ANOMALIE de LHEMOSTASE à RISQUE THROMBOTIQUE et GROSSESSE E.Verdy, G. Gerotziafas, Hôpital Tenon,...
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ANOMALIE de L’HEMOSTASE à RISQUE THROMBOTIQUE
et GROSSESSE
E.Verdy, G. Gerotziafas, Hôpital Tenon, Paris
Décembre 2006
Généralités sur les thromboses veineuses (TV)
Thrombose VeineuseTriade de Virchow
• Stase sanguine• Hypercoagulabilité
• Lésion pariétale
2 risquesmajeurs
Migration : EP
Sd post-phlébitique
Facteurs favorisant
la survenue de TVAugmente avec l’âge : 1TVP /100 000 personnes à 20 ans, 1/100 à 70 ans
Risques liés à une situation méd. ou chir. :
K, Sd des APL, Oestrogènes , Immobilisation,
Chirurgie Ortho +++, césarienne
……….
Risques liés au patient : Obésité,
Insuffisance veineuse, Grossesse,
Post-partum, Thrombophilie
génétique ou acquise…...
LESION VASCULAIRE
ARRET du SAIGNEMENT
et REPERMEABILISATION DU VAISSEAU
Hémostase Primaire Coagulation
Plasmatique
Fibrinolyse
Voie endogène
Voie exogène
CAILLOT
Hémostase Primaire Coagulation
Plasmatique
FibrinolyseHémostase Primaire Coagulation
Plasmatique
FibrinolyseHémostase Primaire Coagulation
Plasmatique
Fibrinolyse
Voie endogène
Voie exogène
Fibrine
Voie endogène
Voie exogène
Vx, Plaquettes,
Willebrand, Fibrinogène
Thrombus Plaquettaire Fibrine
Hémostase Primaire Coagulation
Plasmatique
Fibrinolyse
Fibrine
ARRET du SAIGNEMENT
et REPERMEABILISATION DU VAISSEAU
LIMITER LE PROCESSUS
A LA ZONE LESEE
EQUILIBRE
HEMORRAGIE
THROMBOSEACT
INH
ACT
INH
ACT INH
Baisse des Activateurs
Baisse des Inhibiteurs
Coagulationplasmatique
Facteur Tissulaire
VIIa
Ca++
PL Va
XaCa++
II IIa
Fibrinogène Fibrine Soluble
Ca++XIIIa
Fibrine Insoluble
Facteurs phase contact activésPK. HHPM
XII. XI
PLIXa
VIIIa
Ca++
AT
AT
REGULATION DE LA COAGULATION
AntithrombineAT
PC-PSPL Ca
PC-PSPL Ca
PC-PSPL Ca
Protéine C et S
TFPI
TFPI
Modifications des INHIBITEURS de coagulation
au cours de la GROSSESSE normale.
Equilibre hémostatique précaire
Baisse de l’activité de la protéine S.
PS totale et libre s’abaisse au 2ème trimestre d’environ 50% chez 2/3 des femmes enceintes (grossesse normale)
Les autres inhibiteurs sont peu modifiés. Possible résistance acquise à la protéine C activée fonction du test utilisé.
Diminution du pouvoir fibrinolytique du plasma (PAI1 - PAI2 d’origine placentaire).
ETAT PROTHROMBOTIQUE
TFPI2 peut être synthétisé par le placenta.
Anomalies congénitales de l’hémostase, responsables de maladie thrombo embolique familiale
Diminution des inhibiteurs de la coagulation
Déficit en Antithrombine (1965), protéine C (1980), protéine S (1980)
Augmentation de facteurs de coagulation
Facteur II Leiden (1996).
Facteur VIII >150% (anomalie génétique non identifiée)…...
Autres : Plasminogène, Facteur XII, dysfibrinogène….
Ces anomalies ne peuvent être détectées
sur un bilan standard d’hémostase.
Excepté XII et Dysfibrinogène
Pas de test global
pour le risque thrombotique
Diminution de l’inactivation d’un facteur de coagulation
Facteur V Leiden (1994) responsable de la RPCa ( 1993).
Prévalence dans la population générale.
Pourcentage dans une population ayant thrombosé.
Prévalence
Augmentation F VIII
FV Leiden HétéroDéficit hétéro PS
Déficit hétero PC
Déficit hétérozygote AT
Population ayant thrombosé
FII Leiden Hétéro
0.02 %
0.2 %?
5 %(Cauca) 0 %(Afriq)
2 %
10 %
2 %
1 %
2 %25 %
5 %
16 %
Maladie thrombo embolique veineuse est une maladie
multigénique et multifactorielle.
Le plus souvent, facteurs de risque associés
pour « basculer » vers la thrombose.
Risque
Maladie mutigénique et multifactorielle
FVL
-30
7
285
57
4
8
CO Nbre TVP pour 100 000 femmes /an
Augmentation du risque
-
+
-
-
+
++
35
Ex : Facteur V Leiden, contraception oestroprogestative et risque absolu de TVP
Potentiel thrombotique
Age
F V LeidenHétéro
(Risque x 7)
Seuilthrombotique
50 ans30 ans
CO
Potentiel thrombotique total
Immobilisation
Maladie mutigénique et multifactorielle
Femme
Déficit en antithrombine (cofacteur de l’héparine)
Le déficit en inhibiteur le plus « thrombosant » actuellement reconnu.
AT inhibe les sérines protéases Xa, IIa……
Transmission autosomale dominante.
Déficit quantitatif ou qualitatif (Reactive Site ou Heparin Binding Site…..) Plus de 100 mutations sont décrites.
Accidents thrombo emboliques veineux survenant chez le sujet jeune avant 40 ans.
Déficit en protéine C
Protéine C inactive les facteurs V et VIII avec son cofacteur Protéine S.
Synthétisée par le foie en présence de Vitamine K.
Transmission autosomale dominante.
Déficit quantitatif ou qualitatif. Plus de 200 mutations sont décrites.
Accidents thrombo emboliques veineux.
QUANTITE
=ANTIGENICITE
<=>QUALITE
=ACTIVITE
MOLECULE NORMALE : les 2 sont proportionnelles
Antigénicité diminuée
Activitédiminuée
=
DEFICIT QUANTITATIF: Synthèse diminuée d’une protéine normale
Quantité normaleou diminuée Activité
diminuée
DEFICIT QUALITATIF: Synthèse normale ou diminuée d’une protéine anormale
Déficit en protéine S.
Synthétisée par le foie en présence de Vitamine K.
Cofacteur de la protéine C.
Existe sous 2 formes : une forme libre (40%) qui est la forme active et une forme liée à la C4BP (60%) de la protéine S totale.
Transmission autosomale dominante.
Déficit quantitatif ou qualitatif.
Accidents thrombo emboliques veineux.
Résistance à la protéine C activée
Mutation du facteur V au niveau d’un site d’inactivation par la protéine C ………. Facteur V incomplètement inactivé.
Dans plus de 95% des cas, cette anomalie est liée à une mutation en position 506 sur la chaîne lourde du gène codant pour le facteur V
(2 autres sites en position 306 et 679) : mutation V Leiden.
Prévalence dans la population générale variable suivant l’ethnie (Caucase ± 5%, Afrique 0%…..).
Accidents thrombo emboliques veineux (souvent autre facteur de risque associé)
Mécanisme d’action de la protéine C
Coagulation
Thrombine
Cellule
Endothéliale
GP : Thrombomoduline
Thrombine
Protéine C
PCa PSCa++
PL
ProtéolyseVaVi VIIIa VIIIi
En cas de mutation du facteur V Leiden
Coagulation
Thrombine
Cellule
Endothéliale
GP : Thrombomoduline
Thrombine
Protéine C
PCa PSCa++
PL
VIIIa VIIIiVa LeidenV Leidenmal inactivé
Mutation G 20210 A sur le gène de la prothrombine .
Induit une augmentation de l’activité de la prothrombine > 120% mais l’approche phénotypique n’est pas possible. Etude systématique du gène (consentement du patient obligatoire pour la réalisation et contrôle si anomalie)
Pour toute anomalie congénitale potentielle retrouvée et contrôlée,
un certificat doit être remis au patient.
Augmentation du facteur VIII
Augmentation du facteur VIII > 150% sur plusieurs examens successifs
en raison de la grande variabilité du taux de facteur VIII (infection, grossesse, oestro progestatif……)
L’anomalie génétique n’est pas identifiée.
Augmentation du facteur XI, IX….
Anomalies acquises de l’hémostase responsables de maladie thrombo embolique
Syndrome des Anti phospholipides
primaire ou secondaire.
Hyperhomocystéinémie.
Syndrome des APL
• Signes CliniquesThromboses veineuses
et/ou artérielles.Fausses couches
spontanées à répétition.
……
• Signes biologiquesAnticoagulant circulant
de type antiphospholipidique.
Anticardiolipides.
2 examens successifs espacés de 12 semaines
MODE D’ACTION POTENTIEL DES ACC LA
Bi-couche de phospholipides
IX
IXa- VIIIa
X
Xa- Va
IIa
FIBRINE
AnnexineV protège
l’endothélium
Xa- Va
IIa
FIBRINE
Sans Annexine V Avec Annexine V Avec Annexine V + ACC LA
LA LA
MODE D’ACTION POTENTIEL DES ACC LA
PGI2
Inhibition
de l ’agrégation plaquettaire
AT
HS
Inhibition IIa, Xa
TM IIa
PCPCa
PS
Inhibition Va, VIIIa
tPALA LA
LA
Thromboses veineuses (MTE) et grossesse
Fréquence
En l’absence d’antécédents thrombotiques
manifestations cliniques : 0.5 à 3 o/oo
infra clinique : 3% (Fibrinogène*)
Avec antécédents thrombotiques personnels
Récurrence : environ 10 % à moduler en fonction des FDR permanents ou transitoires (ATCD familiaux) Fréquence relativement faible
EP est une des principales causes de mortalité maternelle (11% sur une série de 2500 décès maternels)
Thromboses veineuses (MTE) et grossesse
Terme de survenue
La MTE peut survenir à n’importe quel trimestre de la grossesse (TVP>EP) et dans la période du post partum (EP>TVP) (moindre immobilisation et meilleure prévention) Ginsberg et coll (1992) : 25% 1er trimestre
50% 2ème trimestre
25% 3ème trimestre
Localisation
Thromboses veineuses proximales gauches le + souvent (75%) pendant la grossesse alors que l’EP, thromboses veineuses superficielles et des veines ovariennes sont plus fréquentes en post partum.
Incidence de la thrombophilie constitutionnelle
dans la MTE maternelle
(chez les apparentées asymptomatiques et selon le type de thrombophilie)
Déficit AT Déficit PC Déficit PS V Leiden Hétéro
Ante AnteAnteAntePost PostPostPost
De Stefano 1994 12% 25% 2% 10% 0% 14% - -
Conard 1990
Hough 1996
18% 33% 7% 19% 0% 17% - -
32% 22% 12.5% 14%
Fréquence plus élevée en post partum
Estimation du risque de thromboses veineuses en cours de grossesse
chez les patientes porteuses d’un déficit en AT, PC, PS, V ou II Leiden
McColl 1997 Sur 72 000 grossesses : étude rétrospective
Facteur V Leiden: 1 TVP pour 437 grossesses
Protéine C : 1 TVP pour 113 grossesses
AT type I: 1 TVP pour 3 grossesses
AT type II : 1 TVP pour 42 grossesses
Dilley 2000 Facteur V Leiden: Risque de TVP x 20
(autre facteur de risque associé)
Facteur II Leiden : Risque de TVP x 10
A l’heure actuelle, la prise en charge des grossesses à risque thrombotique est principalement fonction de 3 facteurs de risque avec établissement d’un SCORE
dans certaines équipes (Lindqvist et al 2002)
Antécédents personnels de MTEV, en tenant compte de leur gravité, localisations et conditions de survenue (notion de FDR).
Thrombophilie génétique ou acquise.
Facteurs de risque liés à la grossesse en cours.
Méthodes de prophylaxie
• Mécaniques : bas de contention
• Pharmacologiques : – HBPM ou HNF : surveillance des plaquettes
obligatoire (risque de TIH)!
Conférence de consensus : ANAES 2003
modifiée RCP SFAR 2005
Catégories de risques de MTEV maternelle
Risque Majeur
Malades /s anticoagulants au long cours avant la grossesse
pour MTEV avec Thrombophilie congénitale ou acquise
Déficit en AT type 1 ou 2, Sd APL
CAT
Echo Doppler des Membres Inférieurs en début de grossesse.
Bas de contention.
Anticoagulant à dose curative par HBPM dès le 1er trimestre
ajustée au Pds et à l’Anti Xa. Poursuite en post partum puis relais AVK
Catégories de risques de MTEV maternelle
Risque Elevé Antécédents de MTEV sans FDR retrouvé
ou avec thrombophilie biologique autre que sus-cités.
Antécédents de MTEV associé à un facteur de risque
Mutation homozygote G20210A II ou V Leiden
Anomalies composites (ex : II et V hétéro)
Antécédents de MTEV lors d’une grossesse ou sous CO. CAT
Echo Doppler des Membres Inférieurs en début de grossesse.
Bas de contention.
Anticoagulant 2ème trimestre (+ si facteur de risque surajouté lié à la grossesse)
et le post partum au moins 6 semaines (préventif : Lovenox 40mg). Surveillance de l’activité anti-Xa
Conférence de consensus : ANAES 2003
modifiée RCP SFAR 2005
Catégories de risques de MTEV maternelle
Risque Modéré Antécédents de MTEV avec FDR transitoire
(excepté CO ou grossesse)
Thrombophilie biologique asymptomatique dépistée
dans cadre enquête familiale.
Césarienne
+ de 3 facteurs de risque faible :
âge>35 ans, Obésité, varices…..
CAT
Bas de contention.
Anticoagulant à dose préventive uniquement
dans le post partum au moins 6 semaines (Césarienne 3 semaines)
Conférence de consensus : ANAES 2003 modifiée RCP SFAR 2005
Catégories de risques de MTEV maternelle
Risque Faible Absence de FDR.
Présence de moins de 3 facteurs de risque suivants:
âge >35 ans, Obésité, varices…..
Facteurs obstétricaux : multiparité …
Alitement prolongé…
CAT
Bas de contention.
Pas de traitement anticoagulant en pré ou post partum.
Conférence de consensus : ANAES 2003 modifiée RCP SFAR 2005
Grossesse Normale
Etat d’Hypercoagulabilité
Augmentation de certains facteurs de coagulation (VIII, I)
Baisse de certains inhibiteurs (PS)
MFIU et FCS à répétition
Dépôts fibrineux et infarctus placentaires.
Existe-t-il une exacerbation de l’hypercoagulabilité?
Recherche de marqueurs génétiques ou acquis du
risque de thrombose.
Thrombophilie génétique et complications obstétricales
Thrombophilie génétique et complications obstétricales
Preston et coll 1996 1524 grossesses chez des femmes porteuses
d’une anomalie génétique prothrombotique :
FCS < 28 SA MFIU > 28 SA
FCS < 28SA MFIU > 28 SA
AT x 1.7 x 5.2
PC x 1.4 x 2.3
PS x 1.2 x 3.3
V Leiden x 0.9 x 2
Anomalies associées x 14
MFIU Risque plus important
De très nombreuses études ont été entreprises pour
rechercher l’incidence de cette association chez les femmes
présentant des complications obstétricales
sans notion de thrombophilie préalablement reconnu.
BUT
SCREENING
est-il utile?
Si, OUI
Intérêt d’un TRAITEMENT
ANTICOAGULANT
Résultats souvent contradictoires
Terme de l’accident mal défini.
Groupe étudié trop petit.
Population malade - contrôle non appariée par l’ethnie,....
Tous les marqueurs prothrombotiques ne sont pas toujours recherchés.
2 articles récents et surtout 2 méta-analyses répondent probablement à la question
qui reste toutefois encore controversée par certains auteurs
Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss.
Roqué H et al Thromb Haemost 2004; 91: 290-5
Thrombophilia is common in women with idiopathic pregnancy loss
and is associated with late pregnancy wastage.
Sarig G et al Fertility Sterility 2002; 77: 342-7.
How strong is the association between maternal thrombophilia
and adverse pregnancy outcome?
A systematic review.
Alfirevic Z et al EJ Obs Gyn 2002; 101: 6-14
Les femmes avec pertes foetales ont plus souvent des marqueurs génétiques
du risque de thrombose mais les études publiées sont trop « petites » pour
apprécier la « puissance » exacte de cette association.
Le dépistage systématique de ces anomalies ne devra être entrepris que
lorsque le traitement prophylactique
aura démontré son efficacité sur l’évolution favorable de la grossesse.
Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis.
Rey E et al Lancet 2003; 361: 901-8
Incluant 31 études de 1992 à 2002
Facteur V Leiden est associé à des pertes fœtales précoces répétées
et tardives répétées ou isolée.
Mutation G20210A gène II est associé à des pertes fœtales précoces répétées
et tardive isolée.
Idem pour le déficit en protéine S.
Pas d’association avec MTHFR, déficit en AT et PC…….
PRE ECLAMPSIE et HELLP Syndrome
Thrombophilie génétique et complications obstétricales
Déficit en AT et PC
Lindoff et al 1997
25% de déficitDéficit en PS
Dekker et al 1995
Pas d ’association
Facteur V Leiden
Dizon- Townson et al 1996
Grandone et al 1997
Livingston et al 2001
8.9% vs 4.2%
10.5% vs 2.3%
Pas d’association
Mello et al Hypertension Oct 2005 : Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia.
(FV Leiden exclusivement)
Quand prescrire un bilan thrombo embolique
Avant la mise sous oestro progestatif
s’il existe des antécédents thrombotiques dans la famille.
Avant la mise sous THS
s’il existe des antécédents thrombotiques personnels ou familiaux.
Antécédents thrombotiques personnels
Antécédents de complications obstétricales type :
HELLP, PE, RCIU…..MFIU
Quel bilan prescrire?
Recherche d’anomalie génétique
Anti thrombine
Protéine C (sauf sous AVK)
Protéine S (sauf en cours de grossesse et patient sous AVK,
peut être diminué sous CO)
RPCa mutation du facteur V Leiden
Mutation du facteur II Leiden
Homocystéinémie
Recherche d’anomalie acquise (sauf si enquête familiale)
ACL, Anti 2 Glycoprotein,
Anticoagulant circulant de type LA (Sd des APL)