Alkohol und Organschäden - drocoe.de · Ösophagitis Akute Gastritis Peptische Ulcera? Akute...
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Transcript of Alkohol und Organschäden - drocoe.de · Ösophagitis Akute Gastritis Peptische Ulcera? Akute...
Innere Medizin
Alkohol und
Organschäden
Dr. I. Greving
CÄ Innere Medizin Christophorus Kliniken
Dülmen
29. 11.17
Ösophagitis
Akute Gastritis
Peptische Ulcera?
Akute Pankreatitis?
Diarrhoe
Akut Ethanolwirkung Chronisch
Mundhöhlenkarzinom
Rachenkarzinom
Kehlkopfkarzinom
Ösophaguskarzinom
Ösophagitis
Fettleber
Leberzirrhose
Chron. Pankreatitis
Malabsorption
Kolonkarzinom?
Rektumkarzinom
TE / Alk-Darm 2
Alkohol und Gastroösophagealer Reflux
HCL
Ösophagitis
Primäre Peristaltik des
distalen Ösophagus
Ösophagusclearance
Tonus des UÖS
Gastroösophagealer
Reflux
Mechanismen der alkoholassoziierten Karzinogenese im Oropharynx
Bakterien Azetaldehyd
Atrophie
Solvens
zelltoxisch
Motilitätsstörungen
sekundäre
Hyperregeneration
Reflux
Nitrosamine
Absorption von Nitrosaminen
Zinkmangel
Nitrosamine
Azetaldehyd
Nitrosamin-
stoffwechsel
Äthanol
HCL
Erhöhte Konzentration
lokal wirkender
Karzinogene und
Verlängerung der
Kontaktzeit dieser
Substanzen mit der
vulnerablen Mukosa!
Prokarzinogene
Enzyminduktion
Karzinogene
Alkohol und Nitrosaminstoffwechsel
ÄTHANOL
Mikrosomen - Zytochrom P450 -
NITROSAMINE
Acetaldehyd
erhöhte Konzentration
in extrahepatischen
Organen
Oropharynx Ösophagus
Neoplasien
TEY / Ösophagus
ALKOHOLKONSUM und Ösophaguskarzinom
- relatives Risiko -
Anzahl der
Zigaretten pro Tag
>20
10-19
0-9
0-4 4-8 >8
Anzahl der “Drinks” (oz)/Tag
44,4
12,3
5,1
3,4 8,4
19,9
1,0 7,3
18,0
Mit jedem „Drink“ steigt das Risiko
an einem Karzinom zu erkranken um
bis zu 30%,
d.h. bei einem moderaten
Alkoholkonsum (bis 30 g/Tag) ist
das Risiko um bis zu 90% erhöht.
Äthanol Nichtalkoholische
Inhaltsstoffe
Mukosabarriere, Rückdiffusion von H+- Ionen, Inflammatorische Wirkung
Stimulierung der Magensäuresekretion
Mukosaschaden
Synergistische Wirkung
Unterliegen der protektiven Mechanismen
(u.a. capsaicin-sensitive Nerven)
Retikuloendotheliale Aktivierung - Bildung von reaktiven Oxidantien -
Zelltod, Mukosaschaden
Ethanol
Aktivierung von neutrophilen Granulozyten plus
Bildung von Proteasen und reaktiv oxidierenden Metaboliten
Thrombozytenaggregation und Degranulation
Vasokongestion
Erhöhte vaskuläre Permeabilität
- Flüssigkeit, Proteine -
Freisetzung von Entzündungsmediatoren - i.e. PAF, TXA2, LTs, ETs -
Ischämie
Schädigung der Mukosabarriere
Vasokonstriktion
MUKOSASCHÄDIGUNG im INTESTINUM
CHRONISCH
Höhenabnahme der Zotten
Zunahme der Kryptenzahl
Reduktion des Enterozyten-turnover
MORPHOLOGISCHE VERÄNDERUNGEN
AKUT
Erythem
Erosionen
Exfoliation der Zottenspitzen
Hämorrhagien
PATHOMECHANISMEN
direkt toxischer Effekt des Alkohols Mikrozirkulationsstörungen Freisetzung von Entzündungsmediatoren Aktivierung neutrophiler Granulozyten
Mitosehemmung Ernährungsstörungen wie Folsäure- und
Zinkmangel Bakterielle Fehlbesiedlung
TE / Alk-Darm 16
Wirkung von 100 ml Whisky auf die
Magenmukosa - Antrum
240 Minuten 24 Stunden
Thymidin-Kinase
Aktivität
DNS-
Syntheserate
Mitoserate
Hyper-
regeneration
Ethanol und Magenkarzinom ? Ethanol
Mukosaschaden
- Chronischer Alkoholkonsum -
Magen- Karzinom
???
?
Nein!
TEY / Magen
Keine Assoziation
Alkohol akut / chronisch
Absorptionsstörungen (Monosaccharide, L-Aminosäuren, Fette, Vitamine)
Erhöhte Permeabilität der Mukosa Translokation bakterieller u.a. Toxine in die Vena portae
Bakterielle Fehlbesiedlung (oberer Dünndarm)
Vermehrte Bildung bakterieller Toxine (u.a. Endotoxine)
Endotoxinämie
WIRKUNG VON AKUTEM UND CHRONISCHEM ALKOHOLABUSUS AUF DEN DÜNNDARM
Mukosaschaden
Dünndarm
TE / Alk-Darm 17
Mittlere Reduktion der Absorption bei Alkoholikern ohne Leberzirrhose oder manifeste Pankreasinsuffizienz
im Vergleich zu Kontrollen ohne Alkoholabusus
Nahrungsmittel
Kohlenhydrate
Fette
Protein
Reduktion in %
45%
40%
81%
Bode & Bode 1998 TE / Alk-Darm 20
ALKOHOL UND NEOPLASIEN IM COLON UND REKTUM
Adenomatöse
Colonpolypen
2-3 fach erhöhtes Risiko,
insbesondere bei Biertrinkern
Rektumkarzinom 1,5-3 fach erhöhtes Risiko,
insbesondere bei Biertrinkern
(täglich 1 Liter oder mehr)
World Cancer Resaerch 1997 TE / Alk-Darm 21
Chronische Alkoholzufuhr
Mikrosomale Enzyminduktion (Cytochrom P450-2E1)
Prokarzinogen Karzinogen
Mukosa Acetaldehyd
Mukosaschädigung
Hyperregeneration
DNA-Schädigung
HYPOTHESE DER KOKARZINOGENEN WIRKUNG VON ALKOHOL AUF DAS REKTUM
Ornithin Decarboxylase
Polyamine
TE / Alk-Darm 22
Alkohol bedingte
Lebererkrankungen
Ethanol
Fettleber alkoholische
Hepatitis
Zirrhose
Primäres Leberzellkarzinom
Leberfettung, Fibrose, Zirrhose, Karzinom
Alkoholkonsum pro Tag
0-40 g:
Relatives Risiko 1,0
41-60 g:
RR 6-fach
erhöht
61-80 g:
RR 14-fach
erhöht
81-100 g:
RR >50-fach erhöht
Signifikant erhöhtes Risiko:
für Frauen ab einem Alkoholkonsum von 7-13
„Drinks“ (= 84-156g/Woche = 12-22g/Tag)
14-27 für Männer ab einem Alkoholkonsum von
„Drinks“ (=168-324g/Woche = 24-44 g/Tag).
Das relative Risiko steigt bei höheren Alkoholkonsum bei
Frauen stärker an vs bei Männern.
Dosisabhängige Beziehung zwischen
der täglich getrunkenen Alkoholmenge und
dem Risiko einer alkoholinduzierten Lebererkrankung
Becker et al. 1996
Mangel an Vitaminen
(u.a. Tocopheraol,
Ascorbinsäure)
Spurenelemente
(u.a. Zink, Selen)
Antioxidative
Kapazität
Leber
Stoffwechselveränderungen
CYP2E1 Phospholipid-
gehalt
Acetaldehyd
Reaktive O2-Spezies
Lipidperoxidation
Störung/Schädigung von
Membranen und Zellorganellen
(z.B. Mitochondrien, Zytosklett)
Apoptose/Nekrose von Hepatozyten
Dünndarm
Andere Stoffw.-
änderungen
Mukosa-
schaden
Bakterielle
Fehlbesiedlung
Permeabilität
Endotoxinämie
Kupfferzellen
Phagozytosefunktion
Freisetzung von Mediatoren
u.a. TNF, IL-1, IL-6, IL-8,
reaktive O2-Spezies
CHRONISCHER (reichlicher) ALKOHOLKONSUM
Portale
Hypertension
mit
Ösophagusvarizen
TEY / Ösophagus
Unauffälliger Ösophagus
TEY / Magen
Cytochrom
P-4502E1 ADH Membranschäden
Interferenz der durch Alkohol und chronische HCV-Infektion
verursachten Leberschäden
Hepatischer Gewebeschaden
Acetaldehyd
Fehlernährung
Alle bisherigen Daten deuten darauf hin, daß die HCV-
Infektion zu einem deutlichen progressiven Verlauf einer
durch Alkohol induzierbaren Lebererkrankung mit
schnellerem zirrhotischen Umbau und HCC-Entwicklung
führt.
Auch geringe Mengen an Alkohol (10-30g/Tag) sind mit
dieser Gefahr behaftet
Alle Patienten mit einer HCV-Infektion müssen
die Alkoholmenge pro Tag so weit als möglich
reduzieren
(weniger als 10 g/Tag = weniger als 1 „Drink“)
bzw. den Genuß ganz einstellen !
Alkohol bedingte
Pankreaserkrankungen
Akute Pankreatitis??
Chronische Pankreatitis
Akute Schübe einer
chronischen Pankreatitis
Pankreas- karzinom
Ethanol
?
Obstruktionshypothese
Toxisch-metabolische
Hypothese
Detoxifikations-
hypothese
Erhöhte Permeabilität
des Pankreasgangepithels
Ischämie und
Mikrozirkulationsstörungen
Pathogenetische Modelle und Hypothesen
zur chronischen alkoholischen Pankreatitis
Klinisches Bild der chronischen Pankreatitis
TEY / Pankreas
Akute
nekrotisierende
Pankreatitis
Pankreaspseudozysten nach akuter Pankreatitis,
Pankreaskopfkarzinom
Es besteht ein linearer
Zusammenhang zwischen
der Klasse 1 (1-20g
und der Alkohol/Tag)
höchsten konsumierten
Alkoholmenge).
Logarithmus des
Ordinate:
natürlicher
relativen Erkrankungsrisikos (bezogen auf die Klasse 0)
Abzisse:
täglicher Alkoholkonsum,
ausgedrückt in Klassen. 5 bedeutet
5x20g (= 80-100g) Alkohol/Tag. 10
bedeutet 10x20g (=180-200g)
Alkohol/Tag.
nach Sarles und Mitarbeiter 1979
Chari, Forßmann, Singer 1999
Keine
Assoziation
Die bisher geltenden Grenzwerte eines schädigenden
Alkoholkonsums müssen neu diskutiert werden, da in
den neueren Studien gezeigt werden konnte, daß selbst
ein moderater bzw. geringer Alkoholkonsum
schädigend auf den Organismus insbesondere bei
Frauen wirkt
(i.e. Lebererkrankungen, Hepatitis, Karzinogenese).
Myokardiale Kontraktilität
Dilatative Kardiomyopathie
Kardiale Arrhythmien
Arterielle Hypertonie
Koronare Herzerkrankung
und Lipidstoffwechsel
Alkoholische Embryopathie
Angeborene kardiale Mißbildungen
(ASD, VSD, Truncus arteriosus
communis)
TEY / Herz
13 cm
8 cm
Herz - Chronischer Alkoholabusus
Reduktion des Plasmafibrinogen-
spiegels
Erhöhung der fibrinolytischen Aktivität
Koronare Herzerkrankung
E T H A N O L
Reduktion der Thrombozyten- aggregation
Erhöhung des HDL-Stoffwechsels
Hemmung oxidativer, hydrolytischer Enzyme
- Phospholipase A2
- Cyclooxygenase - Lipoxygenase
Koronare Herzerkrankung
P H E N O L E
Radikalfänger, antiinflammatorisch
Hemmung der Thrombozyten-
aggregation
Blutdrucksenkung
(NO-vermittelt)
Antioxidativ (Schutz vor
LDL-und Lipidoxidation)
Von wegen Trinker, alles Testpersonen
Vielen Dank
Cytokine
Interleukine
(IL-1, IL-6, IL-8
Leukotriene
LTB4
Prostaglandine
PGE2, PGF2
Reaktive O2-Spezies
Nitroxid
Proteasen
Makrophagen / Kupfferzellen
MEDIATOREN
LPS
LBP
CD14
Effekt von Lipopolysaccharid
(LPS = Endotoxin) auf die Freisetzung von Mediatoren
LPS = Lipopolysaccharid LBP = Lipopolysaccharid-bindendes Protein
CD14 = Rezeptor auf der Zellmembran für den LPS-/LBP-Komplex
Relative risk
estimates for
development of
alcohol induced
liver disease as a
function of the
individual alcohol
intake (1 beverage
= 12g ethanol).
The group with an
alcohol intake of 1
to 6 beverages
(12-72 g) per week
is the reference
(relative group
risk = 1).
Becker et al. 1996