Antidepressivos e depressão resistente - · PDF file–SSRI para um antidepressivo...
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Antidepressivos e depressão resistente
João Relvas
ANTIDEPRESSIVOS
1950s 1960s 1970s 1980s 1990s
1964 Sugerido papel da Noradrenalina na
depressão
NDRI
1950s IMAOs e ATCs imipramina iproniazida
1957
1975 Sugerido papel da
Dopamina na depressão
1980s SSRIs 1982 zimeldina 1988 fluoxetina
SNRIs
NARIs
NASSAs
1969 Sugerido papel da
Serotonina na depressão
Schildkraut JJ et al., J Psychiatr Res 1964;33:257-66. Carlsson A et al., Eur J Pharmacol 1969;5(4):357-66. Randrup A, Braestrup C, Psychopharmacology 1977; 53(3): 309-14.
Phenelzine
Isocarboxazid
Tranylcypromine
Clomipramine
Nortriptyline
Amitriptyline
Desipramine
Fluoxetine
Sertraline
Paroxetine
Fluvoxamine
Citalopram
Nefazodone
Mirtazapine
Venlafaxine
1950s 1960s 1970s 1980s 1990s
Maprotiline
Amoxapine
Imipramine
(1957)
Broad-spectrum agents (multiple action)
Bupropion
2000+
Escitalopram
Duloxetine
More selective agents (single action)
Novel agents affecting multiple monoamine targets
The Evolution of Antidepressants
Monoamine Theory of Depression
• Deficiency of aminergic transmission in the CNS might be causative of depression
• An excess of aminergic transmission could result in mania
The Bottom Line • There is a strong interrelationship between serotonergic and
noradrenergic neurons and they regulate each others’ activities
• Most antidepressant drugs enhance serotonergic and noradrenergic activity in the brain but they take weeks to work.
• A common mechanism of antidepressant drug action is to block monoamine reuptake.
• Each type of antidepressant has characteristic side effects which strongly influence which one is prescribed.
• Long term antidepressant treatment may lead to trophic effects on neuron remodeling and production of important growth factors.
Drug Action on Synaptic Transmission Antagonist drugs are in red, Agonists are in blue
The Norepinephrine Synapse
Synthesis: Tyrosine hydroxylase Aromatic amino acid decarboxylase Dopamine beta hydroxylase
Metabolism: Monoamine oxidase Catecholamine-O- methyltransferase
Adapted from Feldman, et al., Principles of Neuropsychopharmacology, Sinauer, 1997, p. 280
The Serotonin Synapse
Synthesis: Tryptophan hydroxylase Aromatic amino acid decarboxylase
Metabolism: Monoamine oxidase
Adapted from Feldman, et al., Principles of Neuropsychopharmacology, Sinauer, 1997, p. 347
MDMA
+
FUNÇÕES BIOLÓGICAS
TRADUÇÃO CLÍNICA
Antidepressivos
• Amitriptilina
• Imipramina
• Clomipramina
• Trimipramina
• Maprotilina
• Nortriptilina
• Desipramina
TCA
Fenelzina
Tranilcipromina
MAOI
• Citalopram
• Escitalopram
• Fluoxetina
• Fluvoxamina
• Sertralina
• Paroxetina
SSRI
SARI
Trazodona
Moclobemide
RIMA
SNRI
Venlafaxina
Duloxetina
NDRI
Bupropion
NaSSA
Mirtazapina
NRI
Reboxetine
• Agomelatina
MASA
Potencies of antidepressants at Human Monoamine transporters
Drug NET SERT DAT
Ki (nM)
Amitriptyline 34.5 4.3 3200
Desipramine 0.83 17.5 3200
Sertraline 417 0.293 25
Bupropion 52,600 9100 526
Duloxetine 11.2 1.55 -
Antidepressant therapies can lead to production of proteins including BDNF
Postulated Role for Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) in Depression
Berton and Nestler, Nature Reviews Neuroscience, 7: 137, 2006
Some evidence suggests that enhancing the monoaminergic system acts to increase nuclear expression of BDNF. This, in turn ameliorates some of the structural effects of major depression.
Papel dos antidepressivos e dos factores neurotróficos na depressão:
Redefinição do Trajecto Neuronal e Padrões Aberrantes
Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, et al. Neurobiology of Depression. Neuron 2002;34:13-25
Reproduzido com autorização da Elsevier.
Antidepressants: dose and side effects
Drug Dose Side Effects
mg/
day
Seda-
tion
Hypo-
tension
Anti-
musc
GI Weight
gain
Weight
loss
Sexual
Effects
Amitriptyline 100-
200 +++ +++ +++ ± ++ 0 ++
Desipramine 100-
200 ± + + ± + 0 ++
Sertraline 50-
150 ±
0 0 +++ 0 + +++
Duloxetine 80-
100 ± ± 0 ± ± ± ±
Bupropion 200-
300 0
agitation
0 0 + + + 0
Trazodone 150-
200 +++ 0 0 ++ + + 0
ANTIDEPRESSIVOS E DEPRESSÃO RESISTENTE
Conceito de Depressão Resistente
• Diferentes níveis de resistência
– Resposta parcial, não resposta
• Várias definições usadas no passado
• A Depressão Resistente pode ser definida como a não resposta a dois ou mais tratamentos adequados com antidepressivos de diferentes classes farmacológicas
Fava M et al., 1996; Souery D et al., 1999; Thase ME et al., 1995
Níveis de Resistência
Nível I: Insucesso de pelo menos um tratamento antidepressivo em dose e tempo adequados
Nível II: Nível I mais insucesso de outro antidepressivo de uma classe farmacológica diferente
Nível III: Nível II mais insucesso de um antidepressivo tricíclico em dose e tempo adequados
Nível IV: Nível III mais insucesso de um antidepressivo IMAO
Nível V: Nível IV mais insucesso de uma série adequada de EC T bilateral
Thase ME et al., 1997
Resposta Antidepressiva e Taxas de Remissão
• Doentes com Depressão Major – 65% a 75% melhoria clínica significativa
– 40% a 50% recuperação completa
– 25% a 35% melhoria mínima
• A Depressão Resistente pode chegar até 30% dos doentes diagnosticados como Depressivos
Frazer A., 1997; Cadieux RJ., 1998
Depressão Resistente: características
• Subtipos de Depressão
– Depressão atípica, depressão dupla, depressão melancólica
• Duração e intensidade da depressão
• Stress objectivo, falta de suporte social
• Níveis elevados de ansiedade comórbida
• Início precoce ou no idoso
Thase ME et al., 1994; Thase ME et al., 1995; Nelson JC., 1994; Thase ME., 1999
Considerações para o Diagnóstico e Tratamento
• Excluír – Incumprimento (não adesão)
– Tratamento inadequado • Doses
• Duração
– Comorbilidade • Neurológica
• Endocrinológica
• Outra patologia psiquiátrica
Thase ME et al., 1997
Estratégias Terapêuticas
Fava M et al., 1996; Cadieux RJ., 1998; Nelson JC., 2000; Ostroff RB et al., 1999
DR
Optimização Mudança Combinação ou
Potenciação
Optimização
• Aumentar a dosagem na resposta parcial
– Limitada pela tolerabilidade
• Aumentar a duração do tratamento
• Optimizar os níveis plasmáticos
– Só para a imipramina, desipramina e nortriptilina
Thase ME et al., 1995
Mudança
• Mudança dentro da mesma classe de antidepressivos
– SSRI para SSRI
• Mudança para antidepressivo de uma classe diferente
– SSRI para um antidepressivo da nova geração
– SSRI para Antidepressivo Tricíclico ou IMAO
• Desvantagem para respondedores parciais
– Perda de benefícios parciais
Thase ME et al., 1997
Combinação
• Usar mais do que um antidepressivo concomitantemente
– SSRI + novo antidepressivo
– SSRI + Antidepressivo tricíclico
– Antidepressivo tricíclico + IMAO
• Combinação de antidepressivos de classes farmacológicas diferentes para tirar partido dos diferentes mecanismos de acção
• Preservar a resposta parcial ao antidepressivo inicial
Nelson JC., 2000
Potenciação
• Usar um antidepressivo e outro medicamento não encarado habitualmente como tendo acção antidepressiva
• Pode acelerar o início da resposta
• Pode alargar a cobertura de neurotransmissores abrangidos
• Medicamentos geralmente usados na potenciação dos antidepressivos – Lítio
– Hormona tiroideia
– Medicamentos de acção dopaminérgica
– Antipsicóticos atípicos
Fava M., 2000; Nelson JC., 2000; Cadieux RJ., 1998
Potenciação com Lítio
• Estratégia bem estabelecida e largamente empregue
• Eficácia comprovada em vários ensaios controlados
• Vários mecanismos de acção possíveis
– Aumento da neurotransmissão serotoninérgica
– Modulação dos sistemas do segundo mensageiro a nível intracelular
Lenox RH et al., 2000; Manji HK et al., 2000; Cadieux RJ., 1998; Crismon ML et al., 1999; Bauer M et al., 1999
Potenciação com Hormonas Tiroideias
• Eficácia largamente comprovada
• Resultados não muito conclusivos em estudos controlados
• Vários mecanismos podem estar envolvidos
– Potenciação da neurotransmissão noradrenérgica
– Correcção de hipotiroidismo subclínico
– “Down-regulation” da actividade tiroideia intracelular
Thase ME et al., 1998
Medicamentos Dopaminérgicos
• Estratégia clínica para aumentar a cobertura do sistema dopaminérgico
• Eficácia reportada em ensaios abertos e em “case studies”
• Estimulantes (ex., dextroanfetamina, metilfenidato)
• Agonistas dopaminérgicos (ex., bromocriptina)
• Outros agentes dopaminérgicos
Nelson JC., 1998; Nierenberg AA et al., 1998; Zhang W et al., 2000
Antipsicóticos Atípicos
• Os antipsicóticos atípicos mostraram eficácia como agentes potenciadores em ensaios clínicos
• Vários mecanismos podem estar envolvidos – Bloqueio dos receptores D2/4
– Bloqueio dos receptores 5HT2A/2C
• Podem ampliar a interacção neuroquímica da medicação antidepressiva
Nelson JC., 2000; Zhang W et al., 2000; Shelton RC et al., 2000
Outras Estratégias Terapêuticas
• Apesar das múltiplas intervenções farmacológicas
- 5% a 10% dos doentes continuam deprimidos
• Electroconvulsivoterapia – Taxas de resposta de 60% a 90%
– Risco de recaída em Depressão Resistente
• Psicoterapia Cognitivo-Comportamental
• Estimulação Magnética Transcraniana (EMT)
• Terapêutica Convulsiva Magnética (TCM)
• Terapêutica Convulsiva Focal Eléctrica (TCFE)
• Estimulação do Nervo Vago (ENV)
• Estimulação Cerebral Profunda (ECP)
Agitation and Insomnia
• Fluoxetine and Reboxetine - highest incidence
• Low dose and titrate slowly or short- term BDZ
• Mirtazapine may be useful alternative
Sweating • All serotonergic antidepressants, venlafaxine and
clomipramine most reported
Nausea and Vomiting • Fluvoxamine and Venlafaxine - highest reported severity
Hyponatraemia • All classes have been associated
• Highest incidence in first few weeks of treatment
• Periodic monitoring in risk groups
Weight Gain
• TCAs, MAOIs, Paroxetine & Mirtazapine have been associated
Anticholinergic • Dry mouth, confusion, constipation etc
• TCAs
• Paroxetine
• Reboxetine – pseudo-anticholinergic
Sexual Dysfunction • Probably occurs in all patients to some extent significant in
at least 50%
• Paroxetine- higher than other SSRIs
• Fluvoxamine least likely SSRI
• Moclobemide, Mirtazapine & Agomelatine rarely
Urinary Retention/Prostatism
• Tricyclics
• Reboxetine (acute prostatitis)
Serotonin Syndrome
• Toxic hyperserotinergic state
• Altered mental state
• Autonomic dysfunction
• Neuromuscular abnormalities
Discontinuation Syndrome
• Insomnia, restlessness & anxiety
• Mild influenza –like symptoms
• Paroxetine & Venlafaxine highest incidence
• Always discontinue slowly