AMILOIDE e AMILOIDOSI -...
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AMILOIDE e AMILOIDOSIAMILOIDE e AMILOIDOSI
• L’amiloideamiloide è una sostanza proteica patologica, depositata tra le cellule in vari organi e tessuti del corpo sotto forma di fibrille di foglietti β-pieghettati in un’ampia varietà di malattie.
β- sheet basicsN
N
C
C
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• L’amiloidosi è un disordine acquisito o ereditario che riguarda il folding delle proteine
• frammenti o intere proteine normalmente solubili sono depositate nello spazio extracellulare come fibrille insolubili che si accumulano e distruggono la struttura e la funzione di organi e tessuti e causano malattia.
• Nell’amiloidosi sistemica i depositi possono essere presenti nel parenchima di tutti i tessuti (eccetto il cervello) così come nella parete dei vasi sanguigni.
• Forme localizzate di amiloidosi nelle quali i depositi sono confinati a particolari organi o tessuti.
AMILOIDE e AMILOIDOSIAMILOIDE e AMILOIDOSI
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• Amiloide è un disordine del folding delle proteine nel quale normalmente proteine solubili sono depositate come fibrille anormali insolubili che distruggono la struttura del tessuto e causano malattia.
• Sebbene circa 20 differenti proteine non correlate tra loro possano formare fibrille amiloidi in vivo, tali fibrille mostrano una struttura con un core di tipo beta in comune.
• Alcune proteine naturali “wild type” sono inherentlyamiloidogeniche, formano fibrille e causano amiloidosi in età avanzata o se presenti per lungo tempo a concentrazioni elevate in maniera anomala.
• Altre proteine amiloidi sono varianti acquisite o ereditate che contengono sostituzioni aminoacidiche che le rendono instabili così, in condizioni fisiologiche popolano parzialmente uno stato unfolded e tali intermedi poi aggregano in amiloide stabile.
AMILOIDE e AMILOIDOSIAMILOIDE e AMILOIDOSI
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AMILOIDE e AMILOIDOSI
• L’amiloidosiamiloidosi non può essere definita un’unica malattia ma come gruppo di malattie che hanno in comune il deposito di proteine simili
• Gli organi in cui si è depositato l’amiloide sono:– Più grandi– Più compatti– Più pallidi
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Microscopia• L’amiloide appare come una
sostanza extracellulare amorfa eosinofila e ialina che con il progressivo accumulo invade le invade le cellule adiacenticellule adiacenti provocandone l’atrofia.–– Rosso CongoRosso Congo:
• Luce normale: colore rosso o rosa• Luce polarizzata: birifrangenza verde
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Sezione di fegato colorata con Rosso Congo (notare depositi di amiloide nella parete dei vasi sanguigni e nei sinusoidi
Birifrangenza giallo-vede al microscopio a luce polarizzata
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Microscopia elettronica e cristallografia
• L’amiloide appare costituita largamente da fibrille non ramificate di lunghezza non costante e diametro di 7-10 nm
• Conformazione a β-foglietti incrociati (responsabile della colorazione tipica e birifrangenza con Rosso Congo)
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Tutte le proteine dellTutte le proteine dell’’amiloide hanno amiloide hanno strutture a foglietti strutture a foglietti ββ--pieghettatipieghettati
• Caratteristica reazione al rosso Congo• Ultrastruttura fibrillare• Insolubilità delle fibrille di amiloide nei
normali solventi fisiologici• Resistenza alla digestione proteolitica
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Microscopia a Forza Atomica
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PatogenesiPatogenesi• L’amiloidosi è causata da un anomalo
assemblaggio (folding) delle proteine, che sono depositate come fibrille nei tessuti extracellulari alterandone la funzione.
• Le proteine mal assemblate sono spesso instabili e si autoassociano, portando in ultimo alla formazione di oligomeri e fibrille che vengono depositate nei tessuti
• La variabilità delle condizioni associate con l’amiloidosi può essere dovuta a eccessiva produzione di proteine predisposte al folding
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Le proteine che formano amiloidosi si Le proteine che formano amiloidosi si raggruppano in due gruppiraggruppano in due gruppi
1. Proteine normali che hanno intrinseca tendenza ad assemblarsi impropriamente, ad aggregarsi e formare fibrille, e a farlo quando sono prodotte in eccesso.
2. Proteine mutate che sono strutturalmente instabili e inclini a un folding difettoso con successiva aggregazione
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Accumulo di proteine male assemblateAccumulo di proteine male assemblate
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Cosa succede alle proteine male assemblateCosa succede alle proteine male assemblate
• Le proteine male assemblate sono normalmente degradate dentro le cellule nei proteosomi, o all’esterno della cellula dai macrofagi
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Accumulo di proteine male assemblateAccumulo di proteine male assemblate
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Cosa succede alle proteine male assemblateCosa succede alle proteine male assemblate
• Le proteine male assemblate sono normalmente degradate dentro le cellule nei proteosomi, o all’esterno della cellula dai macrofagi
• Nell’amiloidosi questo meccanismo fallisce e si verifica accumulo delle proteine male assemblate all’esterno delle cellule.
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Accumulo di proteine male assemblateAccumulo di proteine male assemblate
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Possibile patogenesiPossibile patogenesi
FIBRILLEFIBRILLENON SOLUBILINON SOLUBILI PROTEINA AAPROTEINA AAPROTEINA ALPROTEINA AL
PRODUZIONE DI QUANTITA’ ABNORMI DI PROTEINA
Precursore proteico:Precursore proteico:proteina non proteina non
correttamente ripiegatacorrettamente ripiegataProteina SAACatene leggere
Immunoglobuline
Stimolo Stimolo Non noto(cancerogeno?) Infiammazione cronica
Plasmacellule
Proliferazione monoclonale
linfociti B
Attivazione dei macrofagi
IL1 e IL6
Epatociti
Proteolisi limitata Proteolisi limitata
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Possibile patogenesiPossibile patogenesi
FIBRILLEFIBRILLENON SOLUBILINON SOLUBILI
Precursore proteico:Precursore proteico:proteina non proteina non
correttamente ripiegatacorrettamente ripiegata
Stimolo Stimolo Mutazione
PROTEINA ATTR
Transtieritina
PRODUZIONE DI QUANTITA’ NORMALI DI PROTEINA MUTATA
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Tre possibili classificazioni
1. Natura della proteina dell’amiloide2. Se l’amiloide è acquisita o ereditaria3. Distribuzione anatomica dei depositi di amiloide
1
2 3
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Normal prion proteinPrP
Misfolded prionprotein (PrPsc)
Various prion diseases of the CNS
Prion diseases
Atrial natriuretic factorAANF-Isolated atrial amyloidosis
Islet amyloid peptideAIAPPType II diabetesIslet of Langerhans
CalcitoninA Cal-Medullary carcinoma of thyroid
Endocrine
APPAβAlzheimer diseaseSenile cerebral
Amloidosi Localizzata TransthyretinATTR-Systemic senile amyloidosis
TransthyretinATTR-Familial amyloidotic neuropathies(several types)
SAAAA-Familial Mediterranean fever
β2-microglobulinAβ2 mChronic renal failureHemodialysis-associatedamyloidosisHereditary amyloidosis
SAAAAChronic inflammatoryconditions
Reactive systemic amyloidosis(secondary amyloidosis)
Immunoglobulin light chains, chiefly λ type
ALMultiple myeloma and othermonoclonal B-cell proliferations
Immunocyte dyscrasias withamyloidosis (primaryamyloidosis)
Amiloidosi Sistemica
Precursore Proteico chimicamente
correlatoFibrille
proteiche Malattie associateClinicopathologic Category
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Natura chimica dellNatura chimica dell’’amiloideamiloide
• 95% fibrille proteiche • 5% componente P glicoproteina il cui gene è sul
cromosoma 1. Fa parte della famiglia delle pentraxine (glicoproteine pentameriche, es. Proteina C reattiva)
• altre glicoproteine• 15 differenti forme di proteine dell’amiloide• 3 sono le più diffuse
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Le forme proteiche piLe forme proteiche piùù diffusediffuse•• ALAL (catena leggera dell’amiloide) derivata da
plasmacellule, contiene catene leggere delle immunoglobuline:– Catene leggere λ di Ig complete– Frammenti NH2-terminali di catene leggere– Entrambe
• Le proteine fibrillari ALAL sono prodotte da cellule secernenti Immunoglobuline, e il loro deposito èassociato con alcune forme di proliferazione monoclonale di cellule B
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Amiloide da catena monoclonale Amiloide da catena monoclonale leggera delle immunoglobuline (AL)leggera delle immunoglobuline (AL)
• Si tratta di una complicanza di una gammopatiamonoclonale (come nel mieloma).
• Le fibrille sono composte da frammenti di catene monoclonali leggere.
• Qualsiasi organo può essere colpito
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Proteina ALProteina AL(catena leggera amiloide)(catena leggera amiloide)
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AmiloidosiAmiloidosi associata a dialisi (Aassociata a dialisi (Aββ22M)M)
• Complicanza di una long-term emodialisi• β2-microglobulina, la catena leggera invariante
dell’MHC di classe I, è prodotta ad un rate di circa 200mg/giorno e filtrata nei glomeruli ed èesclusivamente catabolizzata nel tubulo renale prossimale.
• La sua concentrazione plasmatica aumenta con il danno renale e rimane molto alta anche durante la dialisi in quanto non adeguatamente eliminata
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AmiloidosiAmiloidosi sistemica reattivasistemica reattiva
• Emerge come complicanza di infezioni croniche e malattie infiammatorie nelle quali c’è una overproduizione di proteina della fase acuta, Serum Amyloid A protein
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•• AA (AA (amiloideamiloide--associataassociata, amiloide sistemica reattiva), amiloide sistemica reattiva):– Singola proteina di 8500 dalton non immunoglobulinica
sintetizzata dal fegato:• Deriva da precursore sierico di 12000 dalton SAA (serum amyloid-
associated, -26aa dall’estremità carbossiterminale) sintetizzato nel fegato e circolante associato a alla sottoclasse delle lipoproteine HDL3
• SAA aumenta (1000x) in corso di danno tissutale e/o di infiammazione.
• Segnali che ne stimolano la secrezione: IL-1, TNF-alfa e IL-6
– Presente nelle forme secondarie
Le forme proteiche piLe forme proteiche piùù diffuse diffuse
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•• AAββ ((amiloideamiloide--associataassociata)):–Peptide di 4000 dalton derivata da una glicoproteina transmembrana detta proteina precursore dell’amiloide (APP) con funzione sconosciuta
–Riscontrata nelle lesioni cerebrali della malattia di Alzheimer:• Costituisce il nucleo centrale delle placche cerebrali • Depositata nelle pareti dei vasi sanguigni cerebrali
• ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI:–Perdita neuronale–Aspetto spugnoso delle aree colpite del cervello dovuto a piccole cisti–Proliferazione reattiva di astrociti–Deposizione di amiloide nell’area colpita e nei vasi sanguigni circolanti
• Trasmissibilità all’interno della specie e attraverso specie differenti e la conversione delle proteine dell’ospite in amiloide.
• L’agente trasmissibile è una proteina ripiegata in maniera anomala codificata dal cromosoma 20.
• Questi agenti sono i prioni• Malattie da prioni sono a volte considerate casi di amiloidosi locale:
–le proteine prioniche male assemblate si aggregano nello spazio extracellulare nel sistema nervoso
–Malattia di Creutzfeld-Jacobs (sporadica, ereditaria o trasmissibile)–Encefalopatia spongiforme bovina (BSE)
Le forme proteiche piLe forme proteiche piùù diffusediffuse
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AmiloidosiAmiloidosi sistemica senilesistemica senile
• La frequenza aumenta tra i 70 e i 90 anni.• Le fibrille sono composte da “normal wild-type”
transtiretina e i depositi sono localizzati a livello microvascolare
• Asintomatica ma…• Il massivo coinvolgimento cardiaco può
condurre a danno cardiaco
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AmiloidosiAmiloidosi sistemica ereditariasistemica ereditaria
• Causata dal deposito di varianti proteiche in forma di fibrille amiloidi: transtiretina, cistatina C, gelsolina, apolipoproteina AI, lisozima, catena alfa del fibrinogeno.
• Queste malattie sono ereditate in un pattern autosomico dominante con penetranza variabile
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•• AMILOIDOSI EREDITARIA SISTEMICAAMILOIDOSI EREDITARIA SISTEMICA• Rare: colpiscono 1:100000 individui in USA• Autosomiche dominanti (eccetto febbre famigliare
mediterranea)• Tre gruppi:
–Neuropatiche –Cardiopatiche–Nefropatiche
Le forme proteiche piLe forme proteiche piùù diffusediffuse
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• Neuropatiche• Cardiopatiche
Le forme proteiche piLe forme proteiche piùù diffusediffuse
Il precursore proteico dell’amiloide è una forma anomala di una proteina plasmatica chiamata finora PREALBUMINA (solo perchémigra elettroforeticamente davanti all’albumina).
Oggi sappiamo che si tratta della TRANSTIRETINA che trasporta:
– circa il 25% della tiroxina plasmatica – il retinolo
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