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ANTIDEPRESSEURS
Antalgiques ou dopants émo;onnels ?
Igor THIRIEZ (2014)
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GÉNÉRALITÉS HYPOTHÉTIQUES ET APPROXIMATIVES
Ac;ons communes ? Indica;ons sur les causes de la dépression ? Humeur ? Émo;ons ? Affects posi;fs et néga;fs ?
Igor THIRIEZ (2014)
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ACTIONS COMMUNES
• S;mula;on transmission monoaminergique (sérotonine, noradrénaline, dopamine)
• Ac;on an;dépressive? • Seule ac;on an;dépressive? De ces médicaments? En général?
• Dépression = déficit de transmission sérotoninergique (5-‐HT) et noradrénergique (NA)?
Igor THIRIEZ (2014)
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MECANISMES COMMUNS • Augmenta;on de concentraBon de monoamine dans
l’espace somatodendri;que – Par inhibi;on de sa recapture (ISRS, ISRN, ATC etc.) – Par inhibi;on de sa dégrada;on (IMAO) – Par antagonisme α2 (mirtazapine, miansérine etc.)
• SimulaBon récepteurs – Ceux dont le rôle est d’inhiber la libéra;on de monoamine par la terminaison axonale (ex. 5-‐HT1) et les autres
– Effets secondaires (ex. diges;fs) • DésensibilisaBon récepteurs
– Moins d’effets secondaires – Désinhibi;on de la libéra;on de monoamine par la terminaison axonale : effets thérapeu;ques
Igor THIRIEZ (2014)
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HUMEUR/ÉMOTIONS
• Climat/temps ou pédales/touches (piano) • ATD (humeur)/BZD (émo;ons) • Humeur basse à émo;ons néga;ves +++ • Dépression : plus d’affects négaBfs (anxiété, tristesse, culpabilité) et moins d’affects posiBfs (anhédonie, libido etc.). Tristesse ≠ dépression?
• An;dépresseurs : moins d’affects néga;fs (5-‐HT/NA) et plus d’affects posi;fs (DA/NA)
• Effet coton!!! ISRS : baisse affects + et -‐
Igor THIRIEZ (2014)
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INHIBITEURS DE LA MONOAMINE OXYDASE (IMAO)
Quand, comment et par qui ont ils été découverts ? Comment agissent-‐ils ? Sont ils trop dangereux ? Dépassés ?
Igor THIRIEZ (2014)
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IMAO
• Iproniazide • (An;tuberculeux et) an;dépresseur par inhibiBon de l’enzyme MAO (Nathan Kline, 1957)
• IMAO-‐A à 5-‐HT+++, NA+++, DA (dépression) • IMAO-‐B à DA (Parkinson) • En France : iproniazide et moclobémide • U;les mais pas en première inten;on • Tabac?
Igor THIRIEZ (2014)
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IMAO et tyramine • La tyramine augmente la libéra;on de NA • La MAO dégrade la tyramine (foie/intes;n) • IMAO + tyramine = crise hypertensive • Aliments riches en tyramine :
– Fromages fermentés – Fèves – Viandes, volailles, poisson sechés, fermentés, gatés ou mal conservés
– Bières à la pression ou non pasteurisées – Choucroute – Soja et dérivés, tofu
• Solu;on = IMAO-‐A réversible (moclobémide)
Igor THIRIEZ (2014)
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IMAO et médicaments
• S;mula;on adrénergique : crise hypertensive – Déconges;onnants – Psychos;mulants – An;dépresseurs NA (ATC, IRSN, IRN, IRND)
• S;mula;on 5-‐HT : syndrome sérotoninergique – An;dépresseurs 5-‐HT (ATC, ISRS, IRSN) – Triptans, lithium, carbamazépine – Opiacés
Igor THIRIEZ (2014)
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ANTIDÉPRESSEURS TRICYCLIQUES
Quand, comment et par qui ont ils été découverts ? Comment agissent-‐ils ? Sont ils trop dangereux ? Dépassés ?
Igor THIRIEZ (2014)
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ANTIDÉPRESSEURS TRICYCLIQUES
• Imipramine (imipraminiques) • Pas an;psycho;que mais an;dépresseur par inhibiBon (non sélecBve) de la recapture de 5-‐HT et NA (Roland Juhn, 1957) +/-‐ blocage 5-‐HT2A et 5-‐HT2C
• IRS : imipramine, clomipramine • IRSN : dosulépine, amitriptyline, doxépine, amoxapine
• IRN : mapro;line, trimipramine
Igor THIRIEZ (2014)
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ATC et effets indésirables (1)
• Blocage récepteurs histaminergiques H1 – Séda;on – Prise de poids
• Blocage récepteurs muscariniques M1 – Sècheresse muqueuses (buccale +++) – Cons;pa;on, réten;on urinaire – Troubles visuels – Séda;on – Agita;on, confusion, hallucina;ons (âge +)
Igor THIRIEZ (2014)
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ATC et effets indésirables (2)
• Blocage récepteurs adrénergiques α1 – Hypotension +/-‐ orthosta;que – Ver;ges – Séda;on
• Blocage canaux sodium voltage-‐dépendants – Cerveau : convulsions, coma (surdosage) – Cœur : arythmies, arrêts cardiaques (surdosage)
• Limites ATC et IMAO = effets secondaires
Igor THIRIEZ (2014)
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INHIBITEURS SÉLECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE (ISRS)
Quelles évolu;ons pour quelles conséquences ? Vous avez dit « sélec;f » ? Quels sont les 6 ISRS ? Se dis;nguent-‐ils vraiment en pra;que ?
Igor THIRIEZ (2014)
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ISRS : la genèse
• Objec;f : conserver un effet supposé thérapeu;que (vers la réponse) sans conserver les effets indésirables des ATC
• Synthèses molécules ISRN puis ISRS +++ • Sélec;f = un peu plus sélec;f • Premier ISRS dans les années 80 • Succès en ma;ère de tolérance +++ • Extension prescrip;on +++
Igor THIRIEZ (2014)
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FLUOXÉTINE (1988) • Plusieurs ac;ons : – ISRS – DIND par antagonisme 5-‐HT2C – IRN à doses élevées
• Profil acBvateur : – À privilégier en cas de réduc;on des affects posi;fs, d’asthénie, d’hypersomnie, de ralen;ssement etc.
– À u;liser avec prudence en cas d’augmenta;on importante des affects néga;fs
• Longue demi-‐vie : sevrage plus facile (buvable) • AMM : EDM (> 8ans), TOC, Boulimie
Igor THIRIEZ (2014)
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SERTRALINE (1996) • Plusieurs ac;ons – ISRS – IRD – Blocage récepteurs σ1 (an;psycho;que?)
• Profil plutôt acBvateur – À privilégier en cas de réduc;on des affects posi;fs, d’asthénie, d’hypersomnie, de ralen;ssement etc.
– À u;liser avec prudence en cas d’augmenta;on importante des affects néga;fs
• AMM : EDM (récidives), TPA, TOC (> 6 ans), TAS, ESPT
Igor THIRIEZ (2014)
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PAROXÉTINE (1992) • Plusieurs ac;ons : – ISRS – IRN à doses élevées – An;cholinergique par antagonisme M1
• Profil calmant voire sédaBf : – À privilégier en cas d’augmenta;on importante des affects néga;fs
– À éviter en cas de réduc;on importante des affects posi;fs et de dysfonc;onnement sexuel (effet coton important)
• Courte demi-‐vie : azen;on au sevrage!
Igor THIRIEZ (2014)
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FLUVOXAMINE (1989)
• Plusieurs ac;ons : – ISRS – Blocage récepteurs σ1 (an;psycho;que?)
• Courte demi-‐vie : azen;on au sevrage! • AMM : EDM, TOC • Moins étudié, moins prescrit car – Pas d’indica;on pour l’EDM aux USA – Problèmes d’interac;ons (cytochrome P450)
Igor THIRIEZ (2014)
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(ES)CITALOPRAM (1994-‐2002) • Plusieurs ac;ons du citalopram (R+S) : – ISRS – An;histaminique par antagonisme H1 – Énan;omère R inhibe S à faibles doses
• Escitalopram = énan;omère S – Efficace à plus faibles doses – (Le) mieux toléré (des ISRS) – Profil assez neutre
• Allongement intervalle QT! • AMM : EDM, TPA puis TAG, TAS, TOC
Igor THIRIEZ (2014)
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INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE ET DE LA NORADRÉNALINE (IRSN)
Deux mécanismes valent-‐ils forcément mieux qu’un ? Quels sont les 3 ISRN ? Quelles sont leurs spécificités ?
Igor THIRIEZ (2014)
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IRSN • Objec;f : cumuler deux effets supposés thérapeu;ques (vers la rémission) tout en limitant les effets indésirables
• Deux effets = deux effets et demi – Faibles doses : IRS + IRN = IRSN – Fortes doses : IRS + IRN = IRSND
• Efficacité supérieure postulée mais incertaine • Quelques effets indésirables de plus : – Sympathomimé;ques : HTA, tachycardie, agita;on – An;cholinergiques (indirects)
Igor THIRIEZ (2014)
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VENLAFAXINE (1998) • Faibles doses = profil ISRS plutôt sédaBf – IRS+++ – IRN+
• Doses moyennes = profil ISRS sédaBf – IRS+++ – IRN++
• Doses élevées = profil acBvateur voire psychos;mulant – IRS +++ – IRN+++ – IRD+
• AMM : EDM (récidives), TAG, TAS, TPA
Igor THIRIEZ (2014)
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DULOXÉTINE (2004)
• Profil similaire à celui de la venlafaxine • Posologie plus limitée • Plan de ges;on des risques ANSM – Toxicité hépa;que – Interac;ons (cytochrome P450) – Autres effets de classe
• AMM : EDM, TAG, douleur neuropathique (diabète)
• Douleurs et NA (ATC) Igor THIRIEZ (2014)
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MILNACIPRAN (1996)
• Profil plutôt acBvateur : – IRS++ – IRN+++
• Moins étudié, moins prescrit car : – Non approuvé aux USA (jusqu’à 2013) – Effets secondaires adrénergiques et demi-‐vie courte
• Douleur et fibromyalgie?
Igor THIRIEZ (2014)
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LES AUTRES ANTIDÉPRESSEURS
Quels sont-‐ils ? Comment agissent-‐ils ? Sont-‐ils aussi efficaces ? Aussi bien tolérés ?
Igor THIRIEZ (2014)
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BUPROPION (2001)
• IRND (dénué d’effet inhibiteur sur la recapture de la sérotonine)
• Profil acBvateur à privilégier en cas de : – Prédominance d’une réduc;on des affects posi;fs – Effet coton invalidant sous ISRS (> 200mg/j)
• Poten;alisa;on +/-‐ synergique (ex. « Well-‐o� ») • Subs;tu;on
• AMM limitée au sevrage tabagique • Efficacité dans la dysfonc;on sexuelle?
Igor THIRIEZ (2014)
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BUSPIRONE (1986)
• APS : agoniste par;el 5-‐HT1A • Anxiolyse et potenBalisaBon an;dépressive par recons;tu;on des réserves neuronale en sérotonine
• Dénuée de certains effets secondaires des BZD – Séda;on? – Myorelaxa;on – Pharmacodépendance?
• AMM : anxiété (alterna;ve ou relai des BZD), TAG
Igor THIRIEZ (2014)
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MIRTAZAPINE (1999) • Plusieurs ac;ons : – DISN par antagonisme α2
• Sec;on du câble du frein NA • Appui sur l’accélérateur 5-‐HT
– DIND par antagonisme 5-‐HT2C/5-‐HT2A – An;histaminique par antagonisme H1 (séda;on)
• Profil très sédaBf avec : – Prise de poids (an;-‐H1/5-‐HT2C) – Pas de troubles sexuels (an;-‐5HT2A) – Pas de troubles gastro-‐intes;naux (an;-‐5-‐HT3) – Synergie avec IR (kérosène de fusée californien)
Igor THIRIEZ (2014)
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MIANSÉRINE (1978)
• Profil proche de celui de la mirtazapine : – DISN par antagonisme α2
• Sec;on du câble du frein NA • Appui sur l’accélérateur 5-‐HT
– DIND par antagonisme 5-‐HT2C/5-‐HT2A – An;histaminique par antagonisme H1 (séda;on) – IRN
• Mais antagonisme α1 : – Azénua;on de l’accélérateur 5-‐HT – HypoTA +/-‐ orthosta;que, ver;ges, séda;on
Igor THIRIEZ (2014)
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AGOMÉLATINE (2009)
• Plusieurs ac;ons : – DIND par antagonisme 5-‐HT2C – Induc;on du sommeil par agonisme mélatoninergique MT1 et MT2
– Antagonisme 5-‐HT2B? • Plan de ges;on des risques ANSM – Toxicité hépa;que, cutanée – Autres effets de classe
• U;lité en cas de mauvaise tolérance des ISRS, notamment en cas d’effet coton invalidant
Igor THIRIEZ (2014)
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TIANEPTINE (1987)
• Ac;ons mal connues – Facilita;on de la recapture de la sérotonine? – Désinhibi;on de la dopamine? – Préven;on de l’atrophie de l’hippocampe?
• Risque d’abus et de dépendance (1/1000) : – ATCD de conduites addic;ves – Difficultés de sevrage – Liste stupéfiants
Igor THIRIEZ (2014)
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CYTOCHROME P450
Qu’est-‐ce donc ? À quoi cela sert-‐il ? Quelles sont les conséquences à prendre en compte ?
Igor THIRIEZ (2014)
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CYTOCHROMES • Familles d’enzymes • Biodégrada;on de molécules exogènes visant à leur excré;on rénale (détoxifica;on)
• Transforma;on médicaments en : – Métabolites ac;fs – Métabolites inac;fs
• Les médicaments peuvent agir en tant que : – Substrats – Inhibiteurs – Inducteurs
Igor THIRIEZ (2014)
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CYP450 1A2 Substrats Inhibiteurs Inducteurs
ATC amitriptyline clomipramine imipramine
IRSN duloxé;ne
ISRS fluvoxamine
ATP Clozapine Olanzapine Halopéridol
fluoroquinolones modafinil
paracétamol, propranolol verapamil insuline, oméprazole
caféine cannabis, camomille, menthe poivrée
tabac, brocolis, choux de Bruxelles
Igor THIRIEZ (2014)
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CYP450 2D6 Substrats Inhibiteurs Inducteurs
ATC ISRS ISRN miansérine
ISRS fluoxé;ne Paroxé;ne
ISRN Duloxé;ne
ATP halopéridol rispérodone clopixol aripiprazole chlorpromazine
β-‐bloquants, an;-‐arythmiques, opioïdes, amphétaminiques
quinidine, ritonavir dexaméthasone, rifampicine
Igor THIRIEZ (2014)
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CYP450 3A4 Substrats Inhibiteurs Inducteurs
ATC ISRS ISRN mirtazapine
ISRS fluvoxamine fluoxé;ne
ATP halopéridol aripiprazole rispéridone pimozide qué;apine
sta;nes, an;-‐arythmiques, an;-‐rétroviraux, BZD, chimiothérapies, opioïdes, hypno;ques, macrolides
An;-‐rétroviraux, macrolides, an;-‐fongiques
an;-‐convulsivants carbamazépine oxycarbazépine
rifampicine, cor;coïdes
Igor THIRIEZ (2014)
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CRITÈRES DE CHOIX
AMM, réputa;on EBM Coût Expérience Administra;on (libéra;on prolongée, solu;on buvable etc.) Symptômes +++
Igor THIRIEZ (2014)
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1ère INTENTION
• Écouter le pa;ent • Synthèse affects +/-‐ • Prédominance augmentaBon affects -‐ – ISRS : paroxé;ne ou escitalopram – ISRN : venlafaxine (doses -‐)
• Prédominance réducBon affects + – ISRS : fluoxé;ne, sertraline ou escitalopram – ISRN : venlafaxine (doses +)
Igor THIRIEZ (2014)
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RÉMISSION • Absence de symptômes résiduels – Un ;ers des pa;ents avec le premier traitement – Deux ;ers des pa;ents après 4 traitements (STAR-‐D)
• Rémission > 6 mois = rétablissement • Rechute ou récidive? – Rechute = avant rétablissement – Récidive = après rétablissement
• Poursuite du traitement? – Diminu;on du taux de rechute/récidive (10% contre 50% sous placebo)
– Tolérance/effets indésirables? Igor THIRIEZ (2014)
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NON RÉPONSE
• Réduc;on des symptômes < 50% • Environ 1 ;ers des pa;ents • Privilégier la subsBtuBon (surtout si mauvaise tolérance) : – autre ISRS, ISRN ou agoméla;ne – Antagoniste α2 ou ATC – IMAO
• Envisager la potenBalisaBon si nécessaire
Igor THIRIEZ (2014)
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RÉPONSE
• Réduc;on des symptômes > 50% • Environ deux ;ers des pa;ents • SubsBtuBon • PotenBalisaBon (+/-‐ hors AMM) – IRND (bupropion) ou agoniste par;el 5-‐HT1A (buspirone)
– ISRN + antagoniste α2 – Lithium ou hormones thyroïdiennes
Igor THIRIEZ (2014)
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SYMPTÔMES RÉSIDUELS
• Les plus fréquents – Asthénie – Troubles du sommeil – Troubles de la concentra;on
• Symptômes résiduels ou effets secondaires? – Privilégier la subs;tu;on si appari;on sous traitement
– Privilégier la poten;alisa;on si persistance sous traitement
Igor THIRIEZ (2014)
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CONSEILS UTILES
• Écouter acBvement les pa;ents • Ne pas se contenter d’une réponse • Traquer les symptômes • Viser la rémission • Traquer les effets secondaires (effet coton+) • Limiter l’escalade ou la dégringolade thérapeu;que et préférer les modifica;ons progressives
• Envisager les alterna;ves non médicamenteuses efficaces (TCC et MBCT, TIP, ECT)
• Fuir les conflits d’intérêt
Igor THIRIEZ (2014)