Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide...
Transcript of Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide...
![Page 1: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/1.jpg)
1
1
Dr. Şule KalkanDokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
Kızılcahamam, 2005
Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide Adenozin Reseptörlerinin Rolü
2
Sunum planıGenel bilgi- Trisiklik antidepresan zehirlenmesi ve kardiyovasküler bulgular- Adenozin ve kardiyovasküler sistem etkileriÇalışmanın;- Amaç- Yöntem- Bulgular- Tartışma- SonuçlarKonu ile ilgili devam eden çalışmalar
![Page 2: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/2.jpg)
2
3
Trisiklik Antidepresanlar (TSA)TSA’lar dünyada yaygın olarak kullanılan ve ölümle sonuçlanabilen zehirlenmelere yol açan ilaçlardır.
ABD- ZDM birliği tarafından ölümle sonuçlanan zehirlenmelerde ikinci sırayı antidepresan ilaçların aldığını (1/3 amitriptilinin) bildirilmiştir1.
DEÜ.Tıp.Fak, İlaç ve ZDM, antidepresan ilaçlarla olan zehirlenmelerin %81’den TSA ilaçların sorumlu olduğunu bildirmiştir2.
1-Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC,Klein-Schwartz W, Youniss J, Rose SR, Borys D, May ME. 2002 Annualreports of the American Association of Poison Control Centers toxic exposure surveillance system. Am J EmergMed 21(5): 353- 423, (2003).
2- Ş.Kalkan, Y.Tunçok, H. Güven. İlaç ve Zehir Danışma Merkezine bildirilen olgular. Dokuz Eylül Üniversitesi TıpFakültesi Dergisi , 12(3): 275-283, (1998)
4
TSA zehirlenmesiTSA ilaçlarla zehirlenmelere bağlı morbidite vemortaliteden kardiyovasküler toksik etkiler sorumlututulmaktadır.
TSA zehirlenmesi nedeniyle oluşan kardiyovaskülertoksik bulgular;
Hipotansiyon tedaviye dirençli olup, ciddi komplikasyonlara yol açmakta ve sık görülen ölüm nedenlerinden biri olarak karşımıza çıkmaktadır.
iletimde gecikme,aritmihipotansiyondur.
![Page 3: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/3.jpg)
3
5
TSA zehirlenmesi
Kardiyovasküler toksisite;
etkilerine bağlı olarak gelişmektedir
kalpte aksiyon potansiyeli üzerinedirek damar tonusu üzerine otonom sinir sistemi üzerine olan
6
TSA-zehirlenmesinde ileti bozukluklarının mekanizması
Hızlı sodyum kanallarının blokajı
Aksiyon potansiyelinin Faz 0 (depolarizasyon) da yavaşlamaVentrikülerdepolarizasyonunyayılmasındayavaşlama ve QRS süresinde uzamaFaz 4 ve repolarizasyonunyavaşlaması ve QTsüresinde uzama.
![Page 4: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/4.jpg)
4
7
TSA zehirlenmesinde hipotansiyon mekanizması
Postsinaptik sempatik alfa adrenerjik reseptör blokajına bağlı vazodilatasyon
Hızlı sodyum kanallarının blokajına bağlı ileti bozuklukları ve kalp yetmezliği
Noradrenalinin (NA) sinir ucuna geri alımınıninhibisyonu sonucu gelişen NA deplesyonu
Nitrik oksid (NO) üretimiPentel PR, Wananukul W, Scarlett W, Keyler DE. Nitric oxide contributes to desipramine-inducedhypotension in rats. Hum Exp Toxicol 15: 320-328, (1996).
Tuncok Y, Kalkan S, Murat N, Arkan F, Guven H, Aygoren O, Kurt S. The effects of L-NAME on amitriptyline – induced hypotension in rats. J Toxicol Clin Toxicol 40(2): 121-127, (2002).
8
TSA zehirlenmesinde hipotansiyon tedavisi
TSA zehirlenmesinde hipotansiyon tedavisi
İntravenöz sıvı verilmesiSodyum bikarbonatNoradrenalin, fenilefrin ve dopaminin vazopressördozları
L-NAME’nin TSA zehirlenmesine bağlıhipotansiyonu etkin olarak geri çevirdiği bildirilmektedir1-2.
1- Pentel PR, Wananukul W, Scarlett W, Keyler DE. Nitric oxide contributes to desipramine-inducedhypotension in rats. Hum Exp Toxicol 15: 320-328, (1996).
2- Tuncok Y, Kalkan S, Murat N, Arkan F, Guven H, Aygoren O, Kurt S. The effects of L-NAME on amitriptyline – induced hypotension in rats. J Toxicol Clin Toxicol 40(2): 121-127, (2002).
![Page 5: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/5.jpg)
5
9
AdenozinPürin bazlardan biri olanadenin’e
Bir pentoz halkası eklenmesiyle oluşan bir nükleozid.
10
Adenozin reseptörleriAdenozinin çeşitli fizyolojik ve patolojik olaylarda rol
oynar.
7 transmembranal segmentli ve G-proteinleri ile kenetli reseptörlerdir.
Adenozin bilinen farmakolojik etkilerini membranda bağlı bulunan üç ana gruba ayrılan reseptörleri aracılığıyla oluşturur.
A1
A2 : A2a , A2b
A3
![Page 6: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/6.jpg)
6
11
Sekans benzerliği (%)
Dendogram
Fredholm BB, Ijzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J. International union of pharmacology.XXV. nomenclature and classification of adenosine receptors. Pharmacological Rewiews 53: 527-552, (2001).
12
Adenilat Siklaz
A1 - A3 A2
Gi Gs- +
ATP cAMP
Adenozin ve sinyal iletimi-I
Klinger M, Freissmuth M, Nanoff C. Adenosine receptors: G protein- mediated signalling and the role of accesoryproteins. Cellular Signalling 14:99-108, (2000).
Kayır H, Uzbay T. Santral adenozinerjik sistem klinik önemi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 14:159-167, (2004)
![Page 7: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/7.jpg)
7
13
Ca++ kanallarıK+ kanallarıFosfolipaz C
Go
-++
Ca++ kanalları -
Fosfolipaz C +
Golf
A1
Ca++ kanallarıFosfolipaz C
Gq
-+
A3
A2A
A2B
Gq
Adenozin ve sinyal iletimi-II
14
Adenozin reseptörlerinin dağılımı
![Page 8: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/8.jpg)
8
15
Adenozinin kardiyovaskülersistemdeki rolü-I
Adenozin kardiyovasküler sistemde;
negatif inotrop, negatif kronotropnegatif dromotropvazodilatör
etki gösterir.
Olsson RA, Pearson JD. Cardiovascular purinoceptors. Physiol Rev 70: 761-845, (1990).
16
Adenozinin kardiyovaskülersistemdeki rolü-II
A1negatif inotropnegatif kronotropnegatif dromotrop etki
A2 Kalpte A1‘e zıt etki Koroner ve periferik vazodilatasyon A2a
A2a reseptörlerinin insan ve domuz arteriyel endotelyalhücrelerinden NO salınımını artırdığı, A1 reseptörlerininise NO salınımını azalttığı gösterilmiştir.
Li JM, Fenton RA, Wheeler HB, Powell CC, Peyton BD, Cutler BS, Dobson JG Jr. Adenosine A2a receptors increase arterial endothelial cell nitric oxide. J Surg Res 80(2): 357-364, (1998).
![Page 9: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/9.jpg)
9
17
Adenozinin kardiyovaskülersistemdeki rolü-III
A3 Periferik vazodilatasyon
A3 reseptörlerinin uyarılmasının sıçan vefarelerde mast hücre degranülasyonu sonucusalınan mediyatörlere bağlı hipotansif etkioluşturduğu gösterilmiş, ancak bu etkiinsanlarda henüz gösterilememiştir.
Hannon JP, Pfannkuche HJ, Fozard J. A role for mast cell in adenosine A3 receptor-mediated hypotension in the rat. B J Pharmacol 15: 945-952, (1995).
18
Adenozin ve hipotansiyonAdenozinin;
A1 reseptörleri üzerinden kardiyak depresyon oluşturarak,
A2a reseptörleri üzerinden periferikvazodilatasyon yaparak,
A3 reseptörleri üzerinden mast hücre degranülasyonu sonucu histamin salınımına yol açarak hipotansif etki oluşturduğu bildirilmektedir.
![Page 10: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/10.jpg)
10
19
Adenozin ve hipotansiyon
Non-selektif adenozin reseptör antagonistleri ile kronik tedavi edilen sıçanlarda hipertansiyon ve kardiyovasküler sistemde yapısal değişiklikler geliştiği rapor edilmiştir1-2.
1-Sousa T, Morato M, Albino-Teixeira A. Angiotensin converting enzyme inhibition prevents trophic and hypertensive effects of an antagonist of adenosine receptors. Eur J Pharmacol 441:99-104, (2002).
2-Guimaraes S, Morato M, Sousa T, Albino-Teixeira A. Hypertension due to blockade of adenosine receptors. Pharmacol Toxicol 92: 160-162, (2003).
20
Amaç
anestezi altındaki sıçanlarda araştırılmasıdır.
I- Amitriptilinin yüksek dozuyla oluşan hipotansiyon ve ileti bozukluklarının düzeltilmesinde adenozin reseptör antagonistlerinin etkinliğinin;
II- Amitriptilinin yüksek dozuyla oluşan hipotansiyon ve ileti bozukluklarının mekanizmasında adenozinreseptörlerinin rolü olup olmadığının;
![Page 11: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/11.jpg)
11
21
YöntemYöntem
Randomize kontrollü deneysel araştırma 66 adet erkek Wistar sıçan (250-300 g)Üretan/α-kloraloz aneztezisi (500 mg/kg and 50 mg/kg i.p.)Kan basıncı ölçümü için sol karotis arterİlaç infüzyonları için sol eksternal juguler ven ve sol femoral ven kanüle edildi.
22
Anestezi altında sıçan arter ve ven kanülasyonu
![Page 12: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/12.jpg)
12
23
ParametrelerParametreler
Arteriyel kan basınç, kalp atım hızı ve elektrokardiyogram (Data Acquisition System,BIOPAC, MP30B-CE, 206B1564; USA)
OAB = SAB + 2 (DAB) / 3OAB = Ortalama arteriyel basınçDAB = Diastolik arteriyel basınçSAB = Sistolik arteriyel basınç
Kalp atım hızı (KAH)QRS süresi (EKG’ den)
24
Data Acquisition Sistem
![Page 13: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/13.jpg)
13
25
Amitriptilin: Trisiklik antidepresan ilaç (Merck ChemicalCompany®, Darmstadt, Germany).8-Cyclopentyl-1,3-Dipropylxanthine (DPCPX): Selektifadenozin A1 reseptör antagonisti (Sigma Chemical Company®, St. Louis, MO, USA)8-(3-chlorostyryl)caffeine (CSC): Selektif adenozin A2areseptör antagonisti (Sigma Chemical Company®, St. Louis, MO, USA)Sodyum kromoglikat (kromolin) : Mast hücre membranstabilizatörü (Sigma Chemical Company®, St. Louis, MO, USA)Dimetil sülfoksid (DMSO): DPCPX ve CSC’nin çözücüsü (SigmaChemical Company®, St. Louis, MO, USA)Üretan (Sigma Chemical Company®, St. Louis, MO, USA)α-kloraloz (Sigma Chemical Company®, St. Louis, MO, USA)
İlaçlar İlaçlar
26
Deney protokolü
Amitriptilin oluşturduğu hipotansiyon ve ileti bozukluklarında adenozinreseptörlerinin rolü
İki bölüm olarak planlandı
Amitriptilinin oluşturduğuhipotansiyon ve ileti bozukluklarının adenozinreseptör antagonistleri ile geri döndürülebilirliği
![Page 14: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/14.jpg)
14
27
Ön çalışmaAmitriptilinin 15 dakika içinde ortalama arteriyel basınçta % 40-45 azalma yapan dozu bulundu (n=6).
Tüm sıçanlarda amitriptilin zehirlenmesi 0.94 mg/kg/dk dozundaamitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu.
DMSO etkisinin test edilmesi : Bir gruba amitriptilininfüzyonundan sonra 60 dk., diğer gruba amitriptilininfüzyonundan önce 20.dk tek başına DMSO infüzyonu yapıldı(n=4, n=8 sırasıyla).
Amitriptilin infüzyonuna başlanmadan 3 dk. önce tüm sıçanlaraadenozin A3 reseptörleri aracılığıyla oluşan hipotansiyonu blokeetmek amacıyla mast hücre stabilizatörü sodyum kromoglikat(kromolin, 10mg/kg) intravenöz yolla uygulandı.
28
Protokol 1Grup 1: Kontrol (n=8)
Grup 2: DPCPX (n=8)
Grup 3: CSC(n=8)
15 dk 3 dk 15 dk 60 dkStabilizasyon
0 mg/kg
romolin
i.v)
0.94 mg/kg/dkAmitriptilin(infüzyon)
% 5Dekstroz
( infüzyon)
15 dk 3 dk 15 dk 60 dkStabilizasyon
0 mg/kg
romolin
i.v)
0.94 mg/kg/dkAmitriptilin(infüzyon)
20 µg/kg/dkDPCPX
( infüzyon)
15 dk 3 dk 15 dk 60 dkStabilizasyon
0 mg/kg
romolin
i.v)
0.94 mg/kg/dkAmitriptilin(infüzyon)
24 µg/kg/dkCSC
( infüzyon)
![Page 15: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/15.jpg)
15
29
Protokol 2Grup 1: Kontrol (n=8)
Grup 2: DPCPX (n=8)
Grup 3: CSC(n=8)
15 dk 3 dk 20 dk 60 dkStabilizasyon
0 mg/kg
romolin
i.v)
0.94 mg/kg/dkAmitriptilin(infüzyon)
15 dk 3 dk 20 dk 60 dkStabilizasyon
0 mg/kg
romolin
i.v)
20 µg/kg/dkDPCPX
( infüzyon)
15 dk 3 dk 20 dk 60 dkStabilizasyon
0 mg/kg
romolin
i.v)
24 µg/kg/dkCSC
( infüzyon)
% 5Dekstroz
( infüzyon)
0.94 mg/kg/dkAmitriptilin(infüzyon)
0.94 mg/kg/dkAmitriptilin(infüzyon)
30
İstatistiksel Analizİstatistiksel analiz verilerin % cevap değerlerihesaplanarak yapıldı.
Student’ın t testinin eşler arası farkın anlamlılık testi (grup içi karşılaştırma)ANOVA – takiben Tukey-Kramer multiple
karşılaştırma testi (üç grup karşılaştırması)Kaplan Meier prosedürü ve log-rank test
Tüm veriler ortalama ± standart hata (SH) olarakgösterildi. p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
![Page 16: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/16.jpg)
16
31
Bulgular
Protokol 1
32
İlaçların ortalama arteriyel basınç üzerine etkileri
![Page 17: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/17.jpg)
17
33
Dekstroz’un ortalama arteriyel basınç üzerine etkisi
34
DPCPX’in ortalama arteriyel basınç üzerine etkisi
![Page 18: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/18.jpg)
18
35
CSC’nin ortalama arteriyel basınç üzerine etkisi
Zaman (dakika)
36
DPCPX ve CSC’nin ortalama arteriyelbasınç üzerine etkileri
****
*
(*),(**), sırasıyla p<0.05, p<0.01, dekstroz grubuna göre.
0
25
50
75
100
125
150
0 15 25 35Zaman (dakika)
Orta
lam
a ar
teriy
el b
asın
ç (m
mH
g) Amitriptilin+DekstrozAmitriptilin+DPCPXAmitriptilin+CSC
** *
*
Amitriptilin
![Page 19: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/19.jpg)
19
37
İlaçların kalp atım hızı üzerine etkileri
38
Kalp atım hızında deney boyunca istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik saptanmadı.
DPCPX ve CSC’nin kalp atım hızı üzerine etkileri
0
100
200
300
400
500
0 15 25 35Zaman (dakika)
Kal
p a
tım h
ızı (
atım
/dk)
Amitriptilin+DekstrozAmitriptilin+DPCPXAmitriptilin+CSC
Amitriptilin
![Page 20: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/20.jpg)
20
39
İlaçların QRS süresi üzerine etkileri
40
**
**
* *
(*),(**), sırasıyla, p<0.05, p<0.01, dekstroz grubuna göre.
0
5
10
15
20
25
30
0 15 25 35
Zaman (dakika)
QR
S sü
resi
(ms)
Amitriptilin+DekstrozAmitriptilin+DPCPXAmitriptilin+CSC
Amitriptilin
* *** **
DPCPX ve CSC’nin QRS süresi üzerine etkileri
![Page 21: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/21.jpg)
21
41
Yaşam sürelerinin karşılaştırılmasıKaplan–Meier yöntemi kullanılarakyapılan bir saatlik yaşam hızıanalizi;DPCPX ve CSC grubunda % 100 Dekstroz grubunda % 0’dı.
Gruplar arası yaşam hızlarıarasındaki fark istatistikselolarak anlamlı bulundu.(p<0.00001).
Ortanca yaşam süreleri;DPCPX ve CSC grubunda 60 dk,Dekstroz grubunda ise 8 dkolarak hesaplandı.
42
Bulgular
Protokol 2
![Page 22: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/22.jpg)
22
43
İlaçların ortalama arteriyel basınç üzerine etkileri
44
140 mmHg
70 mmHg
Dekstroz’un ortalama arteriyel basınç üzerine etkisi
![Page 23: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/23.jpg)
23
45
110 mmHg80 mmHg
DPCPX’in ortalama arteriyel basınç üzerine etkisi
46
135 mmHg
85 mmHg
CSC’nin ortalama arteriyel basınç üzerine etkisi
![Page 24: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/24.jpg)
24
47
0
25
50
75
100
125
150
0 20 30 40Zaman (dakika)
Orta
lam
a ar
teriy
el b
asın
ç (m
mH
g)Dekstroz+AmitriptilinDPCPX+AmitriptilinCSC+Amitriptilin
**
**
***
**
Amitriptilin
ön tedavi
DPCPX ve CSC’nin ortalama arteriyelbasınç üzerine etkileri
48
İlaçların kalp atım hızı üzerine etkileri
![Page 25: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/25.jpg)
25
49
0
1 0 0
2 0 0
3 0 0
4 0 0
5 0 0
0 2 0 3 0 4 0
Za m a n (d a k ik a )
Kal
p at
ım h
ızı (
atım
/dk)
D e kstro z + Am itrip ti l inD P C P X + A m itrip ti l inC S C + A m itrip ti l inö n te d a v i
Am itrip tilin
DPCPX ve CSC’nin kalp atım hızı üzerine etkileri
Kalp atım hızında deney boyunca istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik saptanmadı.
50
İlaçların QRS süresi üzerine etkileri
![Page 26: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/26.jpg)
26
51
05
1015202530
0 20 30 40
Zaman (dakika)
QR
S sü
resi
(ms)
Dekstroz+AmitriptilinDPCPX+AmitriptilinCSC+Amitriptilin
ön tedavi
Amitriptilin** ****
*
DPCPX ve CSC’nin QRS süresi üzerine etkileri
52
Yaşam sürelerinin karşılaştırılması
Kaplan–Meier yöntemi kullanılarak yapılan bir saatlik yaşam hızıanalizi; DPCPX grubunda % 50CSC grubunda % 62.5 Dekstroz grubunda % 0’dı.
Gruplar arası yaşam hızlarıarasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0.0001).
Ortanca yaşam süreleri;DPCPX grubunda 58 dkCSC grubunda 60 dkDekstroz grubunda 30 dk olarak
hesaplandı
![Page 27: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/27.jpg)
27
53
Tartışma
54
Protokol 1Adenozin antagonistlerinin amitriptilinzehirlenmesinde oluşan hipotansiyonu belirgin şekilde düzelttiği gösterilmiştir.
Bu düzelme endojen adenozinin A1 ve A2areseptörleri aracılığı ile oluşan hipotansiftonusunun antagonize edilmesi ile açıklanabilir.
Elde ettiğimiz bulgular selektif adenozin A1reseptör antagonistinin endojen adenozinin negatif inotrop etkisini ortadan kaldırarak, selektifadenozin A2a reseptör antagonistinin ise endojenadenozinin periferik vazodilatör etkisini azaltarak hipotansiyonu düzelttiğini düşündürmektedir.
![Page 28: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/28.jpg)
28
55
Sıçanlarda amitriptilin zehirlenmesi sonucu oluşan hipotansiyonun selektif adenozin A1 ve A2aantagonistleri ile geri döndürülebilmesi amitriptilinin oluşturduğu hipotansiyonun patofizyolojisi üzerinde adenozin reseptörlerinin rolünü açıklayamamaktadır.
Bu yüzden çalışmanın ikinci bölümünde adenozinreseptör antagonistleri DPCPX ve CSC amitriptilininfüzyonundan önce verilerek amitriptiline bağlı gelişen hipotansiyonu önleyip, önleyemedikleri araştırılmıştır.
56
Amitriptilin infüzyonundan önce verilen adenozin reseptör antagonistleri ile amitriptiline bağlı gelişen hipotansiyonun önlenmesi, amitriptilin zehirlenmesinde oluşan hipotansiyonda adenozin A1ve A2a reseptör aktivasyonunun rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
Protokol 2
![Page 29: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/29.jpg)
29
57
ÇalışmamızdaAmitriptilin infüzyonunun neden olduğu QRS süresindeki uzama adenozin reseptör antagonistleri DPCPX ve CSC infüzyonu ile düzeldi.
Amitriptilin infüzyonundan önce verilen adenozin antagonistlerinin QRS süresinde oluşan uzamayı önlediği gösterildi.
Adenozin antagonistlerinin QRS süresi üzerine olan etkileri adenozinin bilinen elektrofizyolojik etkileri açıklanamamaktadır.
58
Adenozinin kardiyak elektrofizyolojik etkilerinden A1reseptörleri sorumlu tutulmaktadır.
Adenozinin kardiyak elektrofizyolojik cevabı tür farklılığı ve bölgesel farklılık gösterir.
Adenozin klinik dozda insanlarda atriyal aksiyon potansiyelini kısaltırken, ventriküler aksiyon potansiyeli üzerine etkisizdir1.
- IKAch kanallarının aktivasyonu
- Adenilat siklaz inhibisyonu
Sıçanlarda adenozinin atriumda aksiyon potansiyelini kısaltması, direk olarak IKado(katekolamin –cAMP den bağımsız) aktive etmesi ile açıklanmıştır2. 1-Nakai T, Watanabe I, Kunumoto S, et al. Elektrophysiologic effect of adenosine triphosphate and adenosine on atrial and ventriküler action potential duration in humans. Jpn Circ 64: 430-435, (2000).
2- Belardinelli L, Shryock JC, Song Y, Wang D, Srinivas M. Ionic basis of the electrophysiological acions of adenosine on cardiomyocytes. The FASEB J 9; 359-365, (1995).
![Page 30: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/30.jpg)
30
59
Sıçanlarda adenozinin ventrikül miyositlerinde aksiyonpotansiyelini kısalttığı; - IKado aktivasyonu- Katekolaminlerin stimüle ettiği ICa,L akımının inhibisyonu
Sıçanlarda adenozinin ventrikül miyositlerindeki aksiyon potansiyeli süresinin uzattığı;- Katekolaminlerin stimüle ettiği IK ve ICl akımını inhibeederek
Belardinelli L, Shryock JC, Song Y, Wang D, Srinivas M. Ionic basis of the electrophysiological acions of adenosine on cardiomyocytes. The FASEB J 9; 359-365, (1995).
60
Adenozinin kalpte hızlı INa akımı ve QRS süresi üzerine net etkisi araştırılmamış. Adenozin; A1 reseptörleri ile adenilat siklazı inhibe ederek
antiadrenerjik etki (β-adrenerjik reseptör stimülasyonununinhibisyonu) oluşturur.
Adenozin; A1 reseptörleri ile adenilat siklazı inhibe ederek β-adrenerjik reseptör stimülasyonuna zıt yönde etki oluşturabilir.
1- Lu T, Lee HC, Kabahat JA, Shibata EF. J Physiol 518:371-384, (1999).
2- Zhou J, Yi J, Hu NN, George AL, Murray KT. Cir Res 87:33-38,(2000).
3- Arnar DO, Why KJV, Gleed K, et al. Am Heart J 134:395-8,(1997)
Adenozin reseptör antagonistleri QRS süresindeki uzamayı nasıl düzeltti?
β-adrenerjik reseptör stimülasyonu;- Protein kinaz A- bağımlı (indirekt etki)- Direkt etki ileVoltaj-bağımlı Na+ kanallarından INa akımını artırıyor1-2.- QRS süresini kısaltır3.
![Page 31: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/31.jpg)
31
61
ÇalışmamızdaAmitriptilin infüzyonundan önce verilen adenozinantagonistleri yaşam süresini %50-60 oranında uzatırken, çalışmanın birinci bölümde adenozinantagonistlerinin yaşam süresini % 100 uzattığı bulunmuştur.
Yaşamın devamlılığı için çok önemli bir faktör olan vital organların perfüzyonu sistemik kan basıncının artırılması ve iletim gecikmelerinin önlenmesi ile korunabilir.
Adenozin antagonistleri kan basıncındaki düşmeyi ve ileti bozukluklarını düzeltip, amitriptiline bağlı kardiyak depresyonun ortadan kaldırarak yaşamsal organların perfüzyonunu düzeltmek suretiyle yaşam süresini artırmış olabilir.
62
SonuçElde edilen bu sonuçlar amitriptilin zehirlenmesinde oluşan kardiyovasküler toksisite bulgularının gelişmesinde adenozin A1 ve A2a reseptörlerinin rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
Çalışma sonuçları adenozin reseptör antagonistlerinin amitriptilin zehirlenmesinde oluşan kardiyovaskülertoksisitenin önlenmesi için yeni bir antidot olarak kullanımına yol gösterici olacaktır.
![Page 32: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/32.jpg)
32
63
Devam eden çalışmalarAmitriptilinin oluşturduğu kardiyovasküler toksiketkilerin mekanizmasında kardiyak veya periferikdamarlarda bulunan adenozin reseptörlerinden hangisinin aktivasyonunun daha baskın olduğunun gösterilmesi için ileri çalışmaların yapılması gerekmektedir.
Bu nedenle çalışmamızı izleyen 2 ayrı çalışma daha planlanmıştır.
1- İzole sıçan kalp modelinde yüksek doz amitriptilin ile oluşturulan kardiyotoksik etkinin mekanizmasında adenozin reseptörlerinin rolü
2- İzole sıçan aortunda amitriptilinin oluşturduğu vazodilatör etkide adenozin reseptörlerin rolü
64
Çalışmamızın birinci bölümü oluşturan projemiz Dokuz Eylül Üniversitesi Bütçe Daire Başkanlığı tarafından desteklenmiştir (02.KB.SAG.055).
Bu proje Amerika Birleşik Devletleri Klinik Toksikoloji Akademisi Araştırma Destekleme Komitesi tarafından verilen “2003 Micromedex International Travel Award” kazanmış ve Kuzey Amerika Klinik Toksikoloji Kongresinde (4-6 Eylül 2003, Chicago) sözlü bildiri olarak sunulmuştur.
17. Ulusal Farmakoloji Kongresi ve 1. Klinik Farmakoloji Sempozyumunda (17-21 Ekim 2003, Antalya) poster bildiri olarak sunulmuştur.
Çalışmamız; Kalkan S, Aygoren O, Akgun A, Gidener S, Guven H, Tuncok Y. Do adenosine receptors play a role in amitriptyline-inducedcardiovascular toxicity in rats. J Toxicol Clin Toxicol42(7):945-954, 2004.
Destek
![Page 33: Amitriptilinin Oluşturduğu Kardiyovasküler Toksik Etkide ...tfd.org.tr/sites/default/files/Klasor/Dosyalar/toplantil...amitriptilin infüzyonu (0.05mL/kg/dk) ile oluşturuldu. DMSO](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022012002/6091d28a5f3ce44a4a16a174/html5/thumbnails/33.jpg)
33
65
TeşekkürProf. Dr. Yeşim TunçokProf. Dr. Hülya GüvenProf. Dr. Sedef GidenerUzm. Dr. Oğuz AygörenDr. Aylin Akgün Dr. Nil Hocaoğlu