ANKARA ÜNİVERİSTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ YÜKSEK...
Transcript of ANKARA ÜNİVERİSTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ YÜKSEK...
ANKARA ÜNİVERİSTESİ
FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
YÜKSEK LİSANS TEZİ
YENİ BENZİMİDAZOL SCHİFF BAZLARININ SENTEZİ VE YAPILARININ
İNCELENMESİ
Gonca GÖNÜLALAN
KİMYA ANABİLİM DALI
ANKARA
2011
Her hakkı saklıdır
i
ÖZET
Yüksek Lisans Tezi
YENİ BENZİMİDAZOL SCHİFF BAZLARININ SENTEZİ VE YAPILARININ
İNCELENMESİ
Gonca GÖNÜLALAN
Ankara Üniversitesi
Fen Bilimleri Enstitüsü
Kimya Anabilim Dalı
Danışman : Doç. Dr. Sebla DİNÇER
Bu tez çalışmasında, 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol bileşiğinin çeşitli
sübstitüe benzaldehitlerle verdiği kondenzasyon reaksiyonları incelenmiştir. 5-Amino-
6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol yeni bir benzimidazol türevidir. Halka kapanması
reaksiyonuyla elde edilen 2-metil-1H-benzimidazol bileşiğinin, nitrolama reaksiyonu
ürünü olan 5,6-dinitro-2-metil-1H-benzimidazol indirgenerek 5-amino-6-nitro-2-metil-
1H-benzimidazol sentezlenmiştir. Bu bileşiğin 2-hidroksibenzaldehit, 4-hidroksi
benzaldehit, 3-nitrobenzaldehit ve 4-nitrobenzaldehit gibi yapısında hidroksil ve nitro
grupları bulunduran aromatik aldehitlerle verdiği kondenzasyon reaksiyonlarıyla yeni
benzimidazol Schiff Schiff bazları elde edilmiş ve yeni benzimidazol türevlerinin
yapıları spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır.
Ağustos 2011, 65 sayfa
Anahtar Kelimeler: Benzimidazol, indirgenme reaksiyonları, Schiff bazları,
kondenzasyon reaksiyonları
ii
ABSTRACT
Master Thesis
SYNTHESIS AND STRUCTURE INVESTIGATION OF THE NEW
BENZIMIDAZOLE SCHIFF BASES
Gonca GÖNÜLALAN
Ankara University
Graduate School of Natural and Applied Science
Department of Chemistry
Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Sebla DİNÇER
In this study, the condensation reactions of 5-amino-6-nitro-2-methyl-1H-
benzimidazole with substituted benzaldehydes were investigated. 5-Amino-6-nitro-2-
methyl-1H-benzimidazole is a new benzimidazole derivative. Nitration reaction of 2-
methyl-1H-benzimidazole obtained by cyclisation reaction give 5,6-dinitro-2-methyl-
1H-benzimidazole and reduction of this compound produce 5-amino-6-nitro-2-methyl-
1H-benzimidazole. The new benzimidzaole Schiff bases were obtained by condensation
reaction of this compound with the substituted aromatic aldehydes such as 2-hydroxy
benzaldehyde, 4-hydroxybenzaldehyde, 3-nitrobenzaldehyde and 4-nitrobenzaldehyde
and the chemical structures of the new compounds were identified by spectroscopic
methods.
August 2011, 65 pages
Key Words: Benzimidazole, reduction reactions, Schiff bases, condensation reactions
iii
TEŞEKKÜR
Bu yüksek lisans tez çalışmasının her aşamasında bilgi, öneri ve yardımlarını
esirgemeyen, çalışmalarımı yönlendiren değerli danışman hocam Doç. Dr. Sebla
DİNÇER’e (Ankara Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı) en içten teşekkürlerimi
sunarım.
Çalışmalarım sırasında, yardımlarını benden esirgemeyen arkadaşlarım Arş Gör. Hakan
ASLAN, Kadir Taylan ÇETİN ve Dilara ÜNVER’e katkılarından dolayı teşekkür ederim.
Tez dönemim süresince, bana ilgi ve destekleri ile her zaman moral kaynağı olan, tüm
hayatım boyunca beni destekleyen aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Gonca GÖNÜLALAN
Ankara, Ağustos 2011
iv
İÇİNDEKİLER
ÖZET ................................................................................................................................. i ABSTRACT ..................................................................................................................... ii TEŞEKKÜR ................................................................................................................... iii SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ ................................................................ vi ŞEKİLLER DİZİNİ ...................................................................................................... vii ÇİZELGELER DİZİNİ ................................................................................................. ix 1. GİRİŞ ........................................................................................................................... 1 2. KURAMSAL TEMELLER ........................................................................................ 3 2.1 Benzimidazol .............................................................................................................. 3 2.2 Benzimidazollerin Sentez Metodları ....................................................................... 4 2.2.1 Hoebrecker Yöntemi .............................................................................................. 4 2.2.2 Phillips Yöntemi ..................................................................................................... 5 2.2.3 Karboksilik asit türevleri ile reaksiyonlar ........................................................... 7 2.2.4 Mikrodalga Yöntemi ............................................................................................ 15 2.3 Benzimidazol ve Türevlerinin Kullanım Alanları ................................................ 17 2.4 Schiff Bazlarının Sentezi......................................................................................... 20 2.4.1 Schiff bazlarının tautomerik yapısı .................................................................... 21 3. MATERYAL VE METOT ....................................................................................... 27 3.1 Materyal ................................................................................................................... 27 3.1.1 Kullanılan cihazlar ............................................................................................... 27 3.1.2 Kullanılan kimyasal maddeler ve çözücüler ...................................................... 27 3.2 Sentez Yöntemleri ................................................................................................... 28 3.2.1 Halka kapanması reaksiyonları .......................................................................... 28 3.2.1.1 2-Metilbenzimidazol sentezi ............................................................................. 28 3.2.1.2 2-Metil-4-nitro-1H-benzimidazol sentezi ........................................................ 28 3.2.2 Nitrolama reaksiyonları ...................................................................................... 29 3.2.2.1 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazole sentezi ...................................................... 29 3.2.2.2 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi .................................................. 29 3.2.3 İndirgenme reaksiyonları .................................................................................... 30 3.2.3.1 5,6-Diamino-2-metil-1H-benzimidazol sentezi ............................................... 30 3.2.3.2 5-Amino-6-nitro-1H-benzimidazol sentezi ...................................................... 30 3.2.3.3 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi ........................................ 31 3.2.4 Kondenzasyon reaksiyonları ............................................................................... 31 4. ARAŞTIRMA BULGULARI ................................................................................... 33 4.1 2-Metil-1H-benzimidazole Sentezi ......................................................................... 33 4.2 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazole Sentezi ............................................................ 33 4.3 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi ....................................................... 33 4.4 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi .............................................. 34 4.5 Azonaftol Türevinin Sentezi ................................................................................... 35 4.6 Schiff Bazlarının Sentezi......................................................................................... 36 4.6.1 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol .......................... 36 4.6.2 4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol .......................... 36 4.6.4 2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin ............ 38 5. TARTIŞMA VE SONUÇ .......................................................................................... 39 KAYNAKLAR .............................................................................................................. 42
v
EKLER ........................................................................................................................... 46 EK 1 IR SPEKTRUMLARI ......................................................................................... 47 EK 2 1H NMR SPEKTRUMLARI .............................................................................. 53 EK 3 LC/MS SPEKTRUMLARI ................................................................................. 58 EK 4 ORTEP DİYAGRAMLARI ............................................................................... 63 EK 5 PAKETLENME DİYAGRAMLARI ................................................................. 64 ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................... 65
vi
SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ
BI Benzimidazol BNS Benzotiyazol BTA Benzotriazol CAN Seryum Amonyum Nitrat DMP Dess-Martin Periodinan reaktifi DMSO Dimetilsülfoksit EtOH Etanol FTIR Fourier Transform Infrared HCl Hidroklorikasit I İndol İTK İnce Tabaka Kromatografisi NMR Nükleer Magnetik Rezonans t tek pik i ikili pik ii ikilinin ikilisi ü üçlü pik pç pik çokluğu
vii
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 2.1 Benzimidazol yapısı ........................................................................................... 3 Şekil 2.2 Benzimidazolün bazik yapısı ............................................................................. 3 Şekil 2.3 Benzimidazol rezonans formülleri ..................................................................... 4 Şekil 2.4 Hoebrecker yöntemi ile benzimidazol sentezi ................................................... 5 Şekil 2.5 Phillips yöntemi ile benzimidazol ve bisbenzimidazol sentezi.......................... 5 Şekil 2.6 Tiyoasetil karbonik asitlerin 1,2-diaminobenzen ile halka kapanması
reaksiyonu .......................................................................................................... 6 Şekil 2.7 Karboksilik asitlerle 1,2-diaminobenzenin polifosforik asit varlığında halka
kapanması reaksiyonu ........................................................................................ 6 Şekil 2.8 Antranilik ve p-amino benzoik asit ile 1,2-diaminobenzenin halka kapanması
reaksiyonu .......................................................................................................... 7 Şekil 2.9 Karboksamitlerin 1,2-diaminobenzenin ile halka kapanması reaksiyonu ......... 7 Şekil 2.10 Tiyabendazol sentezi ........................................................................................ 8 Şekil 2.11 Parbendazol sentezi .......................................................................................... 8 Şekil 2.12 Esterlerin 1,2-diaminobenzenin ile halka kapanması reaksiyonu .................... 8 Şekil 2.13 N-alkenilbenzimidazol-2-on sentezi ................................................................ 8 Şekil 2.14 Diesterler ile 1,2-diaminobenzenin halka kapanması reaksiyonu.................... 9 Şekil 2.15 Anhidritlerle 1,2-diaminobenzenin halka kapanması reaksiyon ...................... 9 Şekil 2.16 Diamino benzoik asit ile aldehitlerin halka kapanması reaksiyonu ............... 10 Şekil 2.17 CAN varlığında benzimidazol sentezi ........................................................... 10 Şekil 2.18 Amonyum metavadanat varlığında benzimidazol sentezi ............................. 11 Şekil 2.19 DMP ( 1,1,1-triasetoksi-1,1-dihidro-1,2,benziodoksol-3(1H)-on) yapısı ..... 13 Şekil 2.20 DMP varlığında benzimidazol sentezi ........................................................... 13 Şekil 2.21 DMP kullanılarak yapılan benzimidazol sentezi ve mekanizması ................ 13 Şekil 2.22 Mikrodalga yöntemi ile benzimidazol sentezi ............................................... 16 Şekil 2.23 Mikrodalga ile yapılan bisbenzimidazol sentezi ............................................ 16 Şekil 2.24 B12 vitaminin yapısı ....................................................................................... 18 Şekil 2.25 5-fluoro-2-(5’-nitro-2’-furil)benzimidazol .................................................... 19 Şekil 2.26 Biyolojik açıdan etkin bazı benzimidazol bileşikleri ..................................... 19 Şekil 2.27 Korozyon inhibitörleri: 2-merkaptobenzimidazol ve 2- aminobenzimidazol 20 Şekil 2.28 Schiff bazının oluşum reaksiyonu .................................................................. 20 Şekil 2.29 Schiff bazının mekanizması ........................................................................... 21 Şekil 2.30 Schiff bazlarında enol-imin keto-amin dengesi ............................................. 22 Şekil 2.31 Schiff bazlarında enol-imin keto-amin ve Zwitteriyonik form dengesi......... 22 Şekil 2.32 Naftaldimin Schiff-bazlarının nitro türevlerinin tautomerisi ......................... 25 Şekil 2.33 2,2’-dihidroksibifenil-3-karboksaldehitin Schiff bazı türevinin imin ve
enamin yapıları .............................................................................................. 25 Şekil 2.34 3-butiliminometil-2,2’-bifenolün FT-IR spektrumu a-KBr pellet, b-
kloroform, c- asetonitril ................................................................................ 26 Şekil 3.1 2-Metil-1H-benzimidazol sentezi .................................................................... 28 Şekil 3.2 2-Metil-4-nitro-1H-benzimidazol sentezi ........................................................ 28 Şekil 3.3 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazol sentezi ........................................................ 29 Şekil 3.4 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi ................................................. 30 Şekil 3.5 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi ......................................... 31 Şekil 3.6 Benzimidazol Schiff bazlarının sentezi ........................................................... 32
viii
Şekil 4.1 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol sentezi ........... 36 Şekil 4.2 3-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol sentezi ........... 37 Şekil 4.3 2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
sentezi ............................................................................................................. 38 Şekil 4.4 2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
sentezi ............................................................................................................. 38
ix
ÇİZELGELER DİZİNİ
Çizelge 2.1 CAN varlığında sentezlenen benzimidazol türevlerinin % verimleri .......... 11 Çizelge 2.2 Amonyum metavadanat varlığında sentezlenen benzimidazollerin %
verimleri ..................................................................................................... 12 Çizelge 2.3 DMP kullanılarak sentezlenen benzimidazollerin % verimleri ................... 14 Çizelge 2.4 Mikrodalga kullanılarak sentezlenenen benzimidazollerin % verimleri ..... 15 Çizelge 2.5 Mikrodalga kullanılarak sentezlenen bisbenzimidazollerin % verimleri..... 17
1
1. GİRİŞ
Heterosiklik bileşikler, biyolojik sistemlerdeki fonksiyonları nedeniyle önemli bir
bileşik sınıfını oluşturur. Bu bileşiklerin içinde benzimidazoller biyolojik aktivitelerinin
çeşitliliği nedeniyle ayrı bir yer tutar. Benzimidazollerin sentez ve kimyasal yapı-
aktivite ilişkilerine yönelik çalışmalar 19. yüzyılın sonlarından günümüze kadar çok
kapsaplı olarak yapılmıştır ve halen çalışılmaya devam edilmektedir.
Çalışmalar sonucu elde edilen pek çok benzimidazol bileşiği endüstride, tıp ve
farmasötik kimyada geniş bir kullanım alanına sahiptir. Buna karşılık, literatürde,
benzimidazol Schiff bazlarının sentezlerini ve biyolojik aktivitelerinin araştırılmasını
içeren az sayıda çalışma bulunmaktadır.
Schiff bazları, aldehit ve ketonların primer aminlerle verdiği kondensasyon ürünleridir.
Schiff bazları ilk defa 19. yüzyılda Hugo Schiff tarafından sentezlenmiştir. Schiff
bazlarının bilimsel alanda kullanılmaları 20. yüzyılda başlar. Günümüzde Schiff
bazlarını içeren pek çok patentli pigment ve boya çalışmaları yapılmaktadır. Boya
özelliğinin yanı sıra, bu bileşikler, tıpta izleme tekniklerinde, ilaç aktif maddesi olarak,
sıvı kristal üretiminde, HPLC cihazları gibi ileri teknoloji ürünlerinde de
kullanılmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda bazı bakterilere karşı antimikrobiyal
aktivitelerinin de olduğu tespit edilmiştir.
Bu tez çalışması 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol bileşiğinin sübstitüe
aromatik benzaldehitler ile verdiği Schiff bazlarının sentezi ve kimyasal yapılarının
spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmasını kapsamaktadır.
Kondenzasyon reaksiyonlarında amin bileşiği olarak kullanılan 5-amino-6-nitro-2-
metil-1H-benzimidazol, yeni bir benzimidazol türevidir. Bir dizi reaksiyonla elde edilen
bu bileşiğin sentezinde önce 1,2-diaminobenzen ve asetik asitin verdiği halka
kapanması reaksiyonuyla 2-metil-1H-benzimidazol elde edilmiştir. Bu bileşiğin
nitrolanmasıyla 5,6-dinitro-2-metil-1H-benzimidazol ve seçici indirgenmeyle,
2
molekülün yapısında bulunan nitro gruplarından bir tanesi indirgenerek
aminobenzimidazol türevi sentezlenmiştir. Daha sonra bu bileşiğin 2-
hidroksibenzaldehit, 4-hidroksibenzaldehit, 3-nitrobenzaldehit ve 4-nitrobenzaldehit
gibi yapısında hidroksil ve nitro grupları bulunduran aromatik aldehitlerle verdiği
kondenzasyon reaksiyonları incelenerek yeni benzimidazol Schiff bazları elde
edilmiştir.
3
2. KURAMSAL TEMELLER
2.1 Benzimidazol
Benzimidazoller kristal yapılı, yüksek sıcaklıklarda eriyen bileşiklerdir. Benzimidazol,
imidazol ve benzen halkalarını içeren heterosiklik bir bileşiktir.
Şekil 2.1 Benzimidazol yapısı
İmidazol halkası, yapısında bulunan piridin azotundan dolayı bazik özellik göstermesine
rağmen, benzimidazol, imidazol ve benzen halkası arasındaki konjugasyondan dolayı,
imidazole göre daha zayıf bazik özellik gösterir (Hoffman 1953).
Benzimidazoller psödoasidik özellik gösterirler. Ancak N-H pirol protonunun
sübstitüsyonu ile psödoasidik karakter ortadan kalkar. Benzimidazoller asitlerle tuz
oluşturabilecek kadar bazik bileşiklerdir. Bazik özellikleri yapılarında bulunan piridin
azotunun proton bağlayabilme özelliğinden ileri gelir.
Şekil 2.2 Benzimidazolün bazik yapısı
N
N
H
1
2
34
5
6
7
N
H
N
N
H
N
H
H+
+
4
Benzimidazol için farklı rezonans formülleri Şekil 2.3’ de gösterilmektedir.
Şekil 2.3 Benzimidazol rezonans formülleri
Rezonans formüllerinden de görüldüğü üzere, azot üzerindeki elektronların benzen
halkasına geçmesiyle oluşan yapılar, 5(6) konumunun elektrofilik sübstitüsyona karşı
reaktif olmasını sağlamaktadır. Çok güçlü asidik şartlarda bile, elektrofilik sübstitüsyon,
heterosiklik halkaya değil, 5 numaralı karbona doğru gerçekleşir ve 5-monosübstitüe
benzimidazol türevi elde edilir (Ficken ve Fry 1963).
2.2 Benzimidazollerin Sentez Metodları
2.2.1 Hoebrecker Yöntemi
İlk benzimidazol 1872 yılında Hoebrecker tarafından sentezlenmiştir. Bu reaksiyonda 2-
nitro-4-metil-asetanilitin indirgenmesiyle 2,5(2,6)-dimetil benzimidazol elde edilmiştir
(Hoebrecker 1872).
N
H
N
H
N
H
N
H
N+
N
H
H
N+
N
H
H
N
H
N
H
N
H
N
H
..
..
..
..
....
N+
N
H
H
-
:
..
:
..
..
:
..
-
+
+
..
5
Şekil 2.4 Hoebrecker yöntemi ile benzimidazol sentezi
2.2.2 Phillips Yöntemi
1,2-Diaminobenzen ve karboksilik asitlerin, seyreltik HCl ile ısıtılması sonucu 2-
sübstitüe benzimidazol türevleri meydana gelir. Bu yöntemde mono karboksilik asitlerin
kullanılması ile 2-sübstitüe-1H-benzimidazol, dikarboksilik asitlerin kullanılması
durumunda ise bisbenzimidazol türevleri elde edilmektedir (Şekil 2.5), (Phillips 1942).
Şekil 2.5 Phillips yöntemi ile benzimidazol ve bisbenzimidazol sentezi
Blatt tarafından formik asit kullanılarak yapılan reaksiyonda 1H-benzimidazol verimi %
83-85, asetik asit kullanılarak yapılan reaksiyonda ise 2-metil benzimidazol verimi %
68 olarak bulunmuştur (Blatt 1946).
NH2
NH2
+ RCOOH
Seyreltik HCl N
NH
R
NH2
NH2
+Seyreltik HCl
HOOC-(CH2)n-COOH
N
NH
N
NH
(CH2)n
6
Bir başka çalışmada 1,2-diaminobenzen tiyoasetil karbonik asit türevleri ile
etkileştirilmiş ve 2-sübstitüe benzimidazoller elde edilmiştir (Şekil 2.6), (Ghosh 1938).
Şekil 2.6 Tiyoasetil karbonik asitlerin 1,2-diaminobenzen ile halka kapanması reaksiyonu
Her iki bileşiğin, potasyum hidroksit/alkol çözeltisinde ısıtılmasıyla 2-metil
benzimidazol elde edildiği de bilinmektedir.
Philips metodu 2-alkil benzimidazol türevlerinin elde edilmesinde iyi sonuç vermesine
karşın, bu metot, 2-aril benzimidazollerin sentezinde genellikle başarısızlıkla
sonuçlanmakta ya da reaksiyon verimi oldukça düşük olmaktadır. Sadece benzoik asitin
eser miktarda 2-fenil benzimidazol verdiği bulunmuştur (Phillips 1928).
1,2-diaminobenzen ve karboksilik asitlerle reaksiyonu ile, polifosforik asit (PPA)
eşliğinde yüksek verimle 2-alkil veya aril benzimidazol türevi bileşikler elde
edilmektedir (Şekil 2.7), (Hein 1957).
Şekil 2.7 Karboksilik asitlerle 1,2-diaminobenzenin polifosforik asit varlığında halka kapanması reaksiyonu
NH2
NH2
+ HOOCNHCSCH(COOC2H5)2
N
NH
CH(COOC2H5)2
NH2
NH2
+ HOOCNHCSCHCOCH3
COOC2H2
N
NH
CHCOCH3
COOC2H2
NH2
NH2
+
N
NH
R (Ar)HOOC - R (Ar)PPA
∆
7
Chhonker ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada da 1,2-diaminobenzen, PPA
eşliğinde antranilik ve p-amino benzoik asit ile etkileştirilmiş ve 2-sübstitüe
benzimidazol türevleri elde edilmiştir (Şekil 2.8), (Chhonker 2009).
Şekil 2.8 Antranilik ve p-amino benzoik asit ile 1,2-diaminobenzenin halka kapanması reaksiyonu
2.2.3 Karboksilik asit türevleri ile reaksiyonlar
1,2-Diaminobenzen ve karboksamitlerin reaksiyonuyla 2-sübstitüe-1H-benzimidazoller,
dikarboksilikdiamitlerin kullanılmasıyla da bisbenzimidazoller elde edilebilmektedir
(Şekil 2.9).
Şekil 2.9 Karboksamitlerin 1,2-diaminobenzenin ile halka kapanması reaksiyonu
Yapılan bir çalışmada antihelmintik özellik gösteren tiyabendazol ve parbendazol bu
yöntem kullanılarak sentezlenmiştir (Şekil 2.10-2.11), (Townsend ve Wise 1990).
NH2
NH2
+
N
N
HNH2
PPA
190 - 195o
C
COOH
NH2
NH2
NH2
+
NH2
OH O
PPA
∆
N
N
H
NH2
NH2
NH2
+ RCONH2
N
NH
R
NH2
NH2
+ H2NOC-(CH2)n-CONH2
N
NH
N
NH
(CH2)n
8
Şekil 2.10 Tiyabendazol sentezi
Şekil 2.11 Parbendazol sentezi
1,2-Diaminobenzenin ve esterlerin reaksiyonu ile benzimidazol türevleri elde
edilebilmektedir (Şekil 2.12).
Şekil 2.12 Esterlerin 1,2-diaminobenzenin ile halka kapanması reaksiyonu
Kuethe ve arkadaşları (2007) tarafından yapılan bir çalışmada N-alkenilbenzimidazol-2-
on bileşiği 1,2-diaminobenzenin ve β-keto esterlerin kondenzasyonu sonucu elde
edilmiştir (Şekil 2.13).
Şekil 2.13 N-alkenilbenzimidazol-2-on sentezi
NH2
NH2
+
N
NH
N
S
N
S
O
NH2
Tiyabendazol
NH2
NH2
CH 3(CH 2)3 N
NH
CH 3(CH 2)3
NHCO 2CH 3
parbendazol
NCNHCOMe
O
NH2
NH2
+ RCOOR'
N
N
H
R
NH2
NH2
R
R1
O
CO2R
3
R2
H+, ∆ N
N
H
O
R1
CHR 2
R
9
1,2-Diaminobenzenin ve diesterlerin fosforik asit içinde azot altında yüksek sıcaklıkta
ısıtılması ile bisbenzimidazoller elde edilmektedir (Şekil 2.14).
Şekil 2.14 Diesterler ile 1,2-diaminobenzenin halka kapanması reaksiyonu
Anhidritlerle etkileşim sonucu da benzimidazol türevleri elde edilebilmektedir (Şekil
2.15).
Şekil 2.15 Anhidritlerle 1,2-diaminobenzenin halka kapanması reaksiyon
Aldehitlerden uygun bir yükseltgen vasıtasıyla da benzimidazoller elde edilmektedir.
Yapılan bir çalışmada 2,3-diamino benzoik asit çeşitli aldehitler ile etkileştirilerek
benzimidazol türevleri elde edilmiştir (Şekil 2.16), (Cheng 2005, Varala 2006)
NH2
NH2
+
N
NH
N
NH
(CH2)nROOC-(CH2)n-COOR
NH2
NH2
+ (RCO) 2O
N
NH
R
10
Şekil 2.16 Diamino benzoik asit ile aldehitlerin halka kapanması reaksiyonu
2007 yılında yapılan bir çalışmada da seryum amonyum nitrat (CAN) varlığında 1,2-
diaminobenzen çeşitli aldehitler ile etkileştirilmiştir (Şekil 2.17), (Kumar ve Joshi
2007).
Şekil 2.17 CAN varlığında benzimidazol sentezi
NH 2
NH 2
COOH
+ RCHO
CH 3OH, Cu(Ac) 2 , Na 2S
veya
CH 3OH, K 3Fe(CN) 6
N
NH
R
COOH
R=
N
N
N
, ,
NH2
NH2
+ RCHOCAN
N
N
H
R
11
Çizelge 2.1 CAN varlığında sentezlenen benzimidazol türevlerinin % verimleri
Aldehit Diamin Ürün Zaman (dk) Verim (%)
Amonyum metavadanat kullanılarak yapılan bir başka çalışmada, 1,2-diaminobenzen,
çeşitli sübstitüe aril aldehitlerle oda sıcaklığında, etanolde reaksiyona girerek %79-91
verimle 2-sübstitüe aril benzimidazolleri vermiştir (Şekil 2.18), (Jadhav vd. 2009).
Şekil 2.18 Amonyum metavadanat varlığında benzimidazol sentezi
NH2
NH2
+
H
O R NH4VO3, EtOH
N
N
H
R
12
Çizelge 2.2 Amonyum metavadanat varlığında sentezlenen benzimidazollerin % verimleri
Aldehit Ürün Zaman (dk) Verim (%)
Bu konuda yapılan bir başka çalışmada yükseltgen olarak Dess-Martin-Periodinan
(DMP, Şekil 2.19) kullanılarak yapılan benzimidazol sentezi yapılmıştır. Bu yöntemde
kısa sürede ve yüksek verimlerle 2-aril benzimidazoller elde edilmiştir (Şekil 2.20),
(Dabhade vd. 2009).
13
Şekil 2.19 DMP ( 1,1,1-triasetoksi-1,1-dihidro-1,2,benziodoksol-3(1H)-on) yapısı
Şekil 2.20 DMP varlığında benzimidazol sentezi
Aşağıda DMP kullanılarak yapılan benzimidazol sentezinin reaksiyon mekanizması
gösterilmiştir (Şekil 2.21).
Şekil 2.21 DMP kullanılarak yapılan benzimidazol sentezi ve mekanizması
İlk basamakta elde edilen imin bağına ikinci amin grubunun nükleofil olarak katılması
için DMP reaktifi reaksiyona girerek ortamdan proton uzaklaştırılmasını ve dolayısıyla
halka kapanmasını sağlamaktadır. Bu yöntemle yürütülen reaksiyonların verimleri
çizelge 2.3’te verilmiştir.
I
O
O
O O
O
CH 3
O
O
CH 3
CH 3
O
NH2
NH2
+H
O
Ar
DMP
1,4 - Dioksan
N
N
H
Ar
14
Çizelge 2.3 DMP kullanılarak sentezlenen benzimidazollerin % verimleri
Aldehit Ürün Zaman (dk) Verim(%)
15
2.2.4 Mikrodalga Yöntemi
Bazı benzimidazol türevleri, mikrodalga titreşimlerinin yardımıyla siklokondensasyon
reaksiyonu sonucunda, yüksek verimle elde edilebilmektedir (Bougrin ve Soufiaoui
1995, Brain ve Brunton 2002). Bu yöntem konvansiyonel ısıtma yönteminden daha
kolay ve kısa sürelidir. 2007 yılında yapılan bir çalışmada birçok benzimidazol türevi
mikrodalga (MD) kullanılarak sentezlenmiştir (Şekil 2.22), (Niknam ve Raviz 2007).
Çizelge 2.4’te mikrodalga kullanılarak sentezlenenen benzimidazollerin % verimleri
verilmiştir.
Çizelge 2.4 Mikrodalga kullanılarak sentezlenenen benzimidazollerin % verimleri
Karboksilik asit Zaman (dk) Ürün Verim (%)
16
Şekil 2.22 Mikrodalga yöntemi ile benzimidazol sentezi
1,2-Diaminobenzen ve dikarboksilik asitlerin mikrodalga titreşimlerinin yardımıyla
siklokondensasyon reaksiyonu sonucunda ise bisbenzimidazol sentezleri yapılmaktadır
(Şekil 2.23). Çizelge 2.5’te mikrodalga kullanılarak sentezlenenen benzimidazollerin %
verimleri verilmiştir.
Şekil 2.23 Mikrodalga ile yapılan bisbenzimidazol sentezi
NH2
NH2
+ (Ar) R COOH alümina - metan sülfonik asit
N
NH
R (Ar) mikrodalga titresimleri
NH2
NH2
+
alümina - metan sülfonik asitN
N
H
Y
N
H
N
mikrodalga titresimleri
HOOC - Y - COOH
Y = CH 2CH2 , CH 2SCH2 ,CH 2OCH2
Y=
N
O
O
,
17
Çizelge 2.5 Mikrodalga kullanılarak sentezlenen bisbenzimidazollerin % verimleri
Dikarboksilik asit Zaman (dk) Ürün Verim (%)
2.3 Benzimidazol ve Türevlerinin Kullanım Alanları
Benzimidazol bileşikleri çok sayıda doğal maddenin yapısında bulunduğu için bu
bileşikler üzerine bütün dünyada çok sayıda araştırma yapılmıştır. Bunun sonucu olarak
benzimidazol bileşiklerinin kimyası hızlı bir şekilde gelişme göstermiştir (Verdasco vd.
1994). Yapılan araştırmalarda bu bileşiklerin, antidepresif, analjezik, antihistaminik,
trankilizan, antifungal, nöroleptik, antimikrobiyal, antikanser, antiaritmik ve daha bir
çok başka etkileri bulunmuştur. Bazı araştırmacılar benzimidazol bileşiklerinin
antihipoksik etkiye sahip olduklarını ve vücudun akut oksijen azlığı durumunda oksijen
oranını yükselttiğini belirlemişlerdir (Şekil 2.24), (Alamgir vd. 2007).
Benzimidazol halka sistemi üzerinde bugüne kadar yapılan çalışmalarda, antimikrobiyal
etkinlik açısından aromatik halkanın 1., 2. ve 5. konum sübstitüsyonlarının önemi dikkat
18
çekmektedir. Özellikle B12 vitaminin molekül yapısında 5,6-dimetilbenzimidazolün
belirlenmesiyle benzimidazol türevlerinin farmakolojik ve fizyolojik açıdan önemi
artmıştır (Şekil 2.24).
Şekil 2.24 B12 vitaminin yapısı
Abou-Shadi ve arkadaşları 1. ve 6. konumda alkil, 5. konumda nitro grubu taşıyan
benzimidazol türevlerinin mikroorganizmalara karşı etkili olduğunu bildirmişlerdir
(Abou-Shadi vd. 1979). Bir başka çalışmada 2., 5. ve 7. konumlarda çeşitli
sübstitüentler içeren benzimidazol türevleri, antibakteriyel aktivite yönünden
incelendiğinde 2. konumda 2-piridil grubunun, 5. konumda metoksi, etoksi,
triflorometil, nitro ve klor gruplarının etki açısından önemli sübstitüentler olduğu
belirlenmiştir (Hisano vd. 1982).
De Meo ve arkadaşları, 5-fluoro-2-(5’-nitro-2’-furil)benzimidazolün ve kendisine
karşılık benzoksazol bileşiklerini antimikrobiyal ve antifungal aktiviteler yönünden
karşılaştırmışlar; benzimidazol türevinin daha üstün olduğunu bulmuşlar ve sonuç
olarak, imidazol halkasındaki -NH- grubunun bu sınıf bileşikler için biyolojik aktivitede
önemli rol oynadığını bildirmişlerdir (Şekil 2.25), (De Meo vd. 1989).
19
Şekil 2.25 5-fluoro-2-(5’-nitro-2’-furil)benzimidazol
Günümüzde sübstitüe benzimidazol bileşiklerinden lansoprazol, pantoprazol ve benzeri
bazı bileşikler proton pompası inhibitörü ve H2 reseptör blokeri olarak yaygın bir
şekilde kullanılmaktadırlar (Şekil 2.26).
Şekil 2.26 Biyolojik açıdan etkin bazı benzimidazol bileşikleri
Bunun yanı sıra benzimidazol türevleri metal ve alaşım yüzeyler için korozyon
inhibitörü olarak endüstriyel işlemlerde kullanılırlar. Benzimidazol halkasının
elektronik yapısı incelenecek olursa, heteroatom üzerindeki elektronların metal
yüzeyiyle koordinasyon bağı yaptığı görülür. Dolayısıyla azot üzerindeki elektron
yoğunluğu nedeniyle tüm azotlu heterohalkalı bileşikler gibi, benzimidazoller de
kuvvetli adsorpsiyon özelliğine sahip korozyon inhibitörleridir (Şekil 2.27), (Popova vd.
2007).
N
NH
H3CO
S
O
N
CH3
CH3 OCH3
Esomeprazol
N
NH
S
O
CH2 N
OCH2CF3
CH3
Lansoprazol
O N
NH
NHOCH3
O
Mebendazol
N
NH
S
F2HCO
N
OCH3H3CO
O
Pantoprazol
20
Şekil 2.27 Korozyon inhibitörleri: 2-merkaptobenzimidazol ve 2- aminobenzimidazol
2.4 Schiff Bazlarının Sentezi
Schiff bazları, aldehit ve ketonların primer aminlerle verdiği kondenzasyon ürünleridir.
Bu bileşikler, önce Hugo Schiff tarafından sentezlenmiş ve Pfeiffer tarafından
koordinasyon kimyasında ligand olarak kullanılmıştır.
Bu reaksiyonlar sonucu, karbon-azot çift bağı –CH=N içeren azometin veya imin
bileşikleri elde edilir. Karbonil bileşiği aldehit ise oluşan bağa “azometin” veya
“aldimin”, keton ise oluşan bağa “imin” veya “ketimin” adı verilir. (Şekil 2.28), (Tüzün
1996).
Şekil 2.28 Schiff bazının oluşum reaksiyonu
Söz konusu olan kondenzasyon reaksiyonlarında imin oluşumu pH’a bağlıdır.
Reaksiyonun ilk basamağında aminle karbonil grubunun kondenzasyonundan bir
karbonil amin ara bileşiği meydana gelir. İkinci basamakta ise bu karbonil amin ara
bileşiğinin dehidratasyonu sonucu Schiff bazı oluşur (Şekil 2.29).
N
N
H
SH
N
N
H
NH2
21
Şekil 2.29 Schiff bazının mekanizması
Aldehitler ketonlardan daha kolay reaksiyon verir. Ayrıca, yapıda elektron çekici R
gruplarının bulunması ve rezonansa uygun gruplar imin bileşiğinin kararlılığını artırır.
Schiff bazları bazik ortamlarda kararlı oldukları halde, asitli ortamlarda kolaylıkla
hidroliz olurlar. Aromatik aminlerin Schiff bazları alifatik bileşiklerden oluşan
ürünlerden daha kararlı ve hidrolize karşı dirençlidir.
2.4.1 Schiff bazlarının tautomerik yapısı
Tautomerler, farklı bir düzende yerleşmiş olan atomların hızlı bir şekilde birbirlerine
dönüşerek oluşturdukları izomerlerdir. Proton tautomerizminde oynak hidrojen birden
fazla farklı merkezde yer alır. 2-Hidroksibenzaldehitlerden hazırlanan Schiff bazlarında
molekül içi hidrojen bağı (N-H….O veya N….H-O) iki tiptir. İmin grubuna göre orto
pozisyonunda bulunan hidroksil grubu ile imin azotu arasındaki hidrojen bağları,
molekülün stereokimyasına bağlı olarak oluşmaktadır. Bazı hallerde, hidrojen atomu
hidroksil grubuna göre tamamen azot atomuna aktarılmaktadır. Diğer bir değişle, enol-
22
imin/keto-amin dengesi baskın olarak keto-amin tarafına kaymaktadır (Şekil 2.30),
(Costamagna vd. 1992, Asiri ve Badahdah 2007).
Şekil 2.30 Schiff bazlarında enol-imin keto-amin dengesi
OH formu (II) enol-imin olarak adlandırılırken NH formu hem keto-amin (I) hem de
zwitteriyonik formda (III) bulunabilir (Şekil 2.31).
Şekil 2.31 Schiff bazlarında enol-imin keto-amin ve Zwitteriyonik form dengesi
23
Her bir tautomer için karakteristik bir hidrojen bağı vardır. OH tautomerde O-H…N
molekül içi hidrojen bağı gözlenirken NH tautomerde N-H…O molekül içi hidrojen
bağı gözlenmektedir. (III) yapısındaki gözlenen hidrojen bağı diğerlerinden farklı olarak
iyonik yapıdadır (N+-H…O-).
2-Hidroksi benzaldehitlerden ve naftaldehitlerden elde edilen Schiff bazlarının
tautomerisi ilk defa Dudek ve Holm tarafından 1961 yılında 1-hidroksinaftaldimin
bileşiklerinde gösterilmiştir. Daha sonra yapılan çalışmalarda UV ve 1HNMR
spekroskopik yöntemleri ile tautomerleşmenin baskın formunun polar çözücülerde keto-
amin, apolar çözücülerde ise enol-imin formunun olduğu bulunmuştur.
Genel olarak keto-amin formunun polar çözücüde baskın form olduğu, polar çözücüde
alınan UV spektrumunda 400 nm den büyük dalga boylarında yeni bir absorpsiyon
bandının oluşması ile kanıtlanmıştır.
Hidrojen bağının varlığı 1H-NMR, IR spektroskopik yöntemleri ile desteklenmiştir. IR
spektrumlarında hidrojen bağı oluşturmuş o-hidroksi Schiff bazlarında 2300–3300 cm-1
arasında geniş bir band, hidrojen bağı yapmamış bileşiklerde 3600 cm-1 de O-H gerilme
titreşimi gözlenmiştir (Freedman 1961).
Öte yandan, yapısında hidroksil grubu bulanan Schiff molekül içi hidrojen bağı
oluşması ile beşli ya da altılı halka oluşturabilecek yapılar gözlenmiştir. Altılı halkanın,
beşli olana göre daha kuvvetli olduğu sonucu spektroskopik yöntemlerle bulunmuştur.
Salisilaldehit Schiff bazlarında, aldehitin -OH grubu ile imin azot atomu arasında çok
şiddetli hidrojen bağı vardır. Bu bağ kristallografik çalışmalarda hidrojen, azot ile
kovalent bağ yapmış olarak bulunabilir.
Yapılan pek çok spektroskopik çalışmada o-hidroksi aromatik aldehitlerin (özellikle
naftaldiminlerin ve salisilaldiminlerin) Schiff bazı türevlerinin (Ar-CH=N-Ar) keto-
24
amin ve enol-imin yapıları incelenmiştir. Fotokimyasal ya da termokimyasal olarak
gerçekleşen OH····N, NH····O ya da O····H····N molekül içi proton transfer
reaksiyonu düzlemsel veya düzlemdışı iskelette büyük ölçüde etki yaptığı ve π
elektronik sitemde değişikliğe sebep olduğu gözlenmiştir. Tautomerik denge ise
moleküller arası hidrojen bağlarından etkilenmektedir (Claramunt vd. 2006, Allegretti
vd. 2007,). Yapılan araştırmalar göstermiştir ki, salisaldimin Schiff bazlarının enol-imin
tautomerik formları kristal halde daha kararlı iken naftaldiminlerin keto-amin ve enol-
imin formlarının her ikisi de kararlıdır.
Tautomerik formları fenil halkasında bulunan sübstitüentler değil, aromatik aldehit
grubunun belirlediği bilinmektedir. Yine de kristal haldeki salisilaldiminlerin keto-amin
formunun dengelenmesi özel grupların sübstitüsyonuyla sağlanabilmektedir.
Popovi’c tarafından yapılan bir araştırmada, örnek olarak katı 5-nitro-N-
salisilidinetilaminin bileşiğinin tautomerisi incelenmiş ve bu bileşiğin moleküler
yapısındaki molekül içi O-····H-N+ bağı gösterilerek, zwitter iyonik kinoid formun
oluşumunda, elektron yoğunluğunun dağılımı konusunda moleküler geometrisinin
baskın olduğu gözlemlemiştir.
Öte yandan iyonik hidrojen bağının aromatik fenil halkası ve azot üzerindeki hidrojen
atomundan oluştuğu ve salisilaldiminin -NH tautomer yapısını kararlı yaptığı
gözlenmiştir (Golubev 2007).
-NH formunun zwitter iyonik karakterdeki tautomeri, moleküler polariteyi ve
moleküller arası etkileşimleri kuvvetlendirdiği ve p-nitro türevinin kloroform içerisinde
enolimin formunun baskın olmasına karşılık, keto-amin yapısının o- ve m- türevlerine
göre daha kararlı olduğu da gösterilmiştir (Şekil 2.32), (Gao vd. 2003, Popovi’c vd.
2004).
25
Şekil 2.32 Naftaldimin Schiff-bazlarının nitro türevlerinin tautomerisi
2003 yılında Wojciechowski tarafından yapılan bir başka araştırmada, 2,2’-
dihidroksibifenil-3-karboksaldehit ile para-sübstitüe anilinlerin yeni Schiff bazı türevleri
incelenmiştir (Şekil 2.33). Çalışma sonucunda genellikle Schiff bazlarının enamin
formlarının çözeltide baskın olduğu gösterilmiştir. Proton transferi ise sadece 2,2’-
dihidroksibifenil-3-karboksaldehit ve N,N-dimetilanilinin verdiği Schiff bazı türevi için
katı fazda görülmüştür.
Şekil 2.33 2,2’-dihidroksibifenil-3-karboksaldehitin Schiff bazı türevinin imin ve enamin yapıları
Aynı çalışmada genel olarak Schiff bazlarının kloroform ve asetonitrildeki FT-IR
spektrumlarının katı haldeki spektrumlardan gözle görülür ölçüde farklı olduğu
bulunmuştur (Şekil 2.34). Bu farklılığın O····H-N ve O····H-O molekül içi hidrojen
bağlarının, kristal yapının bozulmasından sonra bağ uzunluklarının değişmesine katkısı
olmuştur.
26
Şekil 2.34 3-butiliminometil-2,2’-bifenolün FT-IR spektrumu a-KBr pellet, b- kloroform, c- asetonitril
Spektrumlar incelendiği zaman, kloroform ve asetonitril ortamlarında O····H-O
hidrojen bağındaki proton hareketlerinin 3306 ve 3400 cm-1 de bant verdiği görülür. Bu
değer, çözeltideki hidrojen bağlarının, katı fazdaki hidrojen bağlarından daha zayıf
yapıda olduklarını göstermiştir (Wojciechowski vd. 2003).
Öte yandan, Schiff bazlarının yapısında bulunan molekül içi hidrojen bağlarının
maddelerin fiziksel özellikleri olduğu kadar biyolojik özelliklerini de belirlediğini
kanıtlamak amacıyla yapılan çalışmalar giderek ilgi çekmeye başlamıştır.
27
3. MATERYAL VE METOT
3.1 Materyal
3.1.1 Kullanılan cihazlar
Sentezlenen bileşiklerin IR spektrumları Jasco FT/IR-420 Fourier cihazı ile KBr disk
yöntemi ve doğrudan saf katı numune verilerek kaydedilmiştir. 1H NMR (DMSO-d6) ve
LC-MS spektrumları sırasıyla Varian mercury 400 High performance Digital FT-NMR
ve Waters 2695 Alliance Micromass ZQ cihazıyla Elektrosprey iyonizasyon (ESI)
yöntemi uygulanarak kaydedilmiştir. Reaksiyonları izlemek ve ürünün saflığını kontrol
etmek amacıyla Silika jel 60 F254 alüminyum plaklar (Merck) ve 254 ve 366 nm dalga
boyundaki UV lambası kullanılmıştır (Camag UV Lambası).
3.1.2 Kullanılan kimyasal maddeler ve çözücüler
Sentez çalışmalarında, 2-hidroksi benzaldehit (Fluka), 4-hidroksi benzaldehit (Fluka), 3-
nitrobenzaldehit (Fluka), 4-nitrobenzaldehit (Fluka), sodyum hidroksit (Riedel-de
Haen), izopropil alkol (Fluka), dietileter (Fluka), hidroklorik asit (Fluka), sülfürik asit
(Fluka), nitrik asit (Fluka), formik asit (Fluka) dumanlı nitrik asit (Fluka), Na2S.9H2O
(Aldrich), metanol (Fluka), etanol (Fluka), toluen (Aldrich), aseton (Fluka), asetik asit
(Merck), kükürt (Fluka), 1,2-diaminobenzen (Merck), kloroform (Fluka), 4-nitro-1,2-
diaminobenzen ( Merck) kullanılmıştır.
28
3.2 Sentez Yöntemleri
3.2.1 Halka kapanması reaksiyonları
3.2.1.1 2-Metilbenzimidazol sentezi
1,2-Diaminobenzen, asetik asit ve hidroklorik asit ile 2 saat geri soğutucu altında
kaynatılır. Karışım soğutulur ve su ilave edilir. Ürün ayrılarak etanolden kristallendirilir
(Şekil 3.1). Sarı renkli, % 75 verimle elde edilen ürünün erime noktası 175 °C olarak
belirlenmiştir (Joseph vd. 1951).
Şekil 3.1 2-Metil-1H-benzimidazol sentezi
3.2.1.2 2-Metil-4-nitro-1H-benzimidazol sentezi
1,2-Damino-3-nitrobenzen, asetik anhidrit ve hidroklorik asit ile 2 saat geri soğutucu
altında kaynatılır. Karışım soğutulur ve su ilave edilir. Ürün ayrılarak etanolden
kristallendirilir (Şekil 3.2). Sarı renkli, % 70 verimle elde edilen ürünün erime noktası
223-224°C olarak belirlenmiştir (Joseph vd. 1951).
Şekil 3.2 2-Metil-4-nitro-1H-benzimidazol sentezi
NH2
NH2
CH 3COOH / ∆
N
N
H
CH3
NH2
NH2
O2N
CH3COOH / H2O
N
N
H
CH3
O2N
∆
29
3.2.1.3 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazol sentezi
1,2-Diamino-4-nitrobenzen, asetik anhidrit ve derişik hidroklorik asit ile 3 saat geri
soğutucu altında kaynatılır. Soğutulan karışım amonyak ile bazik yapılır. Ürün ayrılır ve
su ile yıkanır. Etanolden kristallendirilen ve % 65 verimle elde edilen renksiz ürünün
erime noktası 220-221°C’dir (Şekil 3.3).
Şekil 3.3 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazol sentezi
3.2.2 Nitrolama reaksiyonları
3.2.2.1 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazole sentezi
Buz banyosunda bulunan 2-metil-1H-benzimidazole nitrik asit ve sülfürik asit ilave
edilir. 1 saat kadar geri soğutucu altında kaynatılır. Reaksiyon tamamlandıktan sonra
karışım buza dökülür ve çözelti amonyak ile bazik yapılır. Oluşan ürün süzülür, su ile
yıkanır ve etanolden kristallendirilir. Sarı renkli, % 75 verimle elde edilen ürünün erime
noktası 220-221 °C olarak belirlenmiştir (Joseph vd. 1951, Rabinowitz 1951, Hoover ve
Day, 1955).
3.2.2.2 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi
Buz banyosunda, 2-metil-1H-benzimidazole nitrik asit ve sülfürik asit ilave edilir. 1 saat
kadar geri soğutucu altında kaynatılır. Reaksiyon tamamlandıktan sonra karışım buza
dökülür ve çözelti amonyak ile bazik yapılır. Oluşan ürün süzülür, su ile yıkanır ve
NH2
NH2
O2N
CH3COOH / H2O
N
N
H
CH3
O2N
∆
30
etanolden kristallendirilir (Şekil 3.4). Sarı renkli, % 70 verimle elde edilen ürünün erime
noktası 228-229 °C olarak belirlenmiştir (Kazimierczuk ve Shugar 1989, Dinçer vd
2011).
Şekil 3.4 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi
3.2.3 İndirgenme reaksiyonları
3.2.3.1 5,6-Diamino-2-metil-1H-benzimidazol sentezi
5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazolün, Sn/HCl ile reaksiyonu sonucu 5,6-diamino-2-
metil-1H-benzimidazol dihidroklorür oluşur. Elde edilen bileşik renksizdir ve erime
noktası 360 °C’den büyüktür. (Ficken ve Fry 1963, Boruszczak ve Kraska 1999).
3.2.3.2 5-Amino-6-nitro-1H-benzimidazol sentezi
Literatürde dinitro bileşiklerinin seçici indirgenmesi ile ilgili olarak sınırlı sayıda
çalışma bulunmaktadır (Kumar 2001). 4,6- ve 5,6-dinitrobenzimidazol bileşiklerinin
seçici indirgenme reaksiyonları sodyum polisülfür çözeltisi kullanılarak yapılmıştır.
Ürün olarak elde edilen 4-amino-6-nitro-1H-benzimidazol ve 5-amino-6-nitro-1H-
benzimidazolün erime noktaları sırasıyla 245-247°C ve 222-223 °C olarak verilmiştir
(Porter 1973, Dinçer 2002)
N
N
H
CH3
HNO3 / H2SO4 / ∆
N
N
H
CH3
O2N
O2N
31
3.2.3.3 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi
Literatürde 4-amino-6-nitro-1H-benzimidazol ve 5-amino-6-nitro-1H-benzimidazol
bileşiklerinin sentezleri için verilen seçici indirgenme reaksiyon şartları, tarafımızdan
5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi için de uygulandı (Şekil 3.5). Böylece
literatürde bulunmayan bir yöntemle ve yüksek verimle aminobenzimidazol türevi
sentezlendi.
Şekil 3.5 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol sentezi
3.2.4 Kondenzasyon reaksiyonları
Literatürde heterosilik bileşiklerinin Schiff bazları önemli bir yer tutmaktadır
(Shagidullin vd. 2004, Sanz vd. 2005, Schilf vd. 2005). Bu çalışmada planlanan yeni
benzimidazol Schiff bazlarının sentezi için sübstitüe aromatik benzaldehitler
kullanılmıştır. Hidroksi, metoksi, nitro, klor ve brom grupları içeren benzaldehitlerden,
halojenler ve metoksi grupları gibi elektron salıcı grupların, karbonil karbonunun
etkinliğini azaltarak, kondenzasyon reaksiyonunu engellediği gözlenmiştir. Hidroksil
grubunun benzen halkasının 2-konumunda olması molekül içi hidrojen bağı oluşumunu
sağladığı için elde edilen imin bileşiği kararlılık kazanmıştır ve bu bileşik yüksek
verimle elde edilmiştir.
Schiff bazlarının genel sentez yöntemi şöyledir: 1:1.2 mol oranlarında 5-amino-6-nitro-
2-metil-1H-benzimidazol:benzaldehit metanol içinde, 1-8 saat süreyle geri soğutucu
altında kaynatılır. Soğutulan çözeltide çöken Schiff bazı süzülerek aseton, kloroform,
N
N
H
CH3
O2N
O2N
Na2S / S / ∆ N
N
H
CH3
NH2
O2N
32
benzen vb çözücülerle yıkandıktan sonra uygun bir çözücüden kristallendirilir (Şekil
3.6).
Şekil 3.6 Benzimidazol Schiff bazlarının sentezi
33
4. ARAŞTIRMA BULGULARI
4.1 2-Metil-1H-benzimidazole Sentezi
1,2-Diaminobenzen (5,0g; 46 mmol), 20mL asetik asitle 1 saat geri soğutucu altında
kaynatıldı. Reaksiyon tamamlandıktan sonra karışım soğutularak bazik oluncaya kadar
katı NaOH ilave edildi. Oluşan açık krem renkli ürün süzülerek ayrıldı ve sudan
kristallendirildi. Verim 3.2 g; % 80, e.n: 175°C.
4.2 2-Metil-5-nitro-1H-benzimidazole Sentezi
2-Metil-1H-benzimidazol (10 g; 8 mmol) etüvde kurutulduktan sonra bir balona alındı.
Üzerine su-buz banyosunda 15 mL H2SO4 ilave edildi. Daha sonra geri soğutucu altında
yavaş yavaş karıştırılarak çözeltiye damlatma hunisi ile damla damla 20 mL dumanlı
HNO3 ilave edildi. Karışım 30 dakika geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyon
tamamlandıktan sonra çözeltinin pH değeri 8-9 oluncaya kadar NH3 ilave edildi. % 90
verimle sarı renkli dinitro bileşiği çöktürüldü ve ham ürün süzülerek ayrıldı ve sulu
etanolden kristallendirildi. Verim 7.3 g; % 80, e.n: 220-221 °C.
4.3 5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi
2-Metil-1H-benzimidazol (10 g; 8 mmol) etüvde kurutulduktan sonra bir balona alındı.
Üzerine su-buz banyosunda 25 mL H2SO4 ilave edildi. Daha sonra geri soğutucu altında
yavaş yavaş karıştırılarak çözeltiye damlatma hunisi ile damla damla 45 mL dumanlı
HNO3 ilave edildi. Karışım iki saat geri soğutucu altında kaynatıldı. Azot oksit
gazlarının çıkışı tamamlandıktan sonra çözelti buza döküldü. Çözeltinin pH değeri 8-9
oluncaya kadar NH3 ilave edildi. % 90 verimle sarı renkli dinitro bileşiği çöktürüldü ve
ham ürün süzülerek ayrıldı.
34
Elde edilen ham ürün 5,6- ve 4,6-dinitro izomerlerinin karışımıdır. (e.n. : 186-209 °C)
Ürünün yaklaşık olarak % 90’ı 2-metil-5,6-dinitro-benzimidazol olarak elde edilmiştir.
Karışımda çok az miktarda da 2-metil-4,6-dinitrobenzimidazol bulunmaktadır. İki
izomerin ayrılması mümkündür. Bunun için ham ürünün sulu çözeltisinden HCl gazı
geçirilerek 2-metil-5,6-dinitrobenzimidazol izomeri HCl tuzu halinde, tek olarak elde
edildi. Ürün etanolden kristallendirildi ve yapısı X-ışınları kristalografi yöntemi ile
aydınlatıldı. Verim 3.0 g; % 80, e.n: 238-239°C.
IR (νmak, ATR) 3600 cm-1, 3057 cm-1 (geniş pik), 2850 cm-1 (geniş pik), 1637 cm-1,
1530 cm-1, 1330 cm-1.
4.4 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol Sentezi
2.5 g (10.4 mmol) Na2S.9H2O suda ısıtılarak çözüldü. Sarı renkli çözelti üzerine 0.7 g
(21.9 mmol) kükürt ilave edilerek polisülfür çözeltisi hazırlandı. Kırmızı renkli çözelti
karıştırılarak ısıtılmaya devam edildi. Ayrı bir balonda, dinitro bileşiği (2.22 g; 10
mmol), 100 mL suda çözüldü ve hazırlanan polisülfür çözeltisi geri soğutucu altında
yavaş yavaş ilave edildi. 20 dakika sonra çözeltinin rengi koyu kırmızıya dönerek
reaksiyon tamamlandı. Buz-su ilave edilerek çözelti soğutuldu. Süzülerek reaksiyona
girmeyen reaktifin fazlası uzaklaştırıldı.
Süzüntü üzerine 10 mL H2O ve 2.5 mL HCl ilavesi yapıldı. Sarı renkli çözelti yaklaşık
15 dakika daha ısıtılarak H2S’in uzaklaşması sağlandı. Sarı katı süzülerek çözeltiden
ayrıldı. Soğuduktan sonra berrak sarı renkli çözelti üzerine aşırı NH3 ilave edilerek
bazik yapıldı. Çözelti kırmızı renk aldı ve çöken 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-
benzimidazol süzülerek sudan kristallendirildi. Verim 3.2 g; % 60, e.n: 290-292°C.
IR (νmak, ATR) 3438 cm-1, 3232 cm-1, 3118 cm-1, 3018 cm-1, 1619 cm-1, 1583 cm-1,
1512 cm-1, 1337 cm-1. 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ (ppm) 2.4 (3H, t), 6.8 (1H, t), 7.1 (2H, t), 8.1 (1H, t),
12.1(1H, t).
35
LC/MS, (ESI, m/s) 192.2 (M+1)
4.5 Azonaftol Türevinin Sentezi
Elde edilen aminobenzimidazol için kenetlenme reaksiyonuyla bir azonaftol türevi
hazırlandı ve nitro grubunun seçici indirgenme reaksiyonuyla aminonitrobenzimidazol
elde edildiği sulu çözelti reaksiyonuyla da kanıtlanmış oldu.
Bu sentez için, 3,88 g (20 mmol) 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol suda
çözündü, üzerine derişik HCl (80 mL) ilave edildi. Buz banyosunda NaNO2 (1.5 g; 22
mmol) in 5.0 mL sudaki çözeltisi ilave edilip karıştırıldı. Soğukta diazonyum tuzunun
oluşumu tamamlandıktan sonra, üzerine β-naftol (2.88 g; 20 mmol) ün 15 mL % 10’luk
NaOH içindeki çözeltisi ilave edildi. Azo boyar bileşiği süzülerek ortamdan
uzaklaştırıldı ve sudan kristallendirildi. (b.n. >300°C)
N
N
H
CH3
O2N
NH2
H
O
N
O
+
N
N
H
CH3
O2N
N+
H
H
NO OH
-
N
N
H
CH3
O2N
NH
NOH OH
H+
N
N
H
CH3
O2N
NH
NOH OH2
+
- H2O
N
N
H
CH3
O2N
N+
H
NOH
-H+
N
N
H
CH3
O2N
N
NOH
- H2O
H+
N
N
H
CH3
O2N
N+
N
N
N
H
CH3
O2N
NH2
N
N
H
CH3
O2N
N+
N
NaNO2
2 HCl Cl
-
OH
OH
N
N
N
H
CH3
O2N
N
36
4.6 Schiff Bazlarının Sentezi
4.6.1 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol
1.92 g (10 mmol) aminonitrobenzimidazol metanolde çözüldü. Metanolde çözülmüş
olan 2-hidroksibenzaldehit (1.46 g; 12 mmol) çözeltisi damla damla ilave edildi. Geri
soğutucu altında 6-7 saat kaynatılan çözeltide sarı renkli 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-
benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol çöktü (Şekil 4.1). Süzülerek ayrılan ham ürün
asetondan kristallendirildi. Verim 3.0 g; % 80, b.n. : 325°C.
IR (νmak, ATR) 3103 cm-1, 3054 cm-1, 2979 cm-1, 1623 cm-1, 1605 cm-1, 1573 cm-1,
1516 cm-1, 1352 cm-1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.6 (3H, t), 6.8-7.2 (2H, pç), 7.6 (1H, t), 7.7
(1H, ii), 8.2 (1H, t), 9.0 (1H, t), 12.5 (1H, t), 12.9 (1H, t).
LC/MS, (ESI, m/s) 296.7 (%100)
Şekil 4.1 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol sentezi
4.6.2 4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol
1.92g (10 mmol) nitroaminobenzimidazol metanolde çözüldü. Metanolde çözülmüş
olan 4-hidroksibenzaldehit (1.46 g ; 9.8 mmol) çözeltisi damla damla ilave edilerek
çözelti geri soğutucu altında kaynatıldı. Elde edilen 3-{[(2-Metil-6-nitro-1H-
NH2
O2N
N
N
H
CH3 +
OH H
O∆
N
O2N
N
N
H
CH3
OH
37
benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol bileşiği etanolden kristallendirildi (Şekil 4.2).
Verim 3.0 g; % 80, e.n: 253-256 °C.
IR (νmak, ATR) 3435 cm-1, 3314 cm-1, 3061 cm-1, 1665 cm-1, 1615 cm-1, 1537 cm-1,
1327 cm-1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.4 (3H, t), 6.9 (2H, i), 7.2 (1H, t), 7.3 (1H,
t), 7.5 (1H, t), 7.7 (2H, i), 8.21 (1H, t), 9.7 (1H, t), 10.7 (1H, t).
LC/MS, (ESI, m/s) 234.7 (M-NO2)
Şekil 4.2 4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol sentezi
4.6.3 2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin 1.92 ( 10 mmol) nitroaminobenzimidazol metanolde çözüldü. Metanolde çözülmüş olan
3-nitrobenzaldehit (1.5 g ; 10 mmol) çözeltisi damla damla ilave edilerek çözelti geri
soğutucu altında kaynatıldı. Elde edilen 2-metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-
benzimidazol-5-amin bileşiği etanolden kristallendirildi (Şekil 4.3). Verim 3.0 g; % 80,
b.n >300°C.
IR (νmak, ATR) 3200 cm-1 (geniş), 2933 cm-1, 1646 cm-1, 1601 cm-1, 1533 cm-1, 1350
cm-1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.4 (3H, t), 6.85 (1H, i), 7.10 (1H, t), 7.30
(1H, t), 7.65 (1H, ii), 8.20 (1H, t), 8.40 (1H, i), 8.0-8.20 (1H, pç).
LC/MS, (ESI, m/s) 361.9 (M+K).
38
Şekil 4.3 2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
4.6.4 2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
1.92 ( 10 mmol) nitroaminobenzimidazol metanolde çözüldü. Mmetanolde çözülmüş
olan 4-nitrobenzaldehit (1.5 g ; 10 mmol) çözeltisi damla damla ilave edilerek çözelti
geri soğutucu altında kaynatıldı. Elde edilen 2-metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-
1H-benzimidazol-5-amin bileşiği etanolden kristallendirildi (Şekil 4.4). Verim 3.0 g; %
80, b.n >300°C.
IR (νmak, ATR) 3100 cm-1 (geniş), 2980 cm-1, 1627 cm-1, 1605 cm-1, 1523 cm-1, 1348
cm-1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.4 (3H, t), 7.0 (3H, pç), 7.40 (1H, pç), 7.65
(1H, ii), 7.80 (1H, t), 8.40 (1H, t), 8.60 (1H, t), 9.0 (1H, t), 12.4 (1H, t), 13.2 (1H, t),
LC/MS, (ESI, m/s) 324.7 (M+1).
Şekil 4.4 2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
N
N
H
CH3
O2N
NH2
O
H
O2N
+∆
N
N
H
CH3
O2N
N
O2N
N
N
H
CH3
O2N
NH2
O
H
O2N
+∆
N
N
H
CH3
O2N
N
O2N
39
5. TARTIŞMA VE SONUÇ
Bu Yüksek Lisans çalışmasında çıkış maddesi olarak kullanılan 5,6-dinitro-2-metil-1H-
benzimidazol, 1,2-diaminobenzen ve asetik asitin verdiği halka kapanması reaksiyonu
ürünü olan 2-metil-1H-benzimidazol bileşiğinin nitrolanmasıyla elde edilmiştir. Sonraki
basamaklarda seçici indirgenme reaksiyonuyla, Schiff bazlarının sentezinde
kullanılacak olan 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol bileşiği sentezlenmiştir.
Kondenzasyon reaksiyonlarında çeşitli sübstitüe benzaldehitler kullanılmıştır. Elde
edilen yeni benzimidazol türevlerinin yapıları spektroskopik yöntemlerle
aydınlatılmıştır.
Genel olarak 1H-benzimidazol bileşiğinin nitrolama reaksiyonları 4,6-dinitro-1H-
benzimidzol ve 5,6-dinitro-1H-benzimidazol içeren izomerler karışımı olmaktadır. 5,6-
dinitro izomerinin daha yüksek konsantrasyonlarda bulunduğu bu karışımdan,
izomerlerin saf olarak ayrılması için kolon kromatografisi, fraksiyonlu kristallendirme
veya izomer karışımının alkoldeki çözeltisinden HCl gazı geçirilmesi gerekmektedir.
Bu çalışmada, izomer karışımından HCl gazı geçirilerek 5,6-dinitro-2-metil-1H-
benzimidazol bileşiğinin HCl tuzu elde edilmiştir. X-ışınlarıyla yapılan çalışmadan, bu
bileşiğin moleküler yapısının simetrik olduğu görülmüştür (Hökelek vd. 2002, Dinçer
vd. 2011).
Çalışmanın ikinci aşamasında, seçici indirgenme reaksiyonları ile dinitro türevlerinden
aminonitrobenzimidazol bileşiği elde edilmiştir. Bu sentez, yeni bir benzimidazol
türevinin değişik bir yöntemle ve yüksek verimle elde edilmiş olması bakımından
önemlidir.
Son basamakta 5,6-dinitro-2-metil-1H-benzimidazolün kondenzasyon reaksiyonları
incelenmiştir. Kullanılan sübstitüe benzaldehitlerden nitro ve hidroksil grubu içeren
bileşiklerin iyi verimlerle reaksiyona girdiği gözlenmiştir. Buna karşılık, benzaldehit
halkasının elektron yoğunluğunu artıran sübstitüentlerin karbonil grubunun reaksiyona
girmesini engellediği veya reaksiyon verimini düşürdüğü gözlenmiştir. 2-Hidroksi
40
benzaldehit ise molekül içi hidrojen bağı oluşturma özelliğinden dolayı son derece
kararlı ve yüksek verimle salisilaldimin Schiff bazının elde edilmesini sağlamıştır.
Genel olarak sentezlenen Schiff bazlarının IR spektrumlarında aromatik C-H
gerilmelerine ait pikler ve alifatik C-H gerilmelerine ait pikler yaklaşık 3000-2900 cm-1
de gözlenmiştir. Benzimidazol halkasına ait N-H gerilme piki ise 3100-3000 cm-1
aralığında bulunmaktadır.
5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol bileşiği için NH2 grubuna ait N-H gerilme
piki 3232 cm-1 de gözlenmiştir. 3438 cm-1 deki keskin pik ise molekül içi hidrojen
bağını göstermektedir (Dincer, 2002).
Schiff bazlarının molekül yapısında bulunan iki farklı C=N gerilmelerine ait pikler,
kimyasal yapıda bulunan sübstitüentlere bağlı olarak, 1660-1620 cm-1 aralığında
gözlenmiştir. -NO2 gruplarının karakteristik pikleri de 1320-1560 cm-1 değerlerinde
gözlenmiştir. 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol türevinin
molekül içi hidrojen bağı yaptığı O-H gerilmelerine ait pik değerinin 3100 cm-1
değerine kaymış olmasından anlaşılmaktadır.
Bileşiklerin 1H-NMR spektrumları DMSO-d6 da alınmıştır. Tüm spektrumlarda 5,6-
dinitro-2-metil-1H-benzimidazol için 2.4-2.5 ppm aralığında -CH3 piki gözlenmiştir. 5-
Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol bileşiğinin 1H-NMR spektrumunda 4-H ve 7-
H protonları için sırasıyla, 6.8 ve 8.2 ppm değerlerinde aromatik halka pikleri tek pik
olarak gözlenmiştir. N-H protonuna ait tek pik ise 12.2-12.4 ppm aralığında
gözlenmiştir.
Genel olarak 5-amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol Schiff bazlarının 1H-NMR
spektrumlarında aromatik halka protonlarının kimyasal kayma değerleri 6.5-8.5 ppm
aralığında gözlenmiştir.
41
5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazolün 2-hidroksi ve 4-hidroksibenzaldehit Schiff
bazının 1H-NMR spektrumunda da, benzimidazol ve benzaldehitin aromatik halka
protonlarına ait piklerin yanı sıra -OH protonuna ait pikler sırasıyla, 9.0 ve 9.8 ppm de
gözlenmiştir. Spektrumlarda, -CH=N protonuna ait tek pikler ise sırasıyla, 8.2 ve 8.6
ppm değerlerinde gözlenmiştir.
5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazolün 3-nitro ve 4-nitrobenzaldehit Schiff
bazının 1H-NMR spektrumunda benzimidazol ve benzaldehitin aromatik halka
protonlarına ait pikler 8.1-8.9 ppm aralığında, -CH=N protonuna ait pikler sırasıyla, 8.6
ve 8.4 ppm değerlerinde gözlenmişir. 13.1 ppm de gözlenen yayvan pik, yapıda diğer
bileşiklerden farklı bir hidrojen bağının olduğunu (O....H veya N...H yapısında)
göstermektedir.
Sentezlenen tüm bileşiklerin kütle spektrumları moleküler yapılarını desteklemektedir.
M+ pikleri ve parçalanmalara ait m/e değerleri incelenecek olursa, M+ pik değerleri 5-
amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol, 2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)
imino]metil}fenol ve 2-metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-
amin için sırasıyla 193.4 (M+1), 296.3 ve 324.7 olarak gözlenmiştir. Bu pik, 4-{[(2-
metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol ve 2-metil-6-nitro-N-[(3-nitro
fenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-aminin kütle spektumlarında gözlenmemiştir.
Benzimidazol türevlerinin molekül yapılarına bağlı olarak, çeşitli aktivitele sahip
oldukları bilinmektedir. Daha sonraki çalışmalarımız için, 5,6-dinitro-2-metil-1H-
benzimidazol ve 5,6-dinitro-1H-benzimidazol bileşiklerinin çıkış maddesi olarak
kullanıldığı, yeni benzimidazol türevlerinin sentezlenerek, yapı-aktivite ilişkileri
incelenmesi planlanmıştır. 5,6-Dinitro-1H-benzimidazolün nitro gruplarının aynı
düzlemde olmaması ve 5,6-dinitro-2-metil-1H-benzimidazol tuz yapısının simetrik
olması gibi moleküler yapı farklılıklarından dolayı, bu bileşiklerin ve türevlerinin,
sentez ve aktivite açısından çeşitlilik göstereceği düşünülmektedir.
42
KAYNAKLAR
Abou-Shadi, H., El-Taliawi, G., Nabih, I., Kamel, M. M., Zayed, A. and Faddah, L. M.
(1979). Synthesis and Antibacterial Activity of Some Nitrobenzimidazoles and 2(3H)-Benzimidazolones. Pharmazie, Vol. 34, 576 p.
Alamgir, M., Black, D. C. and Kumar, N. 2007. Synthesis, Reactivity and biological activity of benzimidazoles. Top. Heterocycl. Chem. Vol. 9, pp. 87-118.
Allegretti, P. E., Schiavoni, M. M., Castro, E. A. and Furlog, J. P. 2007.Tautomeric Equilibria Studies by Mass Spectrometry.Wold J. Chem. Vol. 2(2), pp. 25-62
Asiri, A. M. and Badahdah, K. O. 2007. Synthesis of Some New Anils: Part 1. Reaction of 2-Hydroxy-benzaldehyde and 2-Hydroxynaphthaldehyde with 2-Amino pyridene and 2-Aminopyrazine. Molecules, Vol. 12, pp. 1796-1804.
Blatt, A. H. 1946. Organic Syntheses, Collective Volume 11, pp. 65-73. Boruszczak, Z. and Kraska, J. 1999. Synthesis of 5-nitro- and 5-aminobenzimidazolone-
2. Dyes and Pigments, Vol. 40, pp. 261-264. Bougrin, K. and Soufiaoui, M. 1995. Nouvelle Voie de Synthèse des Arylimidazoles
sous Irradiation Micro-ondes en “milieu sec” . Tetrahedron Letters, Vol. 36, pp. 3683-3686.
Brain, C. T. and Brunton, S. A. 2002. An Intramolecular Palladium-catalysed Aryl Amination Reaction to Produce Benzimidazoles. Tetrahedron Letters, Vol. 43, pp. 1893-1895.
Brezinski, B., Rozwadowski, Z., Dziembowska, T. and Zundel, G. 1998. Intramolecular Hydrogen Bonds and Hydrogen-Bonded Systems in di-Schiff Bases of 4-
Methyl-isophtaldehyde with 4-Substituted Anilines. Journal of Molecular Structure, Vol. 440, pp. 73-79.
Castaneda, J. P., Denisov, G. S. and Schreiber, V. M. 2001. Structure of 1:1 and 1:2 Complexes Formed by Aromatic NH and OH Proton Donors with Aliphatic Amines. Possibility of Homoconjugated NHN+ Cation Formation. Journal of Molecular Structure, Vol. 560, pp. 151-159.
Chen, H. and Cooks G. R. 2004. Generation of Arylnitrenium Ions by Nitro-Reduction and Gas-Phase Synthesis of N-Heterocycles. J. Am. Soc. Mass Spectrom, Vol.
15, pp. 1675-1688. Cheng, J., Xıe, J. and Luo, X. 2005. Synthesis and Antiviral Activity Against Coxsackie
virus B3 of Some Novel Benzimidazole Derivatives. Bioorg. Med. Chem. Letters, Vol. 15, pp. 267-269.
Chhonker Y. S, Veenu B., Hasım S. R. and Kumar D. 2009. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Some New 2-Phenyl benzimidazoles Derivatives and Their Schiff’s Bases. E-Journal of Chemistry, Vol. 6, pp. 342-346.
Claramunt, R. M., Lopez, C., Santa Maria, M. D., Sanz, D. And Elguero, J. 2006. The Use of NMR spectroscopy to study tautomerism. Progress in Nucl.Mag. Res. Spectr. Vol. 49, pp. 169-206.
Costmagna, J., Vargas, J., Latorre, A., and Mena, G. 1992. Coordination Compounds of Copper, Nickel and Iron with Schiff Bases Derived from Hydroxy Naphthaldehydes and Salicylaldehydes. Coordination Chemistry Rewiews. Vol. 119, pp. 67-88.
43
Dabhade, S. K., Bora, R. O., Farooqui, M. and Gill, C. H. 2009. DMP (1,1,1- Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one): A Novel Catalyst for Synthesis of 2- substituted Benzimidazoles Derivatives. Vol. 20(8), pp. 893-896.
Dega-Szafran, Z., Kania, A., Grundwald-Wyspianska, M. and Szafran, M. 1996. Differences Between the N·H·O and O·H·O Hydrogen Bonds in Complexes of 2,6-dichloro-4-nitrophenol with Pyridines and Pyridine N-Oxides. J. Molecular Structure, Vol. 381, pp. 107-125.
Meo, D., Pedini, M. and Ricci, A. 1989. Nuovi derivati eterociclici ad attività germicida. VI. Sintesi ed attività di nuovi 2-benzossalil-2′-furani e tiofeni, variamente sostituiti in 5 e 5′. Farmaco Vol. 44, pp. 475–482.
Dinçer, S. 2002. The Preferential Reduction of 4,6 (5,7)-Dinitro and 5,6-Dinitro benzimidazoles. Dyes and Pigments Vol. 53, pp. 263-266.
Dinçer, S. Gönülalan, G. Tercan, B. And Hökelek, T. 2011. 2-Methyl-5,6-dinitrobenzi- midazolium chloride. Acta Crystallogr. Vol. 67, pp. 806-807.
Ficken, G. E. and Fry D.J. 1963. The Nitration of 5-nitro- and 2-methyl-5-nitrobenzimidazoles. Journal of Organic Chemistry, Vol. 28, pp. 736-738.
Freedman, H. H. 1961. Intramolecular H bond. I. A Spectrocopic Study of The Hydrogen Bond between Hydroxyl and Nitrogen. J. Am. Chem. Soc., Vol. 83, pp. 2900-2905.
Gao, W. T. and Zheng Z. 2003. Synthesis and Characterization of Chiral Nitrobenzal dehyde-Schiff Base Ligands. Molecules, Vol. 8, pp. 788-792.
Ghosh T. N. 1938. J. Indian Chem. Soc. Vol. 10, 583 p. Golubev, N. S., Smirnov, S. N., Tolstoy, P. M., Sharif, S., Toney, M. D., Denisov, G. S.
and Limbach, H.H. 2007. Observation by NMR of the Tautomerism of an Intramolecular OHOHN-charge Relay Chain in a Model Shiff Base. J. Mol. Struc., Vol. 844-845, pp. 319-327.
Hoover, J. R. E and Day, A. R. 1955. Metaolite Analogs. III. Preparation of Some Benzimidazoles with Substituents on the 4(7)- and 6(5)-Positions. J. Am. Chem. Soc., Vol. 77 , pp. 4324-4327.
Hökelek, T., Dinçer, S. and Kılıç E. 2002. Crystal Structure of 5,6-Dinitro Benzimidazole.monohydrate. Cryst. Res. Technol., Vol. 37, pp. 1138-1142.
Hein, D. W. 1957. The use of Polyphosporic Acid in the Synthesis of 2-Aryl- and 2- Alkyl-substituted Benzimidazoles, Benzoxazoles and Benzothiozoles. J. Am. Chem. Soc. Vol. 79, pp. 427-429.
Hisano, T., Ichikawa, M., Tsumoto, K. and Tasaki, M. 1982. Synthesis of Benzoxazoles Benzothiazoles and Benzimidazoles and Evaluation of Their Antifungal Insecticidal and Herbicidal Activities. Chem. Pharm. Bull., 30; 2996 – 3004.
Hoebrecker, F. 1872. Chem.Rev. 5, 920. Jadhav, G. R., Shaikh, M., Kale, R. and Gill, C.H. 2009. Ammonium metavanadate: A
Novel Ccatalyst for Synthesis of 2-substituted benzimidazole Derivatives. Chinese Chemical Letters, Vol. 20, pp. 292-295.
Joseph, L., Rabinowitz, E. and Wagner, C. 1951. Restriction of Tautomerism in the Amidine System by Hydrogen Bonding. The Case of 4(7)-Nitrobenzimidazole J. Am. Chem. Soc., Vol. 73 (7), pp. 3030–3037
Kazimierczuk, Z. and Shugar, D. 1989. Preparation and Properties of the 5,6- and 4,6 (5,7)- dinitro Derivatives of Benzimidazole and Their 1-β-D-Ribofuranosiders. Nucleosides & Nücleotides, Vol. 8(8), pp. 1379-1385.
44
Kumar, J. S., Mankit M. H. and Toyokuni, T. 2001. Simple and Chemoselective Reduction of Aromatic Nitro Compounds to Aromatic Amines: reduction withhydriodic acid revisited. Tetrahedron Letters, Vol. 42, pp. 5601-5603.
Kumar, R. and Joshi, Y.C. 2007. Mild and Efficient One Pot Synthesis of Imidazolines and Benzimidazoles from Aldehydes. E-Journal of Chemistry, Vol. 4, pp.606-610.
Kuethe, J. T., Varon, J. and Childers, K. G. 2007. Rearrangement of spiro-benzimidazolines: preparation of N-alkenyl- and N-alkyl-benzimidazol-2-ones. Tetrahedron Vol. 63, pp. 11489-11502.
Niknam, K. and Raviz, A.F. 2007. Synthesis of 2-Substituted Benzimidazoles and Bis-benzimidazoles by Microwave in the Presence of Alumina-Methanesulfonic Acid. J. Iran. Chem. Soc., Vol. 4, pp. 438-443.
Phillips, M. A. 1928. The Formation of 2-Substituted Benziminazoles. J. Chem.Soc., pp. 2393-2399.
Phillips, M. A. 1942. Bis–Benzimidazoles. J. Am.Chem. Soc., Vol. 64, 187 p. Popova, A., Christov, M., Raicheva, S. and Sokolova, E. 2004. Adsorption and
inhibitive properties of benzimidazole derivatives in acid mild steel corrosion. Corros.Sci. Vol. 46, pp. 1333-1350.
Popovi’c, Z., Pavlocic, G., Roje, V., Doslic, N., Matkovic Calogovic´, D. and Leban, I. 2004. Nitroaniline Derivatives of 2-Oxo-1-naphthylideneamines. Structural Chemistry, Vol. 15 (6), pp. 587-598.
Porter, H. K. 1973. The Zinin Reduction of Nitroarenes. Organic Reactions, pp. 455-481.
Rabinowitz, J. L. and Wagner, E. C. 1951. Restriction of Tautomerism in the Amidine System by Hydrogen Bonding. The Case of 4(7)-Nitrobenzimidazole. Journal of the American Chemical Society, Vol. 73, pp. 3030-3037.
Sanz, D., Perona, A., Claramunt, R. M. and Elguero, J. 2005. Synthesis and Spectroscopic Properties of Schiff Bases Derived from 3-hydroxy-4-pyridinecarboxaldehyde. Tetrahedron, Vol. 61, pp. 145-154.
Schilf, W., Kamienski, B., Szady-Chelmieniecka; A. and Grech, E. 2005. The Intramolecular Hydrogen Bonds in some Schiff Bases Derived from Cyclopropyl-, Cyclobutyl- and Cyclopentylamine. Journal of Molecular Structure, Vol. 743, pp. 237-241.
Shagidullin, R.R., Chemova, A.V., Bazhanova, Z.G., Lii, J., Kataev, V.E., Katsyuba, S.A. and Reznik, V.S. 2004. The Hydrogen Bonding and Tautomerism of Pyrimidine Containing Macrocycles. IR, UV and Quantum Chemical Studies. Journal of Molecular Structure, Vol. 707, pp. 1-9.
Townsend, L. B. and Wise, D. S. 1990. The Synthesis and Chemistry of Certain Anthelmintic Benzimidazoles. Parasitology Today, Vol. 6, pp. 107-112. Tüzün,C. 1996. Organik Kimya. Palme Yayınları, Ankara. Varala, R., Nasreen, A., Enugala, R. and Adapa, S. R. 2006. L-Proline Catalyzed
Selective Synthesis of 2-aryl-1-arylmethyl-1H-benzimidazoles. Tetrahedron Lett, Vol. 48, pp. 69-75.
Verdasco, G., Martin, M. A., del Castillo, B., Lopez-Alvarado, P. and Menendez, J. C. 1994. Solvent Effects on the Fluorescent Emission of Some New Benzimidazole Derivatives. Analytica Chimica Acta, Vol. 303, pp. 73-78.
Wojciechowski, G., Ratajczak-Sitarz, M., Katrusiak, A., Schilf, W., Przbylski, P. and Brezinski, B. 2003. Crystal Structure of Schiff Base Derivative of 2,2’-
45
Dihydroxybiphenyl-3-carbaldehyde with n-Butylamine. Journal of Molecular Structure, Vol. 650, pp. 191-199.
Wozniak, K., Kolodziejski, W., Anulewicz, R., Pawlak, D., Jackowski, K., Dziembowska, T. and Rozwadowski, Z. 1999. Hydrogen Bonded Schiff Bases; di-anil of 2-hydroxy-5-methyl-isophthaldehyde. Journal of Molecular Structure, Vol. 478, pp. 267-274.
Wright, J. B. 1951. The Chemistry of the Benzimidazoles. Chem. Rev. 1951. Vol. 48, pp. 397-541.
46
EKLER
EK 1 IR SPEKTRUMLARI
EK 2 1H NMR SPEKTRUMLARI
EK 3 LC/MS SPEKTRUMLARI
EK 4 ORTEP DİYAGRAMLARI
EK 5 PAKETLENME DİYAGRAMLARI
47
EK 1 IR SPEKTRUMLARI
5,6-Dinitro-2-metil-1H-benzimidazol
48
5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol
49
2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol
50
4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol
51
2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
52
2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
53
EK 2 1H NMR SPEKTRUMLARI 5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol
54
2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol
55
4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol
56
2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
57
2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
58
EK 3 LC/MS SPEKTRUMLARI
5-Amino-6-nitro-2-metil-1H-benzimidazol
59
2-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol
60
4-{[(2-Metil-6-nitro-1H-benzimidazol-5-il)imino]metil}fenol
61
2-Metil-6-nitro-N-[(3-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
62
2-Metil-6-nitro-N-[(4-nitrofenil)metiliden]-1H-benzimidazol-5-amin
63
EK 4 ORTEP DİYAGRAMLARI
5,6-Dinitrobenzimidazol.H2O
2-Metil-5,6-dinitro-1H-benzimidazol.HCl
64
EK 5 PAKETLENME DİYAGRAMLARI
5,6-Dinitrobenzimidazol.H2O
2-Metil-5,6-dinitro-1H-benzimidazol.HCl
65
ÖZGEÇMİŞ
Adı Soyadı : Gonca GÖNÜLALAN
Doğum Yeri : SİVAS
Doğum Tarihi : 13.12.1986
Medeni Hali : Bekar
Yabancı Dili : İngilizce
Eğitim Durumu (Kurum ve Yıl)
Lise : Teğmen Ali Rıza Akıncı Lisesi (Y.D.A.) (2004)
Lisans : Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü (2008)
Yüksek Lisans : Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı
(Eylül 2008-Ağustos 2011)