AMPISILIN

I. Strutur kimia dan nama lain

Struktur C16H19N3O4S ; BM 349,41Nama lain Ampicillin; D-.-aminobenzyl penicillin ; Asam (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-amino-2-fenilacetamido]-3-3-dimetil-7-okso- 4-tia-1-azabisiklo[3,2,0]-heptana-2-karboksilat.II. Bentuk sediaan yang beredar Asam bebas (ampisilin anhidrat); garam natrium; ampisilin tri hidratContoh sediaan yang ada di pasaran : - Actesin inj- Ambripen- Amcillin- Ampi

- Arcocillin- Bannsipen- Bimapen- Binotal

- Biopenam- Broadapen- Cinam- Corsacillin

- Dancillin- Decapen- Erphacillin- Etabiotic

- Etrapen- Hufam- Kalpicillin- Kemocil

- Lactapen- Medipen- Megapen- Metacillin

- Mycill- Opicillin- Pampicillin- Parpicillin

- Penbiotic- Penbritin- Pincyn- Polypen

- Primacillin- Ronexol- Sanpicillin- Standacillin

- Unasyn- Varicillin- Viccillin- Xepacillin

- Akrotalin

III. Sifat sifat fisika dan kimia a. Organoleptis serbuk putih atau hampir putih, larut dalam air, sedikit larut dalam aseton, praktis tidak larut dalam paraffin cair,dan minyak lemak.b. Titik lebur 2020 2030 C c. Kelarutan 1 gram dapat larut dapat larut dalam lebih kurang 90 ml air pada suhu 250C dan 1 gram dalam 250 ml alkohol.(Remingtons 1975) Larut dalam air, sedikit larut dalam aseton, praktis tidak larut dalam paraffin cair,dan minyak lemak (Martindale hal 181)d. Pka pKa = 2.65 (-COOH)pKa = 7.24 (-NH2)

e. Log P 1,35f. BM 349,41

IV. Data stabilitas a. Jalur degradasi dan reaksinnyaAmpisilin peka terhadap hidrolisis di daerah cicin -laktam. Profil laju pH menampakkan hidrolisis terkatalisis asam spesifik dan basa spesifik. Katalisis asam umum dan basa umum diketahui dapat terjadi dalam sistem dapar sitrat dan dapar fosfat. Stbilitas maksimumnya pada pH 5,8. Dikarenakan terjadi dimerisasi, laju degradasinnya meningkat dengan naiknya konsentrasi awal. Penambahan alkohol ke dalam lartan ampisilin menunjukan stabilitas. Interkonversi hidrat-hidrat harus dicegah agar terjadinnya peubahan ketersediaan hayati dapat dihindarkan. Laju dekomposisi ampisilin meningkat sejalan dengan kenaikan konsentrasi dekstrosa dan karbohidrat lain dalam larutan. Reaksi reaksi dan persamaan laju Sebagaimana kenyataan pada umumnya penisilin-penisilin yang lain, penyebab degradasi penisilin yang paling berperan adalah terjadinnya pemecahan hidrolitik dari cincin -laktam. Dalam larutan asam atau netral, akan terbentuk produk-produk berikut :

Asam -aminobenzilpenamaldat

Asam -aminobenzil penilat

Pada harga harga pH di atas 7, degradasi ampisilin merupakan hasi hidrolisis terkatalisis ion hidroksida, membentuk produk yang dapat diamati, serta reaksi dimerisasi yang sangat tergantung pasa konsentrasi.

Asam -aminobenzilpeniloatAdannya gugus amino rantai samping ampisilin menunjukan efek yang bermakna pada laju degradasi. Karena sifat amfoterik, ampisilin dapat terlihat sebagai katiom, zwiterion, dan sebagai anion. Harga harga pKa dari gugus karboksildan gugus amino masing masing adalah 2,65 dan 7,24. Dalam larutan encer, ketiga jenis spesies telah ditunjukan dapat mengalami rekasi reaksi berikut :

Rangkaian dari reaksi reaksi tersebut dirangkum oleh persamaan laju

Dalam persamaan ini k1 dan k2 merupakan tetapan tetapan laju katalisi asam spesifi orde kedua, k3 dan k4 merupakan tetapan orde pertama untuk hidrolisis ampisilin zweterionik dan anionik, dan k5 merupakan tetapan katalisis basa spesifik orde kedua. Pada konsentrasi tinggi dan harga harga pH di atas 7, reaksi reaksi dimerisasi terkatalisis basa dan tak terkatalisis diketahui merupakan peran sebagai penyebab dan degradasi. Pengaruh pH terhadap laju degradasiGambar 1 adalah profil laju pH hidrolisis ampisilin konsentrasi rendah (pada suhu 350C dan kekuatan ionik yang konstan). Gambaran ini menunjukan persamaan (6) dengan seluruh tetapan yang diekstrapolasikan ke konsentrasi dapar nol. Pada pH kurang dari 1,5 katalisis asam spesifik melibatkan kation ampisilin yang lebih berperan. Bagian yang melandai pada gambar disebabkan oleh ionisasi gugus asam karboksilat. Reaksi (1) sampai (3) brtanggung jawab terhadap sifat profil pada pH 3 sampai 5. Pendaftaran kurva dari pH 5,5 sampai 6,5 menunjukan penonjolan reaksi reaksi (2) dan (3) dalam proses degradasi. Pada pH lebih besar dari 7,5, reaksi (5) terutama bertanggung jawab pada laju yang teramati, yang pada pH 5,8 hal ini menunjukan bahwa bentuk zwiterionik merupakan spesies yang paling tidak peka terhadap terhidrolisis. Pada pH 6,6 t1/2 nya kira kira 39 hari. Data data Ea (Energi Aktivasi) dan waktu paro Telah dilaporkan hasil pengamatan terhadap ketergantungan hidrolisis ampisilin terhadap suhu (2) dan terlihat pada pH 4,93 dalam bentuk plot Arrhenius pada gambar 2. Tetapan orde pertama semu tercapai di bawah kondisi kekuatan ionik yang konstan. Energi aktivasi yang diperoleh dari slop plot tersebut, ditabulasikan pada tabel 1.Tabel. Energi aktivasi dari Hidrolisis AmpisilinpHEa (kkal/mol)

1,3516,4

4,9318,3

9,7822,3

Gambar 3 ampisilin, plot tetapan laju yang teramati lawan konsentrasi total dapar sitrat pada suhu 350C (A, pH 2,25;B,pH 2,76;C,pH 3,12;D, pH 4,75; dan E,pH 6,80)Ampisilin juga telah menunjukan dapat mengalami hidrolisis terkatalisis asam umum dan basa umum (2). Gambar 3 an 4 memperlihatkan ketergantungan ampisilin pada tetapan laju yang diamati pada konsentrasi dapar total, yaitu masing masing dalam dapar sitrat dan fosfat.

Gambar 4. Ampisilin plot tetapan laju yang teramati versus konsentrasi total dapar fosfat pada suhu 350C (A pH 7,11; B pH 6,60)Pada suhu 350C dan pH 1,2, efek garam atas hidrolisis ampisilin yang diamati adalah positif sedikit lurus(2). Tidak ada efek garam yang dapat diamati pada pH 4,49. Pada pH 1,2 penambahan alkohol pada larutan akan menghasilkan penurunan laju hidrolisisi; hal ini berkaitan dengan pengurangan tetapan dielektrikum pelarut (4,5). Ampisilin dalam larutan alkohol 50% memiliki waktu paro 2 kali dibanding dalam pelarut yang semata mata air. Cara stabilisasi untuk mecegah degradasi obat Pada suhu dan kelembabpan tinggi, serta meskipun nyata nyata berbentuk ikatan kristal tri- hidrat yang kuat, molekul air cukup berperan dalam menimbulkan reaksi hidrolisis sediaan padat. Penangan khusus harus dilakukan untk meniadakan air sebanyak mungin dari bentuk padatan dan mempertahankan suhu pada aras moderat.Interkonvrensi bentuk hidrat dan anhidrat ampisillin dapat memiliki efek yang bermakna pada laju pelarutan formulasi dan berarti juga berkaitan dengan ketersediaan hayatinnya. Bentuk anhidrat lebih larut dibanding bentuk trihidrat, namun kelarutannya berkurang dengan naiknya suhu. Kelarutannya pada suhu 370C telah ditentukan sebagai fungsi dari pH untuk kedua bentuk kristal. Pengendalian suhu dan kelembapan penting untuk mencegah perubahan ini dalam bentuk kristalnya.Komponen komponen yang sering digunakan sebagai pelarut untuk infus intravena dari natrium ampisilin dapat mempengaruhi laju degradasi hidrolitik. Dekstrosa menunjukan bahwa dia memiliki efek katalitik pada dekomposisi ampisilin. Pembekuan larutan rekonstitusi memiliki efek yang berbeda beda terhadap lamannya waktu yang diperlukan untuk degradasi 10% dalam berbagai pelarut.

Tabel penyimpanan maksimum sebagai fungsi dan pelarut dan suhu.LarutanT (0C)Waktu penyimpanan maksimum (t90)

25% Na ampisilin dalam air steril dalam vial-2052748 jam4 jam1 jam

1% Na ampisilin dalam garam normal5275 hari24 jam

1% Na- ampisilin dalam dekstrosa 5%4274 jam2 jam

Sukrosa menunjukan mampu mengkatalis degradasi ampislin. Hubungan antara laju degradasi dan konsentrasi sukrosa maksimal 10% telah diamati. Siuspensi oral dalam wadah unit dosis tunggal dapat setelah penyimpanan untuk 60 hari pada suhu -10 sampai -200C. Meskipun perbedaan laju degradasi telah diamati di antara produk produk cair oral pada pabrik yang berbeda- beda, maka seluruh produk yang di uji dapat menjaga potensi yang dapat diterima dalam suhu kamar untuk paling sedikit 7 hari.Metode metode stabilitasUntuk menghindari terjadinnya hidrolisis pada cinin -laktam, keberadaan air harus dihindarkan terutama jangan sampai kontak dengan bentuk padatan ampisilin. Suhu juga memainkan peranan penting dalam laju degradasi padatan dan larutan. Karena terbatasnya waktu paro sediaan ampisilin yang berada dalam bentuk larutan dan suspensi, maka bentuk sediaan padat merupakan satu satunnya formulasi stabil untuk waktu yang lebih lama. Dengan menurunkan tetapan dielektrikum larutan ampisilin dengan alkohol akan menghasilkan stabilitas yang lebih baik dibandingkan bentuk larutan yang semata mata air pada pH rendah. Pemakaian larutan dapar pada laju pH minimum dan penyimpanan pada konsentrasi yang relatif rendah merupakan salah satu alternatif dalam memperpanjang stabilitas bentuk cairan. Inkompabilitas

DAFTAR PUSTAKA

Connors, Kenneth A., and Kenneth Antonio Connors, Penerjemah: Didik Gunawan. 1992. Stabilitas Kimiawi Sediaan Farmasi. Semarang: IKIP Semarang PressRemingtons Pharmateucal Sciences (15th Ed)., Philadelpia Collegae of Pharmacy and Sciences, Philadelpia, 1975.Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Farmakope Indonesia. Edisi IV.Jakarta: Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan; 1995.Reynold, James EF, Martindale the extra pharmacopeia, Twenty-eight edition. The pharmaceutical press : London, 1982.

10