ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI (PROTIALKOHOLICKÝ … · AST je zvyšená u 45 - 70 % osôb s...
Transcript of ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI (PROTIALKOHOLICKÝ … · AST je zvyšená u 45 - 70 % osôb s...
ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI (PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR)
42,2007,3, s. 163 - 171
PREHLADNÉ PRAcE
BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI
H. SHAHPESANDY
Mental Health Unit, St Mary 's Hospital Newport Isle ofWight Healthcare NHS Trust, Velká Británia
Súhrn
Vo všeobecnosti marke ry alkoholizmu sa rozdeľujú na trait a state markery (markery alkoholovej intoxikácie). Trait markery sú hereditárne, nezávislé od časových faktorov, a nemenné. Medzi také patrí rad neurochemických a neurofyziologických markerov vrátane aktivity monoaminooxidázy B v trombocytoch, aktivity adenylátcyklázy, endokrinné markery (kortizol, ACTH, prolaktín), dopamín-beta hydroxyláza, evokované potenciálny (P300) a genotyp ADHlAlDH (alkoholdehydrogenáza a aldehyddehydrogenáza), ale žiaden z nich doteraz nebol pevne zavedený. State markery ako koncentrácia alkoholu v krvi, transferín, gama-glutamyltransferáz a (GMT), aspartát-aminotransferáza (AST), alanin-aminotransferáza (ALT), stredný objem erytrocytov (Mean Corpuscular Volume - MCV), HDL-cholesterol a ďalšie sa často používajú v diagnostike alkoholizmu, ale ich senzitivita a špecifita sú limitované.
K r ú č o v é s lov á: markery - alkoholizmus - skríning - komorbidita - klinika - pečeňové enzýmy - MCV - transferín
163
H. SHAHPESANDY I BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI
H. Shahpesandy: BIOLOGICAL MARKERS OF ALCOHOLISM AND THEIR CLINICAL IMPORTANCE
Summary
Generally, the re are trait and state markers of alcoholism. Trait markers are hereditary and time independent factors. State markers are occuring during the alcohol consumption. For alcohol use disorders a number of possible neurochemical and neurophysiological trait markers including the monoaminoxidase-B-activity in platelets, activity of adenylatcyclase, endocrine markers (cortisol, ACTH, prolactin), dopamin-beta-hydroxylase, evoked potentials (P 300) and ADHlALDH genotype have been proposed, but none of them has been firmly established. State marker s such as blood alcohol concentration, transferín, GGT, AST, ALT, MCV, HDL - cholesterol, and others are widely used for diagnosis and screening but both sensitivity and specifity are limited.
Key w o r ds : markers - alcoholism - screening - clinical - comorbidity - liver enzymes - MCV - transferin
Úvod
Vo všeobecnosti treba rozlíšiť trait markery od state markerov. Trait markery sú hereditárne, nezávislé od časových faktorov a nemenné. Naopak, state markery sa objavujú počas konzumácie alkoholu. Medzi trait markery alkoholizmu patri rad neurochemických a neurofyziologických markerov vrátane aktivity monoaminooxidázy B v trombocytoch, aktivity adenylátcyklázy, endokrinné markery (kortizol, ACTH, prolaktín), dopamínbeta hydroxyláza, evokované potenciály (P300) a genotyp ADHlAlDH, ale žiaden z nich doposiaľ nebol pevne zavedený. State markery ako koncentrácia alkoholu v krvi, aktivita pečeňových enzýmov (GMT, AST, ALT), transferín, MCV, HD L-cholesterol a dalšie sa často používajú v diagnostike alkoholizmu, ale ich senzitivita a špecifita sú limitované (Koller, Soyka, 2001).
Poruchy spôsobené nadužívaním alkoholu predstavujú obrovský sociálno-spoločenský, ale aj ekonomický a zdravotnícky problém. Patrí medzi päť najčastejšich pričin invalidity na svete a po veľkej depresii, schizofrénii a bipolárnej afektívnej poruchy, alkoholizmus je na štvrtom mieste (na pia-
164
H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKE RY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI
tom mieste je dalšia duševná porucha a to obsesívno-kompluzívna porucha). V roku 1990 bolo 288 miliónov prípadov porúch spôsobených nadužíva ním alkoholu, čo je S-krát viac ako počet prípadov schizofrénie. Práve z tohto dôvodu monitoring konzumácie alkoholu je veľmi dôležitý v klinickej praxi, hlavne na súdno-psychiatrické účely, pri monitoringu abstinencie pacientov (podrobených protialkoholickej liečbe), ale aj u rizikových sociálnych pijanov na účely pracovno-právne (Wurst a kol., 2001).
V tejto práci skúsime priblížiť podstatné informácie o bežne použivanych markeroch alkoholizmu ako pečeňové enzýmy, MCV a transferin a ich význam z hľadiska diagnostiky a prognózy pri jednorazovom tzv. "binge" pití a chronickej konzumácii alkoholu. Zmienime sa tiež veľmi stručne o niektorých menej často používaných markeroch ako abnormality v spektre bielkovin, lipidov, hodnoty kyseliny močovej a iné.
1. Štandardné markery A. Pečeňové enzýmy
Spomedzi hepatálnych enzýmov je najVIaC ocenený vzostup aktivity GMT, ktorá je prítomná vo všetkých tkanivách, hlavne však v pečeni a obličkách . GMT je naj senzitívnejší pri detekcii ťažkej konzumácie alkoholu (senzitivita takmer 70 %) a pokladá sa za marker compliance a abstinencie, pretože jeho hladina sa zvyšuje po 1-2 týždňoch regulárnej konzumácie alkoholu. (Golombok a kol., 1988). Syntéza je indukovaná alkoholom, nezávisle od pritomnosti pečeňovej lézie. Vzostup hodnoty GMT sa nachádza II 50 - 90 % ťažkých alkoholikov. Najčastejšie sa hodnota pohybuje medzi 2-3-násobkom fyziologických hodnôt, ale môže byť i omnoho vyššia (Sharpe, 2001).
Nález je nešpecifický a môže byť prítomný pri mnohých iných stavoch, napr. pri orálnej kontracepcii, užívaní fenobarbitalu, fenytoínu, pri cholestáze alebo hepatocelulárnom poškodení (Sharpe, 2001). Rýchly pokles hodnoty GMT pri nútenej abstinencii, napr. pri hospitalizácii, podporuje podozrenie na škodlivé užívanie alkoholu. Význam hodnoty klesá pri dekompenzovanej cirhóze, kde hodnota klesá i pri trvajúcom abúze. Pri abstinencii dochádza k poklesu a normalizácii hodnôt v priebehu 4-5 týždňov. Niektorí ťažkí pijani však nemajú nikdy eleváciu GMT. Vzostup hodnoty je nezávislý od stupňa pečeňového poškodenia, ale býva vyšší pri závažnejších zápalových a nekrotických zmenách (Oslin a kol., 1998).
165
H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI
Zdá sa však, že GMT nebýva zvýšená u binge pijanov (viac ako 5 drinkov príližitostne) (Sharpe, 2001). Niekoľko štúdií potvrdilo, že elevácia GMT je prediktorom zvýšenej mortality, morbidity, a tiež predÍženia hospitalizácie (Whitfield, 2001).
AST je zvyšená u 45 - 70 % osôb s abúzom alkoholu. Vzostup však nezodpovedá závažnosti pečeňového poškodenia. AST je zvýšená u 60 - 80 %
alkoholikov s cirhózou pečene, ale rovnakú hodnotu AST majú aj chorí s menej závažnou léziou (Dieška, 1986). Na vzostupe sa môže podielať i svalový izoenzým zo svalových poškodení sprevádzajúcich abúzus alkoholu. Významnejší vzostup AST než ALT ukazuje na tendenciu alkoholu spôsobovať mitochondriálne poruchy. Niektorí odborníci si veľmi cenia pomer vzostupu mitochondriáinej AST k celkovej AST. Tento pomer sa zdá byť špecifickejší než jednoduché stanovenie celkovej aktivity. Pomer izoenzýmu/celkový enzým bol signifikantne elevovaný v priebehu závažného abúzu u 81 % sledovaných, ktorí mali normálne hodnoty ostatných pečeňových testov. Senzitivita tohto pomeru je udávaná 92 %, špecifita však už nie je taká vysoká, okolo 70 %. Aktivita AST klesá na polovicu po týždennej abstinencii (Bode a kol., 2002).
ALT je zvýšená a menej výrazná než AST a môže byť len ľahko elevovaná, alebo dokonca úplne normálna i u ťažkých alkoholikov (Hall, 1994).
B. Transferín
Transferín bol prvý raz detegovaný z mozgovomiechového moku v roku 1976 skupinou vedcov na čele s H . Stiblerom (Stibler, 1991). Okolo 90 %
transfe rínu je syntetizovaný v pečeni . Zistilo sa, že jednorazový exesívny konzum alkoholu nezvyšuje hladiny transfe rínu (Allen a spol., 1994; Salaspuro, 1999; Mikkelsen a kol., 1998) a dokonca ani pravidelné pitie 60 g etanolu denne nie je schopné zmeniť hladiny transferínu (Koller, Soyka, 2001), ale až konzumácia 80 g alkoholu denne v priebehu týždňa vedie k elevácii transferínu (Storey a kol., 1985). Zistilo sa však, že kvalitatívne zmeny transferínu sa nachádzajú u 81 % osôb pijúcich viac než 60 g/deň. Abnormality sa týkali rezídua kyseliny sialovej . Zmeny vymizli po 10 - 14 dňoch abstinencie. Využitie senzitívnej techniky s vyjadrením pomeru celkového a desializovaného transferinu má špecifitu 90 - 95 % a 81 % senzitivitu pri detekcii abúzu alkoholu. Pomer celkového ku desializovanému transferínu je považovaný za najcitlivejší test na detekciu chronického abúzu (Salzman
166
H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI
a kol., 1992). Táto metóda je zatiaľ obmedzená pre vysokú cenu. Zdá sa, že bežné lieky nemajú vplyv na hladiny transferínu (Meekerk a kol., 1998).
Treba mať na zreteli, že transferín u mužov (Schroder a kol. , 1998) a MCV u žien (Wetterling a spol., 1998) sa možu použiť na hodnotenie rizika rozvoja odvykacieho stavu. Navyše transferín sa ukázol byť hodnotným ukazovateľom monitoringu abstinencie počas liečby závislosti od alkoholu, a oveľa citlivejší než GGT pre detekciu relpasu (Anton, 2001).
C. Zmeny stredného objemu erytrocytov
Konštantným nálezom u alkoholikov je elevácia stredného objemu erytrocytov, teda makrocytóza. Je prítomná bez závislosti od prítomnosti deficitu kyseliny listovej. Príčinou je pravdepodobne toxický efekt alkoholu na vývoj erytrocytov. Prítomnosť makrocytózy nekoreluje so závažnosťou pečeňového poškodenia (Zima a kol., 1996). Jedna štúdia našla makrocytózu u 100 % alkoholikov s ľahkou hepatálnou léziou alebo s normálnym pečeňovým nálezom, u 82 % alkoholických hepatitíd a u 89 % pacientov s alkoholickou pečeňovou cirhózou. Viaceré výskumy však dokázali, že väčšinu pozorovaných zmien nevyvoláva priamo alkohol, ale jeho intermediárny produkt acetaldehyd (Fábryová, 1987).
Je dôležité mať na zreteli, že existuje pohlavná rozdielnosť pri nálezoch makrocytózy. Kým tento nález bol popísaný u 86 % žien, u mužov to bolo len u 63 % z nich. K elevácii MCV dochádza po 2-3-týždňovom regulárnom pití alkoholu. Krátkodobá abstinencia nevedie k normalizácii hladín, čo je veľmi dôležité pri diagnostikovaní diagnózy, ale dochádza k nej až pri 2-3-mesačnej abstinencii, pretože erytrocyty majú dlhý biologický polčas (Whitehead a kol. , 1978). Treba dodať, že makrocytóza sa vyskytuje aj pri 1/5 nealkoholických pečeňových lézií, ale aj pri deficite kyseliny listovej, vitamínu B12, pri hypotyreóze (Regland a kol., 1992), ale aj pri ťažkom nikotinízme (Koller, Soyka, 2001). Podľa niektorých makrocytóza sa vyskytuje až u 69 % ľudí nad 70 rokov bez zjavnej konzumácie alkoholu (Mowe, Bohmer, 1996).
2. Ostatné markery
Rad ďalších abnormalít bol zaznamenaný v spektre bielkovín pri abúze alkoholu, zmeny sú však nešpecifické. Zistil sa pokles albumínu, haptoglobínu a ostatných bielkovín (Koller, Soyka, 2001). Koncentrácia IgA je zvý-
167
H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI
še ná na dvojnásobok normálnej hodnoty u 30 % chorých s minimálnou léziou, a až u 60 % chorých s alkoholickou cirhózou. HDL cholesterol je zvýšený u 70 - 80 % aktívne pijúcich osôb. Hodnota sa vracia k norme pri trojdennej abstinencii. Význam tohto nálezu je stále diskutovaný. Hyperglyceridémia je rovnako prítomná u väčšiny alkoholikov. U 40 - 50 % alkoholikov nachádzame rovnako zvýšené hodnoty kyseliny močovej, jednak preto, že je zvýšená syntéza, ale aj preto, že je porušená renálna exkrécia. Hodnotu však nemožno použiť pre veľkú individuálnu variabilitu, závislosti od veku, hmotnosti, pohlavia a tiež je výrazne ovplyvňovaná radom látok (Zima a kol., 1996).
Zistilo sa, že alkoholici, hlavne tí, ktorí sa správajú impulzívne a agresívne, majú nižšie hladiny serotonínu a jeho metabolitu 5-hydroxyindolovej kyseliny v mozgovomiechovom moku. Nedostatok serotonínu sa častejšie vyskytuje u mladších dospelých s pozitívnou rodinnou anamnézou. Abnormálne nízke hladiny aktivity monoaminooxidázy trombocytov sú spojené s rodinnou záťažou alkoholizmu a so skorším vekom nástupu alkoholizmu a vyššou závažnosťou poruchy. Treba poznamenať, že tieto abnormality sú signifikantnejšie u mužov a sú silne spojené s antisociálnym správaním (Negrete, 2000).
Je zrejmé, že kombinácia markerov zabezpečuje viac informácií ako používanie len jedného markera, napr. CDT - pozitívni a GGT - pozitívni jedinci predstavujú dve odlišné populácie (Martin a kol., 2002). Stupeň prekrývania nie je spojený len s množstvom konzumovaného alkoholu a závažnosťou pečeňového poškodenia; ale podskupiny identifikované podľa transferínu alebo GGT sa môžu líšiť aj podľa pohlavia, veku (Sharpe, 2001), prítomnosťou pečeňového poškodenia (Salaspuro, 1999), frekvenciou pitia (transferín), intenzitou pitia (GGT) (Anton a kol., 1998), lipidovým stavom (Nikkari a kol., 2001), vysokým tlakom a cukrovkou (GGT), astmou u žien a prítomnosťou reumatoidnej artritídy u mužov (Sillanaukee a kol. 2001).
Záver
Ideálne markery alkoholizmu per se by nemali byť zvyšené pri nealkoholickom orgánovom poškodení. Marker používaný na detekciu relapsu by mal byť senzitívny na akúkoľvek konzumáciu. Zdá sa však, že žiaden z markerov nie je dostatočne citlivý na detekciu chronického pitia medzi 20 a 40 alebo 60 g denne (Neumann, Spies, 2003).
Klinicky stanovené markery alkoholizmu sú pečeňové enzýmy (GMT, AST, ALT), transferín a MCV. Pri monitoringu akútneho príjmu sa používa
168
H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI
meranie koncentrácie alkoholu v krvi, moči a v dychu. Avšak, bežne
používané markery sú podmienené radom faktorov, ako vek, pohlavie a rôz
ne telesné ochorenia. S ohľadom na to, nádejne sa zdajú byť nové metódy,
ako meranie etylglukoronídu (EtG) a glukuronid-5-hydroxytryptofolu
(GTOL). Etg je neprchavý, vo vode rozpustný a stabilný priamy metabolit alkoholu, ktorý sa dá detegovať v telesných tekutinách, tkanivách a vlasoch (Wurst a kol. , 2001). Stanovenie GTOL v moči bude možné komerčne robiť
v blízkej budúcnosti (Neuman, Spies, 2003).
Literatúra
Allen, J. P. - Litten, R. Z. - Anton, R. F. - and Cross, G. M.: Carbohydrate-deficient transferin as a measure of immoderate drinking: remaining issues. Alcoholism, Clin and Exper Research, 1994; 18, s. 799 - 812
Anton, R. F.: Carbohydrate-deficient transferin for detection and monitoring of sustained heavy drinking. What have we learned? Where do we go from here? Alcohol, 2001; 25, s. 185 - 188
Bode, J. C.: Non-alcoholic fatty liver disease. New England of Med, 2002; 347, s. 768 -769
Dieška, D. a kol.: Vnútorné lekárstvo 1, 1986, s. 562 - 564 Fábryová, V. : Poruchy erytropoézy pri chronickom alkoholickom poškodení pečene.
Proti alkohol Obz, 22, 1987,6, s. 331- 338 Golombok, S. - Moodley, P. J. - and Lader, M. : Cognitive impairment in long-term
benzodiazepines users. Psychol Medicine, 1988, 18, s. 365 - 374 Hall, W. a Degenhardt, L.: The decline in alcohol disorders with age: causes and im
plications. Austr J Ageing, 1998, 17, s. 158 - 159 Koller, G. - Soyka, M.: Biological and genetie markers of alcoholism - a psychiatrie
perspective. In: New and Upcoming Markers of Alcohol Consumption (Wurst, F. M., Ed), Springer, 2001, s. 2 - 16
Martin, M. J. - Heymann, C. - Neumann, T. - Schmidt. L. - Soost, F. - Mazurek, B. - Bohm, B. - Marks, C. - Helling, K. - Lenzenhuber, E. - Muller, C. - Kox, W. -J. And Spies, C. D.: Preoperative evaluation of chronic alcoholics assessed for surgery of the up per digestive tract. Alcoholism, Clin and Exp Research, 2002, 26, s. 836 - 840
Meerkerk, G. - J . - Njoo, K. - H. - Bongers, l. - M. - Trienekens, P. - Van Oers, J . A.: The specifity of the CDT assay in general practice : the influence of common chronic diseases and medication on the se rum CDT concentration. Alcoholism, Clin and Exp Research, 1998; 22, s. 908 - 913
Mikkelsen, l. - M. - Kanitz, R. - D. - Nielsen, o. - Huseby, N. 1.: Carbohydratedeficient transferin: marker of actual alcohol consumption or chronic alcohol misuse? Alcohol and alcoholism, 1998; 33, s. 646 - 650
169
H. SHAHPESANDY I BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI
Mowe, M. - Bohmer, T.: Increased levels of alcohol markers (gamma GT, MCV, AST, ALAT) in older patients are not related to high alcohol intake. J Am Ger Soc, 1996; 44, s. 1136 - 1137
Negrete, J . C. : Alcohol use disorders. Aetiology of alcohol problems. In: New Oxford Textbook of Psychiatry, edited by Gelder, M. G., López-Ibor Jr, J . J ., Andreasen, N. C., Oxford University Press, 2000, s. 477 - 82
Neumann, T. - Spies, C.: Use of biomarkers for alcohol use disorders in clinical practice. Addiction 2003, 98 (Suppl. 2), s. 81 - 91
Nikkari, S. - T. - Koivu, T. - A. - Kalela, A. - Strid, N. - Sundvall, J. - Poikolainen, K. - Jousilahti, P. - Alho, HAnd Sillanaukee, P. Association of carbohydrate-deficient transferin (CDT) and gamma-glutamyl-transferase (GGT) with serum lipid profile in the Finnish population. Atherosclerosis, 2001, 154, s. 485 - 492
Oslin, D. - Atkinson, R. M. - Smith, D. M. - and Hendrie, H: Alcohol related dementia: proposed clinical criteria. Int J Ger Psychiatry, 1998, 13, s. 203 - 212
Regland, B. - Abrahamson, L. - Blenow, K. : Vitamin B12 in CSF: reduced CSF/serum B12 ratio in demented men. Acta Neurol Scand 1992; 85, s. 276 - 281
Salaspuro, M.: Carbohydrate-deficient transferin as compared to other markers of alcoholism: a systematic review. Alcoho11999; 19, s. 261- 271
Salzmann, C. - Fisher, J . - Nobel, K. - Glassman, R. - Wolfson, A. - Kelley, M.: Cognitive improvement following benzodiazepine discontinuation in elderly nursing home residents. Int J Ger Psychiatry, 1992,7, s. 89 - 93
Sharpe, P. C.: Biochemical detection and monitoring of alcohol abuse and abstinence. Annals of Clinical Biochemistry, 2001; 38, s . 652 - 664
Schroder, W. - Vogelsang, H - Bartelz, H - Luppa, P. - Busch, R . - Holscher, A. H: Carbohydrate-deficient transferin (CDT) as preoperative alcohol marker in surgical risk patients. Chirurg (Berlin), 1998; 69, s. 72 - 76
Sillanaukee, P. - Olsson, u.: Improved diagnostic classification of alcohol abusers by combining carbohydrate-deficient transferin and gamma glut amyl transferase. Clin Chem, 2001; 47, s . 681- 685.
Stibler, H.: Carbohydrate-deficient transferin in serum: a new marker of potentially harmful alcohol consumption reviewed. Clin Chem, 1991,37, s . 2029 - 2037
Storey, E. L. - Mack, U. - Powell, L. W. - and Holliday, J . W.: Use of chromatofocusing to detect a transferin variant in serum of alcoholic subjects. Clin Chem, 1985, 31, s. 1543 - 1545
Wetterling, T. - Kanitz R. D. - Renner, F. - Fischer, D.: Does carbohydrate-deficient transferin predict the severity of alcohol withdrawal syndrome? Alcoholism, Clinical and Experimental Research 1998, 22, s. 1053 - 1056
Whitehead, T. B. - Clarke, C. A. - Whitehead, A. G.: Biochemical and haematologicaI markers of alcohol intake. Lancet 1978, 6, s. 978 - 981
Whitfield, J. B.: Gamma glut amyl transferase. Critical Reviews in Clinical Laboratory Science, 2001, 38, s. 263 - 355
170
H. SHAHPESANDY / BIOLOGICKÉ MARKERY ALKOHOLIZMU A ICH VÝZNAM V KLINICKEJ PRAXI
Wurst, F. D. - Metzger, J . - Jachau, K. - Seidl, S. - Pridzum, L. - Janda, I.. - Alt, A. : The direct ethanol metabolite ethyl glucoronide: A specific marker of recent alcohol consumption. In: New and Upcoming Markers of Alcohol Consumption. (Ed
Zima, T. - Mareček, Z. - Špičák, J . - Lukáš, M.: Poškození jater, pankreatu a trávicího traktu alkoholem. Medprint Praha, 1996, s. 354
Do redakcie prišlo 18. 6. 2007 Po recenzii prijaté 1. 7. 2007
Adresa autora: MUDr. H. Shahpesandy, MSc, PhD, Consultant Psychiatrist Sevenacres, St Mary 's Hospital Newport, Isle ofWight Healthcare NHS Trust, P030 5TG, United Kingdom e-mail: [email protected]
171