Antiretroviral (ARV) Wening Sari, dr., M.Kes

Juni 2011, tercatat 26.483 kasus HIV/AIDS Prediksi Depkes: 90120 ribuHIV-AIDS: 47,8% usia 2029 thn, 30,9% usia 30-39 thnDepkes: prevalensi HIV pada penggunaan narkoba suntik: 41,6 persen.Lembaga PBB UNAIDS: setiap hari terdapat > 5.000 orang pengidap baru HIV, usia 1524 tahun.

Pendahuluan

Mencegah transmisi penyakitMenurunkan angka kesakitan & kematian terkait HIVMemperbaiki kualitas hidup ODHAMemulihkan / memelihara fungsi kekebalan tubuhMenekan replikasi virus secara maksimal & terus-menerusTujuan terapi

Replikasi HIV sangat cepat & terus menerus 10 milyar / hari sebagian besar mati sebagian besar pasien sehat tanpa ARV selama sistem imun baikReplikasi terus-menerus sistem imun rusak infeksi oportunistik, kanker, penyakit saraf, BB

Progresivitas penyakit pada ODHA berbeda keputusan pengobatan: individual gejala klinis, hitung limfosit, jumlah CD4Terapi kombinasi ARV menekan replikasi HIV dibawah tingkat yang tidak dapat dideteksi oleh PCRPenekanan virus efektif cegah resistensi & perlambat progresivitas penyakitTerapi kombinasi ARV harus menggunakan dosis dan jadwal yang tepat

Dasar penggunaan ARV (2)

Pasien harus dipersiapkan secara matang sebelum terapi dimulai harus faham benar: manfaat, cara penggunaan, efek samping obat, risiko & tanda-tanda bahaya terkait ARVPasien harus mendapatkan konseling kepatuhan punya komitmen untuk mematuhi aturan pengobatanSupresi virus akan optimal bila 90-95% dosis obat tidak terlupakanPasien yg terapi ARV harus menjalani pemeriksaan secara teratur pemantauan klinisPersiapan Sebelum Terapi

AntiretroviralReverse trancriptase ubah RNA virus menajdi DNA proviral sebelum bergabung dg kromosom hospesNRTI 3 tahap fosforilasiZidovudin, lamivudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, zalsitabin, abacavir, emtrisitabin NNRTI fosforilasi (-)Nevirapin, efavirenz, delavirdinNtRTI 2 tahap fosforilasiTenofovir Protease inhibitorSaquinavir, Indinavir, Lopinavir , Nelfinavir , Ritonavir

Nucleocide Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI)Reverse transciptase (RT) mengubah RNA virus menjadi DNA proviral sebelum bergabung dgn kromosom hospesNRTI menghambat secara kompetitif RT dan dapat bergabung dengan rantai DNA virus yg sedang berkembang terminasiSemua obat NRTI harus mengalami 3 tahap fosforilasi oleh enzim sitoplasma hospes membentuk trifosfatNRTI: Zidovudin, lamivudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, zalsitabin, abacavir, emtrisitabin Komplikasi akibat NRTI : asidosis laktat, hepatomegali berat + steatosis

Zidovudin (1)Efektif : HIV-1&2, Human T lymphotropic virus (leukemia)0,001 0,04g/ml: hambat infeksi HIV-1 akut pd sel T & limfosit darah perifer.0,3 0,5g/ml : hambat pertumbuhan sel progenitor mieloid, eritriod, blastogenesis sel2 mononuklearFarmakokinetika: Absorbsi oral cepat tp dpt dihambat jk ada makanan, bioavaibilitas 60-70%, kadar dlm LCS 53% (dws),24% (anak), ekskresi melalui ginjalES. Awal terapi: nyeri kepala, mual, muntah, insomnia, mialgia berkurang setelah terapi lanjut

Zidovudin (2)ES lain: Pigmentasi kuku, neurotoksik, miopati (otot lemah,nyeri), hepatitis, ulserasi esofageal, lipodistrofi Toksisitas utama: granulositopenia, anemia (30-40% pasien AIDS )Risiko toksik jika: jumlah sel CD4, terapi memanjangTerapi dihentikan jika: hepatomegali, kadar enzim hepar , asidosis laktat/metabolikInteraksi obat: Flukonazol, probenesid, lamivudin zidovudin Rimfapisin kadar zidovudin Gansiklovir risiko toksisitas hematologi

Lamivudin Indikasi: hepatitis B, HIV 1-2 bersama anti- retrovirus lainnyaAbsorbsi cepat peroral, bioavaibilitas 80%, T eliminasi 2,5 jam, ekskresi 70%:urin ES: sakit kepala, mual secara umum dpt ditolerir, tidak sebabkan neuropati perifer, Dapat diberikan untuk anak 2-17 th, keamanan untuk ibu hamil tidak diketahui, Tidak dapat mencegah penularan dr ibu bayi

Didanosin Tidak toksik terhadap sel2 hematopoietik / limfosit pd dosis terapiAbsorbsi 35-45%

Stavudin Kurang toksik thdp sel2 hematopoitik dibandingkan zidovodinBiovaibilitas oral 70-86%, tidak tergantung makanan, kadar dlm LCS 55%, bersihan melalui ginjalES: neuropati sensoris perifer (nyeri) yg reversibel (hindari diberikan bersamaan didanosin, zalsitabin), lipoatrofi, rash, pankreatitis, anemia, atralgia, demamInfeksi AIDS yg tdk tahan obat lain perbaikan yg bermakna jumlah CD4 & kadar antigen p24 serta gejala klinis

Zalsitabin Potensi = zidovudin, > aktif pd monosit / makrofag & sel yg istirahatBiovailabilitas oral 88%, kadar obat jk ada makanan/antasid, T intrasel 10 jam ES: neuropati perifer, mual, rash, demam, ulserasi oral & esofagus, pankreatitisZidovudin: < efektif dlm survival & infeksi oportunistik, mencegah perkembangan penyakit

EmtrisitabinDerivat 5-fluorinated lamivudin mekanisme kerja samaAlternatif pengganti lamivudinProfil resistensi sama dg lamivudinEfektif utk HIV dan Hepatitis BCukup amanES: Sering: nyeri abdomen, kram, diare, nyeri kepala, lipoatrofi, mual, diareJarang : reaksi alergi, asidosis laktat, steatosis hati

AbakavirMek kerja: menghambat RT pembentukan rantai DNA virus terhentiSangat efektif utk HIV, dosis sekali sehariES lipoatrofi dan asidosis laktat paling minimal dibanding NRTI lainES : mual, diare, reaksi hipersensitivitas, gangguan GIT

Non Nucleocide Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI)Hambat aktivitas enzim RT dgn cara berikatan di tempat yg dekat dgn tempat aktif enzimTidak mengalami fosforilasi utk menjadi bentuk aktifNNRTI : nevirapin, efavirenz, delavirdin

Nevirapin Bioavabilitas oral 90%, tdk tergantung mkn, 60% terikat protein plasma, kadar dlm LCS 45%, ekskresi melalui ginjal ES.Ruam kulit: sindrom Steven-Johnson (SSJ), nekrolisis epidermis toksik (NET), hepatitis, demam, mual, mengantuk, nyeri kepalaIndikasi: diberikan sebagai terapi kombinasi utk HIV/AIDS, Dosis tunggal 200mg + zidovudin efektif cegah transmisi HIV dr ibu ke bayi jika diberikan awal persalinan & 3 hari pd neonatus

Delavirdin Bioavaibilitas oral 85%,

Efavirens Biovailaibilitas oral 65%, T 40-45 jam, terikat kuat albumin, ekskresi : fesesES: gangguan SSP (pening, agitasi, delusi, depresi, mimpi buruk, eforia), mual, muntah, diare, ruam kulit, kolesterol , kadar enzim2 hati Interaksi obat : kadar retonafir & nelfinavir kadar amprenavir, indinavir, klaritromisinKera: teratogenik kontraindikasi pada kehamilan

Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor (NtRTI)NtRTI hanya mengalami 2 tahap fosforilasi obat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurnaContoh Obat: TenofovirIndikasi : HIV-1 & HIV-2, hepatitis BTerapi HIV dalam kombinasi dgn efevirenz, tidak boleh dikombinasikan dengan lamivudin & abacavirES: mual, muntah, flatulens, diare

Protease Inhibitor (PI)HIV protease penting untuk infektivitas virus & penglepasan poliprotein virusPI menghambat penglepasan polipeptida prekursor virus hambat maturasi virus sel akan hasilkan virus yg immatur dan tidak virulenPI menyebabkan gangguan gastrointestinal: mual, muntah, diare; intoleransi glukosa, diabetes, hiperkolesterolemia & hipertrigliseridaObatnya; Saquinavir, Indinavir, Lopinavir , Nelfinavir , Ritonavir

Saquinavir Hambat enzim proteaseBioavaibilitas oral , absorbsi makanan berlemak, T eliminasi 12 jam, ekskresi fesesES: perubahan distribusi lemak tubuh, hiperlipidemia, resistensi insulin, diare, mual, dispepsia, rinitisKadar : ritonavir, nelfinavir, delavirdin, indinavir, ketokonazol, klaritromisin, jus anggurKadar : evafirens, rimfapisin, nevirapinHindari: simvastain & lovastatin ()

RitonavirPenghambat protease HIV- 1 & 2Biovaibilitas oral 75%, ekskresi fesesES: gangguan GIT, parestesi perifer, aminotransferase , hipertrigliseridaKadar : flukonazol, efavirens,delavirdin,, klaritromisinKadar : fenobarbital, rimfapisin,fenitoin, deksametason, nevirapin,merokok

Indinavir Bioavaibilitas oral 65%, absorbsi maksimal perut koson, 60% terikat protein plasma, ekskresi melalui feses, kadar LCS 76%ES: hiperbilirubinemia, nefrolitiasis (harus minum >>), mual,muntah,trombositopeniaKontraindikasi : Rifampisin kadar indinavir 89%

Akibat infeksi HIV sistem imun tubuh rusakHIV menyerang sel CD4 yg merupakan bagian penting dari sistem imun sel CD4

Bila tersedia sarana pemeriksaan sel CD4Stadium IV WHO tanpa memandang jumlah CD4Stadium III WHO, CD4

Regimen Antiretrovirus Lini PertamaSumber : Depkes. 2007. Pedoman Nasional Terapi antiretroviral,

1 NNRTI + 2 NRTIKolom AKolom BNevirapin

EfavirenzZidovudin + lamivudinStavudin + lamivudin

Zidovudin + lamivudinStavudin + lamivudin

Alasan Mengganti ARV (1)Hanya bila diperlukan, jangan terlalu dini:Toksisitas Efek samping ObatKegagalan terapiToksisitas Tidak mampu menahan ESO gangguan fungsi organ yg cukup beratJk toksisitas terkait obat yg dpt diidentifikasikan dgn jelas ganti dg obat lain yg tdk punya ES sama:Zidovudin (anemia) ganti dengan stavudinEvafirenz (toksisitas SSP) ganti dgn nevirapinNevirapin (hepatotoksik) ganti: evafirenz / protease inhibitor (saquinavir / ritonavir)

Alasan Mengganti ARV (2)Kegagalan terapi dinilai dr klinis, CD4, viral load kemungkinan besar: resistensiKlinis: Timbul: infeksi oportunistik (IO) baru, atau keganasan,Kambuh IO lama, muncul penyakit pd stadium III WHO (diare kronik, kandidiasis mukosa)Sel CD4:Kembali ke jumlah sebelum terapi atau dibawahnya tanpa infeksi penyertaMenurun >50% dari jumlah tertinggi selama terapi tanpa infeksi penyerta

Regimen Terapi Lini kedua (1)Kegagalan terapi ganti semua regimen pada lini pertama dengan regimen lini kedua Regimen lini kedua paling sedikit mengandung obat baru, 1-2 diantaranya golongan yg baru meningkatkan keberhasilan terapi & menghidari resistensi

Regimen Terapi Lini kedua (1)

Kegagalan regimen terapi lini pertamaRegimen terapi lini keduaZidovudin + lamivudin + Nevirapin Atau Stavudin + lamivudin + Nefiravin Tenofir / Abacavir+Didanosin +Saquinavir (ritonavir)* / Lopinavir (ritonavir)*

* cold chain

IRIS (immune reconstitution inflammatory syndr) : sindr pemulihan kekebalan, parodoxical reactionKumpulan tanda & gejala akibat pulihnya sistem kekebalan tubuh selama terapi ARV10 % dari seluruh pasien HIV/AIDS25% pada pasien dg sel CD4

I. R. I. S (2)Gejala: timbul infeksi oportunistik (IO) bbrp minggu stlh terapi ARV dimulai sbg suatu respon inflamasi terhadap IO yang semula subklinik Infeksi subklinik dapat muncul spt penyakit baruPenyakit penyerta kambuh / memburuk60% dari kejadian IRIS terkait infeksi M. tuberculosis, dan Cryptoccoccus neoformansTata laksana:Teruskan ARV jika pasien dapat mentolerirTerapi IO TB dengan OAT Utk meringankan gejala IRIS: kortikosteroid

Pasien HIV dapat mengalami koinfeksi hepatitis B , CHepatitis BKombinasi tenofovir + lamivudin /emtricitabin punya aktivitas anti HIV & HBVEntecavir Bila terjadi resistensi terhadap lamivudin /emtricitabinHepatitis CInterferon + RibavirinRibavirin +didanosin pankreatitis, asidosis laktatRibavirin + zidovudin risiko anemia >>

ARV Untuk Koinfeksi Hepatitis

Indonesia : 50% pasien HIV/AIDS TBHIV meningkatkan scr signifikan risiko progresitas TB laten aktifTB aktif efek negatif terhadap penyakit HIV virus load >>, penyakit memburukPrinsip terapi TB utk pasien koinfeksi HIV sama dgn pasien tanpa HIVPemberian ARV + obat TB (OAT):Potensi interaksi obat dengan rifampisinAditif toksisisitas hepatotoksik & neuropatiIRIS

ARV Utk Koinfeksi Tuberkulosis (1)

Standar terapi TB : 2 bulan : Isoniazid, rifampisin, pirazinamid, & / etambutol4-7 bulan : isoniazid & rifampisinRifampisin merupakan inducer enzim sitokrom hati p450 meningkatkan metabolisme ART Protease inhibitor, NNRTI kadar ART dalam tubuh menurunRifampisin bersifat hepatotoksik ARV jg hepatotoksik bahayaIRIS sering pd HIV + TB: 8-43% termasuk penyebab kematian pada tahun pertama terapi ARVIRIS pasien merasa lebih sakit setelah minum obat penting konseling!!

ARV Utk Koinfeksi Tuberkulosis (2)

ARV sebaiknya ditunda beberapa minggu setelah terapi TB dimulai :Pasien minum obat terlalu banyak risiko drop out tinggiBila muncul efek samping sulit diketahui krn obat yg manaBila HIV memburuk ARV segera diberikan namun tetap menunggu pasien stabil dengan OAT tidak lagi mengalami ESARV utk pasien yg mulai terapi TB:CD4 < 100sel/mm3,limfosit total < 1200, TB extraparu setelah 2 minggu terapi TBCD4 100-200sel/mm3 setelah 8 mingguCD4 200-350sel/mm3 setelah 8 mingguCD4 > 350sel/mm3 setelah 8-24minggu atau pd akhir terapi TB

ARV Utk Koinfeksi Tuberkulosis (3)

Nevirapin hepatotoksik insiden tinggi, dapat berat & fatalKombinasi dgn rifampisin memperparah kerusakan hati kematianNevirapin diganti evafirenzEvafirenz teratogenik bila pasien WUS harus memakai kontrasepsi yg adekuatRegimen terapinya : Zidovudin + lamivudin + evafirenz, atauStavudin + lamivudin + evafirenzARV Utk Koinfeksi Tuberkulosis (4)

ART pada Kehamilan (1)Masalah : toksisitas obat thdp ibu-anak, pencegahan HIV dr ibu ke anakODHA yg masih mungkin hamil, kehamilan belum dipastikan, hamil muda pilih ARV yg aman utk trimester I evafirenz harus dihindariODHA yg sdg terapi ARV kemudian hamil harus meneruskan ARV bila mendapat evafirenz, maka diganti nepiravin

ART pada Kehamilan (2)ODHA hamil sebaiknya mendapat ARV setelah trimester I mencegah penularan HIV pada janinkecuali AIDS tahap lanjut pemberian segera lebih baik dibandingkan risiko apaun pada janinnyaKombinasi stavudin & didanosin tidak boleh diberikan risiko tinggi asidosis laktat

ART pada Kehamilan (3)NRTI/NtRTIRekomendasi: zidovudin, lamivudinAlternatif: didanosin, stavudin, emtricitabin, abacavirTidak boleh: zalsitabinNNRTIRekomendasi: nevirapin Tidak boleh: evafirenz, delavirdinProtease InhibitorRekomendasi: lopinavir, ritonavir, Alternatif: indinavir, saquinavirTidak boleh: Atazanavir, darunavir, amprenavir

ART pada AnakProfilaksis utk bayi baru lahir dari ibu yg HIV+ segera setelah lahir diberikan nevirapin dosis tunggal + zidovudin 2x sehari selama 1 mingguMasalah lain : bayi HIV+ yg mdpt ASI dr ibu yg sdg terapi ARV menerima ARV dalam jumlah yg tidk memadai utk terapi memicu resistensiTanda klinis yang penting sbg respon terapi : kemajuan tumbuh kembang anak yang sempat terganggu, perbaikan gejala neurologi dan perkembangan mental, menurunnya frekuensi penyakit infeksi/ infeksi oportunistik

Regimen Terapi ART utk AnakLini I : (Stavudin / zidovudin) + lamivudin + NNRTI : (Nevirapin / evafirenz)Pilihan NNRTI:Bila 3 tahun atau BB > 10 Kg Nevirapin atau evafirenzLini II : Abacavir + Didanosin +{Lopinavir (ritonavir) / Nelfinavir / Saquinavir (ritonavir) bila BB >25 Kg }

Happy Learning ..