Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos Ana Valencia, Julio 2010.
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Anemia de Fanconi: aspectos clínicos y genéticos
Ana Valencia, Julio 2010
Características principales
• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.
Características principales
• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.
• Enfermedad con herencia autosómica recesiva.
Características principales
• Incidencia de 1/350.000 nacimientos.
• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido Fanconi en el año 1927.
• Enfermedad con herencia autosómica recesiva.
• Mediana de edad: 7 años (extremos: 0 – 50)
• El 90% de los pacientes presenta disfunción medular
• En edades avanzadas aumenta el riesgo de cáncer (20%) - LMA / SMD
- Hígado, cuello, gastrointestinal o ginecológico.
Características principalesCurso clínico
Kutler, Blood 2003
Evolución de la Enfermedad
Características principalesSintomatología
• Espectro muy heterogéneo de rasgos fenotípicos
• 60 -70% presentan defectos congénitos, lo cual dificulta diagnóstico
- Anomalías en dedos y brazos
- Anomalías en el esqueleto, rodillas, caderas…
- Problemas renales
- Hiperpigmentación, manchas “café con leche”
- Microcefalia y microftalmia
- Retraso mental o dificultad en el aprendizaje
- Dificultades gastrointestinales
- Hipogonadismo sobre todo en varones
Mecanismos moleculares
Mecanismos de reparación X
Mecanismos moleculares
Anemia de Fanconi
Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia
Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario
Xeroderma pigmentosum
Mecanismos de replicación / reparación del ADN defectuosos
Transformación neoplásica
INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
Anemia de Fanconi
Síndrome de Bloom Ataxia telangiectasia
Cáncer colorrectal hereditario Cáncer mama / ovario hereditario
Xeroderma pigmentosum
FANCA, -B, -C, -D, -E, -F, -G, -I -J -L, -M, -N
XPA - XPG
ATM
BRCA1 – BRCA2MSH2, MSH6, MLH1,
PMS1, PMS2
BLMINESTABILIDAD CROMOSÓMICA
Mecanismos molecularesGenes implicados en reparación ADN
Mecanismos moleculares
Elevada sensibilidad a agentes inductores de entrecruzamientos en el ADN (Mitomicina C, Diepoxibutano)
D’Andrea, N Engl J Med 2010
Mecanismos molecularesThe Fanconi anemia/BRCA pathway
BRCA2
Mecanismos molecularesThe Fanconi anemia/BRCA pathway
A G
LFE
BC
M
D2 D2
Ub
FANCD1/BRCA2 BRCA1
NJ
Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
1. FANCD1 / BRCA2
Fanconi BRCA2 -/- Fanconi BRCA2 -/+
- Tumores cerebrales
- Tumor de Wilms
- Gliomas
- Meduloblastomas
CONSEJO GENÉTICOFamiliares BRCA2 -/+
Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
2. FANCN
Fanconi PALB2 -/- Familiares PALB2 -/+
- Tumores cerebrales
- Tumor de Wilms
- Gliomas
- Meduloblastomas
CONSEJO GENÉTICOFamiliares PALB2 -/+
- Variante genética rara (1.5%)
- Asociado a cáncer de páncreas
Mecanismos moleculares The Fanconi anemia/BRCA pathway
3. FANCJ
Fanconi BRIP1 -/- Familiares BRIP1 -/+
- Fallo medular
- Riesgo elevado LMA
- Incidencia baja tumores sólidos
CONSEJO GENÉTICOFamiliares BRIP1 -/+
- Variante genética rara (2%)
- Asociado a cáncer de próstata (0,3%)
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
PHA
0h 24h
DEB/MMC
48h 70h 72h
Colcemid Fijación
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
1.720.76244476
0-1,50,00-0,380-120-260-38RANGO
CASO
0,910,102,158,319,69MEDIA
NO FANCONI
1,75-2,80,82-1,72,24-6028-5582-224RANGO
2,281,2645,5060,25138,00MEDIA
Nº aberraciones/ cél. aberrante:Nº aberraciones/ cél.% céls. Multi
% céls. aberrantes:
Roturas/100 céls:FANCONI
1.720.76244476
0-1,50,00-0,380-120-260-38RANGO
CASO
0,910,102,158,319,69MEDIA
NO FANCONI
1,75-2,80,82-1,72,24-6028-5582-224RANGO
2,281,2645,5060,25138,00MEDIA
Nº aberraciones/ cél. aberrante:Nº aberraciones/ cél.% céls. Multi
% céls. aberrantes:
Roturas/100 céls:FANCONI
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
% Células aberrantes100,080,060,040,020,00,0
Ro
tura
s /
cé
lula
ab
err
an
te
11,00
10,00
9,00
8,00
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
CasoMosaicoFanconiNo Fanconi
Grupo
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
Paciente FA Paciente FAPaciente FA
mosaico
Reversión por mutación somática
Expansión clonal por selección positiva
TEST POSITIVO TEST POSITIVO TEST 50% POSITIVO, mejorías variables
hematológicas
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
% Células aberrantes100,080,060,040,020,00,0
Ro
tura
s /
cé
lula
ab
err
an
te
11,00
10,00
9,00
8,00
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
CasoMosaicoFanconiNo Fanconi
Grupo
Test fragilidad NEGATIVO
¿Mosaicismo?
Cultivo fibroblastos
Búsqueda mutaciones
Pruebas diagnósticas
WESTERN BLOT
Anticuerpo FANCD2
A G
LFE
BC
M
D2 D2
Ub
FANCD1/BRCA2 BRCA1
NJ
Control negativo
NT T
Fanconi
NT
FANCD2 FANCD2
FANCD2-Ub
T
FANCD2
CORE FA
FANCD2X
¡¡¡¡¡¡¡¡A por la final!!!!!!!!