„Übertragung von Evidenz –Spiel ohne Grenzen?“ · Pharmakokinetik (PK) und...
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„Übertragung von Evidenz – Spiel ohne Grenzen?“
Arzneimittel für Kinder: Der Stellenwert pharmakodynamischerund pharmakokinetischer Modelle
IQWiG‐Herbst‐Symposium am 24. und 25. November 2017 in Köln
Prof. Dr. med. Stephanie LäerInstitut für Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf
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Vorhersagen sind zur Steuerung von Schutzmaßnahmen der Bevölkerung unverzichtbar
Leitendes Ziel:Valide Klima‐ und Wettermodelle
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Modelle und Simulationen in der Arzneistoffforschung –belastbare Forschungsmethodik
Etheranästhesie und Physiologie (Buchanan 1847)
Kompartimentmodelle und Physiologische Flussmodelle (ca. ab 1950)• Einfluss von Physiologie und Blutfluss ins Gehirn • Clearance Konzepte (renal/hepatisch)• Verteilungsvolumen von Arzneistoffen• Bioverfügbarkeitstheorie
Moderne Pharmakokinetik (Michaelis und Menten 1913, Teorell 1937, Widmark und Tandberg 1924; Dost 1953)
Physiologiebasierte Modelle unterstützt durch • Hochempfindliche und – spezifische bioanalytische Methoden• Moderne Computertechnologie mit schnellerer Hardware und intuitiver Software
Populationspharmakokinetik/‐dynamik (ab Sheiner 1977)• Identifizierung von pathophysiologischen Faktoren mitEinfluss auf das Dosis‐Konzentrationsverhältnis
Kriterienkatalog für die Güte der Vorhersagefähigkeit
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In der Pädiatrie werden besonders zwei PK/PD Verfahren eingesetzt: 1. Populationspharmakokinetik/‐dynamik
• Identifikation von Einflussfaktoren in der Population auf dasDosis‐Konzentrations/Dosis‐Wirkungsverhältnis
• Datensets mit wenigen Messwerten pro Patienten 2. Physiologie‐basierte Modelle mit der Möglichkeit von Extrapolationen
• „first in child“ Dosierungsschemata
Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) in der Pädiatrie
• Heterogene Patientengruppe (Neugeborene, Säuglinge, Kinder, Jugendliche) • Kleine Patientenzahl• Hohe ethische Anforderungen: Möglichst wenige invasive Massnahmen
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Kontinuierliche Reifung und Entwicklung von Physiologie und Anatomie
Was sind die besonderen Anforderungen in der Kinderheilkunde?
5 Kearns et al., N Engl J Med 2003;349:1157-67
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Kontinuierliche Reifung und Entwicklung von Physiologie und Anatomie
Was sind die besonderen Anforderungen in der Kinderheilkunde?
Integration von entwicklungsbedingten Reifungs‐ und Wachstumsprozessen in die pädiatrischen Arzneimitteltherapiekonzepte
6 Kearns et al., N Engl J Med 2003;349:1157-67
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Begriffe und ihre Definitionen
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PharmakokinetikProzesse der Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung sowie die Ausscheidung des Arzneistoffs in Abhängigkeit von der Zeit
PharmakodynamikWirkung von Arzneistoffen im Organismus in Abhängigkeit von der Konzentration
ModellbildungMit mathematischen Formeln einen Prozess beschreiben und quantifizieren
SimulationVerwendung eines Modells für quantitative Vorhersagen
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delta
Herzfrequ
enz(%)
0
20
40
60
80
100
50
60
70
80
90
100
72 75 78 81 84Zeit (h)
Zieldosis
Beispiel für die Modellbildung nach dem Prinzipder Pharmakokinetik – Pharmakodynamik
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Beispiel eines Patienten: Herzfrequenzreduktion eines 1.2‐jährigen Patienten mit Herzinsuffizienznach Initialdosis (0.09 mg/kg) und Zieldosis (0.7 mg/kg)
0 3 6 9 12Zeit (h)
0
20
40
60
80
100
Carved
ilol (ng
/mL)
50
60
70
80
90
100Initialdosis
PHARMAKODYNAMIK/
PHARMAKOKINETIK
SIMULATION
MODELLBILDUNG
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Beispiel zum Einsatz von Populationspharmakokinetikin der Pädiatrie
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Erstellung eines populationskinetischen Modells auf der Basis von pädiatrischen Studiendaten
0
50
100
150
200
Carvedilol-Konzentration [µg/l]
Vorh
erge
sagt
e Ko
nz. [
µg/l]
AllometrischesModell
FinalesModell
r 0,695 0,859
OBF -429,320 -482,987
0 50 100 150 200Median (durchgezogene Linie) und 10te und 90te Perzentile (gestrichelte Linien), n= 100 simulierte Patienten jeweils
Zieldosis 2 x 0,35 mg/kg, n=17 Patienten
Initialdosis 1 x 0,09 mg/kg, n=21 Patienten
21 Kinder mit Herzinsuffizienz behandelt mit Carvedilol(Alter 1 Monat bis 19 Jahre)
Identifizierte Einflussfaktoren: Alter, Gewicht
Läer et al. 2002 Am Heart J; Albers S et al. 2008 Br J Clin Pharmacol
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4 = Erwachsener
3 = Jugendlicher
2 = Kind
1 = Säugling
Car
vedi
lol e
xpos
ure:
AU
Cτ[µ
g*h/
l]
0
1000
20003000
1 2 3 1 2 3 1 2 1 2 3 1 2 3
0.35 0.5 0.7 1.05 1.5(mgkg)
4
Simulation einer Carvedilolexposition vom Säugling bis zum Erwachsenen für ein Dosierungsschema
3
Einzeldosis in mg
Läer et al. 2002 Am Heart J; Albers S et al. 2008 Br J Clin Pharmacol
Simulierte Fläche unter der Konzentrations‐Zeit‐Kurve (AUC) bei unterschiedlichen Carvedilol‐Dosen in jeweils n=100 Kindern pro Gruppe
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Car
vedi
lole
inze
ldos
isB
ID [m
g/kg
]Empfehlung einer altersgerechten Carvediloldosierung
6 Monate bis 2 Jahre
<11 Jahre < 18 Jahre0
0.35
0.7
1.05
1.5
Erwachsenen-dosis
Albers S et al. 2008 Br J Clin Pharmacol
Zulassungsstudie bei der FDA als randomisierte Placebo‐kontrollierte Studie für Carvedilolbei Kindern mit Herzinsuffizienz (n=161; Alter 9 Monate bis 5 Jahre) war nicht erfolgreich. Intervention Carvedilol: 0,4 mg/kg; Carvedilol: 0,2 mg/kg, PlaceboShaddy et al. JAMA 2007; 298: 1171‐1179
Keine lineare Extrapolation von Erwachsenendosen zu Kindern!
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Physiologie basiertes Modellieren und Simulieren für die Pädiatrie
© Stephanie Läer13
Figure modified from Norris and Adamson. Nature Reviews Cancer 2012;12:776-782.Modified after WHO classification system
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Physiologie basiertes Modellieren und Simulieren für die Pädiatrie
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Figure modified from Norris and Adamson. Nature Reviews Cancer 2012;12:776-782.Modified after WHO classification system
Komplexe Zusammenhänge müssen in adäquaten Modellen abgebildet werden.
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NO
US
BLO
OD
PO
OL
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PORTAL VEIN
ARTE
RIA
L B
LOO
D P
OO
L
Elimination
Elimination
Elimination
Elimination
Elimination
LUNG
BRAIN
HEART
BONEGONAD
FAT
MUSCLE
SKIN
KIDNEY
LIVER
GALL BLADDER
SPLEEN
PANCREAS
LARGE INTESTINE
WALL
SMALL INTESTINE
WALL
STOMACH
WALL
Modelle mit Integration von physiologischen und anatomischen Entwicklungsvorgängen
Physiologie/Reifung/WachstumMenschlicher Körper
Khalil F, Läer S. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:907461. doi:10.1155/2011/907461.
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Klinische Studie
VEN
OU
S B
LOO
D P
OO
L© Stephanie Läer16
PORTAL VEIN
ARTE
RIA
L B
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D P
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Elimination
Elimination
Elimination
Elimination
Elimination
LUNG
BRAIN
HEART
BONEGONAD
FAT
MUSCLE
SKIN
KIDNEY
LIVER
GALL BLADDER
SPLEEN
PANCREAS
LARGE INTESTINE
WALL
SMALL INTESTINE
WALL
STOMACH
WALL
Kinder unterschiedlicher
Altersgruppen
?
Simulation der pädiatrischen Population
Khalil F, Läer S. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:907461. doi:10.1155/2011/907461.
Median (durchgezogene Linie), 10te und 90te Perzentile, minimale und maximale Werte (gestrichelte Linien), n= 100 simulierte Patienten jeweils. Gemessene Daten mit Standardabweichung in blau.
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Beispiel zum Einsatz von physiologie‐basierten pharmakokinetischen Modellen (PBPK) in der Pädiatrie
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LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295 18
• Zulassungsstudien für eine neue Darreichungsform in der Pädiatrie für ein “off‐patent” Arzneistoff aus der Prioritätenliste der Europäischen Arzneimittelagentur für chronische Herzinsuffizienz (EMA 2012).
• Bislang nur zugelassen für Kinder mit mehr als 20 kg Körpergewicht.
• Flüssige Darreichungsformen sind nicht ausreichend stabil.
• Es bestehen bei Neugeborenen und SäuglingenSicherheitsbedenkenden.
Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents(LENA) Projekt unterstützt durch die Europäische Union (FP7)
Pädiatrische Arzneimittelentwicklung für eine oro‐dispersible Minitablette mit Enalapril
LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295 19
Great Ormond Street HospitalChildren‘s Heart Federation
KU LeuvenPharmaplex
Erasmus andUtrecht UniversitairMedisch Centrum
Heinrich‐Heine‐Universität Düsseldorf• Drug use pattern in Europe• Formulation• Bioanalytical assays (PK&PD)• Modeling & Simulation: Dosing scheduleEthicareFormulation
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Medizinische Universität Wien
Göttsegen György HungarianInstitute forCardiology
Univerzitetska dečjaKlinika Belgrade
Konsortialpartner im LENA Projekt(2013‐2018) Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents
Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents(LENA) Projekt unterstützt durch die Europäische Union (FP7)
Universitätsklinikum Eppendorf
ARTTIC
Insitute for Mother andchild health Belgrade
LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295 20
• Pharmakokinetische Daten über Enalapril and Enalaprilat bei Kindern
• Etablierung eines Dosisregimes für Enalapril für eine erfolgreiche Therapie
• Entwicklung einer systematischen Unterstützung zur sicheren Auftitrationder Patienten
• Interaktion der pharmakodynamischen Parameter des Renin‐Angiotensin‐Aldosteronsystems beschreiben
• Dokumentierte Evidenz über den sicheren Gebrauch von Enalapril über einenkurzen (2 Monate) und einen langen Zeitraum (12 Monate) in Neugeborenen, Säuglingen und Kindern
Ziele des LENA Projekts
LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295 21
• Pharmakokinetische Daten über Enalapril and Enalaprilat bei Kindern
• Etablierung eines Dosisregimes für Enalapril für eine erfolgreiche Therapie
• Entwicklung einer systematischen Unterstützung zur sicheren Auftitrationder Patienten
• Interaktion der pharmakodynamischen Parameter des Renin‐Angiotensin‐Aldosteronsystems beschreiben
• Dokumentierte Evidenz über den sicheren Gebrauch von Enalapril über einenkurzen (2 Monate) und einen langen Zeitraum (12 Monate) in Neugeborenen, Säuglingen und Kindern
Ziele des LENA Projekts
Genehmigter Pädiatrischer Prüfplan im August 2015
LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295 22
Literatur Erwachsenen ModellSimulation von Erwachsenen PK
StudienEvaluation des Modells mit experimentellen
Daten von Erwachsenen
PBPK modelling Software
Arzneistoff-spezifische Parameter
Experimentelle Daten von Erwachsenen
Allgemeine Modellstruktur
Anatomische und physiologische Parameter
1
2
Literatur Pädiatrisches Modell
Voraussage der Arzneimittelexposition in Kindern
Startpunkt für ein PÄDIATRISCHES DOSIERUNGSSCHEMA
Altersspezifische Parameter metabolisierende Enzyme 3
Dosierungsschema unter Einsatz von PBPK
LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295 23
0 5 10 15
050
100
200
Zeit [h]
Enal
april
[ng/
ml]
0 10 20 30 40
050
100
200
Zeit [h]
Enal
april
at[n
g/m
l]
Enalapril (Prodrug) Enalaprilat (wirksamer Metabolit)
Semi-logscale
Semi-logscale
0 5 10 15
0.1
0.5
5.0
50.0
0 10 20 30 40
0.1
0.5
5.0
50.0
Ergebnisse der Simulationen von Enalapril und EnalaprilatKonzentrationen nach oraler Applikation von 20 mg Enalapril (n=9)
Enzym Carboxylesterase 1
Median (durchgezogene Linie), 10te und 90te Perzentile (gestrichelte Linien), n= 100 simulierte Patienten jeweils. Mittelwert der gemessenen Daten mit Standardabweichung in schwarz und blauen Punkten
LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295 24
Parameter vorhergesagt gemessen % Fehler
AUC0-t (ng/mL/h) 527.74 507.27 4.1%
Cmax (ng/mL) 49.20 46.49 5.8%
0 5 10 15
050
100
200
Zeit [h]
Enal
april
[ng/
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at[n
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Enalapril (Prodrug) Enalaprilat (wirksamer Metabolit)
Semi-logscale
Semi-logscale
0 5 10 15
0.1
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5.0
50.0
0 10 20 30 40
0.1
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Ergebnisse der Simulationen von Enalapril und EnalaprilatKonzentrationen nach oraler Applikation von 20 mg Enalapril (n=9)
Enzym Carboxylesterase 1
Median (durchgezogene Linie), 10te und 90te Perzentile (gestrichelte Linien), n= 100 simulierte Patienten jeweils. Mittelwert der gemessenen Daten mit Standardabweichung in schwarz und blauen Punkten
Parameter vorhergesagt gemessen % FehlerAUC0-t
(ng/mL/h) 212.65 219.08 -2.9%
Cmax (ng/mL) 111.03 144.52 -23.2%
LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295 25
Basierend auf der relativen Proteinexpression. Data von Zhu et al Drug Metab Dispos. 2009, Shi et al J Infect Dis 2011
y = 0,1491ln(x) + 0,5704R² = 0,9964
0
0,4
0,8
1,2
0 3 6 9 12 15 18
Rel
ativ
e C
ES1
Expr
essi
on
Alter (Jahre)
Reifung des Enzyms im kindlichen Organismus
Carboxylesterase 1 (CES1)
LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27
Enal
april
Expo
sitio
n (h
* ng/
ml)
Altersgruppe (0 Tage bis 18 Jahre)
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Enalapril/Enalaprilat Exposition (AUC0-48) in den pädiatrischen Altersgruppen von 0 Tagen bis zu 18 Jahren
Enalapril Dosierung 0.143 mg/kg (equivalent zu 10 mg für 70 kg)
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27En
alap
rilat
Expo
sitio
n (h
* ng/
ml)
Altersgruppe (0 Tage bis 18 Jahre)
Enalapril-ExpositionEnalaprilat-Exposition (wirksamer Metabolit)
Boxplots mit Median, 25te und 75te Perzentile, minimale und maximale Werte, n= 100 simulierte Patienten pro Altersgruppe
LENA is funded by the EU within the 7th Framework Programme under Grant Agreement n° 602295
0
200
400
600
800
1000
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1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27
Enal
april
Expo
sitio
n (h
* ng/
ml)
Altersgruppe (0 Tage bis 18 Jahre)
27
Enalapril/Enalaprilat Exposition (AUC0-48) in den pädiatrischen Altersgruppen von 0 Tagen bis zu 18 Jahren
Enalapril Dosierung 0.143 mg/kg (equivalent zu 10 mg für 70 kg)
0
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100
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1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27En
alap
rilat
Expo
sitio
n (h
* ng/
ml)
Altersgruppe (0 Tage bis 18 Jahre)
Enalapril-ExpositionEnalaprilat-Exposition (wirksamer Metabolit)
Boxplots mit Median, 25te und 75te Perzentile, minimale und maximale Werte, n= 100 simulierte Patienten pro Altersgruppe
Für das pädiatrische Dosierungsschema wurde in jeder Altersgruppe eine Dosis simuliert, die zu einer vergleichbaren Arzneimittelexposition für den aktiven Metaboliten Enalaprilatführt wie bei Erwachsenen.
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Dosierungsregime für Enalapril zur Therapie der Herzinsuffizienz bei Kindern
Age Dose Type of dose Enalapril daily dose (ODMTs) Enalapril daily dose (mg) Enalapril morning dose Enalapril evening dose
1 month to below 6 months 1st Titration dose 10% of 1 ODMT 0.25 mg 0,025 10% of 1 ODMT 0.25 mg ‐(ca. 2.5 to 7 kg) 2nd Titration dose 50% of 1 ODMT 0.25 mg 0,125 50% of 1 ODMT 0.25 mg ‐
3rd Titration dose 1 ODMT 0.25 mg 0,25 1 ODMT 0.25 mg ‐4th Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg5th Target dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg
Maximum dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg6 months to below 3 years 1st Titration dose 1 ODMT 0.25 mg 0,25 1 ODMT 0.25 mg ‐(ca. 8 to 15 kg) 2nd Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg
3rd Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg4th Target dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg
Maximum dose 4 ODMT 1 mg 4 2 ODMT 1 mg 2 ODMT 1 mg3 to below 8 years 1st Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg(ca. 16 to 25 kg) 2nd Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg
3rd Titration dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg4th Target dose 4 ODMT 1 mg 4 2 ODMT 1 mg 2 ODMT 1 mg
Maximum dose 8 ODMT 1 mg 8 4 ODMT 1 mg 4 ODMT 1 mg8 to below 12 years 1st Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg(ca. 26 to 40 kg) 2nd Titration dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg
3rd Titration dose 4 ODMT 1 mg 4 2 ODMT 1 mg 2 ODMT 1 mg4th Target dose 8 ODMT 1 mg 8 4 ODMT 1 mg 4 ODMT 1 mg
Maximum dose 16 ODMT 1 mg 16 8 ODMT 1 mg 8 ODMT 1 mg
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Dosierungsregime für Enalapril zur Therapie der Herzinsuffizienz bei Kindern
Age Dose Type of dose Enalapril daily dose (ODMTs) Enalapril daily dose (mg) Enalapril morning dose Enalapril evening dose
1 month to below 6 months 1st Titration dose 10% of 1 ODMT 0.25 mg 0,025 10% of 1 ODMT 0.25 mg ‐(ca. 2.5 to 7 kg) 2nd Titration dose 50% of 1 ODMT 0.25 mg 0,125 50% of 1 ODMT 0.25 mg ‐
3rd Titration dose 1 ODMT 0.25 mg 0,25 1 ODMT 0.25 mg ‐4th Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg5th Target dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg
Maximum dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg6 months to below 3 years 1st Titration dose 1 ODMT 0.25 mg 0,25 1 ODMT 0.25 mg ‐(ca. 8 to 15 kg) 2nd Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg
3rd Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg4th Target dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg
Maximum dose 4 ODMT 1 mg 4 2 ODMT 1 mg 2 ODMT 1 mg3 to below 8 years 1st Titration dose 2 ODMT 0.25 mg 0,5 1 ODMT 0.25 mg 1 ODMT 0.25 mg(ca. 16 to 25 kg) 2nd Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg
3rd Titration dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg4th Target dose 4 ODMT 1 mg 4 2 ODMT 1 mg 2 ODMT 1 mg
Maximum dose 8 ODMT 1 mg 8 4 ODMT 1 mg 4 ODMT 1 mg8 to below 12 years 1st Titration dose 4 ODMT 0.25 mg 1 2 ODMT 0.25 mg 2 ODMT 0.25 mg(ca. 26 to 40 kg) 2nd Titration dose 2 ODMT 1 mg 2 1 ODMT 1 mg 1 ODMT 1 mg
3rd Titration dose 4 ODMT 1 mg 4 2 ODMT 1 mg 2 ODMT 1 mg4th Target dose 8 ODMT 1 mg 8 4 ODMT 1 mg 4 ODMT 1 mg
Maximum dose 16 ODMT 1 mg 16 8 ODMT 1 mg 8 ODMT 1 mg
Die laufende Analyse der pädiatrischen Studien wird das Dosierungsschema bestätigen oder zu einer Korrektur führen.
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Pädiatrie
Jamei M. Curr Pharmacol Rep (2016) 2:161–169
Bereiche mit PBPK modelling Werkzeugen bei 136 FDA Arzneimittelantragsverfahren
Verbreitung und Akzeptanz von PBPK im Bereich der Arzneimittelentwicklung und –zulassung
‐ EMA/CHMP/458101/2016 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the qualification and reporting of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling and simulation.
‐ Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses —Format and Content Guidance for Industry, FDA 2016 http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
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www.hhu.de© Stephanie Läer
Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) in der Pädiatrie
Der Einsatz von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Modellen ‐ insbesondere von Populationsverfahren und Physiologie‐basierten Verfahren eröffnen für die heterogenen kleinen pädiatrischen Patientengruppen mit ihren hohen ethischen Anforderungen geeignete Möglichkeiten zur kindgerechten Durchführung von klinischen Studien und zum notwendigen Erkenntnisgewinn für eine kindgerechte Dosierung.
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DANKE!Stephanie.laeer@uni‐duesseldorf.dehttp://www.pharmazie.uni‐duesseldorf.de/Institute/klin_pharm