Angiogeneza - nowa tarcza w celowanej terapii przeciwnowotworowej
description
Transcript of Angiogeneza - nowa tarcza w celowanej terapii przeciwnowotworowej
Angiogeneza - nowa tarcza w celowanej terapii przeciwnowotworowej
dr n. med. Dariusz Woszczyk Oddział HematologiiSzpital Wojewódzki w Opolu
Przyjazny i bezpieczny szpital
konferencja szkoleniowa
OPOLE listopad 2008
Historia badań nad angiogenezą
dr Judah Folkman 1971 – hipoteza o angiogenezie
Powstawanie przerzutów raka
3. Komórki raka wnikają poprzez ścianę naczynia w miejsca przerzutu
Naczynie krwionośne
1. Komórki raka naciekają sąsiednie tkanki i naczynia
2. Komórki nowotworowe transportowane są poprzez układ krwionośny do odległych miejsc
Przerzuty jako następstwo angiogenezy
Angiogeneza
Przebieg angiogenezy w guzie
Naczynie
Guz zdolny do rozrostuMały zlokalizowany guz
Cząstki aktywacyjne
Angiogeneza
Angiogeneza - rola komórek śródbłonka
Komórki śródbłonka
Naczynie krwionośne
Angiogeneza i białka regulujące
Rzadkie podziały komórkowe
Stężenie inhibitorów angiogenezy
Naczynie krwionośne
Inhibitory niskie
Aktywatory wysokie
Inhibitory wysokie
Aktywatory niskie
Częste podziały komórkowe
Angiogeneza a proteiny regulujące
„Angiogenic switch”
Angiogeneza w raku
AngiogenezaPoszerzenie naczyń
Nowa teoriaStara teoria
„Angiogenic switch”
Aktywatory Angiogenezy
Droga sygnałowa angiogenezy
Zaktywowane geny w jądrze komórki
Komórka raka
VEGF (lub bFGF)
Powierzchniaśródbłonka
Uwalnianie białek
Receptor białka
Białka stymulujące
wzrost komórek śródbłonka
Aktywacja komórek śródbłonka
MMP trawią matrix
Migrujące i dzielące się
komórki
Matrix
Aktywowana komórka śródbłonka
Inhibitory angiogenezy
Inhibitory angiogenezy a rozmiary guza
Stop
Rozmiary guza
Leczenie Endostatyną
0 40 80 120 160 200 240Dni
Start Start
Stop
Inhibitory angiogenezy w leczeniu nowotworów
Matrix
Komórka raka
VEGF (lub bFGF)
Inhibitory angiogenezy
MMP
Receptor białkowy
Komórka śródbłonka
Leki hamujące angiogenezę
Integryny
Combretastatin A4
Apoptoza
Endostatin EMD121974 TNP-470 Squalamine
Komórka raka
VEGF(lub bFGF)
MMP
Receptor białka
Matrix
Komórka śródbłonka
Integryny wraz z lekami niszczą proliferujące komórki śródbłonka
Cząstki leku
Leki blokujące drogę sygnałową angiogenezy
Matrix
Komórka raka
VEGF (lub bFGF)
MMP
Receptor białka
Komórka śródbłonka
Interferon-alpha
Anti-VEGF antibodySU5416 SU6668 PTK787/ZK 22584
Brak wzrostu komórek śródbłonka
Leki blokujące niszczenie matrix
MarimistatAG3340COL-3NeovastatBMS-275291
Matrix
Komórka raka
VEGF (lub bFGF)
MMP
Receptor białka
Komórka śródbłonka
Brak migracji komórek śródbłonka
Leki o innym sposobie działania
Badania kliniczne
Leki antyangiogenne
Aktualnie jest 8 zaaprobowanych terapii przeciwnowotworowych opartych na lekach mających działanie antyangiogenne
Leki antyangiogenne
Bevacizumab - inaktywuje aktywne cząstki VEGF i zapobiega ich połączeniu z receptorem VEGFR-1 i VEGFR-2
Leki antyangiogenne
Bevacizumab
1/ wraz z 5-FU w I i II linii leczenia rozsianego raka jelita grubego
2/ wraz z carboplatyną i paklitakselem w leczeniu NSCLC
3/ wraz paklitakselem w I linii leczenia zaawansowanego raka piersi
Leki antyangiogenne
Cetuximab – MoAb które wiąże zewnatrzkomórkową domenę EGFR zapobiegające w ten sposób aktywacji receptora
Leki antyangiogenne
Cetuximab
1/ wraz z irinotekanem w II linii leczenia u pacjentów z zaawnsowanym rakiem j. grubego
2/ wraz z RT w leczeniu lokalnie i regionalnie zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi
Leki antyangiogenne
Panitumumab -
humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu /EGFR/
Leki antyangiogenne
Panitumumab -
u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego opornych na leczenie oksaliplatyną oraz irinotekanem a wykazujących ekspresję EGFR
Leki antyangiogenne
Trastuzumab -
humanizowane przeciwciało wiążące pozakomórkową domenę receptora HER-2
Leki antyangiogenne
Trastuzumab -
1/ w leczeniu adjuwantowym u pacjentek z rakiem piersi i ekspresją receptora HER-2 w połączeniu z doksorubicyną, endoxanem i paklitakselem
2/ w monoterapii raka piersi
3/ w połączeniu z paklitakselem w I linii leczenia przerzutowego raka piersi
Leki antyangiogenne
Erlotinib -
drobnocząsteczkowy inhibitor TK receptora EGFR
Leki antyangiogenne
Erlotinib –
1/ w monoterapii w II linii leczenia zaawansowanego niedrobno- komórkowego raka płuca
2/ w połączeniu z gemcytabina w I linii leczenia zaawansowanego raka trzustki
Leki antyangiogenne
Sorafenib –
drobnocząsteczkowy inhibitor TK receptorów VEGFR-1, VGFR-2, VEGFR-3, PDGFR oraz Raf-1
Leki antyangiogenne
Sorafenib –
1/ zaawansowany rak nerki
2/ zaawansowany / nieoperacyjny rak wątrobowokomórkowy
Leki antyangiogenne
Sunitinib –
drobnocząsteczkowy inhibitor TK w receptorach VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 oraz PDGFR-beta
Leki antyangiogenne
Sunitinib –
1/ u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki
2/ u pacjentów z GIST przy oporności lub nietolerancji imatinibu
Leki antyangiogenne
Bortezomib
Inhibitor proteasomu mający złożone, niebezpośrednie działanie antyangiogenne
Leki antyangiogenne
Bortezomib –
1/ u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z opornością lub progresją po I linii leczenia
2/ u pacjentów z MCL w II linii lub kolejnych liniach leczenia
Leki antyangiogenne
Thalidomide
lek immunomodulujący, antyangiogenny, przeciwzapalny o nie w pełni jasnym mechanizmie działania
Leki antyangiogenne
Thalidomide –
1/ u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w I linii leczenia w połączeniu z deksametazonem
2/ u pacjentów ze szpiczakiem w II i dalszych liniach leczenia w połączeniu z innymi lekami
Leczenie antyangiogenne
1
2
3