Analysis of Tumor Cell Evolution in a Melanoma: Evidence of Mutational and Selective Pressure for...
Transcript of Analysis of Tumor Cell Evolution in a Melanoma: Evidence of Mutational and Selective Pressure for...
�������� � ��� ���� ��������� �� � ��������� �������� ����������� ��� ��������� � ���� � � ���� � ������� ��� � ��� ���������� �����������
������ ������ � ����� �������� ��� �� ����� ��� ��� ���� ���� ����� ������ ����� �������� �������� �����!�� �� ��!�����"#� $�%�����# �������� �� � � �&'� ��( �� )��!�#
��� �������� ��� ���� � �� ������ ��� �� �������� �� �� ���������� � � ������ �� � �� �� ��������� ������ �� � � ���������� ��� ��������� � ����� �� �� ��� �������� � �� ������ !� �� � ������ ���������� �������� �� "# ��������� ��� �!�$����%�� ���� �� � ��� ���������� � ��� � ����������� ��� ���� ����������� ���� � ��� �&������� ������� '(�#)( !�� � � ���� ������� � ���� ���� ����� ��� ����������� � ����� � � ���� � ��� ��&������� �� ���� '(�*+# ��� '(�*,* !�� �� � � ����� � ������ ���� �� � ������� (�#* ! �� ����������� � � ���� ���� ���� ���� �������
������� � � ����������� � �� ����������� ��� ������� ���� ������������ �� ���� �������� � �!�� ���&����� ���� � � � ������� ����- ! �� �������������������� �� ��� ���� ���� ���������� !�� ��
� � � ��� � ���� � ���������� ������ ������ ����� ��������� ���� �� �� %� � '*"�). ��� '$�((/� ��� � ������� ��� ��� ������� ��� ���� � ��� ��&������� �� ���� '(�*+# ��� '(�*,* ��� ���������� � !��� ���� ������� ���� ��� !�� � � ���� �&�� ���������� ��� ���������� ������������ � ���������� ���� ��� ��!� �� ���� �������� ��� ���� � �� ������� ���� �� � �� ����� � �� ���0 �� � � ��� �������� ������������ � �������� � �� ������ ��� ���� �������� ����������1 �� �������� � � �2������� ����������� �������� ���� ���� ���� ����� ��������� (� �� !��� �� �� � � ���� � � � � ������� *"��� � �!� � �� ��� ���������� ����������� ��� �� ������ �� ���� ������ ��� !�� � ���� ���� ����������� ��������� ��������� � �� ��� ��� ��������������� �������� � ����� � ����� ������� !" !!!
'�!���"����� �� ��!�� ���"������ (� �� (�*������� � �%��������# ���(��� � + �( !���� ��!��� ��!���"��( ������������� ��� ��,�������#����(��� �� ����%�� ���! ���� ��!���"��( �� ���"���"����� (���� -��+���� ./012� ��# �!� ��!���
��� � � ������ �� � ��� �� !������� !������� -3��� �� 4 ��������.//12 + �( ���! �� �� ���(�5( ��� � � ����(��� ������ �� ��!������#� ' � ��,��(� �� � � ��,����� !������� �� ��+ ��#��� � ��+ (�(��� ��( �� (��� (�(�� -����� �� 6�"�������.//78 ����� �� ��� .//92 ��� ��� !��� �� �� �!� !���"����!��� � � �:�(� �!��� �� ����� �� !������� �� ����� �� �������!����' � !�� ��(�� �� (����� ������( �� � � �����5(���� ��
���(������ �� !������� �� � � ���#��� �� � � !������ ��������" � � ���(��� �� !���"�� (�%����� �� ���"������� 3���������� �� ����(��� ��+���� � � �� �� �����!���� �� ��!�� (����%������ ��( �� � � ��"��� �� � � ����(��%� ��������� � � 5���� ��� � ����(��� ��!�� (���� -'�!���� �� ���!��� .///2� �� � ��:�(� �!��� �� �������� "����( ��� +�#� ����" ��!�� ���"���*
���� ;�+���"� �� � � !�� ��(���� �����!��" � � �%��������#���(��� � !���"�� ��!��� (���� �� ���� �� �����(� ����������"������ � ���%����� ������� �� �� �%������ � � ����(�� �����(�5( �����!�� !��������� � �� ����� � � ����(��%� �� !����������������� � � � ��!�� !�(���%���!���)����( �����"����# +�� � � � ���!��# ��!�� �� �����(�
�%���(� �� � � !�������� �� ����(��%� ��������� ����"��!���"����� �� ����# ����� �� ��!�� ���"������ + ����� �����"����# ���+�� � � ���!��# ��!�� �� ��� !������������(������ � � ���(����� ����" ����� ����� �� !���"�� ���"�������)����( �����"����# ��<�(�� � � !�������� ����� �� � � ��������(�������!���� �� �� (� �� �����%�� � !�# �!� !���"�(���-� ����� �� ��� .//=� .//>8 ���( ���� �� ��� .//98 ����� �� ��� .//18'������� �� ��� .//02 �� +��� �� � !���"�� !����!� -&���� ��� ����� .//98 ��� �� ��� .//?8 ������ �� ��� .//?2�@���!���� (�(���" � � �������� ��� +�#� �� ��!�� (���
�%������ (� �� ������� �# "������" � "�����"�( ���� ����� �"����( !������ - ��(����� �� ��� ./?02� @ � ��(�� ����#� � ��������( �� ��� ��5�� �# ���#��" (��� (�(��� +�� !��!��( ������ ��5(��(# -'��� �� ��� .///2� ���!��( ��������5(��(# ����� �� !������� !������� +�� � ��������%� !�(��*��������� ��� ' ��� !������� (� �� �������� �� � !���(���� (��(��� ��!�� (��� �%������ ��(���� � � �(���" !�(����������� ������ �� ������� � ����(��%� ��������� @� �� � ����# �������� �� ��#�� ������# ���%����� ��!�� (��� ���������� ��� ���� �� �����!��� � � #��"����( �����(� ���+�� ���%����� ��!�� (��� (��������" � � ���(��� �� ��!�� (��� �%�������
����(���� ��(��%�� ���( /� .///8 ��%���� �����!��� .0� .///8�((����� ��� �����(���� �����!��� =7� .///������� ��,����� ��A ���%�* ��� �� �� ������ ����������
$�%��������������! ��� �&'� ��( �� ���+�������B� >7� 9=70C��( �� )��!�#� D!���A �������������E������+� *��( ���������%������A 4�� (#�����*�������8 (��� (#(��*������� �����8
3F�� ���� �� ������#"����#8 ���� �����������!� ������8 ')*��4����!��������*"������ ��"�� ����� (����!���� ���#!��� ��!�
77==*=7=GH77HI.9�77 J 4��#��" � � =777 �# ' � ��(���# ��� @%����"���%� ��!�����"#� @(�
*"
@ � �� ����# +� ���� � ��!���� ������( � ����� �� ���(���� � ��%��������# ���(��� � � !���"�� !����!�� ' � �����!����"���! �� "����( ���������# � !���"�� !����!� ���!� �� �� � ��((����(� �� ����(����� !������� �� ����(����# �� ���"� ����������� �� � � !��!��( ������ ��5(��(# -����# �� ��� .//18 F �� �� ���.//18 ������ �� ��� .//?8 &�"�� �� ��� .//?2� &� #��� ������ � ��"����( ���������# +�� � !����!� (���� � ���� ���� �� � "�������(����� � � � �!��� �� ����! �� �������� ����" � � ���(����� !����!� ���"������� �� �������� (� �� ��!�������� �#���� �� ������#"����# -3F�2 �� !�(����������� �� ��(� ���" � ����#!����� ( �� ���(��� -����� �� ��� .//92� 3F� �� � ������!����� ��� �����"��� �" ���%����� ��!�� (��� ���������� ��� ��#�����(��� !������� (� �� ���� �� (�������� � !���(���� (��(� ����!�� ���"������� @� �� �� ��+ � ������ + �( �������� ���"�� ���!�� ���������� "�� �� ��� � �� ����(��� �� + �( !��������%��%� +�� ��� ����(���� @ � �� ����# +� �%� � ������� �����!���3F� �� !������� �� ����!�# ����������� !�(����������� ��(� � ���%�(�� ��� ���+�# ���"�����" !����!�� &� ����!�� � �� � � �������(���� (��� � � ��!�� (���� � ���� �%� �� ���" ��!� ���((�!����� � ���5(��� �!��� �� ����(��� �� +��� �� �����(�������(����� !������� ����" ��!�� ���"������� + �( (���� ���������� �� !������ � � ��"��� �� "����( ���������# ����" ��!�����"������� �� �����!�� � � �!��� �� "����( �����"����# � � ����!��# ��+��� �� �!���������� �� �������� � "�����"�( ���� ��<�(��"��!�� (��� �%������ � � � ���#��� ������� �� �� ����!��� � �� #��"����( �����(� ���+�� "����(���# �������� ��!�� (��������������
��'D�@�3� �� �D'�F �
������� ��� �������� ���� ��������� @ ./?0 � ���"� ������!����!� �����:�!����# > (! � ���!���� +�� � %����(�� � �(���� ��.9!! + �( ������# � �+�� � ��������� !��������� �� ��� !��"� +����!�%�� ���! � � ��" � ������! �� � C1*#*��� ��!��� ������� &�� � ? #�� � ������ ��%������ ��" � (������� !��������� �� � � ��" � ��!� � ����:�����# �#!� ��� !��������� �� �� "�����( !��������� + �( ��� �� � ����� �� � � ������� &� +��� ���� �� ���#�� ������ �� � � ���!��# ��!���� � ��������� !���������� ���� �� � � ��" � (������� !��������� �� +��� �� � ��#!� ��� �� "�����( !��������� �# !�(����������� ���#!����� ( �����(��� -�4�2�
��� ����������� ��� '3� �2� ������ �� +�� �:���(��� ���!���!���*5:�� �����5*�!������ ������ ���(�!��� �� ���! � �!��������� +�� ������� ���! .7 (���(���%� ������ ��(���� .7�! � �(�+ ��� �� ���! � � ���!��# ��!�� +�� �:���(��� ����� !�(�������(������(�������(��� +�� ������!�� � .7�! � �(� �������5���� ��������(���� ���" �� ���%� ��� ��(��" �� � � (���� �� ���%�����# ���(�����-'������ �� ��� .//12� &�� � �� ��( �,�� +� �������� ��"��� �� ��������(�����" �����:�!����# 9777K.7777 !���"�� (����� ' � ���(�!��+��� ��"����� +�� ��������� ; �� � � �� +�� ������ ���" � �L��"�!� '����� ;�� -L���"�� ������ )��!�#2 �((����" �� � �!����(�����M� ��(�!!�������� �� ������� ���! !��������� +�������� � .77�� �� �=F����� �� �� ������� ���! !�(�������(��� �����+�� ������ � 97�� �� �=F�����
��� ���������� �������� �� ���! � � !��������� +�� ���#��� �� CC!�(����������� ��(� + �( +��� ( ��� � ����� �� ���#�� � � ��"�� ��(�!!� ���� � !����!� � � � � ��� ��! �� ( ��!���!� / � ������ ��+��� �� �� �(��� � � "��!� ��� ���� �� ������#"����# �� ����! -���� �2� �� ���! � � !�(�������(��� ���!��# ��!�� +�� ���#��� ��# ��� ���(�5(������ ������� �4� +�� �������� !�(����������� ���!��� -������( )����(�� ����%����� �32 �� +�� ���!��� ������� 9� +�� ��"�:�"��-)����� ������ ���(�2 +�� ������!�� ���" � 5�� ���!�� (�(������� ��.�9��� �4� +�� ��� � � ����� %���!� �� 97�� +�� =�9$ �� � � '�,*���#!����� �!���'�, )��� -����� D�!��� ��( � ��"����(�� �������+��������2 �((����" �� � � !����(�����M� ��(�!!������� ->9 (#(���A.!� 99�4� .!� 0=�4� .!� /C�42 ���" � � �� ' ��!�� 4#(��� C?7-����� D�!��2� �4� +�� �� ���! !��������� +�� ������!�� ���" .K=�� �� � � �� ������� + ����� �4� +�� �� ���! !�(�������(�������� ����� =K9�� �� �� ������� ��� ��( ����#��4� �����(�� +��� ���#��� � � ��� �������� +�#�� ��� ��!���� +���
5��� �(����� �# ��!��������*"������ ��"�� ����� (����!���� ���#*!��� ��! -')*��4�2 ���#���� ' �� ��( �,�� ����+� � � ��!�������� ��3F� �� +��� �� � � %����������� �� !������� +�� � � � �!���5����������%� �� (����� �# !�(����������� ���������#� ')*��4� ���#��� +��
������!�� �� ���%�����# ���(����� -����� �� ��� .//92� ����<#� >�9�� ����( �4� �����(� +��� !�:�� +�� � ���� ������� (�����" >�� �� /9N���!�!���� .7!� ��F�� 7�79N ���!�� ��� ���� �� 7�79N :#���(#���� ' � !�:���� +�� �������� �� .77�4 ��� 9!�� ������# ( ����� ��(� ��� >!� �� � � 5���� � � ��"�� +��� �� � �������� ���(���� ������"��� D��(���� ������ +�� � ����� ��!�������� "������ ���! � � (�� ��� ��� � ���� ��"�" ���! ./�4 �� =>�4 +�� ������!�� � � 7�9N �#������"�� !����: -�' ���( �!� ���%��� ��2 �� >776 ��� >�9 ���" �(�!!��(����# �%������� ��!��������*"������ �������� "�� ���(���� ��������%�(� - @�)D� '))D �#���!� ������ )��!�#2� ��(���( �(��� +���%��������� �# ���%�� �����"� �� ����� �+� �������� �4� ����#� �� �+�')*��4� ���#��� +��� �����!�� +�� ��( ��!��� � �+�" 3F� ������ �� ���� ��� �4� �� ')*��4� ������(��� � ��������� ���������4� +�� ������!�� +�� �� ���!�� ������� 9� +�� ��"�:�"�� � ������� (�5�! 3F� � � ��� ��!���� �# (�%������ ��,��(�" "�� ���#����' ��� �4� �����(�� +��� ����(��# ������� ��� � #�� !�!���� ����"���(���� ������ ���" � � )�'4 .977 ����(� ������" ��,��(�� -)�'4�;������ )��!�#2� ���� +��� %��������� ����� �(������ �� � �!�!����� +�� � �����"�:�"�� ������# -��� ��"��� �� ��!�)��!�#2 (���"���� �� ��������� ����:����� ���" � � � �(��( �!���!���(�(� �#���! -D43 ����(��� �#���!� �!��� �!� ��!�(��� $������� �+���2� 4 �!���!���(�(� +�� ��(����� �G*��# 5�!� -;���� '*!��*)2� ' � ��!� !�!����� +��� ���� �� #�������� +�� � <�����(��*������� -4�2.7*���"��(������� -)����2 ������ �� �:(���� �4� ������(�� + �( �����# �((�!����� ����" �4� ���!���!���*5:�� ������ ���(�!��� �#���������� +�� ������!�� ��������"�� (������� -9� ��4� 7�.N � �2 ��� C �� 97�4� ����� +�� �"-.� ��4� 7�.N � �� 97�4� .9!�2� #���������� +�� ��!�������� +�� � ���<�����(�� ������# (���"���� �� ��������� ����:������
�������� �������� � � � ������� ���� D:� . �� � � ����� "�� +���!���5�� �# �4� +�� � � ���!�� ����A 9��)4�)4�'))�)*44''4))>�� 9�4'�444�44'))�'4))4>�� + �( "�%�� ���� �� ������(� �� .C. �� ��"� � �����" ��!�������� +�� 17�4� D:� = +���!���5�� � �+� �%�������" ���"!��� �� .?= �� �� ./C �� ��"� ���"� � �����+�" ���!�� �����A 9�'))4�))'4�')�')�'))))>��9�)4�'4)4)4�4)'44�)4>�� �� 9�))�4�4)4'))'))'*)4'>�� 9�'44'4�44')�)))�44'>�� ' � �����" ��!������������� +��� 17�4 �� 9?�4 �� � � ���!�� (�(������� +�� .�9��� �4�+�� ������!�� +�� >9 (#(��� � � ����� %���!� �� 97 �� +�� =�9$ �� � �'�,*���#!����� �!���'�, )��� �((����" �� � � !����(�����M���(�!!������� �� � � �4� �����(�� +��� ���#��� �# ')*��4����#��� �� ���(����� �������
�������� � ���&����� ���� � � � ������� ���� 4�!������%�!�������: �4� +�� ������!�� � ����� �� ��!������� �!��#"��� ������ � � ����� "��� ' � ./C �� �����(� �� �:� = +�� (��!���5�� +�� ���� �� � � ��� �� "��� ��� �!���5(���� �� �:� > �� � � ��� �� "�� +����� � � ���!�� ���� G���=7� G���.0 -������( )����(�2 + �( "�%������ �� � =?/ �� �����(�� ' � 5�� ���!�� (�(������� +�� .�9��� @����� �� �!����# �4� �����(�� �� �,��� ,�����#� � � ����� ���+�� � ����!��� ��� � � ��� �� "�� �� � � ����� "�� +�� ������� �� >A.-4�� *�2� �4� +�� ������!�� +�� >9 (#(��� ���" � �����"��!�������� �� 9?�4�
�D�$3'�
��� ���������� �������� � � � ���������� ' � !��������� ��� � ������ +��� �(����� �# ')*��4� ���#��� ��� 3F� �� ���!�(����������� ���������# �� CC !�(����������� ��(�� 3F� +��(�5�!�� �# ���#��� � � (�%������ ��,��(�" "������(�5(��# �� � � �!���5�� �� +�� ���� �� ������ �#���� �� ���� #���������� +�� � -4�2.7*���"��(��������4��� � # �:�!���5�� � � !�� ��� ����� ')*��4� ���#��� ��
!�(����������� /�.1= �����(�� ���� �����# �%�������" ����-4�� #�2 + �( (���������� �� � � �+� ������� �� ��������!���(���� ���� -4�� ##2� ' � !�(����������� ��(�� /�.1= +�� ������#"��� � �� ������� ���! ��!�� ���!���*5:�������5*�!������ ������ -�.� �=2 �� � � ������� 3F� �� � ������� �� �" �� !���(���� ���� +�� ���� � !��������� �.� + ������ � �!����� ������ +�� ���� � !��������� �=�4��� � #-#2 � �+� � �� ������� �� ��+�� !���(���� ���� +���
�!���5�� +�� �" �� ��5(��(# �# � � �4� ���(��� � ��!� (����-�=2� ' � ��"��� �� � �� ���� ���!�� �� %��# ������" � � �,�����# �� � � �� ���"����" ���! ���!���*5:�� ������ -�.������ �=2�
6F3� ..C� �F� . ���$��O =777 '$�F� 4D33 D6F3$'@F� @� �D3��F�� *)
��(����������� ���������# (���� �� %��������� �# ��� ��( �,����' � ��� � ��� ��!�������� �# ')*��4� ���#��� +�� !�(��*��������� /�.0. � !��������� �1 -4�� #�2 (��������� �� � !���������� �� ��+�� !���(���� +��" � � � � ��,��(�" "�� -4�� ##2�@ ��!� ��!����� �4� �!���5(���� ���! ���!���*5:�� ������
#������ ����(�5( ���� +�� � � � ��"� �� � � �:��(���!�(����������� �� �� ��!�������� �# ���� �� ���� #����������-4�� #�2� @����������� �� ')*��4� ���#��� +�� ���� ��������� �#� ��� ����(�5( �4� �����(�� �� � � ��� ������ "������� �#')*��4� ��<�(�� � � �� ��,��(�� F � � �� �� ���
������������ �� ')*��4� ��� ������� ��,����� ��!� ���(��(��� ��"�� ����� �� !���(���� !�# ����� ������� (����!���������" ���(���� ������� + �( !�# � � !�!�( � ��� � �������� � ��!!������ � � !�(����������� ���� �� ��� !����������
����� ��� �� � � ������ ��(� +��� ����!���%� ��� 3F� ���#�������������� �.K�9 �� �0K�/ ��!�������� � ������ �� 3F�������(��� �� � � ��"�� �� (�!!� ���� � ( ��!���!� /� �� +����� � �+� ��������� ��(� �� .C�9> -.C,=C�>*,>.2 �� G�//?-G,=02� @ (������� !��������� �1 � �+�� !������� 3F� �� +��� ��!�(����������� ���������# �� �������� ��(� �(������� � %������
���� �� 5�������� � �������� ���������� ���� ����� �� "" ��� ���������� �����
���!��# !���������
�� �. �= �> �. �= �> �C �9 �1 �0 �? �/!�� H#��� 9H?0 9H?0 9H/7 .7H/7 .7H/7 ..H/7 .=H/. .=H/C .=H/C 1H/9��(�������� -��" � ��!2 ������! ������! ����� ��! ������! ����� ��! ������! �:���� �:���� �:���� ���!�(
( ��!���!��!�(����������� ��(�������� �������
.�.?0 .�== � � � �� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � 4 ?� =�.= � � � �� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � =�=.. =,>C*,>0 � � � �� � � � � @ � � � �FG0 C�.1�. � � � �� � � � � � � � � C�.0. C�.>*�.. � � � �� � � � � � � � � C�./= C,=0*,>. � � � �� �H� �H� �H� �H� @H� �H� �H� � 9�>97 9�.>*�.C � � � �� � � � � � � � � 9�.70 9,..*,.> � � � �� �H� �H� �H� �H� �H@ �H� �H� � 1�.79 1�=.�> � � � �� � � � � @ � � � 1�=/0 1,=0 � � � � � � � � @ � � � 0�9C0 0�=.*�.> � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H@ �H� �H� � D)�� 0�.=*,.. � � � � � � � � @ � � � 3�3 ?�== � � � � � � � � � � � � ?�?9 ?,=.*,== � � � � � � � � � � � � /�.1= /�==*�=. �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� @H� �H� �H� /�.0. /�=. �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H@ �H� �H� �H� /�.=1 /�=. � � � � � � � � � � � � /�=19 /�=. � � � � � � � � � � � � /�=9/ /�=. �H� �H� �H� �H� �H@ �H� �H� �H� �H� �H@ �H� �H� /�=07 /�=. � � � �H� �H� �H� �H� �� @H� �H� �H� � .7�.1/ .7,=1*,��� � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � �)�> ..,.> � � � � � � � � @ � � � ..�=/ ..,=>�> � � � �H� �H� �H� �H� �H� �� �H� �H� � .=�1. .= � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � .>�.>/ .>,.=*,.C � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � .>�.9/ .>,>= � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H@ �H� �H� � .C�9> .C,=C�>*,>. �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � .9�9./ .9 � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H@ �H� �H� � .9�9/ .9,.C*,��� � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � .9�.70 .9,=1 � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � .0�..01 .0�.>�. � � � � � � � � @ � � � .0�9=7 .0�.= � � � � � � � � @ � � � �FG=� .0,=.*,== � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � .?�C7 .?�..�=. � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H@ �H� �H� � .?�C= .?,=.�=*,=.�> � � � � � � � � @ @ � � ./�C/ ./,.=*,.>�. � � � � � � � � @ � � � ;3; ./,.>�>*,.>�C � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � =7�=0 =7�.= � � � �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� � ��4 =7,..�= � � � �� � � � � � � � � =.�=9? =.,.. � � � �H� �H� �H� �H� �H� @H@ �H� �� � @3=�� ==,.= � � � �H� �H� �H� �H� �H� @H� �H� �� � ==�=/C ==,.>�.*,��� � � � � � � � � � � �� � G�/?C :,=9*,=1 � � � � � � � � � � � � G�//? :,=0 �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� �H� @H� �H� �H� �H�
3F�H����!���%�( ��!���!� ��!�A
� � � >H.9 >H./ >H./ >H./ >H./ /H.? >H./ >H.0 �
!�(����������� ���������#H������ ��(�A
� � � 7H>C .HCC 7HCC 7HCC 7HC> =7HC> >HCC 7HC. �
��������A �H�� ������#"���8 �� �����!���%�8 �H�� ���� �� ������ �� ��+�� !���(���� ����8 �H�� ���� �� ������ �� �" �� !���(���� ����8 @� !������ ������ -!�(��������������������#28 ��� � �4�*�����(�8 � � �� ����
*+ �$ ��D� �� �� '�D �F$���3 F� @�6D�'@)�'@6D D���'F3F)O
( ��!���!��� ' � ��"��� �� "����( ���������# +�� �" ��� �!��������� �1 +�� 3F� � �� �� .? ( ��!���!� ��!� �������" ����!���%� !�(����������� ��(� �� !�(��������������������# �� =7 �� C> ���#��� !������� ��(����������� ���������#� �1 +�� (�5�!�� �# #���������� +�� � � -4�2.7 ������ ' ��� �� !��������� � �+�� ��"�5(���# ��+�� "����( ���������# +�� 3F� �� � ��� �� .9K./ ( ��!���!� ��!� ������" ����!���%�!�(����������� ��(� �� !�(����������� ���������# �� 7K> �� CC ������!�������' � ������ �� 3F� �� ��(� /�.1= �� /�.0. +�� � � �
��"�� �� (�!!� ���� � ( ��!���!� /� + �( �(�!������ � �
��!�� ���������� "�� ����� ������ � � �����(��� �� � ���"����(���# �������� ��!�� (��� ���������� � � � !����������'�!�� (���� � !��������� �. �� �> �������� ���! ��!�� (���� �!��������� �=� �CK�9� �0K�/ �# � � ���� �� � � �������� ��������� �+� !�(����������� ��(� -���� �� 4�� #2� @ (������� (���� ��!��������� �1 ��� �� ������ 3F� � � �� ��"�� ��� ������#��!�(����������� ���������# �� /�.0. -4�� # �� 4�� .2� 3F� �� ��(�� /�=9/ +�� � � ��# "����( ( �"� �����%�� � ��� !����������
��� ���������� �������� � � � � ��� � ���� ��(��������*�#��" �� � � ���!��# ��!�� +�� ������!�� � ����� �� �����"��� + �� �� � � �����%�� "����( �����"����# �%��%�� +�� � � ����!��# ��!�� �� � � � !���������� ������ �������� !�(�������(�����"��� �� � � ���!��# ������ !����!� +��� ���#��� ��� 3F��� !�(����������� ��(� /�.1=� /�.0.� /�=9/� G//?� �� .C�9>� ' ��� ��"��� -�.K�>2 �� � � ���!��# ��!�� ��%�������!�� (��� ���������� �� �������� "���#��� -���� �� 4�� .2�
�������� � � � ������� ���� 3F� � � � ��"�� �� (�!!� ����� ( ��!���!� /� ��""����� ������#"��� �� �!��#"��� ���� ��� � ����� ��!�� ���������� "��� ' � ������ �� � � ����� "�� �� � !�(�������(��� (��� ���������� �� � � ���!��# ��!�� �� +��� ��� � � !��������� +�� ���#��� �# (�!������%� !�������: �4�� �����%�����# � �+ � 4�� #� � � ��+ ,�����# �� �� ���! ���!���*5:�� ������ (���� ���� �� �%���!���5(���� �� � � �!����� �4������(� ����" !�������: �4�� ' �������� � � �4� �����(� ��� � ����� "�� +�� ( ��� �� �� �!����� � ���� � � � � (�����"�� �*� �� � ����� �� ���%�� � �� � � ��+ ,�����# �� �� (����!�!�( ���� �� ������ ��!��#"��� ���� �� � � ����� "�� (���� ��
4��� � *� ����������� ��������2 ��6 � ������� ����� � ���� �� � ������� ����� -�2 4��������� �� ���!�� ������ -�2 �4� +�� �:���(��� �� ���! ���!��# ��!�� -�.K�>2� !��������� -�1� �02 �� ����� �� � �������� ���>==� !���(���� ���� !������
4��� � #� ����� ���� � � � ��� ��� ���� � � � �������� � ��6������0�� ��� ���������� '3�� -�2 ')*��4� ���#���� -�2 ���#��� � ���,��(�" "��� - 2 (�%������ ��,��(�" "�� ������ ���� �� ���� #���������� �� � � ������� ��,��(�" "�� +�� � -4�2.7*���"��(�������8�� !���������8 �� ��!�� ���!���*5:�� ������ ���(�!��8 � ���� �� ������ -3F�28 � !������ �� ���� -!�(����������� ���������#28 �� ������� ����(�5( �� �����
4��� � .� � � ���� �&����� � ���� ���� ������������ ')*��4����#��� �� �4�*�!���5�� !�(����������� �� ������� ���! !�(��*�����(��� ������ �� � � ���!��# ��!�� -�.K>2� ���! !��������� -�0� �12 �����! � � ������M� ����� -�2� � ���� �� �� ���� -3F�28 � !������ �� �����
6F3� ..C� �F� . ���$��O =777 '$�F� 4D33 D6F3$'@F� @� �D3��F�� *,
��!�������� � � ��� ��"��� �� � � ���!��# ��!�� -�.��>2 �� +����� � ��� !��������� + �( ���� ������#�� 3F� �� � � ��(� /�.1=�� /�.0. -4�� *#2� �� ���� �� � � ����� "�� (���� �� ����(���� !��������� �1� ' � +��� �!���5(���� �� � � �*� �� "�� +����� �� � � ����(�� ,�����# �� � � ������ �� ���! � �� !����������')*��4� ���#��� �� �:�� . �� = �� � � ����� "�� +��������!�� +�� �� ���! !��������� �1 ��� ��� �� ��!�������� !������ +�� � � � ���#��� (���" ��,��(��� + �( !�" � �%� (��������� � ��������%� !�( ���! �� ����� ��(��%�����
@�4$��@F�
' � ��! �� � �� ����# +�� �� "�� ����!���� � � � !���������� ����(��%� ��������� ����" !����!� ���"������ �# � � ���#����� 3F� �� !������� "����( ��(� � �� ���!��# !����!� �� ����� !���������� ' � ������ �� 3F� �� �������� !�(����������� ��(����� � !�(�������(��� ������ ���(�!�� �� � � ���!��# ��!�� ��� � � !��������� ��%����� � �" ��"��� �� "����( �����"����# �� � ��!���' ��� ���� ����+ � � (�����(��� �� � ��!��� � #��"����( ����
�� ��!�� (��� �%������ � � � ���#��� ������ � ����"# �� � ��%��������# ���� ���(����" ���(��� �������� -4�� "2A ����!�" �!��(���� ���"� �� !���"�� !����!� � � ���� ���(��� ����#��"��"���� �� ��!�� (��� ���������� +�� � � � ���!��# ��!����� ���� �������� ����"��� � ��� ��!�������" �!��#"��� ������ � � ����� "�� �� � � ����� ( ���(������� �# !�(��������������������# �����" �� !��������� �1� '�!�� (���� +�� �!��#"������� �� � � ����� "�� (� �� �����%���� ��� � ��� ����������!�� (��� (���� -�.� �=� �>2 �# � � ������ �� 3F� �( ��!���!� /�� ���������� �0 ���!� �� ���"���� ���! �= �� ��� � ���� !�(����������� ���������# �� /�=9/� �C� �9� �?� �� �/���! �� �������� �� ����"� �� � �# ��� �� � ��� �# ����(�����!�(����������� ���������# �� � �� ��(��� @� �� ��������" �� ��� � ��� � !���( ����� (������� �� �:�����# !��������� ���"����� ���!�������� ��!�� (��� (���� � � � ���!��# ��!���' � ������ #��� ���� �� ��� ����# +�� � �� "����( ���������#
+�� � !����!� (���� � ���� ���� �� � "������ �(����� � � ��!��� �� ����! �� �����(��� �� �������� ����" � ����(��� �� !����!� ���"������� + �( (���� � � �� �������� ��(�������� � !���(���� (��(� �� ��!�� (��� �%������� ' ������!���� (���� �� �� %���5�� � ��� ����# �� +� �����:����%� "����( �����"����# +�� � ��!�� (��� ���������� ��
� � ���!��# ��!�� ��� ��# %��# ��+ ��������� ����(�����!������� � � � �������" !���������� ��� � � ��!� ����� �� +���� �������� �� ��� � � "����( ���� ������� �# 3F� ���#��� ��� ��:�(� !������!�� �� � � ��"��� �� "����( ���������# ����"��!�� ���"������ �� ��� ������!�� �� � � � #��"����( �����(����+�� "����(���# �������� ��!�� (��� �������������%��� ������ � � ��!�� (��� "�����"# �������� ����+� �� ��
���+ �����!���# (�(������ ����� �!������ ����(�� �� ��!��*�"����� �� ��!�� (��� �%������ � !���"�� !����!��' � ��!�� ���������� "�� ����� -4 ;�=H�'�.2 ��(���� �
� � � ��� ��! �� �!� ( ��!���!� / ���#� � ��# ���� � (��� (#(��(������ @� ���� �� � � (#(��*������� ����� C ��#!� �� � ��� ����� ��� ������# �� � ��� ��#���� ���������� � �� ����� � � ������� ���" � � ). � ���� ���
�� �� ���,����# ������� � !����!� (������� �� �� ���� �� �� !������ � � ������ �� ��!����� +�� ��������# !���"�� !����!� -;�!� �� ��� .//C8 )������� ��'�(���� .//02� @� �� � ������� �����%�� �� �������� � ���!��#"����( ���"�� � !����!� ��!���"������ @ � � ���#��� ��!���� ��� �������� �� �������� ( ��!���!�� ������"�!����������� � �!��#"��� ���� �� ����� �� ��� �� �����(� ��!�� (���(���� + �( �� ��+��� �������� �� �� "����(���# ��� �� �������' �� �� ���(���%� �� � �" ����(��%� �������� ��� ���� �� ����� � � ���!�� !�(���%���!�� �� �� �������� � � �!�����(� ������� ��(��%���� ��� !����!� ���"������� ' � ��(�� +��� �������� �� �� -.//?2 � �+�� � ��!���� ��(���� �� !����!��%������� �# ���#��" "����( ���5��� � ���!��# !����!���� � ��� !��������� � �# (���� ������# � !����!� + �( ����������#�� �+� �����(� ��!�� (��� ���������� � �+�" ������ ���� ��������" ��(� � /�� ��� ��" ���� �� ����� �� �����%�� ���������� � (�!!� �� �!������ ���� � !����!� ���"�������� ���!� �� �� ����"�# ����(��� � � � ���#��� ��!��� �� �� �������� � ��� (���� �� ��%�(�� !���"�� !����!� -)�����"�� ��� .//98 ����# �� ��� .//18 &�"�� �� ��� .//?2� ' �� ��������(������(# !�# � ���� �� �:������ �# � � (�(��� �� ��"������#��� +�#� ���"���� �� ��(����� ���� ����" ��!���"������ @� ����� ��!�������� � �� !������� �� ��� �� �� �%� � � ��!�����(� � (��� (#(�� (����� �� ���������� ��� ���� �� ��(��� ������� � !����!� (��� ���� -������%� �� ��� .//12� �� �� �� �������!�� � �� � � �����*(#(�� H ������ ��� +�# �� ������� �� � !������# �� !����!� (�����4����%���# �� ����� ����� � � ��!����� �� ����� ��(��%�*
��� ����" !����!� ��!���"������ ' � 5��" �� �����
!������� � ����� �� ����� �� ��� ������� +�� ��!�����!���"�� !����!� �� � � ��!�������� �� ����� !�������� �#�������( �%� �� ���(���� � �� ���� �� ����� ��(��� !�" ��������� � �������" �%�� � !����!� ��!���"����� -&������� ��� .//98 )������� �� '�(���� .//08 3�� �� ��� .//02� F � ��� �� ��� ���#��� �� �:������� �� ����� � !����!�� ���������� ���"�� �� � �+ � �� ���� �� ����� ��(��� �� !���#������(��� �� �%���%� �� !��������( ��!��� �� ���� �� ���! �� ����,����� ��� ��!�� �������� -���� �� ��� .//98 '��%� �� ��� .//02������%��� � �������( !���"�� !����!�� � � �����!��� �#���� !������ �����" �� ����� ��(��%���� ���!� �� �� �!��#"������� ��� �� � � ���� !������ -����# �� ��� .//18 F �� �� ��� .//18������ �� ��� .//?8 &�"�� �� ��� .//?2� ' � �((����(� �� �!��#"��� ���� 5�� ������ �� � � (�(��� �� � ��(����# "����(( �"� ����" ���(� � � ������# "����(���# ������� !���"�� (���(���� F�� ���� ������� � �� ����!���� �� ���� �� � � ����� "���%��%�� � � � ���#��� ��!�� ���������# � � ��� �����(�!���"�� (��� (���� �� !��� � ������� �������� � "����( �%��� �� ����� ����� � � ������ (���� �:������ �� ��� ����# ��#��(���� � �� ��"�� ��!��� +� (��� ���� ��� � �� � � ��������"����( �����" �� ����(����# � ������� +�� "��! ��� �����
!�������� ���� �� ����� ��(��� !�# ����� �� � � �������""����( �%��� @ (��� (�(�� + ��� � � "��� �%��%�� ���!���"����� ��� ������ ( ���(������� � � � !����!� �� !�����!��� �%� ��� ���#��� �# !�(�������(���� !���(���� ������������ � ��������� ��� �� �%������� ����� �� "����( ����������
4��� � "� �������� ���������� � �� � ���� ���� ��������� �� � ��������� ������� �������� �� ���� ����� �&�� �� ���� ��
*/ �$ ��D� �� �� '�D �F$���3 F� @�6D�'@)�'@6D D���'F3F)O
-����� �� 6�"������� .//72� + �( !�# ���� ����# �� � � ��!�"�� ����� ��(��%���� � !����!��@ � � ���#��� ��!��� 3F� �� !�(����������� /�=9/ �%��%��
���������# �� �!��#"��� ���� �� ������ F�� ���� � �� �������� � ����!���� �� �� �� "����� � ��� ������� ������ �� ����� ����������� ��!�� ���������� "�� �%��%�� � !����!� ���"���*��� !��� �:��� � � � � ��� ��! �� ( ��!���!� / -������ �� ���.//C8 ���" �� ��� .//98 F �� �� ��� .//18 ������ �� ��� .//?8 &�"���� ��� .//?2�' � �����*�"���%� (��� ���������� ���� �� ����� (���������
�� G�//? �� .C�9>� 3F� � � � G*( ��!���!� �!���"�� !����!� �� ��� ���%�����# �������� - ��(������� ��� ./?02� @� �� �����%�� �� �������� ���� �� � � ��(��%� �� ���������(���" G� + �( +���� (���� � �����������%� ��%���"� �� � ���!�� (��� ��� �� � �����" �� � � (��� (#(��� 3F� �� .C�9>���������# ����� � �� ����� �+� ��!�� (��� ����"�� ����!�������� �# 3F� ����(��" ������" �������� ' � "�����"�(���� ������� � � �!�����(� �� � �� "����( ( �"� �� �� �� ������#� �� �� �((����� ��# �# ( �(�� ���� ��!���� 3F� � � � ��"��! �� ( ��!���!� .C �� � (�!!� "����( ��������� � �%����(��(��!� �� �+� ������%� ���������� "�� ��(� (���� �����������A �� �� .C,.=K.> �� � � �� �� �� .C,>= -������ ����� .//02� &� (��� �:(���� � � ����������# � �� �� �� ����(�����!������� ���# � ���� � � � ���"������ �� � � ���#��� !����!��� � � ( ��� !�(����������� ��(� �� �� (�%�� ��� ( ��!���!� ��!��� ��� ��+ ��!�� ���������� "����' � �((����(� �� (��������� �������� � � (�(��� �� ��!��
(��� �%������ � ���" ���(�5( �%��������# ��� +�#� � �� ��������!��� �# � � "����( ����� �� � � ��!�� (����� ����� � ���%����!���� ��!������� �!����� �# ���(���" "����( ( �"���' �� (�(��� �� �%��������# ��� +�#� !�# ���%� �� � ����������:������� ��� � � �����%���� � �� ���� �� ����� �� ����"�#����(��� � ��!� !����!�� ��� �� ������ � �� �� (����� ���� ���%���(� ��� � � �:����(� �� �%��������# ��� +�#� �� ������%���� �# � ����# ��!�������" � ��� � ���!��# !����!���!������� �� � � ����� �� �.9 ��!�� ���������� "��� �� ���((�� (�(�!�����# +�� !�(����������� ���������# �� %�(� %������� � �� !�# �������� �������� �%��������# ��� +�#�-�����!��� �� ��� .//?2� F�� ���� ������� � �� ����!���� �� �(����� �:��� �� +� (���� � �+ � �� � � (��� ����"� �: �����"������ !�(����������� ���������# ��""����%� �� !��!��( ��������5(��(# -�,����� �� ��� .//C2 ��� �� ����� !������ �� �!��#"��� ���� �� ������ ��%��� ������ +� (��� ���� ��� � ������� �:������� � � �� ��!�� (��� ��������� !�" � �%� �����(��%���� �# �� �� !�( ���!� ��( �� ���!���� !�� #������F � � �� �� ��� �+� �����*�"���%� ��!�� (��� ���������� �� � ���#��� !����!� -�=� �02 ������� !�(����������� ���������#��� �� � ��"�5(���# ��+�� ���,��(# (�!����� �� �1� @� �� ��(���� + �� �� � �� �����%�� !�(����������� ���������# �� � � ��!�"����( ����� �� � � ���,��� �����(���� ������ ����(��� � � � (������������ �� !��������� �1 ��� �� ���(���� � �� �����(���� ������� ����� ��(��%���� !�# �� �%������# �:(���� ��( �� ������������ �������� �� �� ���%�" ���(� �� �%������ � �� ��
(������(��� �# ����(��%� ��������� D����!����"�( ������� �� ��������# ����#����� (��� (�(�� (���� � �+ � �� � �� ��!���#�� �� � "��� ���"���� ������� � � ������ !������ ���� (����� �#!��!��( ��(�"���� ��5(��(#� ' �� ���(���� � �� � � !���"���������� �� � ��!�� �� �� ����(��# (��������� �� � � ��"��� ��"����( ���������# -'�!���� �� ���!��� .///2� ' � ���� �� � �"����(���# ������� ��!�� (��� ��������� �� !��������� �1 ���!��� ������� � �� %��+ ��� !����!� �� +���� ��� ��" � � (�������"� �����" �� �1 �(,����� !��� ����(����� !������� � � � ������*�"���%� ���������� �� +�� � � 5��� �� ���! � %�������#!� ��� !���������� �� ���� �� ������ �� �� (���(���# !���!���"�� �� � � ��(����� �:�����# !��������� �� � � "�����(!��������� ���"����� ���! � � �����*�"���%� ��!�� (��� ������*���� + �( ��!�������� ���� "����( ���������#� � ��(�������%���� ��""���� � ����(��%� �������� �"���� � ������ !���������� � � � ���#��� !���"�� !����!�A � � "�����"�( ���� � �+
� �� %��# ���(�5( "����( ���������� �%� �((����� ���������# �����������# � � � �����*�"���%� ��!�� (��� ����������� ��!�������� � "������ !����# �((�� �� ����!� �� +���� �:��(� ���"�5(�� ��"��� �� ����! "����( ���������� � � ��!�� (������������ + �( �� ���������# �(,����� ���(�5( "����( ( �"���' � ��(� �� ��������� "����( ���������� � � � �����*�"���%���!�� ���������� �!����� � �� !��� ����(����� �������� �%� ������!����� �# ����(����@ ��!!��#� � � �%��������# ������( ��+���� ��!���"�����
�� ��!�� ���"������ ���� � � �� ����# (�5�!� � � ���� �� �����
��(��%���� ��� !����!� ���"������ ��� �� ��� !����!��������� � � � (��� ���#���� @� ���� ��""���� � � �:����(� ����������� ������%� ��!�� ���������� "��� ��(���� � /� �� +��� ��� � � ��" ��! �� ( ��!���!� .C �� � �+� � �� !�(��������������������# !�# �������� � ��������%� ��� +�# �� ��!�� (����%������ � !���"�� !����!�� ' � ���#��� !����!� ��( ���(������� �# � �" ��"��� �� "����( �����"����# +�� � � ����!��# ��!��� + �( �������� �� �������� ��!�� (��� ����"�� �� � !���������� ���� �� ������� +��� �� �(�����# �� ��(��� + �� ��!��������"� ���"������ �� � ���,��� ������� �� !���"��!����!�� ' � �:����(� �� !��������"� ���"������ � !���"��!����!� +���� �%� ������� �!���(����� ��� ���(�5( �!!��*� ����# �� "�� � ����# ������"��� �� !���(���� ���#��� �� ��!��������� !�" � �� �� �����������%� �� ��� ��!�� (��� (���������� � � �������
��� ��� ��� ��������� �� ���� !���" �������� �� ��� �#�$ �� ��� #�
��� ��%� &�� �� '���� �� ��%� $�(� !�� %�� ����� ���� � ����������� �
������� ������� � �� ������ � ����� �� !��� )� *���� %�� �� �� �� ������� ��
�D�D�D�4D�
�,����� )� ���� �� ���( �� ��()��( 4� 4��(��� @� ;���� �� ��"�!� �A �!��!��( ��(�"���� ����(� � (��� (��(��!� (����� �� !�(��������������������# �� � !������ � ���#��� �� +��� � �� ) � ,)� /.A?/79K?/7/�.//C
������ 4�� '��� �� � �� �� ��� � ;� �� ��A ������ !����" �� �+� ��������( ��!���!� .C ��!�� ���������� "�� ��(� � �%���� (��(��!�� -� �� ���90A9.>K9.9� .//0
������%� �� 3���� �� )������" �� ����� �� ;���� ��� P��� � �� ������ �A ' � ���*(#(�� H4��C*��� ��� +�# �� � ��(����� ��� ���,����# ������� �!����!� ��� �"������ -� �� ��� 91A9C09K9C?>� .//1
����� 4�� ���� �� �����!� � � ��������� ��� ������" ��A ��(���������#��"��5�� � � ��,��(� �� ��!�� �� ������( ������ �� ��!��� ���������� "�� ��(�����" (�����(��� (�(�� ���"������� +�� !�� .A/7=K/7/� .//9
��� �� ���� � 6���!�#�� �� ���" )� P ��" PA 4 ��!���!�� ������ ���� ����!��# (������� !����!� �� �����"����� �� (��������� +�� ������������� . *���� &��/���� ..7A=.9K=.0� .//?
��(����� �4� �� ����� �� ���" �� ��� F�� 3�A 3��� �� ������#"����# ��������!�� �� G*����� ��(� ����" ��!�� ���"������ � � ������ +�� !����!�� -� �� ��� C0A>//9KC777� ./?0
����� D�� 6�"������ �A � "����( !���� ��� (�����(��� ��!���"������ -��� 1.A09/K010� .//7
����� �� ���� 4� 4���� �� �������# � )�������� DA )����( ��%��"�(� � � �(���� �%������ �� ������ (�(��� -� �� ��� 91A.C/>K.C/0� .//1
)�����" ��� ������ ��� &����� )�� ���� �� ����� ��� ������ �&A��!��#"��� ���� �� � � �.9��� ��� 0�� �� ��� ����� "��2 ����" ��!�����"������ � � �������( !����!� ������� -� �� ��� 99A99>.K99>9�.//9
)������� ��� '�(��� ��A �(����" ��� 4 ;�=� !������� � ��������#!����!�� . +��� -� �� *�� ?/A101K10?� .//0
����# D� ������ �� ���� �3A @���,��� �������� �� ����� � �������( !����!�� .*���� &��/���� .70A>.?K>=.� .//1
������ D�� ����� �4� D�+���� �)� ;������ ��� �� )�A 3��� �� ������#"����#�� �!��#"��� �������� � /�=.K== � !����!�� ' ���� /A.>1.K.>91�.//C
;�!� �� )���� ��� &��%��*���� ��� �� �� ��A � (��� (#(�� ��"������ ���������#�%��%�� � "����� �� !�# ��!�� �#���� ) �� � =1CAC>1KCC7� .//C
3�� �O� �" ��� � � ��� �� ��A )����( ���������� �� ���*+1�� �� �9>"��� � �������( �#�������( �%��� 2�� ��/ 2������ ��� -�//� =>0A110K10=�.//0
3��� 3�� 4 ������� �4A �������� !������� � �!� (�(���� !���� ��� >97A=0/K=?1� .//1
�����!��� O� ��� �"��� 4� O�"� '� @!�!��� �� '����� �A �������� �� ��� ���.9 ��!�� ���������� "��� �� �����(���� ������ (�������� ���������# ��� � ��� �"����� �� �������( !���"�� !����!�� �� � &��/���� ��� =/7A.09K.?7� .//?
6F3� ..C� �F� . ���$��O =777 '$�F� 4D33 D6F3$'@F� @� �D3��F�� *(
���( ���� � P �" �� ������ )�� )�� �;� � ����� ;� 4��� ��� ��#*���!��A ������"����# � ������!�� ����������� �� �9> !������� � �!��������� (�(��� �/ . ����� .C0A/=K.7.� .//9
������ �� ����!��� �� ����� �� '��� ��� ;� '����� �A 4�!������ �� "����(���5��� ���+�� ���!��# !����!�� �� � ��� !��������� ��%���� "����(���������� �� (���� �%������ ����" ���"������� . *���� &��/���� ...A/./K/=C� .//?
��+��� �4A ' � (���� �%������ �� ��!�� (��� ����������� ) �� � ./CA=>K=?� ./01F �� �� ���� � � �!��� �� �� ��A ������ !����" �� ( ��!���!� ��"�� /�=.*
�== ��������" � � 4 ;�= ��(�� � !����!�� *� . -� �� 19A01=K010�.//1
���" �� ���� �� 3�Q���� 4� �� ��A 4 ��!���!� /� �������� � (������� !���"��!����!� ��!���A � � !��!�� ������� ��"�� �%��%�� !������ ������� � ���� -4 ;�=2 "��� �/ . $�/ 3��� 90A>/9KC7=� .//9
���� ��� 3�"��� �� ��� � �� 4�� �� ��A 3��� �� �:������� �� � � ���H(#(��*������������ � ������ = ��!�� ���������� "�� � !����(#��( ������ (��������� +�� �%���%� ���"� �� ��!�� ���"������� -� �� ��� 99A=0.>K=0.?� .//9
����� �� '����� 4� ���� ��� )��B�����*4�� D@A D%������� �� �*������(��%� ��!�������� "������ ��"��*����� (����!���� ���#!��� ��!���#��� �� �� ��!�������� "������ "�� ���(���� ������ ��� � � ����(��� ����6 1*%������ � (��#��!��� �(�!���� �� ���( ��K3��+�������!����� ��� . �����/��� ..A97.K971� .//9
� ����� ���+�� �3�P������������ ����(�4����( ��� �&A ���(�5( "����(���#��� �� !�(���(���( ������ ����� ����(��%� �����%����� �������� ���(������� ��� � ���#!����� ( �� ���(���� �/ . ����� .C.A9>/K9C>� .//=
� ����� � �( ������ �� 3� P�� 4������ )� ����( � �A )����( �����"����# �� � �
(*;*��� ��(�� � (�����(��� ����!�� ��� �� � ����(��(��!��� . +��� -� ��*�� ?9A.79?K.71>� .//>
'��%� 3� ������� @� 4���� O� ���� ;� D����� 'A 3��� �� �:������� �� � ����*+1�H4 ;�= "�� � (������� !���"�� !����!� (��������� +�� ��!�� (��� ������������ �� �%���%� ���"�� *� . -� �� 0CA=99K=9/� .//0
'������� ��� ����" ��� ;������* ���� ��� ��� ���!�� �� %� �� 6���� 4��4�������� 4�� ������ )�A D%���(� �� (���� ��%��"�(� � (�����(���(��(��!�� -� �� 0/A.>7CK.>.C� .//0
'�!���� @� ���!�� &A ����(���� � � !������ ���� �� (�(��A D����" � �� � ����� ���� �� +�" � � ��"� +�� !�� 9A..K.=� .///
'��� �3� '�%��� �� ����%���� �� ���� ��� ������ 3�� � ����� A 4�����(��� ����!��� (�(�� ��%��"�(�� D%���(� �� !��������"� ���"������� �/ . �����.9CA.?.9K.?=C� .///
'������ )�� ������ '4� ���� D;� ������ 3�A ��"��*���� �����(�� ��� � ��:���(��� �� �� �� ��� ���! �����5*�!������ ������ ���" � ����( *����� �� ���%�� 2���� ��4��� =7A?C1K?97� .//1
&�"�� ��� &�"�� 4� ������"���� 3� )��� �A ��!��#"��� ������� �� � � ������
�� � � �.9��� ��!��� ���������� "��� � � ������ �� �!� �������((������� !���"�� !����!�� 2� . &��/���� .>?A.>K=.� .//?
&����� )�� ���!�� ��� &������ �;� ��#+��� �;A � "����( !���� �� !����!���!���"����� ����� � ������( ������� 3��� -���/���/ -� �� .=A.>CK.C.�.//9
&���� ��� ��� ���# �� ������ �3� �� ��A ���(� %����������� �� � � (�������"������ �� ���!��# (������� !����!�A �����(���� �� ������!�(�������(��� �� (�!������%� "��!�( #����������� -� �� ��� 99A>/9CK>/90� .//9
#7 �$ ��D� �� �� '�D �F$���3 F� @�6D�'@)�'@6D D���'F3F)O