Anomalies congénitales en population générale : dépistage prénatal et prise en charge des enfants atteints

Babak KhoshnoodInserm U149

Plan

1. Importance du problème et contexte général

2. Le cas de la trisomie 21

3. Devenir des enfants porteurs d’une cardiopathie congénitale

Anomalies congénitales : l’importance du problème

• Une des principales causes de mortalité infantile

• Une cause majeure de handicap

• Étiologie souvent inconnue

• Prévention primaire très limitée

• Importants progrès dans le dépistage et la prise en charge

Agents tératogènes et facteurs de risque

• Les agents tératogènes : en général un agent tératogène entraîne une (des) malformations spécifique(s) Dépakine : spina bifida (RR ~ 20) Diabète : caudal dysgenesis (RR ~ 100) Diabète : renal anomalies, heart and neural tube defects (RR ~ 3)

• Consanguinité et syndromes génétiques (autosomal recessive diseases)

• Age maternel et anomalies chromosomiques (t21)

• Carence en Acide folique et anomalies du tube neural

• Etiologie le plus souvent inconnue – on évoque une étiologie multifactorielle (facteurs génétiques + environnement)

Importance des anomalies congénitales : quelques chiffres

• 3 à 4% des naissances (source = registres de malformations)

• Une des principales causes de mort fœtale et de mortalité infantile

– 15 % des mort-nés (source = EUROCAT)

– 25 % (ou plus) de la mortalité infantile (source = statistiques de mortalité)

Prévalence totale des malformations congénitales : Registre de Paris

Prévalence des principaux groupes de malformations• Cardiopathies 0.8%

• Anomalies chromosomiques 0.7%

• Fentes orales 1.4 p. 1.000

• Anomalies de fermeture du tube neural 1.2 p 1.000

Prévalence de quelques malformations• Spina bifida 5 p 10.000

• Hypoplasie du ventricule gauche 3 p 10.000

• Atrésie de l ’œsophage 3.6 p 10.000

• Hernie diaphragmatique 4 p 10.000

Source: Catherine De Vigan, Responsable du Registre de malformations congénitales de Paris

L’intérêt des registres de malformations congénitales

Surveillance épidémiologique

Evaluation• dépistage prénatal• devenir des enfants porteurs d’anomalies congénitales• prévention / actions de santé

Recherche étiologique

Registre de malformations

Défini par:• La population couverte dans une zone géographique définie

(nombre de naissances annuelles)

• La définition des cas:– Anomalies morphologiques et chromosomiques, avec confirmation

diagnostique et définition précise des anomalies (standardisation)

– Liste d’anomalies exclues

– Chez les enfants nés-vivants et mort-nés et les interruptions médicales de grossesse (IMG)

– Que les cas soient dépistés en prénatal, à la naissance ou plus tard (sur quelle durée?)

Registre de malformations (2)

• Les modalités de recueil des données :– Sources multiples ---> exhaustivité– Source principale = services de gynéco-obstétrique + autres

sources (néonatologie, chirurgie pédiatrique, SMUR pédiatriques, foetopathologie, cytogénétique, DDASS…)

– Recueil passif ou actif

– Contrôle de la qualité des données (vérifications logiques)

– Confidentialité des données

Evaluation du dépistage prénatal des anomalies congénitales

Objectifs du dépistage prénatal des anomalies congénitales

Santé publique :• Diminution de la prévalence à la naissance des anomalies

congénitales sévères

• Amélioration de la prise en charge des enfants atteints

Toutefois idéalement le premier objectif devrait être :• Maximiser la possibilité pour les femmes de prendre une décision

éclairée concernant le dépistage

Critiques du dépistage prénatal :• Basé sur un abord socialement discriminant du handicap

• Son utilisation croissante pourrait renforcer une approche discriminatoire et les pratiques qui en découlent

Trois modèles pour l’évaluation des anomalies congénitales

Anomalies de type 1 (Ex: anomalies chromosomiques dont la trisomie 21)

• dépistage prénatal possible• interruption médicale de grossesse si la femme le souhaite

Anomalies de type 2 (Ex : cardiopathies congénitales) • dépistage prénatal recommandé pour une prise en charge optimale• interruption médicale de grossesse réservée aux anomalies sévères (ex :

hypoplasie du cœur gauche)

Anomalies de type 3 (Ex : anomalies de fermeture de tube neural) • mêmes modalités d’intervention que les anomalies de types 1 et 2, plus la

possibilité de prévention primaire

2. La trisomie 21

• Première cause de retard mental d’origine génétique

• Facteur de risque majeur : âge maternel avancé

• Dépistage en routine : dosage sanguin maternel, échographie

• Diagnostic: amniocentèse, biopsie du trophoblaste

• Dans l’avenir : Techniques non-invasives de diagnostic par analyse du sang maternel

Évaluation du dépistage de la trisomie 21

1) Performance des tests

• Sensibilité, spécificité, …, temps du diagnostic, risques éventuels

2) Le recours et le mode d’utilisation du dépistage en population générale

• Différences socio-économiques dans le recours au dépistage sanguin

• Utilisation combinée des examens de dépistage et de diagnostic prénatal

• Connaissance de la mesure de la clarté nucale et du dépistage sanguin

• Étude comparative du recours à l’amniocentèse en France et aux Etats-Unis

Évaluation du dépistage de la trisomie 21 (2)

3) Impact du dépistage prénatal sur la prévalence à la naissance

• Evolution du pourcentage des cas de la trisomie 21 dépistés in utero et de la prévalence à la naissance

• Différences socioéconomiques dans la prévalence à la naissance de la trisomie 21

4) Études psychologiques de l’impact du dépistage• Les effets psychologiques y compris l’impact des résultats faux

positifs et faux négatifs

5) Études économiques• Coût efficacité• Coût utilité

Indices de performance des tests :

taux de détection et de faux positifs

Dépistage prénatal de la trisomie :

marqueurs sériques et clarté nucale • Dépistage sanguin

1er trimestre : pregnancy-associated plasma protein A, free beta-subunit of huma chorionic gonadotropin

2ème trimesters : serum alpha-feto protein, unconjugated estriol, human chorionic gonadotropin, inhibin A

• Clarté nucale (1er trimestre)

• Autres signes d’appel

Table - Indices of test performance : detection and false positive ratesNote: Indices depend in part on threshold risk level for a positive result (e.g., 1/250 vs. 1/120).

Screening Method Detection Rate (%) False Positive (%)

Triple screening 69 5

46 1

Nuchal translucency 75% (variable) 5

Triple + nuchal translucency 80% 5

Quadruple Test 76 5

54 1Triple test: measurement of serum alpha-fetoprotein, unconjugated estriol, and human chorionic gonadotropin.

Quadruple test: measurement of serum alpha-fetoprotein, unconjugated estriol, and human chorionic

gonadotropin, and inhibin A.

Main References: Wald, N Engl J Med 1999; Wapner New Engl J Med 2003

Table - Indices of test performance (2): detection and false positive ratesFirst vs. First and second trimesters tests

Screening Method Detection Rate (%) False Positive (%)

Combined test (first trimester) 85 5

72 1

Integrated Test (first and second trimesters) 94 5

85 1

First trimester screening (T21) 79 5

64 1

First trimester screening (T18) 91 2

First trimester screening (T21 and T18) 89 11Combined test: measurement of serum pregnancy-associated plasma protein A, the free beta subunit of human chorionic gonadotropin, and nuchal translucency.Integrated test: measurement of serum pregnancy-associated plasma protein A and nuchal translucency in the first trimester and serum alpha-fetoprotein, unconjugated estriol, and human chorionic gonadotropin, and inhibin A in the second trimester.First trimester screening test: measurement of the free beta-subunit of human chorionic gonadotropin, serum pregnancy-associated plasma protein A, and nuchal translucency.

Main References: Wald, N Engl J Med 1999; Wapner New Engl J Med 2003

Impact du dépistage sur la prévalence à la naissance de la trisomie 21

Prévalence à la naissance d’une anomalie congénitale est fonction :

De l’incidence de l’anomalie

Des décès fœtaux / avortements spontanés

Des avortements décidés après un diagnostic prénatal de l’anomalie

Prévalence totale, prévalence à la naissance et

prévalence parmi les naissances vivantes

Nombre total des cas = * 10.000 naissance

Nombre des naissances

Ex : prévalence totale de l 'anencéphalie environ 5 pour 10.000 N

Nombre total des cas (NV + MN) =

N

Prévalence totale

Prévalence à la naissance * 10.000 naissance ombre des naissances

Ex : prévalence de l 'anencéphalie à la naissance 0.1 pour 10.000 N

Nombre de cas (NV) = * 10.000 naissance

Nombre de NVPrévalence parmi les naissances vivantes

Impact du dépistage sur la prévalence à la naissance de la trisomie 21

Prévalence à la naissance d’une anomalie congénitale est fonction :

De l’incidence de l’anomalie

Des décès fœtaux / avortements spontanés

Des avortements décidés après un diagnostic prénatal de l’anomalie

Trends towards delayed childbearing in the Parisian population, 1981 - 2000

0

5

10

15

20

25

30

1981 1985 1989 1993 1997 2001

Year

% 35 - 39 years

>= 40 years

>= 35 years

Évolution de la prévalence totale et de la prévalence à la naissance de la trisomie 21 en population parisienne, 1981 - 2000

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00

Année

pour

10

000

nais

sanc

es

Total prevalenceLivebirth prevalence

Source : Registre des malformation congénitales de Paris

Khoshnood B, De Vigan, C, Vodovar V, Goujard J, Goffinet F. BJOG 2004.

Trends in the proportion of Trisomy 21 cases diagnosed prenatally for women < 38 & >= 38 years

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1983

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

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1996

1997

1998

1999

2000

Year

%

< 38 years

>= 38 years

Three year moving average

Source : Registre des malformation congénitales de Paris

Khoshnood B, De Vigan, C, Vodovar V, Goujard J, Goffinet F. BJOG 2004.

Différences socioéconomiques dans le dépistage prénatal de la trisomie 21 en France : accès,

information ou préférences des femmes ?

Modèle français de dépistage prénatal de la

trisomie 21

• Une politique très active avec des intentions égalitaires

• Un programme de dépistage prénatal bien développé et largement suivi

Offrir à toutes les femmes un accès au dépistage et la possibilité d’une décision éclairée

Réglementation concernant le dosage sanguin maternel depuis 1997

• Proposé à toutes les femmes enceintes.

• Remboursé.

• Les professionnels de la santé doivent informer les femmes enceintes de l’objectif du dépistage sanguin et de la signification des résultats.

Facteurs socio-économique et l’utilisation des modalités du diagnostic prénatal

Disparités socio-économiques dans l’utilisation de l’amniocentèse et de la biopsie du trophoblaste (modalité du diagnostic prénatal)

Peu d’études à partir de données en population

Pas d’étude à partir d’échantillon représentatif sur la relation entre les facteurs socio-économiques et l’utilisation des modalités du dépistage (dépistage sanguin et clarté nucale)

Hypothèses pour expliquer les effets socio-économiques sur le dépistage prénatal de la

trisomie 21

Accès aux soins

Information (cf. décision éclairée)

Préférences • Arguments de la littérature concernant le

capital humain