cl-. Gangguan regulasi dan proliferasi sel baik akibat
akti%itas onkogen dominan maupun inakti%asi tumor suppressor genes ada hubungannya
dengan kontrol apoptosis. eberapa jenis %irus onkologik melaksanakan proses transformasi
sel dengan cara mengganggu fungsi apoptosis dalam sel. isalnya S0)#, herpes dan
adeno%irus, polioma maupun %irus /pstein arr /02.3Proses apoptosis secara garis besar
diilustrasikan pada gambar 1.
3
-
7/24/2019 Apoptosis Word
5/31
Gambar 1. Proses apoptosis
*alam literatur lain menyebutkan apoptosis merupakan suatu bentuk kematian sel
yang didesain untuk menghilangkan sel-sel host yang tidak diinginkan melalui akti%asi
serangkaian peristiwa yang terprogram secara internal melalui serangkaian produk gen.
Adapun terjadinya penyebab diatas sebagai berikut 4
A. Selama proses perkembangan.
. Sebagai suatu mekanisme homeostatik untuk memelihara sel di jaringan.
5. Sebagai suatu mekanisme pertahanan seperti reaksi imun.
*. Apabila sel-sel dihancurkan oleh penyakit atau agen-agen yang berbahaya.
/. Proses Penuaan.
4
-
7/24/2019 Apoptosis Word
6/31
6aktor-faktor yang bertanggung jawab dari serangkaian peristiwa apoptosis baik
fisiologis, adaptif maupun patologis adalah 4
A. !erusakan sel yang terprogram selama embriogenesis termasuk implantasi,
organogenesis, in%olusi perkembangan dan metamorfosis yang tidak selalu didefinisikan
secara fungsional sebagai kematian sel yang terprogram. 7leh ahli /mbriologi
terminologi ini sering digunakan.
. Proses in%olusi yang tergantung hormon pada orang dewasa seperti penurunan sel
endometrium selama siklus menstruasi, atresia folikuler o%arium pada menopause,
regresi payudara setelah menyapih dan atropi prostat setelah katrasi.
5. *elesi sel pada populasi sel-sel yang berproliferasi seperti epitel kripta usus intestinum2.
*. !ematian sel pada tumor paling sering selama regresi tapi juga pada tumor dengan
pertumbuhan sel yang aktif.
/. !ematian netropil selama respon inflamasi akut.
6. !ematian sel-sel imun baik limfosit 8 +, setelah deflesi sitokin, seiring dengan delesi
sel-sel + autoreaktif pada timus yang sedang berkembang.
G. !ematian sel yang diinduksi oleh sel-sel + Sitotoksik, seperti pada penolakan imum
seluler.
9. Atropi patologis pada organ parenkim setelah obtruksi duktus, seperti yang terjadi di
pankreas, kelenjer parotis 8 ginjal.
:. "esi sel pada penyakit %irus tertentu, misalnya pada hepatitis %irus, dimana sel-sel yang
mengalami apoptosis dihepar yang dikenal sebagai badan Councilman
;. !ematian sel akibat berbagai stimulus lesi yang mampu menyebabkan nekrosis, kecuali
bila diberikan dosis rendah, contohnya panas, radiasi, obat-obat anti kanker sitotoksik 8
hipoksia dapat menyebabkan apoptosis jika kerusakan ringan, tapi dosis besar dengan
stimulus yang sama menyebabkan kematian sel nekrotik.
5
-
7/24/2019 Apoptosis Word
7/31
BAB III
MORFOLOGI
Gambaran morfologi dapat dilihat dengan mikroskop elektron yang menggambarkan 4
A. Pengerutan sel
Sel berukuran lebih kecil, sitoplasmanya padat, meskipun organella masih normal
tetapi tampak padat.
. !ondensasi !romatin piknotik2
:ni gambaran apoptosis yang paling khas. !romatin mengalami agregasi diperifer
dibawah selaput dinding inti menjadi massa padat yang terbatas dalam berbagai
bentuk dan ukuran. :ntinya sendiri dapat pecah membentuk fragmen atau lebih
karyorhe permukaan yang luas
kemudian mengalami fragmentasi menjadi sejumlah badan apoptosis yang
berikatan dengan membran yang disusun oleh sitoplasma dan organella padat
atau tanpa fragmen inti.
*. 6agositosis badan Apoptosis
adan apoptosis ini akan difagotosis oleh sel-sel sehat disekitarnya, baik sel-sel
parenkim maupun makrofag. adan apoptosis dapat didegradasi di dalam lisosom
dan sel-sel yang berdekatan bermigrasi atau berproliferasi untuk menggantikan
ruangan sebelumnya diisi oleh sel apoptosis yang hilang.
!arakteristik apoptosis mempengaruhi sel tunggal yang terpencar tidak ada kelompok
sel yang bergabung. Pada nekrosis pengenalan lebih awal perubahan morfologi adalah
tersusun padat kompak2 dan agregasi kromatin inti, dengan terbentuk gambaran yang jelas,
masa granular yang seragam dengan jelas menjadi kecil membungkus inti dan pemadatan
sitoplasma. !elanjutan pemadatan itu didampingi oleh lilitan kekusutan2 gambaran baru intidan sel ini diikuti oleh pemecahan inti kedalam fragmen berlainan yang dikelilingi oleh
6
-
7/24/2019 Apoptosis Word
8/31
lapisan pembungkus double dan tunas sel secara keseluruhan menghasilkan apoptotic
bodiesyang dikelilingi membran, sedangkan yang lain kekurangan komponen inti. Sebagai
tambahan, tingkatan?luas dari inti dan tunas seluler ber%ariasi dari tipe sel, sering secara
relatif dibatasi pada sel@sel kecil dengan rasio inti sitoplasma yang tinggi seperti limfosit.
7rganel sitoplasma terbentuk pada apoptoticbodiesyang baru tetap terpelihara dengan baik.
Apoptotic bodiesyang muncul di jaringan secara cepat diserap oleh sel di dekatnya
dan dihancurkan oleh sel lisosom. +idak ada hubungan inflamasi dengan adanya fagosit
khusus dalam jaringan seperti terjadi dengan nekrosis dan tipe sel yang beragam dari sel
tetangga, termasuk sel epitel yang berpartisipasi dalam sifatnya. Akan tetapi bentukan
apoptotic bodiespada kultur sel kebanyakan hilang oleh fogositosis dan bahkan degenerasi.
Awal kejadian seluler dalam apoptosis diselesaikan dengan cepat dengan hanya beberapa
menit berlalu antara perjalanan proses dan pembentukan suatu kelompok apoptotic bodies.
7leh karena itu tunas-tunas sel dan garis besar yang kusut jarang diamati pada potongan
jaringan. (kuran kecil dari apoptotic bodies membuat mereka secara relatif tak dikenal
dangan mikroskop cahaya. Setelah fagositosis, pencernaan mereka lengkap dalam beberapa
jam. !enyataan ini telah melahirkan pikiran kapan apoptosis dapat ditentukan secara
histologi.&
Perbedaan antara apoptosis dan nekrosis dengan tegas terlihat pada penelitian dengan
mikroskop elektron dan secara praktis, dua proses ini dapat dikenali dengan memakai
mikroskop cahaya. Pemadatan kromatin inti terjadi pada stadium awal nekrosis, tetapi
kromatin tidak secara radikal terdistribusi kembali, sebagai mana dalam apoptosis, dan sudut
gumpalan kromatin cenderung irregular dan terlihat dengan jelas. Sebagai tambahan, inti sel
nekrotik tidak pernah terpisah menjadi berlainan, membran disertai fragmen-fragmen.
ekrosis berlanjut sampai kromatin menghilang. Sitoplasma sel nekrotik menjadi
pembengkakan yang mencolok, plasma dan membran organella secara progresif disintegrasi.
$alaupun ini konfigurasi sel secara keseluruhan cenderung diawetkan sampai dipindahkan
oleh fagosit mononuklear. !eterlibatan kelompok sel berdekatan dan adanya suatu eksudat
inflamasi biasanya didapatkan tambahan konfirmasi bukti-bukti kategorisasi kematian sel
yang ada disekitarnya sebagai nekrosis. *alam tumor, seperti fokus-fokus dari nekrosis
cenderung terlokasi di pusat nodul, sedangkan sel- sel indi%idual yang berlangsung apoptosis
diamati pada jaringan tumor.)Perbedaan antara apoptosis dan nekrosis dapat dilihat pada
gambar .
7
-
7/24/2019 Apoptosis Word
9/31
Gambar . Perbedaan antara apoptosis dan nekrosis
enurut (nderwood, perbedaan apoptosis dan nekrosis telihat seperti pada tabel di
bawah ini4 3
+abel 1. Perbedaan apoptosis dan nekrosis
8
-
7/24/2019 Apoptosis Word
10/31
Pada penelitian histologi, pada jaringan yang dicat dengan hemato
-
7/24/2019 Apoptosis Word
11/31
Apoptosis memainkan peranan penting dalam perkembangan sel normal %ertebrata.
Sebagai contoh, hal yang bertanggung jawab untuk regresi dari ekor tadpoleberudu2 yang
mengambil tempat selama metamorfosis menjadi seekor kodok dan untuk memindahkan
interdigital websselama pertumbuhan anggota gerak pada embrio mamalia.
Pada mamalia dewasa, apoptosis terjadi secara berkesinambungan dalam populasi sel
yang berproliferasi lambat seperti epitel hati, prostat dan korteks adrenal dan dalam populasi
yang berproliferasi cepat seperti epitel intestinal yang membentukkan kripta dan deferensiasi
spermatogonia. $alaupun banyak sel yang hilang dalam populasi pada tipe yang lebih lambat
secara jelas adalah hasil dari kumpulan sel@sel dijaringan, dalam kenyataannya, mitosis dan
apoptosis seimbang satu sama lain dibawah kondisi yang siap. Ada yang sedang tumbuh
membuktikan bahwa apoptosis diatur dalam suatu mode resiprokal ke mitosis oleh faktor
pertumbuhan growth factor2 dan hormon - hormon tropik. aff telah menegaskan bahwa
kebanyakan sel-sel pada binatang yang lebih tinggi mungkin memerlukan simulasi tropik
yang terus menerus untuk kehidupan. aff juga menyatakan bahwa suatu peningkatan dalam
jumlah sel pada tempat-tempat khusus dapat memimpin kompetisi seluler yang lebih besar
untuk faktor tropik yang menstimulasi mitosis dan menghambat apoptosis, ini berbalik
secara temporer terhadap keseimbangan antara kedua proses. $alaupun demikian, terdapat
bukti bahwa substansi yang aktif menstimulasi apoptosis juga mungkin terlibat didalamhemostatis populasi sel normal. *alam kultur primer sel endokrin kelinci, faktor yang
menginduksi mitosis dan apoptosis telah ditemukan disekresi ke dalam siklik kecuali model
reciprocal, dengan hasil bahwa sejumlah sel menunjukkan fluktuasi pada dasar harian tetapi
relatif tetap konstan untuk berlanjut ke periode waktu tertentu.
Sejumlah proses in%olusi tumor dalam mamalia dewasa normal telah ditunjukkan
berhubungan dengan peningkatan apoptosis. *okumentasi yang baik mencontohkan termasuk
re%ersi mamae laktasi menjadi keadaan istirahat setelah menyapi, atresia folikel o%arium dan
in%olusi folikel rambut. +anggung jawab triger untuk peningkatan apoptosis yang terjadi
selama in%olusi mamae tepatnya hormonal, tetapi dalam contoh lain secara alamiah stimulasi
awal dapat ditentukan.
Pada sistem imun, apoptosis memiliki aturan fisiologi spesifik yang eksklusif untuk
kebutuhan fungsi sistem tersebut. Sebagai contoh tanggung jawab untuk penghapusan sel-sel
+ autoreaktif dalam thymus bertanggung jawab untuk batas toleransinya sendiri dan untuk
seleksi sel-sel dalam pusat germinal limfoid selama respon imun humoral.
10
-
7/24/2019 Apoptosis Word
12/31
).1. AP7P+7S:S SP7+A *A"A +(7
Apoptosis dapat ditemukan pada semua tumor ganas yang tidak diterapi dan
walaupun terdapat beberapa penelitian kwantitatif yang ringkas, penilaian histologik
mengindikasikan bahwa luasnya pendekatan beberapa tumor manusia yang terlihat didalam
in%olusi yang cepat mengindikasikan bahwa kemaknaan kinetik kadang dapat
dipertimbangkan.
Sel didalam daerah stemsel secara hirarki mengatur proliferasi populasi yang cepat
seperti kripta usus, diffrensiasi spermatogonia, proliferasi yang cepat dijanin dan limfosit
mempunyai kepekaan khusus dan telah diargumentasikan secara teologikal, bahwa ditandai
dengan berlangsungnya destruksi sel setelah induksikerusakan *A sebagai reflikasi yang
berpotensi berbahaya yang berhubungan penetapan dalam bentuk mutan. 7leh karenanya,
menetapnya sel-sel stem dengan kerusakan *A yang tak diperbaiki dalam abnormalitas
genetik, satu sel mutan hidup didalam suatu Bona proliferasi pada janin akan memberikan
banyak asal-usul mutan dalam menghasilkan jaringan matur, spermatogonia mutan yang
surviveakan menimbulkan gamet-gamet mutan, dan beberapa limfosit dengan mutasi pada
reseptor gennya mungkin mempunyai kapasitas untuk menjadi penyakit autoimum.
agian yang mana radiasi menstimulasi apoptosis pada sel-sel normal 8 neoplastiksecara lengkap belum diketahui sampai sekarang, dan kemungkinan bahwa gen-gen supresor
tumor p&' terlibat. +elah ditegaskan bahwa produk p&' bereaksi sebagai = polisi molekuler =
memantau integritas genome jika *A dirusak, produk p&' bertumpuk melalui suatu
mekanisme stabilisasi dan mengistirahatkan siklus sel di G1 memberikan waktu untuk
perbaikan. ;ika perbaikan gagal, p&' boleh memicu penghapusan sel dengan apoptosis.
5ogent membuktikan keterlibatan gen p&' dalam induksi apoptosis oleh radiasi telah
terdapat didalam penemuan bahwa thymocyte kekurangan p&' adalah resisten terhadap efek
letal dari radiasi tetapi mempertahankan kenormalannya untuk terjadi apoptosis setelah
pengobatan dengan glukokortikoid. $alaupun demikian, perlu dicatat bahwa langkah terakhir
dalam deretan usulan, induksi apoptosis oleh sutu peningkatan le%el normal wild-tepy2. Gen
p&' tampak telah didemonstrasikan hanya pada deri%at sel tumor.
).. :*(!S: AP7P+7S:S 7"/9 7A+ !/7+/AP: !A!/
ermacam obat kanker telah menunjukkan penginduksian apoptosis secara luas
dalam populasi sel yang berproliferasi normal, jaringan limfoid dan tumor. 7leh karenanya
11
-
7/24/2019 Apoptosis Word
13/31
peningkatan apoptosis bertanggung jawab dari berbagai kerugian efek dari kemoterapi dan
regresi tumor.
5ara obat-obat anti kanker menginduksi apoptosis tidak diketahui. Pengertian yang
lebih baik dari proses keterlibatan secara jelas mungkin dipakai untuk memperbaiki regimen
terapi. $alaupun demikian, terdapat suatu tambahan penting sebagai konsekuensi dari
realisasi bahwa obat-obat anti kanker menengahi efek terapinya dengan mentriger apoptosis.
+elah ditekankan apoptosis adalah suatu fenomena pengaturan yang mampu dihambat dan
dan diaktifkan. *i dalam hepar mungkin terletak suatu penjelasan untuk contoh tertentu
resistensi obat. +erdapat bukti bahwa stimulasi beberapa lapisan sel oleh sitokine tropik atau
peningkatan le%el ekspresinya dari proto-oncogen cl- gen cl- menghambat terjadinya
apoptosis dalam suatu %ariasi keadaan2 dapat meningkatkan secara besar resistensi mereka
terhadap efek induksi apoptosis dari obat anti kanker.
!emoterapi sekarang diketahui yang membunuh sel dengan menginduksi apoptosis
dimana ada suatu proses yang memerintahkan program kematian sel. Saat sel hematopotik
merupakan deri%at dari faktor pertumbuhan Growth Factor2 merupakan hal yang penting,
mereka juga mati dengan cara apoptosis. Percobaan pada laboratorium kemoterapi dapat
mempengaruhi growth factor. Sabagai contoh 4 bekerja pada reseptor growth factor
epidermis di sel-sel 9ela dan '+'. Akti%asi sinyal protein kinase 5 intrasel meningkatkan
pembunuhan sel oleh cisplastin tanpa meningkatkan uptake obat.
).'. :*(!S: AP7P+7S:S 7"/9 977 WITH!AWA"A+A( +AA9A
Apoptosis terlibat dalam proses atrofi dari organ endokrin independent, seperti
prostat dan adrenal yang mengikuti withdrawal stimulasi hormonal tropik dan mungkin
diharapkan juga mempertinggi tumor yang disebabkan oleh hormonal dependent setelah
berhasil diterapi. Sebaliknya peningkatan le%el glukokortikoid menginduksi apoptosis timosit
dan efek yang sama diamati pada banyak leukimia limfositik dan limfoma maligna.
Gambaran kemungkinan peranan peningkatan ekspresi cl- proto oncogen di dalam
pertumbuhan resistensi tumor terhadap obat anti kanker, ketertarikan yang besar bahwa
laporan baru baru ini mengindikasikan bahwa mungkin juga terlibat dalam resistensi terapi
hormonal. 7leh karena itu, walaupun ekspresi cl- telah ditemukan secara %irsuali tidak
dapat dideteksi oleh imunohistokimia pada kanker prostat manusia yang merupakan
androgen-dependentpada bungkus 1'-1C, semua kanker androgen-independentyang diteliti
12
-
7/24/2019 Apoptosis Word
14/31
dengan kekecualian jaringan yang didapat dari metatasis sumsum tulang, terpajang
pengecatan positif untuk protein cl-. Sebagai tambahan, ekspresi cl- terlihat
dihubungkan dengan resistensi untuk menginduksi apoptosis oleh glukokotikoid pada
beberapa sel limfoid.
).). :*(!S: AP7P+7S:S 7"/9 A+:7*: AP7-1 A+A( 6AS A+:G/
Antigen AP7-1 telah didefinisikan dari penelitian antibodi monoklonal yang
meningkat pada sel limfoblast manusia. Satu dari antibodi yang telah ditemukan
menginduksi apoptosis yang diaktifkan imfosit dan + manusia dan bermacam-macam sel
dari deri%at sel tumor limfoid manusia. Antigen membran sel dimana antibodi ini melekat
diberi nama AP7-1. Antigan 6AS, didefinisikan sebagai suatu antibodi monoklonal kedua
yang dikembangkan oleh kelompok kerja lain, telah menemukan identitas antigen AP7-1.
olekul ini memiliki reseptor faktor nekrosis tumor manusia? reseptor faktor pertumbuhan
syaraf yang merupakan famili dari protein permukaan sel.
:njeksi anti-antibodi monoklonal AP7-1 menyebabkan regresi yang cepat murime
-
7/24/2019 Apoptosis Word
15/31
BAB V
MEKANISME TERJADINYA APOPTOSIS
*engan memeriksa kondisi dimana apoptosis terjadi, dapat disimpulkan bahwa
apoptosis dapat diaktifkan oleh beberapa sinyal yang mencetuskan kematian, berkisar dari
kurangnya faktor atau hormon pertumbuhan, sampai interaksi "igand @reseptor positif dan
agen-agen lesi spesifik sebagai tambahan ada koordinasi tapi sering pula ada hubungan yang
berlawanan antara pertumbuhan sel dan apoptosis sebenarnya.
14
-
7/24/2019 Apoptosis Word
16/31
A. Peran akti%itas
ekanisme terjadinya apopotosis untuk tiap sel berbeda-beda. Akti%asi mekanisme
apoptosis untuk tiap sel tertentu disebabkan oleh akti%itas yang berbeda-beda pula.
. !adar ion kalsium
Apabila terjadi akti%itas stimulus terhadap sel dan akti%itas apoptosis, akan terjadi
peningkatan kadar ion 5aDDdidalam inti sel. :on 5aDDini mengaktifkan enBim !alsium
dependent uklear :ndo uklease yang terdiri dari /ndonoklease, Protease
+ransglutaminase.
5. eseptor akrofag
Proses 6agositosis terhadap apoptotic bodiesatau sel lain ditentukan oleh reseptor yang
ada di permukaan makrofag atau sel fagosit tersebut 4 contoh sel makrofag yang
mengandung %iktonektin reseptor, suatu beta ' integrin, memudahkan fagositas apoptosis
netrofil.
*. egulasi genetik
eberapa gen bila distimulasi akan menyebabkan apoptosis, sepertiHeta shoc#protein
dan proto onkogen. +etapi stimulasi gen ini tidak berhubungan langsung dengan proses
mulainya apoptosis.
Ada berbagai bukti yang menyatakan bahwa apoptosis, seperti halnya karsinogenesis,
berhubungan dengan berbagai gen yang mengatur perkembangan sel, dan bahwa kelainan
pada akti%itas proliferasi sel juga berkaitan erat dengan kontrol apoptosis. Proses apotosis
dapat dibagi dalam tiga fase, yaitu 4 fase inisiasi atau induksi heterogen yang bergantung pada
stimulus, fase efektor atau komitmen pada saat mana diambil keputusan untuk =bunuh diri>,
dan fase degradasi atau eksekusi di mana sel-sel bersangkutan memperlihatkan gambaran
biokimia dan morfologi apoptosis. Selama fase induksi atau inisiasi yang heterogen, sel
menerima stimulus yang menginduksi kematian, kehilangan faktor-faktor yang menunjang
ketahanan hidup, kekurangan suplai untuk metabolisme dan terjadi pengikatan reseptor yang
meneruskan sinyal kematian, misalnya pengikatan 6as?6as", +6?+6 dan lain-lain.
eaksi kimia yang berperan dalam fase induksi ini sangat heterogen bergantung pada
seberapa lethal stimulus yang diterimanya. Pada fase berikutnya, yaitu fase efektor, prosesinisiasi dilanjutkan dengan reaksi metabolik dengan pola yang lebih teratur, dan sel
15
-
7/24/2019 Apoptosis Word
17/31
mengambil keputusan atau komitmen untuk =bunuh diri>. Pada fase selanjutnya, yaitu fase
degradasi atau fase eksekusi, terjadi peningkatan berbagai akti%itas, termasuk peningkatan
akti%asi enBim-enBim katabolik dan produksi reactive o$ygen species 7S2. Pada fase ini
perubahan morfologi dan biokimiawi sel, di antaranya fragmentasi *A, degradasi berbagai
jenis protein dan lain-lain menjadi lebih jelas. Semua sel mengalami apoptosis menurut pola
tertentu dan mengandung inhibitor sintesis protein cyclohe
-
7/24/2019 Apoptosis Word
18/31
&.1. 6AS/ ::S:AS:
erbagai stimulus dapat mengawali fase inisiasi melalui akti%asi berbagai reseptor
transmembran. 5ontoh khas dari stimulasi ini adalah pengikatan 6as 5*C&2 yang merupakan
protein homotrimerik dengan 6as", +6- dengan +6 dan beberapa yang lain. Pada
pengikatan 6as?6as" terjadi oligomerisasi dari reseptor yang mengakibatkan bagian
intraseluler dari 5*C& menggumpal dan dikenal dengan sebutan =death domain>. Protein lain
yang kemudian di-rekrut dari sitoplasma dan berfungsi juga sebagai =death domain> adalah
6A** Fas associated death domain2. 6A** merupakan molekul adaptor yang berperan
me-rekrut caspase. (ntuk mempermudah proses ini molekul 6A** mengandung molekul
pengikat yang disebut */* death effector domain2 yang juga dimiliki oleh procaspase-E,
sehingga keduanya dapat saling berikatan. gambar )2.
Gambar )4 Salah satu jalur sinyal apoptosis melalui 5*C& 6as2.
6as 5*C&2, suatu reseptor pada permukaan sel yang berikatan dengan 6as" 5*C&"2
merupakan awal dari sinyal apoptosis. Pada gambar ) tampak bahwa sekuen asam amino
yang merupakan unsur-unsur =death domains>, =death effector domains> , 6A** dan
procaspase-E saling berikatan untuk menginduksi fase efektor. Pengikatan 5*C& pada 6A**
terjadi akibat interaksi homotipik antara =death domain> kedua protein. 6aktor-faktor lain
yang berperan pada inisiasi apoptosis adalah reseptor +6 +62, 5*F, 5*'#, 5*)#,
*', *) dan *&. Seperti halnya molekul 5*C&, molekul +61, *', *) dan *&
juga memiliki =death domain>, walaupun masing-masing meneruskan sinyal apoptosis
melalui jalur yang tidak sama. eberapa penelitian terakhir mengungkapkan bahwa pada saat
berlangsung sinyal apoptosis melalui 6as, yang pertama terbentuk adalah 6as-*:S5 Fas-
death inducing signal2. Salah satu komponen 6as-*:S5 adalah SA*S small accelerator for
17
-
7/24/2019 Apoptosis Word
19/31
death signaling2 yang fungsinya meningkatkan interaksi antara 6A** dengan procaspase-E.
9ambatan terhadap SA*S memperlambat apoptosis.
Apoptosis juga dapat berlangsung melalui reseptor sel + +52. 9al ini terjadi apabila
sel + mengenali antigen-diri self antigen2 dan merupakan suatu proses yang diperlukan
untuk menyingkirkan sel-sel + autoreaktif. Apoptosis ini disebut apoptosis yang diinduksi
akti%asi activation induced apoptosis2. Apoptosis yang diinduksi akti%asi ini juga terdiri atas
fase induksi yang dirangsang dengan pengikatan +5, disusul oleh fase efektor di mana
terjadi berbagai reaksi biokimia untuk melangsungkan apoptosis. ;alur apoptosis melalui
+5 diperlihatkan secara skematis pada gambar &.
Gambar &4 6ase induksi dan fase efektor apoptosis melalui +5.
Sinyal yang diberikan oleh +6?+6 mengatur interface antara fase induksi awal
yang mengatur ekspresi +6?+6 dengan fase efektor yang melibatkan akti%asi caspases.
A"G-' dan 6A+ merupakan regulator positif ekspresi 6as" selama apoptosis dengan
perantaraan +5?5*', sedangkan A retinoic acid receptor2 menghambat proses ini.
+6 tidak mengandung death domain tetapi menggunakan protein +A6 sebagai adaptor
sinyal untuk merekrut molekul-molekul transduksi seperti +A**, c:AP dan +:P. 6as
mengandung death domain pada bagian intrasitoplasmik dan berinteraksi dengan molekul
adaptor sinyal yang juga mengandung death domain 6A**2 dan dengan demikian merekrut
molekul transduksi sinyal misalnya 6":5/. AP-F# dan "ck merupakan enBim kinase yang
merupakan pengatur jalur sinyal melalui +5. Protein-protein yang berfungsi sebagai efektor
tampak pada bagian kanan gambar &.
&.. 6AS/ /6/!+7
18
-
7/24/2019 Apoptosis Word
20/31
Seperti telah disebut di atas, ada berbagai bukti bahwa pengendalian apoptosis
dihubungkan dengan gen yang mengatur siklus sel, termasuk di antaranya gen p&', b, myc
dan lain-lain. *i sisi lain berbagai jenis gen berfungsi sebagai penghambat apoptosis, di
antaranya keluarga bcl dan beberapa jenis onkogen %irus yang dikenal memiliki potensi
untuk mengakibatkan transformasi sel menjadi ganas.
&..1. Gen p%& dan retinoblastoma '!b(
6ungsi produk gen p&' dan b terkait erat dengan peristiwa dalam siklus sel pada fase
G1. ekanisme kerja p&' sangat kompleks. :a dapat berikatan dengan berbagai jenis protein
dan terlibat dalam mengatur ekspresi berbagai gen. *alam beberapa tahun terakhir terungkap
bahwa p&' dapat mengatur proliferasi sel maupun apoptosis tergantung situasi dan latar
belakang sel. Sel yang kehilangan p&' baik karena mutasi, infeksi %irus atau sebab lain,
mengakibatkan sel kehilangan kemampuan apoptosis yang diinduksi oleh khemoterapi,
radiasi, kehilangan b, ekspresi c-myc dan anoksia. *i lain fihak, p&' yang wild type dapat
mengkompensasi kehilangan b1 sehingga dengan demikian dapat mencegah terjadinya
transformasi. Gen retinoblastoma b2 mencegah berlangsungnya siklus sel pada fase G1?S
dengan menghambat fungsi faktor transkripsi /6 dan dengan demikian menghambat fungsi
berbagai gen yang bekerja pada fase S, termasuk di antaranya myc, myb, dan *A
polimerase . Sebagian besar partner b1 dalam mengatur siklus sel adalah regulator
transkripsi seperti /6 yang telah disebut di atas, c-Abl dan dm. dm merupakan salah
satu faktor yang menghambat apoptosis. Pada saat apoptosis dm mengalami degradasi
oleh caspases.
Pada induksi apoptosis terjadi cleavage pada 5 terminal molekul b oleh caspases
sehingga terjadi akumulasi b1. 6ragmen b1 ini secara biologis tetap aktif karena
domain fungsional minimal b1 sebagai gen supresor terletak pada bagian ini, sehingga
apoptosis lebih banyak diasosiasikan dengan kehilangan seluruh rantai b1 dan tidak
bergantung pada akumulasi b1. $alaupun tetap aktif secara biologis, b1 kehilangan
kemampuan untuk mengikat dm yang mengakibatkan dm lebih peka terhadap
degradasi oleh caspases. !arena itu cleavage b1 dan dm oleh caspases secara bersama
menyebabkan akti%asi /6-1 dan p&', yang diketahui merupakan pemicu apoptosis. Pada
keadaan hilangnya fungsi b, siklus sel tetap berlanjut ke fase S, tetapi gen p&' yang aktif
akan menginduksi sel tersebut untuk apoptosis. Gambar 3 memperlihatkan model peran p&',
sedangkan pada gambar F tampak model peran b1 pada apoptosis.
19
-
7/24/2019 Apoptosis Word
21/31
Gambar 34 Peran p&' pada apoptosis.
Perombakan b1 di-katalisasi oleh upstream caspases2 yang tidak memiliki
kemampuan untuk membunuh sel kemudian dirombak oleh caspases2 yang mampu
membunuh sel death effector caspases2. Pada apoptosis yang diinduksi oleh 6as?6as" death
effector caspases diakti%asi melalui jalur yang tidak bergantung pada b1. Preser%asi b1
melalui ekspresi b1 tidak berdampak pada apoptosis melalui jalur 6as?6as", tetapi pada
induksi melalui +6-, upstream caspases diaktifkan untuk merombak b1, walaupun
mekanisme ini tidak cukup efisien untuk menghasilkan kematian sel. *egradasi selanjutnya
bersama-sama dengan perombakan dm mengakibatkan akti%asi /6 dan p&'. /kspresi
b1 mutant yang resisten terhadap perombakan oleh caspases melindungi /6 dan mencegah
degradasi dm, sehingga akti%asi death effector caspases terhambat dan tidak terjadi
apoptosis. *alam konteks ini b1 merupakan substrat penting bagi caspases.Gambar F
memperlihatkan skema peran b1 dalam pengaturan apoptosis.
20
-
7/24/2019 Apoptosis Word
22/31
Gambar F4 odel peran b1 dalam pengaturan apoptosis.
&... Gen myc
7nkogen myc juga banyak dipelajari peranannya dalam proliferasi sel maupun
apoptosis. /kspresi c-myc dihubungkan dengan rangsangan mitogenik dan diperlukan untuk
pertumbuhan sel. /kspresi myc diperlukan dan cukup untuk mengakibatkan sel dalam fase
G# masuk ke dalam siklus sel, tetapi pada sel yang terus berproliferasi ekspresi myc juga
dapat dijumpai pada fese G1. $alaupun c-myc berperan dalam proliferasi sel, ia sekaligus
juga dapat berperan dalam apoptosis. odel peran gen yang bertentangan ini dijelaskan
dengan model sinyal ganda, di mana myc merangsang jalur proliferasi sekaligus jalur
apoptosis. *alam model ini, sementara mitogen mengaktifkan jalur proliferasi, jalur
apoptosis secara aktif dihambat oleh faktor-faktor anti-apoptotik, misalnya oleh keluarga gen
cl.
*alam fungsinya ia membentuk heterodimer dengan gen ma
-
7/24/2019 Apoptosis Word
23/31
Gen cl sejak lama dikenal sebagai inhibitor apoptosis. Gen cl secara spesifik
menghambat kemampuan c-myc untuk menginduksi apoptosis tanpa mempengaruhi sifat
mitogenik gen bersangkutan. $alaupun gen cl merupakan anti-apoptotik yang kuat, ia
tidak dapat menghambat semua bentuk apoptosis, salah satu contoh di antaranya adalah
apoptosis yang diinduksi oleh +6 yang tidak dapat dihambat oleh cl. Gen ini termasuk
keluarga gen yang anggota keluarganya makin lama makin bertambahH beberapa anggota
keluarga gen ini bersifat menghambat apoptosis cl, cl-
-
7/24/2019 Apoptosis Word
24/31
Gambar C4 6ungsi cl-
Protein-protein tersebut membentuk pori pada membran yang ditancapnya, dan
berinteraksi dengan berbagai jenis protein intraseluler lain yang secara langsung atau tidak
langsung terlibat dalam proses apoptosis gambar C2. cl dan cl-
-
7/24/2019 Apoptosis Word
25/31
+abel 4 Protein pengikat cl-
:nteraksi ini menunjukkan bahwa salah satu peran cl adalah memberikan tempat
bagi protein lain untuk =berlabuh> sehingga akti%itas seluler protein bersangkutan terhenti.
Peristiwa ini menyebabkan terperangkapnya protein-protein seperti 5/*-) atau calcineurin
sehingga mereka tidak dapat berinteraksi dengan protein lain dalam sitosol. Peristiwa
berlabuhnya protein, misalnya af-1, pada cl itu juga mengakibatkan protein tersebut
melekat pada membran dan berinteraksi dengan protein membran yang lain. af-1 yang
merupakan suatu enBim kinase, yang dalam keadaan normal terdapat dalam sitosol, berpindah
tempat translokasi2 ke membran, menjadi aktif kemudian menginduksi fosforilasi protein
pro-apoptotik ad sehingga ad menjadi inaktif. 9omolog gen cl yang bersifat anti-apoptotik juga terdapat pada %irus herpes yang menyebabkan kanker, termasuk di antaranya
%irus /pstein arr /02 dan %irus sarcoma kaposi !S02.
&.'. 6AS/ */GA*AS: A+A( /!S/!(S:
6ase terakhir dari apoptosis adalah eksekusi yang terjadi melalui akti%asi enBim
caspase yang merupakan eksekutor utama dari apoptosis. Skema jalur apoptosis dapat dilihat
pada gambar 1#.
24
-
7/24/2019 Apoptosis Word
26/31
Gambar 1#4 Skema jalur apoptosis.
Pada gambar 1# memperlihatkan bahwa caspase merupakan pusat mekanisme
apoptosis yang mempunyai fungsi katalitik terhadap berbagai substrat. 5aspases yang
merupakan protease cysteine, selalu ada dalam sitosol sel normal dalam bentuk proenBim
rantai tunggal pro-caspases2. ProenBim diakti%asi menjadi enBim proteases yang berfungsi
penuh melalui suatu proses cleavagepertama pada proses mana rantai tunggal proenBim itu
menjadi beberapa sub-unit caspases berukuran besar dan kecil, dan cleavage kedua untuk
menghilangkan domain -terminal.
Akti%asi caspase dapat terjadi melalui interaksi antar caspase satu dengan yang lain
melalui suatu kaskade akti%asi, tetapi juga dapat terjadi akibat diakti%asi oleh protease lain
misalnya granByme yang diintroduksikan ke dalam sel oleh limfosit sitotoksik dan
merangsang apoptosis melalui akti%asi caspase-'. 5aspase dengan prodomain pendek yang
tidak memiliki kandungan protein interaksi caspase ',-3,-F2 mungkin terutama diakti%asi
melalui protease lain, dan caspase ini disebut caspase =down stream>, efektor atau eksekutor.
Agregasi pro-caspase cukup untuk mengawali auto- atau transprocessing untuk
menghasilkan caspase yang aktif. Agregasi pro-caspase terjadi melalui pengikatan molekul
adaptor pada domain interaksi yang terdapat pada caspase, di antaranya yang merupakan
death efector domain */*s2 dan caspases recruitment domain 5A*s2.
6aktor lain yang berperan pada apoptosis adalah cytochrome-c. Pelepasan
cytochrome-c oleh mitokhondria tidak bergantung pada caspases, dan dampaknya tidak selalu
diasosiasikan dengan terjadinya pori pada membran mitokhondria. Atas rangsangan apoptosis
pengikatan 6as atau +62, ba< yang merupakan factor proapoptotik dari keluarga gen cl
25
-
7/24/2019 Apoptosis Word
27/31
segera berpindah tempat dari sitoplasma ke mitokhondria dan secara langsung dapat
menginduksi penglepasan cytochrome-c melalui pori yang dibuatnya pada membran
mitokhondria. Apabila akti%asi caspase-E melalui cara ini inefisien, ditempuh jalur lain yaitu
melalui id, faktor pro-apoptotik anggota keluarga cl yang lain. id segera mengalami
clea%age dan fragmen 5-terminalnya segera merangsang mitokhondria untuk melepaskan
cytochrome-c gambar 112.
Gambar 114 :nteraksi antar-jalur apoptosis.
Pada gambar 11 tampak bahwa caspase-E yang terakti%asi misalnya karena
pengikatan 6as?6as"2 memecah id, menghasilkan fragmen 5-terminal yang kemudian
melekat pada mitokhondria dan menginduksi penglepasan cytochrome-c. 5ytochrome-c
kemudian berfungsi mengaktifkan Apaf-1 apoptosis protease activating factor2 dan
pemrosesan caspase-C yang selanjutnya mengaktifkan kaskade caspase yang lainnya. cl-
?cl-
-
7/24/2019 Apoptosis Word
28/31
Seperti tampak pada tabel ', protein-protein sasaran caspase dikelompokkan dalam
protein yang menyusun struktur sel, protein yang meneruskan sinyal, protein dan enBim yang
terlibat dalam metabolisme *A. $alaupun demikian, tidak semua protein protein di atas
harus dirombak untuk proses apoptosis karena ada %ariasi di antara berbagai sel. Substrat
yang penting adalah substrat yang perombakannya diperlukan oleh upstream caspase untuk
dapat merombak downstream caspase 'death effector caspase(. utasi berbagai substrat pada
umumnya mengakibatkan substrat resisten terhadap aksi katalitik caspases sehingga dengan
demikian menghambat apoptosis.3
BAB VI
27
-
7/24/2019 Apoptosis Word
29/31
PROSES BIOKIMIAWI
6ragmentasi inti *A yang cepat dan teratur sudah sejak lama dianggap pertanda
utama dari apoptosis. Perubahan biokimia yang utama adalah terjadinya double strand break
dari *A. +erbentuknya fragmen gen yang terdiri dari 1E#-## pasang basa. Pragment ini
dengan pemeriksaan agoroBe gel elektroforesis dapat diketahui. Sitogenetik proteinase seperti
interleukin : con%erting enByme :5/2 dan granBime terlihat dalam memproduksi
perubahan yang bermakna dari sel pada apoptosis, sedangkan tranglutaminase jaringan yang
terakti%asi pada akhir apoptosis menghasilkan hubungan silang yang erat dari protein
suplasmalemal, yang mencegah pelepasan enBim intraseluler yang berpotensi merusak badan
apoptotic sebelum difagosit. 6agositosis yang cepat dari badan apoptotik oleh sel yang
berdekatan ini nampaknya tergantung pada perubahan kimiawi yang spesifik dalam badan
apoptotik.
Pengaturan genetik dari apoptosis sampai saat ini belum dapat dijelaskan secara
lengkap. Gen yang sudah diketahui berhubungan dengan pengaturan p-&' dan cl-. Pada
nekrosis, degradasi *A terdiri dari '##-# kilo pasangan basa. *egradasi ini diketahui
disebabkan oleh enByme endonuklease, yang aktif bila kadar ion 5a
DD
dan g
DD
meningkat,dan dihambat bila kadar nDDmeningkat.3
ingkasnya perubahan kimia pada apoptosis dimulai dengan aktifnya 5aDD
dependent en,ymesyaitu endonuclease, protease dan tranglutaminase.
BAB VII
KESIMPULAN
28
-
7/24/2019 Apoptosis Word
30/31
9al yang penting dari apoptosis adalah masalah stimulasi dan inhibisi apoptosis.
Penelitian mendalam tentang inhibisi cl- terhadap apoptosis pada suatu saat akan
memungkinkan ditemukannya metode pengobatan terhadap tumor-tumor resisten. Apoptosis
adalah kematian sel terprogram yang merupakan proses penting dalam pengaturan
homeostasis normal, proses ini menghasilkan keseimbangan dalam jumlah sel jaringan
tertentu melalui eliminasi sel yang rusak dan proliferasi fisiologis dengan demikian
memelihara agar fungsi jaringan normal. Pengaturan genetik dari apoptosis sampai saat ini
belum dapat dijelaskan secara lengkap. Gen yang sudah diketahui berhubungan dengan
pengaturan p-&' dan cl-.
DAFTAR PUSTAKA
29
-
7/24/2019 Apoptosis Word
31/31
1. 5arson *A, iberto ;. Apoptosis and disease. +he "ancet 1CC' 4 ')1H 1&1-1&)
. 5otran S, et al. obbins patologic basis of disease. 3th ed. $ Saunders 5ompany.
+okyo-"ondon-Sydney4 1CCCH 1E-&
'. *Iamico A0, c!enna $G. Apoptosis and re-in%estigation of the biologic asis of cancer
therapy, radiotherapy and oncology, 1CC)H ''4 '-1#
). Sanif . Sinopsis onkologi ginekologi. Sub bagian 7nkologi Ginekologi agian 7bstetri
dan Ginekologi 6!(:?S(P dr. 5ipto angun kusumo. ;akarta. ##1 H )&-3'
&. !resno S. :lmu onkologi dasar. agian patologi klinik 6!(:. ##1 H 1'-1&
3. Goepel ;. esponses to celluler injury. :n 4 (nderwood ;5/. General and systematic
pathology. nd ed. 5hurchill li%ingstone. ewJork-"ondon-adrid4 1CC3 H 11F-11C