AMADIM Farmacología Clínica Dra. Cleva Villanueva
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FARMACOLOGÍA CLÍNICAGUADALUPE CLEVA VILLANUEVA LOPEZ
ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA, IPN
Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Estudio de drogas en humanos
Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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OBJETIVOS DE LA
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Optimizar el conocimiento y uso de las drogas que ya existen
Descubrir, desarrollar y evaluar nuevas drogas
Definir las bases de la VARIABILIDAD en la respuesta terapéutica y toxicidad a drogas
NO es terapéutica
Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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OBJETIVOS DE LA
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Optimizar el conocimiento y uso de las drogas que ya existen
Descubrir, desarrollar y evaluar nuevas drogas
Definir las bases de la VARIABILIDADen la respuesta terapéutica y toxicidad a drogas
NO es terapéutica
Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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Toxicidad y reacciones adversas
a drogas
Se requiere el desarrollo de drogas que
sean EFECTIVAS y SEGURAS
Análisis del riesgo/beneficio
Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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Farmacología clínica
VARIABILIDAD
REACCIÓN ADVERSA A DROGAS
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FUENTES DE VARIABILIDAD EN
LA RESPUESTA A FÁRMACOS
Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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Variabilidad farmacocinética/genética
Citocromo p450 2D6
Ausente en el 7% de la población
caucásica
Hiperactivo en el 30% de población de
Africa oriental
Cataliza el metabolismo de propafenona,
codeina, beta bloqueadores,
antidepresivos tricíclicos, tamoxifeno
Inhibido por quinidina, paroxetina,
sertralina
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Farmacogenómica
Mutación puntual
Single nucleotide polymorphism
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Mutación puntual
Polimorfismo por inserción o deleción
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Evolución de la filtración glomerular en pacientes con diabetes tipo I e insuficiencia renal y polimorfismo de ECA. Tratamiento con inhibidores de ECA y diuréticos
Parving HH, Kidney Int 2001;60:2041Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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Copyright ©2003 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.
Palmer, B. R. et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:729-736
Kaplan-Meier survival curves for the three angiotensin-converting enzyme genotype groups
DD
ID
II
Mortality after myocardial infarction
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Medición de niveles
plasmáticos de drogas
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¿Cuándo medir los niveles
plasmáticos de drogas? Indice terapéutico bajo
Relación directa entre la concentración
plasmática y el efecto
Farmacocinética muy variable entre
individuos
Necesidad de vigilar el apego
Evaluación de toxicidad
Evaluación de pérdida de efectividad
Ajuste de dosisDra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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Factores que influyen en la toxicidad
de digitálicos
riesgo con enfermedad coronaria,
hipoxemia, hipokalemia, hipomagnesemia
evidencia electrocardiográfica de
toxicidad si está tomando otros
antiarrítmicos junto con el digitálico
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Guía tradicional en niveles
plasmáticos de digitálicos
Rango terapéutico: 0.8 – 1.6 ng/ml
Niveles posiblemente tóxicos:
1.6 – 3 ng/ml
Niveles probablemente tóxicos:
> 3ng/ml
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Caso clínico (1981)
Paciente de 39 años internado para
reemplazo valvular por estenosis mitral
Insuficiencia renal crónica por nefritis
intersticial. En hemodiálisis
Después del reemplazo mitral se digitaliza
15 días después se interna por astenia y
fatiga intensa
Muere al día siguiente después de dosis
de digital. Niveles de 6.9 ng/ml
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Caso clínico (1981)
Paciente de 39 años internado para
reemplazo valvular por estenosis mitral
Insuficiencia renal crónica por
nefritis intersticial. En hemodiálisis
Después del reemplazo mitral se digitaliza
15 días después se interna por astenia y
fatiga intensa
Muere al día siguiente después de dosis
de digital. Niveles de 6.9 ng/ml
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Toxicidad y reacciones adversas
a drogas
Se requiere el desarrollo de drogas que
sean EFECTIVAS y SEGURAS
Análisis del riesgo/beneficio
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Aceptada por la FDA como inmunomodulador
Uso en eritema nodoso y mieloma múltiple
Estricto uso de anticonceptivos
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Factores que contribuyen a los
efectos adversos a drogas
Polifarmacia interacción inapropiada
Objetivos terapéuticos imprecisos
Falla en la identificación del efecto
adverso
Conocimiento inadecuado de la
farmacología
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Características de la mayoría de los
efectos adversos a drogas
La mayoría NO son causados por drogas
nuevas
La mayoría NO son reacciones
idiosincráticas
Cerca del 80% se deben a error en la
dosificación
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Reacción adversa a drogas severa
Requiere período prolongado de
hospitalización
Produce discapacidad permanente
Produce la muerte
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El ensayo clínico
1747 James Lind, efectos de cítricos en escorbuto
1870 Lister, reducción de mortalidad en amputaciones con antisépticos
1931 Amberson, primer ensayo clínico aleatorizado (ciego simple, antisépticos en tuberculosis)
1946 Bradford, tabla de números aleatorios, efecto de STZ en tuberculosis. SIN consentimiento informado
1972 se utiliza placebo para evaluar la efectividad de antihistamínicos catarro común
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El ensayo clínico
Evaluación científica de la seguridad y
efectividad de un nuevo tratamiento
médico, nueva indicación terapéutica o
dispositivo en humanos voluntarios
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Nuevo tratamiento
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Nueva indicación terapéutica
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Plaquetas
(60 mg)
Endotelio,
300 mg
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Nuevo dispositivo
Emilio Sacristán, UAM- Iztapalapa
César González, EMGS, ESM
Cleva Villanueva, ESM
Espectroscopía de impedancia
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González CA, Kaneko T, Villanueva C, et al. Rev Snd
Mil Mex 2004; 58:404-410
Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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Importancia del ensayo clínico
Aseguran la aplicación de tratamientos
SEGUROS Y EFECTIVOS
Tratamientos más seguros y efectivos que
los que hay en el mercado
Nuevos usos de medicamentos
Medicamentos para condiciones
patológicas para las que no existía
tratamiento
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Riesgos del ensayo clínico
Efectos colaterales desconocidos (Talidomida)
Efectos por variabilidad genética (hiperreactividad bronquial con inhibidores de la ECA)
Riesgo de sólo recibir placebo
Período de lavado del tratamiento
TODO DEBE EXPLICARSE EN LA CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO
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8. 5 AÑOS
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El ensayo clínico puede puede
detenerse en cualquier fase si se
observan evidencias que
justifiquen la decisión
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Fase 1. 20-80 sujetos
Primera aplicación en humano
Voluntarios sanos (excepción, anticancerígenos)
Objetivos:
1. Seguridad y farmacocinética
2. Escalamiento de dosis para buscar efectos tóxicos
3. En algunos casos efectividad
4. Relación estructura actividad
5. Mecanismo de acción en humanos
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Fase 1
Dosis inicial: 1-2% dosis farmacológicamente activa en la especie más sensible
Dosis máxima: 10-16% de la dosis límite para toxicidad
Farmacocinética (8-10 sujetos) dosis única, posteriormente dosis múltiple para analizar acumulación
Farmacodinamia (8-20 sujetos) dosis máxima tolerada
Biodisponibilidad (concentración plasmática y excreción urinaria), bioequivalencia (genéricos intercambiables)
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Fase 2 (algunos cientos de sujetos
enfermos)
Datos preliminares de efectividad
Determinación de efectos colaterales y
riesgos a corto plazo
Monitoreo muy cercano
Dosis escalonada o de titulación
Dosis fija
Puede utilizarse placebo si es ético
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Fase 3 (cientos a miles de pacientes)
Después de la primera evidencia
preliminar de efectividad
Objetivo: obtener evidencia definitiva o
confirmatoria de la efectividad
Obtener información adicional de
seguridad, efectividad, toxidiad,
farmacogenómica
Dan bases para la extrapolación a
población general
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Fase 3
Muy importante:
1. Criterios de selección
2. Aleatorización adecuada (criterios de
Jaddad)
3. Cálculo del tamaño de la muestra
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Fase 4. Post-marketing
Más conocimiento sobre seguridad y
efectos del fármaco
Riesgos y beneficios a largo plazo
Efectividad a gran escala
Farmacogenómica
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DIFERENCIA ENTRE
FARMACOLOGÍA BÁSICA Y
CLÍNICA
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VARIABILIDAD
Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López
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Guadalue ClevaVillanueva López
Escuela Superior de Medicina, IPN
Posgrado e Investigación
5729 6000 ext 62806 o 62793
GRACIAS
Dra. Guadalupe Cleva Villanueva López