ALLERGÈNES ÉMERGENTS Ammoniums...
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Prof. Olivier Vandenplas
Service de pneumologie CHU Mont-Godinne
Université Catholique de Louvain [email protected]
ALLERGÈNES ÉMERGENTS
Ammoniums quaternaires
Conflits d’intérêt
• Intérêts financiers : néant
• Liens durables ou permanents : néant
• Interventions ponctuelles : Novartis, Chiesi, GSK, Astrazeneca, Mundipharma
• Intérêts indirects : néant
CHU Mont-Godinne Ammoniums quaternaires
Cations N-R4+ (R = alkyls ou aryls) + Cl-, Br-
Désinfectants: bactéricides et fongicides Tensioactifs: détergents Antistatiques Solubles, non volatiles
CHU Mont-Godinne Ammoniums quaternaires
Cations N-R4+ (R = alkyls ou aryls) + Cl-, Br-
Désinfectants: bactéricides et fongicides Tensioactifs: détergents Antistatiques Solubles, non volatiles Nombreuses applications:
Nettoyage et désinfection en milieu de soins, industrie agro-alimentaire, bâtiments publics, …
Agents conservateurs (collyres, solutions pour aérosols, …) Antistatiques: shampoings, assouplissants
CHU Mont-Godinne Ammoniums quaternaires
Benzalkonium (alkyl-diméthyl benzyl ammonium) (CAS: 8001-54-5)
Asthme, rhinite, urticaire Innocenti, Med Lavoro 1978 Burge, Thorax 1994 Purohit, Int Arch Occup Environ Health 2000
Didécyl diméthyl ammonium (CAS: 7173-51-5)
Urticaire Houtappel , Contact Dermatitis 2008 Ruiz Oropeza, Contact Dermatitis 2011
Didécyl méthyl polyéthyl ammonium propionate (CAS: 94667-33-1) Urticaire Raison-Peyron, Contact Dermatitis 2009
CHU Mont-Godinne Produits de nettoyage
Types d’agents Fonction Exemples de substances Causes
d’AP
Détergents Diminue la tension de surface de l’eau
Surfactants anioniques, cationiques, non-ioniques ou amphotériques: sels d’acides gras (savons), sulfonates organiques +
Alcalins Dissolution des graisses Méta/di-silicates, carbonates de Na/Ca, hyroxydes de K/Na
Acides Dissolution Ca Ac. phosphorique, (per)acétique, oxalique, citrique, sulfamique, hydrochlorique
Solvants Dissolution des graisses Alcools (propanol, éthanol); glycol éthers, (butyl glycol éthers, propylène glycol éthers)
Chélateurs Dissolution et fixation du Ca et cations
Tripolyphosphates, citrates, polycarboxylates
Désinfectants Destruction des micro-organismes
Ammoniums quaternaires Aldéhydes Chloramine-T Isothiazolinones Alcools Hypochlorite
+ + + +
Additifs Anticorrosion Ethanolamines Métasilicates disodiques
+
Enzymes Protéases, cellulases, lipases +
Cires, pigments, colorants, fragrances
CHU Mont-Godinne Asthme et nettoyage
Référence Population Diagnostic de l’asthme Risque d’asthme chez
les agents de nettoyage OR/RR (IC 95%)
Kogevinas, 1996 ECRHS I; Espagne HRB + Sx d’asthme 2.5 (1.0-6.2)
Kogevinas, 1999 ECRHS I; 12 pays HRB + Sx d’asthme 2.0 (1.3-2.9)
Karjalainen, 2002 Femmes agents de nettoyage; Finlande
Diagnostic médical 1.5 (1.4-1.6)
Kogevinas, 2007 ECRHS II; 13 pays HRB + Sx d’asthme 1.8 (1.0-3.2)
Arif, 2003 NHANES III (1988-1994); USA
Diagnostic médical + Sx d’asthme au travail
2.4 (0.5-10.6)
Wheezing au travail 5.4 (2.4-12.2) Obadia, 2009 Agents de nettoyage dans
les écoles; Ontario Sx d’asthme au travail F: 3.9 (2.1-7.4)
H: 1.5 (0.8-3.0)
HRB = hyperréactivité bronchique (non spécifique); Sx = symptômes OR = odds ratio; RR = risk ratio ECRHS = European Community Respiratory Health Survey
CHU Mont-Godinne
Référence Population Diagnostic de l’asthme
Risque d’asthme chez les agents de nettoyage
OR/RR (IC 95%) Medina-Ramon, 2006
Femmes agents de nettoyage (Medina-Ramon, 2003)
Attaque d’asthme (12 mois)
• Exposition fréquente aux agents blanchissants: 4.9 (1.5-15)
• Exposition fréquente à l’ammoniaque: 3.1 (1.2-8.0)
• Exposition fréquente aux sprays dégraissants: 2.6 (1.1-6.0)
Mirabelli, 2007 ECRHS II; soins de santé
Sx d’asthme (12 mois) Ammoniaque et/ou agents blanchissants: 2.2 (1.0-4.5)
Vizcaya, 2011 917 agents d’entretien
Sx d’asthme (12 mois) Acide hydrochlorique: 1.7 (1.1-2.6)
Sx = symptômes OR = odds ratio; RR = risk ratio
Agents responsables: irritants?
CHU Mont-Godinne
Gonzalez M et al. Clin Exp Allergy 2013
Asthme en milieu de soins (1)
CHU Mont-Godinne Asthme & nettoyage
TP bronchique avec produits de nettoyage et/ou désinfectants, 1992-2011 (n = 44/713; 6%)
TP = test de provocation bronchique * 39% des TP Vandenplas, BMJ Open 2013
Profession/secteur d’activité TP positifs (n=17*)
TP négatifs (n=27)
Nettoyage professionnel 9 15
Soins de santé 2 5
Diverses industries 3 4
Habitations privées 1 3
Bâtiments publiques 2 2
Cuisines/restaurants 1 1
Soins de santé 7 9
Industrie agro-alimentaire 1 2
Industrie pharmaceutique 0 1
CHU Mont-Godinne Asthme & ammoniums quaternaires
Agents sensibilisants TP positif (n=17)
TP négatif (n=27)
Ammoniums quaternaires 10* 6
Ammoniums + glutaraldéhyde 1 3
Glutaraldéhyde 3 7
Ethanolamines 2 0
Pas d’agent identifié 1 11
TP = test de provocation bronchique * 59% des TP positifs aux produits de nettoyage * 3% des 335 TP positifs entre 1992 et 2011 Vandenplas, BMJ Open 2013
TP bronchique avec produits de nettoyage et/ou désinfectants, 1992-2011 (n = 44/713; 6%)
CHU Mont-Godinne Caractéristiques cliniques
Sujets Exposition Rhinite Dermatite de contact
Type de réaction
asthmatique
Test cutané/ IgE
spécifiques
Burge, 1994 1 Pharmacien - - Retardée: 1 nr/nr
Purohit, 2000 3 Infirmières 2 - Retardée: 3 nr/IgE -*
Vandenplas, 2013 10 Nettoyage: 5
Soins santé : 5 4 3 Immédiate: 3 Atypique: 4 Double: 3
nr/nr
nr = non réalisé * IgE spécifiques pour le radical ammonium des curares/myorelaxants
CHU Mont-Godinne Diagnostic
1.0
1.5
2.0
2.5 FE
V 1 (L
)
Time (minutes) Pre 0 30 60 90 120 180 300 360 240 420
Exposure Control (vinyl gloves, 30 min) Latex gloves (2 h)
CHU Mont-Godinne Test de provocation bronchique
1.0
1.5
2.0
2.5 FE
V 1 (L
)
Time (minutes) Pre 0 30 60 90 120 180 300 360 240 420
Exposure Control (vinyl gloves, 30 min) Latex gloves (2 h) Benzalkonium (32 min)
-34% -33%
BD BD
CHU Mont-Godinne Physiopathologie?
• Non volatiles (Vincent, Environ Monit Assess 2007) inhalés si aérosolisés
• Pas d’IGE spécifiques mises en évidence mais:
• Recherche des IgE pour les ammoniums des curares
• Tests cutanés positifs en immédiat dans des cas d’urticaire induits
par les AQ
• Haut potentiel asthmogène: Modèle quantitatif de relation structure-
activité (Quantitative structure-activity relationship model)
Asthma hazard index*
Diméthyl benzyl ammonium = 0.81
Didécyl diméthyl ammonium = 0.98
* Index >0.5 prédit le potentiel asthmogène avec une sensibilité de 86% et
une spécificté de 99% Seed M & Agius R, Occup Med 2010
http://www.coeh.man.ac.uk/research/asthma
CHU Mont-Godinne Hyperréactivité bronchique non spécifique
TP positifs (n=17)
Pré-TP Post-TP* p
HRBNS histamine: (n=17) (n=12)
CP20, mg/ml 1.4 (0.2-4.22) 0.5 (0.4-3.0) 0.019 CP20 >16 mg/ml 2 (12) 0
Diminution >3-fois 5 (42)
* 7-24 h après l’exposition aux produits de nettoyage TPS = test de provocation bronchique HRBNS = hyperréactivité bronchique non spécifique CP20 = concentration d’histamine induisant une diminution de 20% du VEMS
CHU Mont-Godinne Éosinophiles dans l’expectoration
TP positifs (n=17)
Pré-TPS Post-TPS* p
Expectoration induite: (n=13) (n=13) Cellules totales, 106/ml 0.54 (0.34-0.97) 1.15 (0.53-2.17) 0.041
Éosinophiles,106 cell/ml 0.02 (0.01-0.04) 0.12 (0.02-0.39) 0.006
Éosinophiles, % 1.8 (0.8-7.2) 10.0 (4.1-15.9) 0.009 Éosinophiles >3% 5 (38) 10 (77) Augmentation >2% 8 (62)
Neutrophiles, 106 cell/ml 0.40 (0.17-0.70) 0.71 (0.38-1.62) 0.009
Neutrophiles,% 57.3 (42.4-72.5) 69.5 (56.9-83.0) 0.152
* 7 h après l’exposition aux produits de nettoyage
CHU Mont-Godinne Éosinophiles dans l’expectoration
TP positifs (n=17)
Pré-TPS Post-TPS* p
HRBNS histamine: (n=17) (n=12)
CP20, mg/ml 1.4 (0.2-4.22) 0.5 (0.4-3.0) 0.019 CP20 >16 mg/ml 2 (12) 0
Diminution >3-fois 5 (42) Expectoration induite: (n=13) (n=13)
Cellules totales, 106/ml 0.54 (0.34-0.97) 1.15 (0.53-2.17) 0.041
Éosinophiles,106 cell/ml 0.02 (0.01-0.04) 0.12 (0.02-0.39) 0.006
Éosinophiles, % 1.8 (0.8-7.2) 10.0 (4.1-15.9) 0.009 Éosinophiles >3% 5 (38) 10 (77) Augmentation >2% 8 (62)
Neutrophiles, 106 cell/ml 0.40 (0.17-0.70) 0.71 (0.38-1.62) 0.009
Neutrophiles,% 57.3 (42.4-72.5) 69.5 (56.9-83.0) 0.152
Vandenplas, BMJ Open 2013
CHU Mont-Godinne HRBNS & expectoration induite
TP positifs TP négatifs
Pré-TPS Post-TPS p Pré-TPS Post-TPS p
HRBNS histamine: (n=17) (n=12) (n=27) (n=25)
CP20, mg/ml 1.4 (0.2-4.22) 0.5 (0.4-3.0) 0.019 13.0 (1.4-32.0) 16.9 (2.6-32.0) 0.267 CP20 >16 mg/ml 2 (12) 0 13 (48) 13 (52) Diminution >3-fois 5 (42) 0
Expectoration induite: (n=13) (n=13) (n=7) (n=7) Cellules totales, 106/ml 0.54 (0.34-0.97) 1.15 (0.53-2.17) 0.041 0.34 (0.26-1.89) 0.65 (0.38-1.81) 0.735
Éosinophiles,106 cell/ml 0.02 (0.01-0.04) 0.12 (0.02-0.39) 0.006 0 (0-0.01) 0.01 (0.01-0.010) 0.345
Éosinophiles, % 1.8 (0.8-7.2) 10.0 (4.1-15.9) 0.009 0.2 (0-2.5) 0.8 (0.2-1.5) 0.786 Éosinophiles >3% 5 (38) 10 (77) 1 (14) 0 (0) Augmentation >2% 8 (62) 0
Neutrophiles, 106 cell/ml 0.40 (0.17-0.70) 0.71 (0.38-1.62) 0.009 0.19 (0.16-1.70) 0.34 (0.25-1.52) 0.866
Neutrophiles,% 57.3 (42.4-72.5) 69.5 (56.9-83.0) 0.152 60.3 (55.7-83.0) 70.3 (52.5-84.0) 0.866
CHU Mont-Godinne Épidémiologie
Onap
Réseau National de Vigilance et de Prévention des Pathologies Professionnelles (RNV3P)
Paris C et al, Occup Environ Med 2012
UCL Mont-Godinne Messages
Ammoniums quaternaires sont devenus une cause importante et
croissante d’asthme professionnel (AP): ̴3% des AP
Les dérivés ammoniums quaternaires semblent être la cause la
plus fréquente d’AP chez les travailleurs exposés aux produits de
nettoyage
Mécanisme probable = hypersensibilité immuno-allergique vu
l’augmentation de l’HRBNS et des éosinophiles induite par les AQ
Diagnostic difficile, nécessitant un test de provocation
Intérêt de développer la recherche d’IgE spécifiques pour les AQ