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AOM-DC 誘発大腸ガンモデルラット

イニシエーター：アゾキシメタン

プロモーター：　デオキシコール酸

デオキシコール酸：胆汁酸（胆汁の成分）が腸内細菌によって　　　　　　　　　　　　　変化させられたもの）　

肝臓

胆嚢

胆汁酸：脂肪消化のために分泌

小腸（回腸）末端部から吸収され肝臓へ戻る

吸収されなかった二次胆汁酸は大腸へ流れ込む

腸内細菌によって変成、発ガンプロモーターとなる（二次胆汁酸）

アゾキシメタン＋デオキシコール酸による肝臓癌

正常 肝癌

　対照群

腫瘍発生率 　　 8/8

AF2531 群

腫瘍発生率　　 3/8

AOM-DC 誘発大腸癌モデルラット結腸伸展図

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乳ガンの遺伝子

BRCA1 遺伝子： BRCA タンパク質は核内に存在、　　　　　　　 遺伝子の発現調節

コドン位置1112122

塩基変異ATG > ATTGTA > GCAATC > GTCTTA > TCA

アミノ酸変異Met > IleVal > AlaIle > ValLeu > Ser

BRCA1 の変異を持つと　　　　　 80% の確率で乳ガンになる危険性　　　　　 40% の確率で卵巣ガンになる危険性がある

原型ガン遺伝子からガン遺伝子への活性化

３つの遺伝的アクシデント 点突然変異 遺伝子の転座 遺伝子の増幅

ras 遺伝子の場合

塩基配列の変異による産物のアミノ酸組成変異

結合したＧＴＰを加水分解できないRas タンパクになる

シグナル出しっぱなし状態になる

点突然変異

myc 遺伝子の場合

2. 染色体転座

正常，８番染色体

バーキットリンパ腫では１４番染色体に転座

myc 遺伝子

活発に転写されている遺伝子

強力なプロモーター・エンハンサーの下流に位置

活発に転写されている遺伝子と融合

Myc タンパクの過剰な生産

N-myc 遺伝子の場合

遺伝子増幅で活性化正常，細胞あたり２コピー神経芽細胞腫：２ 00 から２ 000 コピー

遺伝子増幅

myc 遺伝子

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N- Myc タンパク質の過剰生産が起こる

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ガン遺伝子の分類

ガン抑制遺伝子の変異

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ガン抑制遺伝子のクローニング

５０以上あると推定されているが，クローニングされたものは少ない．

p 53, wt-1, krev-1, nf 1, dcc など

スクリーニングは、ガン遺伝子よりも難しい

対立遺伝子の一方の変異では表現型で確認できないから

原型ガン遺伝子（ proto-oncogene ）

ガン遺伝子（ oncogene ）

変異と活性化

細胞のガン化正常遺伝子

異常タンパク

ヘテロ状態でガン化させる

ガン抑制遺伝子

細胞のガン化

異常タンパク活性失活

一方の正常タンパクが働いてガンを抑制

異常タンパク活性失活

ホモ状態でないとガン化させない

細胞周期とガン遺伝子・ガン抑制遺伝子

Ｓ期

間期分裂準備２ｈ

細胞分裂２ｈ

Ｇ１期

Ｇ０期静止期

WT1

pRBp53

ガン抑制遺伝子産物によるブレーキング

Ras

Myc

FosJun

ガン遺伝子による加速

Ｇ２期 Ｍ期

アポトーシスの経路と制御因子の関係

ガン細胞のアポトーシス耐性

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A:正常組織

（第 1 群・第 2 群）

B:腫瘍組織（第 3 群）

C:腫瘍組織（第 4 群）

図 7：結腸組織におけるアポトーシス細胞の分布

ガンの分子メカニズムと治療法

細胞増殖因子・細胞増殖因子レセプターの異常

上皮細胞増殖因子受容体のチロシンキナーゼ

血小板由来増殖因子受容体のチロシンキナーゼ

抗体治療

異常なレセプタータンパク

抗体分子でふさいでしまう

細胞内情報伝達系

シクロオキシゲナーゼ２（Ｃｏｘ２）

チロシンキナーゼ

セリンスレオニンキナーゼ

酵素反応阻害剤の開発

ガン細胞とテロメラーゼ活性

テロメラーゼの発現抑制

ガン細胞とアポトーシス抵抗性

Bcl-2 遺伝子の発現抑制

アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用

Bcl-2 タンパクとヘテロ二量体形成する類縁タンパクを結合させて失活

Baxタンパクによる阻害

mRNA

アンチセンスヌクレオチド

p53 遺伝子の変異の修復

p16ー INK4 遺伝子の変異の修復

アデノウィルスによる遺伝子治療

　　正常遺伝子を導入する

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ガン細胞と血管新生

アンギオスタチン・エンドスタチン（血管新生阻害タンパク質）の使用

血管内皮細胞成長因子（ VEGF ）阻害剤

ガン細胞は、増殖が速い＝栄養を要求

栄養補給のために、血管を必要とする

血管を引っぱってくるために、血管新生を誘導する

ガン細胞と転移

nm23( ヌクレオシド二リン酸キナーゼ）による転移抑制

プロテアーゼ阻害剤