Antiinflamatorios

Aspirina (AAS) y antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Historia

A mediados del siglos XVIII el reverendo Edmund Stone “relató el éxito obtenido con la corteza del sauce para curar la fiebre intermitente

El ingrediente activo de la corteza del sauce era un glucósido amargo llamado salicilina , aislado por primera vez en forma pura por Leroux en 1829

Por hidrólisis, la salicilina produce glucosa y alcohol salicílico . Este puede convertirse en ácido salicilico in vivo o por manipulación química

El salicilato de sodio se utilizo primero para el tratamiento de la fiebre reumática y como antipirético en 1875 y pronto siguió el descubrimiento de sus efectos uricosúricos

El enorme éxito de esta droga motivó a Hoffman, un químico empleado por la Bayer, a preparar ácido acetil salicílico sobre la base del trabajo previo, de Gerhardt.en1853

Finalmente en 1899 después de demostrar sus efectos antiinflamatorios fue introducido en la medicina por Dreser con el nombre de aspirina

COOH

OCOCH3

Clasificación

Salicilatos

Ácido salicílico

Aspirina

Metil salicilato

Diflunisal

Salsalato

Mecanismo de acciónLípido membranal

Fosfolipasa A2

Ácido araquidónico

Hidroperóxidos

(HPETE)

Endoperóxidos

(PGG, PGH)

Leucotrienos

LTB, LTC,LTD

Prostaciclina Tromboxano

(PGI) (TXA) Prostaglandinas

(PGE, PGF)

Lipooxigenasa

Cicloxigenasa (COX I, COX II)

AINE

Corticoides

La inhibición de la ciclooxigenasa puede producirse por distintos mecanismos

Inhibición irreversible( por ej: la aspirina, que produce una acetilación del lugar activo)

Inhibición competitiva (por ej: el ibuprofeno que actúa como sustrato competitivo)

Inhibición reversible no competitiva (El paracetamol ) posee una acción de atrapamiento de radicales libres que interfieren con la producción de hidroxiperoxidasas sustancias que según se piensa , desempeñan un papel esencial en la actividad de la cicloxigenasa

La ciclooxigenasa presenta dos isomorfas enzimáticas

COX- 1 que se expresa en la mayor parte de los tejidos y que está implicada en la transmisión celular de las señales fisiológicas .La mayor parte de los efectos adversos de los AINE se producen por la inhibición de la COX-1COX-2 que es inducida en los lugares en que existe inflamación y produce los prostanoides implicados en las respuestas inflamatorias Los efectos analgésicos y antiinflamatorios de los AINE son debidos, en gran medida, a la inhibición de la COX- 2

Efectos antiinflamatorios

Interfiere con los mediadores químicos de calicreínas

Inhibe la adherencia de granulocitos a la vasculatura dañada

Estabiliza los lisosomas

Inhibe la migración de leucocitos polimorfonucleares y macrófagos al sitio de la inflamación

Efectos analgésicos

Alivia el dolor de intensidad leve a moderada de diversas causas

1. Muscular, Vascular, Dental , Posparto, Artritis Bursitis

El efecto analgésico es en gran medida un efecto periférico que se debe a la inhibición de prostaglandinas en el lugar donde se asienta el dolor

Las prostaglandinas no producen dolor directamente, sino que sensibilizan a las terminaciones nociceptivas a otros mediadores de la inflamación (bradicinina histamina , serotonina, ) amplificando el mensaje doloroso básico, las prostaglandinas de las series E y F están implicados en esta acción sensibilizadora

Posiblemente deprima el estímulo doloroso a nivel subcortical

Efectos antipiréticos

El ASS reduce la temperatura elevada , la reducción de la temperatura se relaciona con la vasodilatación de los vasos sanguíneos superficiales . Puede acompañarse se sudoración profusa

La fiebre relacionada con una infección es consecuencia de dos acciones

1. Producción de prostaglandinas en el SNC en respuesta la los pirógenos bacterianos

2. El efecto de la interleucina -1 en el hipotálamo

Los macrófagos producen interleucina -1

Esta se libera durante las respuesta inflamatoria cuando su principal función es liberar linfocitos

• El ASS bloquea tanto la producción de prostaglandinas producida por pirógenos como respuesta del SNC a la interleucina 1

• Y por vasodilatación para la disipación del calor

Efectos plaquetarios

• El ASS afecta la hemostasis ( 80mg) origina un tiempo de sangrado prolongado

•Inhibe la agregación plaquetaria secundaria a la inhibición de tromboxano

•Los tromboxanos aceleran la agregación plaquetaria , la aspirina inhibe esta última hasta 8 días hasta que se formen nuevas plaquetas

Acciones metabólicas

Los salicilatos no interfieren significativamente con los procesos metabólicos esenciales cuando se administran dosis normales

A dosis tóxicas, los salicilatos desacoplan la fosforilación oxidativa disminuyen la producción de ATP, interfieren con el metabolismo aerobio de la glucosa, inhiben las deshidrogenasas y la 6 fosfofructoquinasa de la glucólisis y la vía de las pentosas

Farmacocinética

AbsorciónSe absorbe muy bien en el estómago y duodeno puesto que su pKa es de 3,5 por lo que se encuentra bajo su forma no ionizadaEn el intestino el AAS se hidroliza a salicilatoEl alimento reduce la velocidad de absorción

La administración por vía parenteral de la forma soluble de acetilsalicilato de lisina, reduce el fenómeno del primer paso hepático por lo que se consiguen niveles más elevados de AAS.

La absorción rectal es más lenta y errática

La semivida de eliminación del AAS es muy rápida del orden de los 15 a 20 minutos aunque en términos del salicilato, dependiendo de la dosis y del pH urinario varia entre 2 a 3 horas (dosis única) hasta 20 a 30 horas.(dosis repetida en el tratamiento antirreumático)

Se fija intensamente a la albúmina 49%

El salicilato en un 80 a 90 %

Difunde a todos los tejidos y líquidos orgánicos, incluida la leche y el líquido sinovial, siendo su concentración máxima en este último inferior a la plasmática .

Volumen de distribución 0,15 l/kg

O (170 ml/kg) y puede llegar a 500 ml/Kg con dosis altas

Metabolismo y excreción

Un porcentaje variable de salicilato(10% promedio) se elimina por orina sin metabolizar La mayor parte se metaboliza en el hígado a ácido salicilúrico (75%)Glucorónido salicilfenólico (10%)Salicilacilo (5%)Ácido gentísico (1%)

Concentraciones plasmáticas analgésicas (< de 10 mg/100 ml)Para concentraciones analgésicas de ( 20 a 30 mg/100 ml)El AAS solo puede detectarse en el plasma por un corto tiempo como resultado de la hidrólisis, plasmática, hepática y eritrocitaria por ejemplo en 30 minutos después de una dosis de 650 mg solo un 27% del salicilato plasmático se encuentra en la forma acetilada.

Usos clínicos

Analgesia y efectos antiinflamatorios1. Reduce el dolor leve a moderado

2. Se la ha combinado con más de 200 productos

3. La fenacetina combinada con la aspirina puede ocasionar

nefritis intersticial 4. La aspirina no es eficaz para el tratamiento del dolor visceral

como el cólico abdominal agudo, cólico renal , pericarditis o infarto de miocardio

5. Por su actividad antiinflamatoria se recomienda para el tratamiento de la artritis reumatoidea, fiebre reumática y otras afecciones inflamatorias de las articulaciones

Otras indicaciones

Antipiresis ( excepto para la neurosífilis brucelosis crónica, TBC)

Inhibición de la agregación plaquetaria

1. Reduce la incidencia de isquemia en la angina de pecho

2. Reduce la incidencia de trombosis de derivaciones arteriales coronarias

3. La ingestión de 325 mg de ASS cada tercer día reduce la incidencia de infarto de miocardio en un 40%

4. Reduce la formación de cataratas (Chew y col. 1992)

5. Dosis bajas reduce la incidencia de cáncer de colon

Efectos adversos

Efectos gastrointestinales ( a dosis usual)

La gastritis puede deberse a la irritación de la mucosa gástrica

La absorción en el estómago del salicilato no ionizadoLa inhibición de las prostaglandinas de protección

La hemorragia gastrointestinal suele vincularse con gastritis erosiva Cerca de 1 ml de sangre se pierde al día en heces fecales en condiciones normales , esto aumenta a 4 ml/ día en individuos que toman dosis ordinarias de aspirina ,y más si la dosis es alta

Efectos en el SNC

A dosis altas los pacientes pueden experimentar salicilismo

Tinnitus disminución de la audición

Vértigo el cual es reversible al disminuir la dosis

A dosis más altas los salicilatos producen hipernea por un efecto directo sobre la médula espinal

Con concentraciones tóxicas bajas puede presentarse alcalosis respiratoria como resultado de la ventilación aumentada

Otros efectos adversos

A dosis de 2 gr o menos la aspirina suele aumentar las concentraciones de ácido úrico

En cambio las dosis que exceden los 4 gr al día disminuyen las concentraciones de uratos debajo de los 2,5 mg /dl

La aspirina puede originar hepatitis leve, por lo general asintomática en especial en pacientes que presentan Lupus eritematoso generalizado, Artritis reumatoide juvenil o del adulto

Los salicilatos pueden ocasionar una disminución del índice de filtración glomerular en pacientes con enfermedad renal subyacente

A dosis tóxica la aspirina puede deprimir la función cardiaca y dilatar los vasos sanguíneos periféricos

• Puede presentarse reacciones de hipersensibilidad en pacientes con asma y pólipos nasales provocando broncoconstricción y choque .Es probable que estas reacciones estén mediadas por los Leucotrienos

•La aspirina esta contraindicada en pacientes con hemofilia

•La aspirina no se recomienda en mujeres embarazadas

•A dosis bajas puede ser útil en las pacientes embarazadas con alto riesgo de hipertensión y otras complicaciones en el embarazo (Schiff y col 1989 )

•El uso de aspirina en niños durante una infección viral o bien inmediatamente después de ésta se ha relacionado con un incremento de la incidencia de enfermedad de REYE (Hurwitz y col.)

Interacciones con otros fármacos

Los fármacos que potencian la intoxicación incluyen la acetazolamida y el cloruro de amonio

El alcohol aumenta la hemorragia gastrointestinal

La aspirina desplaza a muchos fármacos de los sitios de fijación en las proteínas plasmáticas (tolbutamida, cloropropramida, antiinflamatorios no esteroideos, metotrexato, fenitoína y probenecid

Los corticoides pueden disminuir la concentración de salicilatos

La aspirina reduce la actividad de la espironolactona

Compite con la penicilina G por la secreción tubular Inhibe el efecto uricosúrico de la sulfinpirazona y del probenecid

Preparados

Aspirina, ácido acetilsalicílico AAS.

Oral: regular o con cubierta entérica ) tabletas de 81, 165, 325, 500, 650, 800, 975, mg . Cápsulas de 325 y 500 mg Tabletas de liberación a tiempo fijo 650 y 800 mg

Rectal supositorios de 200,300 y 600 mg

B

A

Y

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B A E R

BAYER