ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS (AINEs)
Click here to load reader
-
Upload
glomar696491 -
Category
Documents
-
view
5.770 -
download
1
description
Transcript of ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS (AINEs)
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA – LEON
VICERRECTORIA ACADEMICA
FORMATO PARA ESTRUCTURAR EL PLAN DE CLASE
I. DATOS GENERALES:
1.1 Facultad : FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
1.2 Carrera : FARMACIA
1.3 Nombre del componente Curricular o Modulo : QUIMICA MEDICINAL
1.4 Unidad: II ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS 1.5 Tiempo: 2 HRS
1.6. Fecha:
1.7. Profesor: MSc. Gloria María Herrera.
II. OBJETIVOS/PROPOSITO DE APRENDIZAJE
Relaciona los conceptos fundamentales de los analgésicos y antipiréticos con su estructura
actividad
III. CONTENIDOS A DESARROLLAR (SUMARIO)
INTRODUCCION. AINES
IV.ACTIVIDADES DEL DOCENTE Y DE LOS ALUMNOS:
a). Actividades de Iniciacion:
b). Actividades de Desarrollo:
c) Actividades Finales:
d). Orientacion del Trabajo independiente (Tareas) Investigar Cascada acido araquidonico
MSc. Gloria María Herrera
ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS
2
ANALGESICOS Y ANTIPITERICOS (AINEs)
Los aines son un grupo heterogéneo de fármacos generalmente no relacionados entre si quetienen acciones terapéuticas analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas.
Los AINEs son fármacos ampliamente prescritos en todo el mundo, pero los más comúnmenteingeridos tienen pocos efectos tóxicos, incluso en cantidades significativas.
Pueden dividirse en 8 grupos en base a su estructura química:1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs más tóxicos, oxifenbutazona, propifenazona y
dipirona (metamizol).2. Fenamatos (derivados del ácido antranílico): ácido mefenámico y meclofenamato, ácido
flufenámico, Niflúmico, Flufenamato de aluminio, Talniflumato, Floctafenina, Glafenina,Ácido tolfenámico, Ácido meclofenámico, Tolfenámico (Flocur)
3. Derivados del ácido acético: Indolacético: indometacina, sulindaco y etodolaco. Arilacético: tolmetín, diclofenaco y ketorolaco.
4. Derivados del ácido arilpropiónico: ibuprofeno, naproxeno, indoprofeno, procetofeno,fenbufen, piroprofeno, suprofeno fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, carprofeno yoxaprozina.
5. Derivados del ácido enólico (Oxicames): piroxicam, tenoxicam, sidoxicam, isoxicam ymeloxicam.
6. Derivados del ácido salicilíco (Salicilatos): Aspirina, salicilato sodico, trisalicilato de colinamagnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil salicílico, Sulfasalazina, Olsalazina.
7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol (acetaminofén), analgésico y antipirético, perocon poca actividad antiinflamatoria
8. Otros: alcanonas (nabumetona), nimesulida; Coxibs (Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib).
Nota: El Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son analgésicos-antipiréticos pero noantiinflamatorios.
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD:
MSc. Gloria María Herrera
ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS
3
MSc. Gloria María Herrera
ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS
4
SALICILATOS:
A pesar de la introducción de nuevos fármacos el ácido acetilsalicílico (Aspirina) es elantiinflamatorio y analgésico-antipirético mas recetado y constituye el compuesto estándar en lacomparación y evaluación de otros productos La Aspirina es el analgésico más común aunque amenudo se le subestima. A pesar de la eficacia e inocuidad de la Aspirina como analgésico yantirreumático, es importante saber que puede intervenir en el síndrome de Reye y constituir unacausa común de intoxicación letal en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene deocasionar toxicidad grave si se utiliza de manera impropia.
PROPIEDADES QUIMICAS:El Acido salicílico (ácido ortohidroxibenzoico) es tan irritante que solo se le puede utilizar en formaexterna; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico varios derivados de él; comprendendos grandes clases que son los esteres de ácido salicílico obtenido por sustitución del grupocarboxilo y los esteres de salicilato de ácidos orgánicos en que se retiene el grupo carboxilo delácido salicílico y se hace la sustitución en el grupo hidroxilo
Algunas fórmulas estructurales de los Salicilatos:
MSc. Gloria María Herrera
ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS
5
ASPIRINA: Salicylic acid acetate ; Benzoic acid, 2-(acetyloxy)- ; Acetylsalicylic acid ; o-Acetylsalicylicacid ; B.P., U.S.P., Eur. P., Int. P., Ind. P.,Emipirin(R) (Burroughs Wellcome) ; A.S.A.(R) (Lilly) ; Bufferin(R) (Bristol-Myers)
SINTESISCOOH
O H
+ (CH 3 CO) 2 O-CH 3 COOH
COOH
OCOCH 3
A c id o S a lic í l ic oA n h id r id o a c é tic o
A s p ir in a
SALSALATE: Salicylic acid, biomolecular ester ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, 2-carboxyphenyl ester ; o-(2-Hydroxybenzoyl) salicylic acid ; Salicylosalicylic acid ; Sasapyrine ; Salicyl Salicylate ; Salysal;Disalacid(R) (Riker) ; Saloxium(R) (Whitehall)SINTESIS
COOH
O H HOOC
OH
+SOCl 2
Cloruro de tionilo
-H 2O
O C
OCOOH OH
SalsalateAcido Salicílico2 m oles
SALICILATO DE SODIO: Monosodium salicylate ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, monosodium salt ; B.P.,U.S.P., Eur. P., Int. P., Ind. P.,Entrosalyl (Standard)(R) (Cox Continental, U.K.)
SINTESIS
2
COOH
OH
+ Na 2CO 3 2
COONa
OH
+ H2O + CO 2
Acido Saliciílico Salicilato de Sodio
DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL
El acetaminofen (paracetamol; N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina, unanalgésico derivado de la anilina (alquitrán de hulla). El acetaminofen es fármaco eficaz que puedeutilizarse en vez de la Aspirina como analgésico-antipirético; sin embargo, es poca su actividadantiinflamatoria y por ello no es útil para combatir trastornos inflamatorios.
Propiedades Químicas:Las relaciones entre los fármacos de este grupo y sus metabolitos se muestran en la siguientefigura. La actividad antipirética de ellos reside en su estructura aminobenceno. La introducción deotros radicales en el grupo hidroxilo del para aminofenol y en el grupo amino libre de la anilinaaminora la toxicidad sin pérdida de su acción antipirética. Los mejores resultados se logran con los
MSc. Gloria María Herrera
ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS
6
esteres de alquil fenólicos como la fenacetina y con las amidas (como el acetaminofen y lafenacetina.
PARACETAMOL (ACETAMINOFEN): 4′-Hydroxyacetanilide ; Acetamide, N-(4-hydroxyphenyl)- ;Paracetamol B.P., Eur. P., Acetaminophen U.S.P.,Tylenol(R) (McNeil Consumer) ; Tapar(R) (Parke-Davis) ; SK-Apap(R) (Smith Kline & French) ;Valadol(R) (Squibb)
SINTESISOH
NO2
OH
NH2
OH
NHCOCH3
(CH3CO)2O
Anhidrido acético
+CH3COOH
Acido acético glacial
Paracetamolp-Nitrofenol p-aminofenol
Reducción
DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO
1. INDOLACETICO:La indometacina fue producto de los esfuerzos de laboratorios en busca de fármacos conpropiedades antiinflamatorias. Fue introducido para tratar la artritis reumatoide y trastornossimilares. A pesar que se usó ampliamente y es eficaz, su toxicidad suele limitar su empleo.El Sulindac fue sintetizado en un intento por contar con un congénere menos tóxico pero eficaz dela indometacina. El etodolac es un antiinflamatorio cuyo uso ha sido aprobado recientemente.
MSc. Gloria María Herrera
ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS
7
PROPIEDADES QUIMICAS:1. El sulindac guarda relación estructural estrecha con la indometacina. Es poco probable que
el Sulindac, un sulfóxido, por si solo genere notable eficacia terapeútica intrínseca, y granparte de su actidad farmacológica reside en su metabolito sulfuro.
2. La fórmula estructural de la Indometacina es un derivado indólico metilado
SINTESIS DE LA INDOMETACINANH2
H 3CO
N+
H 3CO
N.Cl NHNH 2
H 3CO
H3CO
NHN
C CH3
CH2
CH2
COOH
H 3CO
NH2
NH2
CH3
CH2
COOCH 3
H3CO
N
CO Cl
CH3
CH 3COOH
NaNO 2 /HCl
0 - 5º
Na 2SO 3
Sulfito de Sodio(Reducción)
NH
H3CO
CH3
CH 3COOH
(i) H idrolisis
(ii) Esterificación para el ester t-butil
(iii) Aciclación con cloruro de benzoilo
(iv) Desbutilación
p-cloruros derivados
Indometacina
Ciclación
-NH 3
A HidrazonaA Exam ina
Metil levulinato
Sintesis Indol-Fisher
Reorganizar
p-m etoxi-fenil-hidracina
p-m etoxi-fenil-cloruro de diazonop-anisidina
2. ARILACETICO:El tolmetin y el ketorolac son derivados estructuralmente similares del ácido acético heteroarilicocon distintas características farmacológicas. El diclofenac es un derivado del ácido fenilacéticocreado específicamente como antiinflamatorio.
O
CH2NaOC
NH
Cl
Cl
Diclofenac Sodico
C
O
NCH2COOH
CH3
CH3
Tolmetin
N
COOH
O
Ketorolac
DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICOLos derivados del ácido arilpropionico constituyen un grupo de antiinflamatorios no esteroideosútiles y eficaces; pueden tener ventajas notables con respecto a la Aspirina e indometacina, porque
MSc. Gloria María Herrera
ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS
8
pueden ser mejor tolerados. No obstante los derivados de esta categoría comparten todas lascaracterísticas nocivas del grupo global de fármacos. Aún más, su proliferación rápida y la granpromoción de que han sido objeto hacen que se topen con dificultades para seleccionarracionalmente algunos de los miembros de este grupo. La semejanzas entre todos los miembros deeste grupo son más notables que las diferencias.
CHCOOH(CH)3CHCH2
CH3
CH3O
CHCOOH
CH3
O
CHCOOH
CH3
Ibuprofeno Naproxeno Fenoprofeno
C
CHCOOH
CH3
O
N
O
CH2CH2COOH
O CH COOH
CH3
F
Ketoprofeno
Oxaprozina Flurbiprofeno
SINTESIS DEL NAPROXENO
H3CO H3CO
C CH3
O
CHCOOH
CH3
H3CO
(CH3CO)2O
6-Metoxinaftaleno
Acilación
2-Acetil-6-metoxi-naftaleno
(i) Reacción Kindler Wilgerodt
(ii) Esterificación
(iii) Alquilación
(iv) Hidrolisis
(+-)-Naproxeno
PIRAZOLONAS:
Estos fármacos incluyen fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina y dipirona, han sidoutilizados en seres humanos desde hace muchos años; la fenilbutazona, si bien no es un fármacode primera elección, si es el más importante desde el punto de vista terapeútico.
MSc. Gloria María Herrera
ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS
9
SINTESIS DIPIRONA
NN
NH2 CH3
CH3O HOCH 2SO 2Na
Bisulfito de Sodioy formaldehido
NN
NaSO 2CH 2NH CH3
CH3O NN
N CH3
CH3O
NaSO 2CH 2
H3C
DipironaMelubrin
(CH 3)2SO 4
Dimetilsulfato
DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANÍLICO:Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios yanalgésicos; el grupo incluye los ácidos mefenámico, meclofenámico y niflúmico, el talniflumato(derivado del anterior) y el clonixinato de lisina.Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In vitro puedeninhibir prostaglandinas formadas. Son más antiinflamatorios que analgésicos y antipiréticos.El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de tensiónpremenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos) que avalen su uso en estaindicación con preferencia a otros AINEs.
CO2H
NH
CH3
CH3
CO2H
NH
CH3
CF3
Acido Mefenámico Acido Flufenámico
MECANISMO DE ACCIONTodos sus efectos se relacionan con la inhibición de la cilooxigenasa (COX) y con ello la inhibiciónde la producción de prostaglandinas. El AAS es el único que produce una inhibición irreversible dela COX-1. El efecto antiinflamatorio está claramente relacionado con la inhibición de la COX-2 ymuchos de los efectos indeseables con la inhibición de la COX-1.Los AINEs son, en general, ácidos débiles que son secuestrados al interior de las células que seencuentran en medios ácidos, como es el caso del estómago, el riñón o las articulacionesinflamadas; este proceso se denomina atrapamiento iónico El principal mecanismo de acción deestos fármacos es la inhibición de la actividad de la enzima ciclooxigenasa, y por consiguiente, lasupresión de la síntesis de prostanoides. Este grupo de sustancias incluye a prostaglandinas (PGs) ytromboxanos (TXs), que son miembros de la familia de los eicosanoides, grupo de sustanciaslipídicas que poseen un gran espectro de acciones biológicas; ellos son productos que surgen de la
MSc. Gloria María Herrera
ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS
10
oxigenación de ácidos grasos poliinsaturados de cadenas largas. El ácido Araquidónico, es un ácidograso de 20 carbonos con cuatro doble enlaces, es posiblemente de los precursores másimportantes de los eicosanoides. Los prostanoides tienen semividas cortas y actúan a nivel local(autacoides), regulando procesos homeostáticos como la protección gástrica, vasodilatación,inhibición de la agregación plaquetaria (PGI2) o estimulación de la misma (TXA2), relajación oconstricción de la vía aérea y estimulación de la contracción uterina. Asimismo participan en elaumento de la filtración glomerular y de la excreción de agua y sodio, aumento de la temperaturacorporal, aumento de actividad de osteoblastos y osteoclastos y disminución de la presiónintraocular. Las prostaglandinas también regulan situaciones patológicas, como pueden ser losprocesos inflamatorios, el dolor y la fiebre.Básicamente, los AINEs se unen a la COX, bloqueando la transformación de ácido Araquidónico enprostaglandinas. Este bloqueo puede provocar que el metabolismo del ácido araquidónico sedesplace a otra ruta: la de la lipooxigenasa, lo que dará lugar a un aumento de la producción deotros mediadores químicos, pertenecientes igualmente a la familia de los eicosanoides, como sonlos leucotrienos (LTs).El incremento en la formación de PGs tiene como causa principal el aumento de la expresión de laenzima COX, concretamente de la forma inducible (COX-2). Por tanto, éste es el mecanismoresponsable del aumento de concentración de prostaglandinas durante los procesos inflamatorios.
MSc. Gloria María Herrera
ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS
11
MEMBRANA CELULAR(Fosfolipidos)
Fosfolípasa A2Estímulos físicos, químicos,inflamatorios y mitogénicos
Acido Araquidónico
Lipooxigenasa
Tracto GIRiñónPlaquetasInflamación
InflamaciónTracto GIRiñón Ciclooxigenasa
COX2Inducible
Ciclooxigenasa
COX1Constitutiva
AINEsAINEsCoxibsGlucocorticoides
HPETE
LTA4
LTB4 LTC4
LTD4
LTE4
PGG2
PGH2
PGI2 PGD2 PGE2 PGE 2α TXA2 TXB2
Tromboxano Sintetasa
CiclooxigenasaSitio de la peroxidasa
EndotelioRiñónPlaquetasCerebro
MastocitosCerebroVías aéreas
CerebroRiñónPlaquetasMusc. LisoVascular
ÚteroVías aéreasMusc. LisoVascularOjo
Plaquetas, Musc. Liso Vascular,
macrófagos, riñón.
LIBERACION Y SINTESIS DE LOS PRINCIPALES EICOSANOIDES A PARTIR DEL ACIDO ARAQUIDONICO.HPETE: Acido Hidroxiperoxieicosatetranoico; LT: Leucotrienos