Alterações Cromossômicas Numéricas. Cariótipo Masculino Normal (46,XY)
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Alterações Cromossômicas
Numéricas
Cariótipo Masculino Normal Cariótipo Masculino Normal (46,XY)(46,XY)
Cariótipo Feminino Normal Cariótipo Feminino Normal (46,XX)(46,XX)
2n
2n2n
2n 2n 2n
2n 2n 2n 2n 2n 2n 2n2n
2n
2n2n
gônada
n’’
n’’
n
n
n
n
MITOSE
MEIOSE
MEIOSE
MEIOSE
Crossing-OverSem Crossing-Over
MEIOSE
Crossing-Over
Unidade hereditária
Segregação dos alelos na meiose
Distribuição independente dos genes
LEIS DE MENDEL
As características hereditárias são determinadas por
fatores particulados (hoje, conhecidos como genes).
Esses fatores ocorrem aos pares.
Na formação dos gametas, os fatores segregam, para
cada gameta.
“ALELOS SEGREGAM NA MEIOSE ”
1a LEI DE MENDEL
MEIOSE
Dois ou mais pares de alelos, situados em diferentes
pares cromossômicos, segregam independentemente
na meiose, formando, com freqüências iguais, todas as
combinações possíveis nos gametas.
“GENES SEGREGAM INDEPENDENTEMENTE NA MEIOSE ”
2a LEI DE MENDEL
MEIOSE
Segregação Aleatória dos Genes
XX
KK
SS
XX
KK
SS
XX
KK
SS
X
K
S
X
K
S
X
K
S
X
K
S
X
K
S
X
K
S
XX
KK
SS
X
K
S
X
K
S
n=1 2 tipos de gametas n=2 4 tipos de gametas
n=3 8 tipos de gametas
n = 1 2 tipos de gametas
n = 2 4 tipos de gametas
n = 3 8 tipos de gametas
n = 4 16 tipos de gametas
n = 23 8.388.608 tipos de gametas
Tipos de gametas formados considerando a distribuição casual dos cromossomos
maternos e paternos na placa metafásica
2 irmãos iguais, ao acaso:
1/ 8.388.608 X 1/ 8.388.608 = 1/70.368744.177.664
Número de gametas distintos = 2n
Redução do número de cromossomos
Segregação de alelos
Recombinação cromossômica
Recombinação gênica
CONSEQUÊNCIAS GENÉTICAS DA MEIOSE
MEIOSE HUMANA
Síndrome de Down (47,XY,+21)Síndrome de Down (47,XY,+21)
Síndrome de Turner (45,X)Síndrome de Turner (45,X)
Alterações Cromossômicas
Defeitos congênitos, perdas fetais, infertilidade
Estimativa ao nascimento: 0,6%
numéricas
Alterações cromossômicas
estruturais
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
Aumento ou diminuição do número de cromossomos
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
Aumento ou diminuição do número de cromossomos
Aneuploidias
Poliploidias
ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS
ANEUPLOIDIA:
ou de cromossomos de um par
TRISSOMIA do cromossomo 21 47,XX,+21 ( 2n + 1)
TETRASSOMIA E PENTASSOMIA 48,XXXX 49,XXXXY
Ex.: MONOSSOMIA do cromossomo X 45,X (2n - 1)
TRISSOMIA
Presença de três representantes de um cromossomo (2n + 1)
Ex.: trissomia do cr. 21
Síndrome de Down
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS
Não-disjunção
Causas
Perda anafásica
Aumento ou diminuição do número de cromossomos
Não disjunção
SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA
IDADE MATERNA NASCIM. 16ªs 9-11ªs
15-29 1/1200 - -30-33 1/800 - - 34 1/500 1/325 - 35 1/350 1/250 /240 39 1/140 1/100 1/75 40 1/100 1/75 1/60 41 1/85 1/60 1/40 42 1/65 1/45 1/30 43 1/50 1/35 1/25 44 1/40 1/30 1/20 45+ 1/25 1/20 1/10
SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA
Perda Anafásica
XXX
X
I I
Perda Anafásica
n n n -1 n -1
Universal
(presente em todas células)
Mosaico
(presente em algumas células)
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
Mosaico
Duas ou mais linhagens
celulares diferentes em um
mesmo indivíduo, provenientes
de um mesmo zigoto.
46,XX
47,XX,+21 / 46,XX [70:30]
Mosaico
ORIGEM DO MOSAICISMO
ZIGOTO TRISSÔMICO
Perda Anafásica
XXX
XXXXXX
XXX
XX
XXZIGOTO NORMAL
XX XXX
XXX
XXXX
XX
XX
X
X
Não Disjunção
TRISSOMIA 21
Síndrome de DownTrissomia do Cromossomo 21:
• ~ 1: 700 nascimentos• Aumento com a idade materna• Hipotonia• RDNPM• Braquicefalia• Fissuras palpebrais inclinadas para cima • Epicanto• Base nasal achatada• Pescoço curto• Prega palmar única• Língua protrusa e hipotônica• Clinodactilia do 5o. dedo das mãos• Cardiopatia congênita
TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21
Síndrome de Down
RDNPM
Hipotonia muscular
Fácies achatada
Fendas palpebrais oblíquas
Cardiopatia
Síndrome de Down
Prega Epicântica
Prega Palmar Única e Clinodactilia do 5o Dedo
Face Típica
Crânio Normal Braquicefalia
47,XX,+21 (Trissomia Livre)
47,XX,+21/ 46,XX (Mosaico)
46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
(Alteração Estrutural)
Trissomia do Cromossomo 21
TRISSOMIA 21:
~ 95%: 47,XX (ou XY),+21
~ 1%: 47,XX,+21 / 46,XX
~ 4%:
46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
e outras translocações
Principais cariótipos
Síndrome de Down - 47,XY,Síndrome de Down - 47,XY,+21+21
Síndrome de Down - Síndrome de Down - 46,XY,t(14:21)46,XY,t(14:21)
Síndrome de Down - 46,XY,t(21:21)Síndrome de Down - 46,XY,t(21:21)
NOMENCLATURA
Alteração cromossômica universal
Ex: 45,X
47,XXY
47,XX,+21
Alteração cromossômica em mosaico
Ex: 47,XY,+21 / 46,XY [12:18]
Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)47,XX,+18 ou 47,XY,+18
Hipertonia
Punhos Cerrados (2 e 5 sobrepõe o 3 e 4), Unhas Hipoplásicas
Pés ArqueadosExterno Curto
Fenda Lateral
Face Pequena,
Micrognatia
Cariótipos:
Trissomia Livre 47,XX,+18
47,XY,+18
Mosaicos 47,XX,+18/46,XX
Translocações (20%)
Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)
SÍNDROME DE EDWARDS
1:7500 nativivos
Características:
RDNPM
Malformações cardíacas
Hipertonia
Micrognatia
Orelhas malformadas e de implantação baixa
Esterno curto
Posição característica das mãos
Calcanhar proeminente
80% sexo feminino
95% são abortados
47,XX,+18 ou 47,XY,+18
Síndrome de Patau
Prosbócide
1:20000 a 1:25000 nativivos
Características: RDNPMmalformações do SNCMicrocefaliaMicroftalmiaorelhas malformadasfendas labial e palatinaPolidactiliaposição das mãos característicacalcanhar proeminentemalformações cardíacas malformações urogenitais
SÍNDROME DE PATAU47,XX,+13 ou 47,XY,+13
Cariótipos:
Trissomia Livre
47,XX,+13
47,XY,+13
Translocações (20%)
Trissomia 13 (Síndrome de Patau)
Síndrome de Turnerdisgenesia gonadal
MONOSSOMIA
Presença de apenas um representante de um cromossomo (2n - 1)
Ex.: monossomia do
cromossomo X
Síndrome de Turner
46,XX
45,X / 46,XX [70:30]
Mosaico
ORIGEM DO MOSAICISMO
XXZIGOTO NORMAL
XX
XXXX
XX
XX
X
X
Não Disjunção
ZIGOTO NORMAL
Perda Anafásica
XX
XX
X
XX XX
XX
XX
SÍNDROME DE TURNER
46,X,del(Xp)
46,X,del(Xq)
46,X,del(Xp)/45,X
46,X,del(Xq)/45,X
5% 46,X,i(Yq)
45,X/46,XY
55% 45,X
10% 45,X/46,XX
45,X/47,XXX
45,X/47,XXX/46,XX
5% Deleção5% Anel
45,X/46,X, r(X ou Y)
46,X,i(Xq) ou 46,X,i(Xq)/45,X
46,X,i(Xp) ou 46,X,i(Xp)/45,X
20% Isocromossomo
SÍNDROME DE KLINEFELTER
Cariótipo mais freqüente: 47,XXY
Características:
Azoospermia
Testículos pequenos
Hipogenitalismo e hipogonadismo
Ginecomastia
Membros inferiores mais longos
Obesidade centrípeta
Comprometimento intelectual
Síndrome de Klinefelter
SÍNDROME DO DUPLO Y
Cariótipo 47,XYY
Estatura elevada
Displasia auricular
Distúrbios comportamentais
Comprometimento intelectual
Comprometimento cognitivo
Hipogonadismo
Síndrome do duplo Y
47,XXX
POLISSOMIAS MAIORES QUE TRISSOMIAS
Raro
Cromossomos Sexuais
Mosaico Freqüente
SÍNDROMES 48,XXXY e 49,XXXXY
Hipogenitalismo
Clinodactilia
Alterações auriculares
Narinas antevertidas
SÍNDROME 49,XXXXX
Comprometimento intelectual
Fendas palpebrais oblíquas para cima e para fora
Persistência do conduto arterial
Mãos pequenas com clinodactilia dos quintos dedos e dedos fusiformes
Hipoplasia genital
CROMATINA X
Mulher
Cromatina Positiva
Cromatina Negativa
45, X
46, XY
Cromatina Positiva
46, XX
47, XXY
Cromatina Dupla
47, XXX ou 48, XXXY
Inativação do Cromossomo X
ZIGOTO e
1as. clivagens+
INATIVAÇÃO CASUAL DO X
Mary Lyon - Genet.Res.,4: 93, 1963
-
HIPÓTESE DE LYON
Nas células somáticas de mamíferos do sexo feminino, apenas um cromossomo X é ativo. O segundo X permanece condensado e inativo e aparece em células na intérfase como o corpúsculo de Barr.
A inativação ocorre no início da vida embrionária.
Em qualquer célula somática feminina, o X inativo pode ser o paterno ou o materno (XP ou Xm), ao acaso. Contudo, depois que um cromossomo X foi inativado numa célula, todas as descendentes clonais daquela célula, apresentam o mesmo X inativo. Em outras palavras, a inativação é ao acaso, mas fixa.
Manutenção do mesmo X inativo nas células descendentes
Adulto Fêmea:
Mosaico de células com Xp e células com Xm inativos
ZIGOTO: Xp e Xm ativos
1as. clivagens: Ambos cromossomos X ativos
Inativação casual de um dos cromossomos X (Xp ou Xm)
INATIVAÇÃO DO X EM FÊMEAS ADULTAS MOSAICISMO
Cromossomo X materno com alelo A
Cromossomo X paterno com alelo A’
Inativação casual do X
Parte do embrião mostrando clones de células
Adulto Mosaico:• algumas células expressam o alelo A• algumas células expressam o alelo A’
p
q
1
1
2
2
1
1
2
12312345678
Inativação do cromossomo XMecanismo de compensação de dose
46,XX
46,XY
XCI = Centro de Inativação do X
Genes do cromossomo X sujeitos à inativação e os que escapam à inativação.Os losangos indicam genes pseudoautossômicos.
Genes que se inativam
Genes que escapam à inativação do X
Gene da Inativação do X = Gene XIST
XIST: Transcrito Específico do X Inativo
• não codifica proteína
• Codifica um mRNA grande e funcional
• mRNA com localização nuclear (correspondendo à
cromatina X)
• Importante para início e propagação da inativação
• X sem o XCI = inviável
ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS
POLIPLOIDIA:
Células com complementos cromossômicos extras
Ex.: TRIPLOIDIA 69,XXY ( 3n )
TETRAPLOIDIA 92,XXXX ( 4n )
Viáveis em mosaico 3n/2n e 4n/2n
69,XXY
TRIPLOIDIA (NÃO MOLAR)
3n
Iceberg de perda gestacional cromossômica
Aberração dos Cromossomos Autossomos
Retardo de crescimento
Deficiência mental
Dismorfias
Malformações
Aberração dos Autossomos x Cromossomos Sexuais
Aneuploidia dos cromossomos sexuais:
Mais freqüente 0,3% cromossomos sexuais
0,1% autossomos
Mosaicismo:
Mais freqüente nas aneuploidias dos cromossomos sexuais
Trissomias de autossomos:
Afetam mais o fenótipo
Monossomia X, tetrassomia e pentassomia de cromossomos sexuais:
Podem ser viáveis
Deficência mental:
raro nas de cr.sexuais; freqüente nas trissomias de autossosmos
Expectativa de vida: nas aberrações dos autossomos
Estatura: em 47,XXY e 47,XYY
Padrões dismórficos:
raros e não específicos nos crs.sexuais (exceto S.Turner)
Malformações maiores:
mais raras nos cr. sexuais (exceto S.Turner - coartação da aorta)
Infertilidade: mais marcante nas aberrações dos cr. sexuais
Aberração dos Autossomos X Cromossomos Sexuais
Hibridação In Situ Fluorescente (FISH)Hibridação In Situ Fluorescente (FISH)
APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA
Detecção de:
Aneuploidias
Cromossomos marcadores
Duplicações
Deleções (incluindo as síndromes de genes contíguos)
Rearranjos complexos (translocações, inserções, etc.)
Diagnóstico Pré-Natal
APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA
Diagnóstico Pré-Natal
I
II
1 2
1 2I1: 37 anos
I2: 40 anos
II2: ?
P
APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA
FITC (verde) centrômero de 13
Rodamina (rosa) centrômero de 21
Diagnóstico Pré-Natal
Aneuploidias (células interfásicas)
X:vermelhoY:verde13:azul
X:azulY:vermelho
FIM