183

AKUTNI KORONARNI SINDROM KOD ŽENA − POSTOJE LI POLNE RAZLIKE U TRETMANU?

R. Janković, S. Apostolović, D. Đorđević-Radojković, S. Šalinger-Martinović, M. Damjanović, Z. Perišić, V. Topić, G. Koraćević, V. Atanasković, D. Stanojević

Klinika za kardiovaskularne bolesti, Klinički centar Niš

Sažetak

Istorijski gledano, razlike između muškaraca i žena u pogledu zdravlja i bolesti su fasci-nirale podjednako i istraživače i kliničare. Kardiovaskularne bolesti su vodeći uzrok smrti među ženama, nezavisno od rase i nacionalnosti, i rezultuju smrt jedne od tri žene. Pol-ne razlike u dijagnostici i tretmanu koronarne bolesti još uvek postoje, ali su manje izra-žene nego proteklih godina. Posle prilagođavanja za različite varijable, pokazalo se da žene sada imaju mnogo sličniji tretman sa muškarcima u pogledu primene aspirina i beta blokatora u akutnim koronarnim sindromima (AKS), mada neke polne razlike ostaju u pogledu reperfuzione terapije. Žene, pogotovu starije, imaju bolji ishod, sa ređim hemoragijskim i mehaničkim kompli-kacijama, kao i veću redukciju mortaliteta kad se kao metod reperfuzije izabere primarna perkutana koronarna intervencija (PCI) (sa ili bez implantacije stenta) u odnosu na trom-bolizu. Ipak, PCI se i danas provodi ređe i sa većim odlaganjem kod žena. Zato je i dalje prioritet bolje razumevanje i sužavanje ovih razlika sadašnjeg tretmana. Stoga, aktuelni vodiči preporučuju da bi pacijente sa nestabilnim koronarnim sindromima oba pola trebalo tretirati na isti način. Mada su opservacione studije pokazale protektivni efekat hormonske supstitucione tera-pije (HST) u pogledu koronarnih događaja, ovi korisni efekti nisu dokazani u studijama sa HST u sekundarnoj prevenciji, nego je čak dokazan porast rizika od smrti i infarkta miokarda rano posle započinjanja HST. Zato je preporučeno da postmenopauzalne že-ne koje primaju HST mogu nastaviti sa njom (pa i u ACS), ali da je ne započinju kao se-kundarnu prevenciju koronarnih događaja.

Istorijski gledano, razlike između muškaraca i žena u pogledu zdravlja i bo-lesti su fascinirali podjednako i istraživače i kliničare. Kardiovaskularne bolesti su vodeći uzrok smrti među ženama, nezavisno od rase i nacionalnosti, rezultujući smrt jedne od tri žene (1). Eksperti u industrijalizovanim društvima su još odavno uočili da se prva prezentacija koronarne bolesti obično javlja 10 godina kasnije kod žena nego muškaraca, najčešće posle menopauze. Svetska INTERHEART stu-dija, koja je obuhvatila više od 52000 osoba sa infarktom miokarda, dokazala je

184

da se ova razlika od 8 do 10 godina u vremenu početka infarkta miokarda među muškarcima u poređenju sa ženama održava širom sveta i u različitim socioeko-nomskim, klimatskim i kulturnim okruženjima (2). Takođe je dokazano da se fak-tori rizika za KB kod polova ne razlikuju značajno, dok se prezentacija akutnog koronarnog sindroma delimično razlikuje u zavisnosti od pola.

Razlike u kardiološkom tretmanu u zavisnosti od pola su opisane pre 20 godina. Još 1987. Tobin i saradnici su izneli da je 40% muških pacijenata, u poređenju sa samo 4% žena, sa patološkim stres radionukleidnim skenom bilo upućeno na koronarografiju. Od tada, mnogi istraživači su nastavili da opisuju manje agresivne strategije za koronarnu bolest (KB) kod žena nego kod muška-raca u različitim stanjima, ali predominantno- kod pacijenata sa akutnim koronar-nim sindromima (ACS) (3). O velikom i posebnom značaju KB kod žena govori i dodatak o ženama kao posebnoj kategoriji (pored dijabetičara, starijih i manjina) u preporukama za primarnu i sekundarnu prevenciju KB (4,5).

Mada žene u svim starosnim grupama imaju nižu incidencu KB u odnosu na muškarce, smatra se da predstavljaju značajnu proporciju bolesnika sa AKS, koje je ozbiljno i često stanje među ženama. Nestabilna angina (NA) je kod njih mnogo češća manifestacija KB od infarkta miokarda (IM), ali sa znatno boljom prognozom u odnosu na IM. Štaviše, za žene je karakteristično da kad jednom dožive IM imaju gori ishod nego muškarci sličnih karakteristika, posebno ako su mlađe od 60 godina.

Iako po preporukama AHA/ACC (4) ne bi trebalo da postoje polne razlike u primeni dijagnostičkih i terapijskih procedura u AKS i u sekundarnoj prevenciji KB, one su i dalje prisutne, ne samo u našoj sredini, nego i u mnogo razvijenijim i opremljenijim zapadnim bolnicama. Multivarijantnim analizama pokazano je da je dosadašnja neravnoteža primarno bila uslovljena odmaklom starošću žena i u skladu sa tim- "starijim" kardijalnim statusom u vreme prezentacije KB, kao i ve-ćim opterećenjem žena komorbiditetima, a manje izolovanim uticajem pola. Veći-na novijih studija pokazuje da, posle prilagođavanja za različite varijable, indika-cije za invazivne i neinvazivne testove postaju slične kod žena i muškaraca, kao i da postoji sve nepristrasniji tretman AKS u odnosu na pol. U daljem izlaganju biće izdvojene samo neke terapijske specifičnosti NA i IM u zavisnosti od pola.

Nove metode u tretiranju KB su skoro uvek evaluirane na muškarcima ili na grupama pacijenata u kojima su pretežno muškarci. Ovo je delimično zbog to-ga što muškarci klinički ispoljavaju KB mnogo češće i ranije od žena. Ovaj pro-blem je povezan i sa uobičajenom praksom isključivanja starijih osoba iz terapij-skih ispitivanja. Većina ispitivanja trombolitičke terapije za akutni IM ima gornju starosnu granicu od 70 ili 75 godina, a kako u toj starosnoj dobi predominiraju ženski bolesnici, postavljalo se pitanje kako realno uporediti učestalost i efika-snost trombolitičke terapije u zavisnosti od pola.

185

Trombolitička terapija

Pregled većih placebo-kontrolisanih studija (TIMI IIIB, ISIS-2) je pokazao da je relativna korist od upotrebe trombolitičke terapije kod žena komparabilna sa onom kod muškaraca, zapravo da je redukcija ranog mortaliteta slična u oba pola (6,7).

Takođe, analize stepena repefuzije posle primene trombolitika među žena-ma i muškarcima sa akutnim IM pokazale su sličnu farmakokinetiku i odgovor na trombolitičku terapiju između dva pola. Velike randomizirane studije, kao TIMI Phase 1 Trial, TAMI i GUSTO-I, nisu otkrile polne razlike u stopi reperfuzije (8).

I pored neosporne koristi, u većini studija, uključujući MITI, TIMI II, GUSTO, nađena je značajno manja upotreba trombolitičke terapije kod žena u poređenju sa muškarcima. Ovo uskraćivanje agresivnije, korisne terapije može delimično biti objašnjeno atipičnom prezentacijom, češćim non-Q IM, postojanjem više ko-morbidnih stanja i kašnjenjem žena u traženju medicinske pomoći, tako da vrlo često ispadaju iz "zlatnog" termina za upotrebu fibrinolitičke terapije. Odmakla starost je bila među najjačim prediktorima odustajanja od trombolitičke terapije, pre svega iz opreznosti zbog veće mogućnosti komplikacija.

Neke studije su pokazale da je, posle prilagođavanja za brojne faktore koji mogu da utiču na primenu trombolitičke terapije, relativno sličan profil pacijenata oba pola koji primaju fibrinolizu, i to u sličnom odnosu kod svih bolesnika (9), dok se u drugim studijama, posle korekcije za pojedine varijable, to odnosi samo na izvesne dobne grupe bolesnika (10,11).

Hemoragične komplikacije pri primeni trombolitičke terapije, ređe rekurent-ni IM, glavni su razlog morbiditeta i mortaliteta i mnogo su češće kod žena, pogo-tovu starijih. Istraživanje GUSTO-I je pokazalo da ne postoje polne razlike u inci-denci hemoragičnog moždanog udara posle prilagodavanja doze t-PA za telesnu težinu (TT) i prilagođavanja za starost i druge bazične karakteristike (12). Suprot-no tome, druge studije pokazuju dvostruko do trostruko povećani rizik od intra-kranijalnog krvarenja kod žena u odnosu na muškarce (pogotovu u vezi sa pri-menom t-PA), koji je redukovan, ali ne i potpuno eliminisan prolagođavanjem za godine, telesnu površinu, TT manju od 70 kg i upotrebu antikoagulanasa pre pri-jema (13,14), što se može delimično objasniti i većom incidencom hipertenzije kod žena koje doživljavaju akutni IM.

Manje, životno neugrožavajuće, necerebralne hemoragijske komplikacije, takođe se pojavljuju češće kod žena, čak i posle prilagođavanja za godine i ba-zične karakteristike (8).

Svi ovi skorašnji dokazi nagoveštavaju da je starosna i polna neravnoprav-nost koja je bila prisutna u ranijim danima trombolitičke ere sada u opadanju, ali ne još potpuno poništena.

186

Beta blokatori

Mada su podaci neubedljivi, nekoliko studija je nagovestilo da žene mogu imati veću korist od beta blokatora (BB) u odnosu na muškarce. Studije ISIS-1

(15) i The Timolol Myocardial Infarction Trial (16) su pokazale veću redukciju sto-pe mortaliteta za žene koje su dobile atenolol u poređenju sa muškarcima. Pre-ma podacima nekih studija, upotreba BB i kod muškarca i kod žena sa diabetes mellitusom tokom akutne faze IM i u vreme otpusta iz bolnice je udruženo sa ve-ćom redukcijom mortaliteta u poređenju sa istim tretmanom kod nedijabetičara.

U većini studija zapažena je manja primena BB u akutnoj fazi IM među osobama ženskog pola u odnosu na muškarce (17). Druge studije nisu našle razlike u primeni BB (18,19) ili se razlika u primeni gubila posle korekcije za neke varijable, npr. starije godine.

Antitrombocitni lekovi

Aspirin

Za razliku od manje koristi aspirina u primarnoj prevenciji KB kod žena, brojne kliničke studije pokazuju podjednaku korist u oba pola od upotrebe aspiri-na u ACS, posle koronarne revaskularizacije (perkutane koronarne intervencije-PCI i hiruške revaskularizacije-CABG) i za sekundarnu prevenciju ishemijske sr-čane bolesti (20). Uprkos ovim dokazima kliničke koristi, u poslednjim preporuka-ma AHA/ACC izneta je zabrinjavajuća činjenica da se ženama ređe nego muš-karcima propisuje aspirin, kao i drugi antritrombotični agensi u AKS i sekundarnoj prevenciji (4).

Gottlieb i saradnici (21) su pokazali da su žene sa akutnim IM manje pri-male BB i aspirin, ali ove razlike nisu više značajne posle korekcije za starost bo-lesnika. Gan i saradnici (18) su takođe pokazali da su žene ređe primile aspirin u toku 24 sata od prijema, ali da je ova, kao i razlike u primeni druge terapije (BB, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima-ACE I) mala i nije uticala na morta-litet. Najveća dosadašnja opservaciona studija sa ispitivanjem polnih razlika- CRUSADE (sa 35 875 pacijenata, 41% žena) pokazala je razliku u primeni aspiri-na na prijemu, a naročito na otpustu u korist muškaraca, takođe bez uticaja na kraj-nji ishod (22). Suprotno, drugi registri i studije prikazuju značajno veću i ujednačenu primenu aspirina u svim oblicima akutnog koronarnog sindroma (20,23).

Tienopiridini (Clopidogrel)

Aktuelni vodiči, za razliku od prethodnih, preporučuju istovremenu upotrebu ti-enopiridina (prvenstveno clopidogrel) (žena i muškaraca) za sekundarnu prevenciju (4).

U velikim studijama koje su poredile efekte clopidogrela i aspirina, poput CURE i CAPRIE (4,24), nije nađena razlika u učestalosti primene ovih agenasa u

187

zavisnosti od pola, niti razlike u incidenci kliničkih ishoda, neželjenih kliničkih do-gađaja, kao ni laboratorijskih parametara.U studijama PCI-CURE i CREDO paci-jenti tretirani sa PCI, kombinovanom terapijom aspirina i clopidogrela, posle 12 meseci su pokazali da je ova kombinacija superiornija u odnosu na sam aspirin, sa sličnom redukcijom rizika u oba pola (20). Ne postoje dostupni polno speci-fični podaci koji se odnose na dozu clopidogrela.

Inhibitori trombocitnih receptora GP IIb/IIIa

Inhibitori receptora GP IIb/IIIa, kao dodatak heparinu (FH), korisni su za žene koje idu na PCI i njihova upotreba nije nezavisno udružena sa rizikom za velika krvarenja u ovim slučajevima, mada je rizik od minornih krvarenja povećan kod žena. Korist od GP IIb/IIIa inhibitora, posebno kao dodatak stentovima, čini se da je veća kod visokorizičnih pacijenata, uključujući žene, posebno starije že-ne i one sa pozitivnim troponinima, diabetes mellitusom i trombotičnim lezijama.

Objedinjena analiza EPIC, EPILOG i EPISTENT studija (6595 pacijenata, 27% žena) pokazala je da je tretman abciximab-om tokom PCI bio jednako kori-stan, kratkoročno i do godinu dana, kod oba pola (25).

Mada su drugi GP IIb/IIIa inhibitori, uključujući eptifibatide i tirofiban, poka-zali da su sigurni i efikasni kod žena tokom PCI, TARGET studija (sa 2398 paci-jenata, 27% žena) je pokazala jasnu korist abciximaba u odnosu na tirofiban u prevenciji periprocedualnih i 30-dnevnih ishemičnih komplikacija. Nalaz je bio do-sledan, bez obzira na godine, pol ili prisustvo ili odsustvo pretretmana clopido-grelom; međutim, šestomesečna stopa događaja u obe grupe se nije značajno razlikovala (25).

Kod žena koje idu na primarnu angioplastiku za STEIM, abciximab može redukovati kratkoročne ishemične događaje, bez značajnog povećanja velikih kr-varećih komplikacija. U ovom kontekstu, razumno je početi primenu abciximaba što je pre moguće pre primarne PCI (4). Suprotno, upotreba GP IIb/IIIa inhibitora tokom "rescue" PCI, posle neuspele trombolitičke terapije, udružena je sa pove-ćanjem stope krvarenja, posebno kod žena i starijih pacijenata.

Upotreba GP IIb/IIIa inhibitora je preporučena za pacijente sa NA/NSTEIM kod kojih se planira kateterizacija i PCI i mogu se upotrebiti neposredno pre PCI. Mada su eptifibatide i tirofiban korisni u toku i pre kardijalne kateterizacije, važno je podvući da su kod pacijenata sa UA/NSTEIM, koji su tretirani konzervativno, eptifibatide i tirofiban pokazali male koristi i čak moguću štetu kod žena, sa izu-zetkom podgrupe pacijenata sa povećanim troponinima, kod kojih su GP IIb/IIIa inhibitori podjednako efikasni u oba pola. Stoga bi ove agense trebalo rezervisati za žene koje idu na PCI ili su na visokom riziku, posebno kod onih sa povećanim troponinima, u kojih PCI nije planirana. Kod pacijenata sa ACS koji su planirani za PCI, abciximab se poreporučuje tokom ili neposredno pre procedure; među-tim, ne igra ulogu u čistom medikalnom tetmanu ACS ni žena ni muškaraca.

188

Antikoagulantna terapija

Kod žena, UFH je često korišćen u kombinaciji sa aspirinom kod pacijenata koji idu na primarnu angioplastiku ili primaju fibrinolitičku terapiju za akutni IM, u medikalnom tretmanu NA/NSTEIM i tokom elektivne ili hitne PCI, sa ili GP IIb/IIIa inhibitorima ili bez njih (4,20). Dok je u nekim studijama (22,26) pokazano da su muškarci sa akutnim IM češće primali antikoagulantnu terapiju u odnosu na osobe ženskog pola, drugi autori nisu našli značajne polne razlike u primeni heparina (21). Zbog rizika, savetovano je u preporukama ACC/AHA za tretman STEIM doza prila-gođena TT. Vodiči, takođe, podvlače da bi kod žena i starijih osoba trebalo koristiti i niže doze, posebno kad se UFH kombinuje sa GP IIb/IIIa inhibitorima tokom PCI, i vaskularni "sheath" vaditi što ranije kako bi se redukovala stopa krvarenja.

Upotreba niskomolekularnog heparina (LMWH) je postala standardna terapija u tretmanu AKS. The FRISC studija je našla da su žene koje su dobijale dalteparin (prilagođeno telesnoj težini) za nestabilne koronarne sindrome, imale veću incidencu minornih krvarećih komplikacija, kao i višu aktivnost anti-Xa faktora u poredenju sa muškarcima. Ovi nalazi sugerišu da kod žena niža doza LMWH po kg TT može imati istu efikasnost, kao i viša doza prilagođena TT kod muškaraca, a osim toga i bolji sigurnosni profil (8). Podaci o najefikasnijem LMWH u AKS, fondaparinu i enoxaparinu, ne prikazuju značajne razlike u efikasnosti i učestalosti neželjenih događaja prilikom primene ovih agensa u zavisnosti od pola (27).

Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima

Primena ACE-I posle IM je pokazala relativno malu redukciju stope morta-liteta žena u poređenju sa muškarcima. Tako je SAVE studija demonstrirala sa-mo 2% redukcije u broju smrti kod žena, od svih uzroka, u poređenju sa 22% re-dukcije rizika kod muškaraca (8). Isto tako, postojala je velika diskrepanca u re-dukciji rizika od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, sa 28% redukcije kod muškaraca u poređenju sa 4% redukcije kod žena. S druge strane, TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) studija (sa manje od 30% žena) nije našla značajne polne razlike u koristi dobijenoj od ramiprila.

Skorašnja meta-analiza, koja je uključila nekoliko velikih studija, nije našla značajne polne razlike u redukciji niti relativnog, ni apsolutnog mortaliteta tokom 30 dana od akutnog koronarnog događaja.

Statini

I kod žena, terapija za sniženje LDL-holesterola obezbeđuje značajnu ko-rist u sekundarnoj prevenciji KB.

U velikim statinskim studijama sekundarne prevencije (4S, CARE, HPS i dr), koristi od primene statina kod žena, u smislu stepena sniženja holesterola i redukcije koronarnog mortaliteta, generalno su bile jednake ili čak prevazilazile

189

one kod muškaraca (28). Takođe, nije bilo dokaza o razlikama u neželjenim efektima u zavisnosti od pola. Pored toga, studije sekundarne prevencije sa an-giografskim praćenjem (CCAIT, USCF-SCOR i dr), koje su analizirale vaskularne rezultate, našle su značajnu koronarnu korist kod žena (28).

U svetlu snažnih dokaza iz ovih kliničkih studija, koje pokazuju jednaku ko-rist kod muškaraca i žena, preporuka je da bi hipolipemijsku terapiju trebalo agresivnije primenjivati kod žena.

Invazivne terapijske procedure

Danas su jasno dokazane koristi PCI u smanjenju fatalnih i nefatalnih is-hemijskih komplikacija u akutnom IM i drugim visokorizičnim ACS. Najnovije prednosti u opremi i tehnikama angioplastike su poboljšale mogućnosti za rad sa manjim koronarnim arterijama, karakterističnim za žene. Dalje, povećana upo-treba stentova i dodatne farmakoterapije je poboljšala ishod i kod muškaraca i žena. U savremenim kliničkim studijama i registrima sa hitnim i elektivnim stento-vima i "drug-eluting" stentovima (DES), prilagođavanje za ove faktore uveliko smanjuje, pa i ukida zapažene polne razlike u mortalitetu. Uprkos tome, žene na-stavljaju svoju zastupljenost sa 15-38% populacije u studijama sa PCI, kasnije se podvrgavaju intervencijama i još uvek postoje relativno polno- i rasno-specifični podaci (29). Autori Milcent i saradnici (30) su skoro zaključili da se samo 1/3 raz-lika u stopi PCI može pripisati "polnim razlika", dok preostale 2/3 mogu biti pripi-sane razlikama u godinama i komorbiditetima. Takođe, rizik od vaskularnih kom-plikacija kod žena ostaje 1.5-4 puta veći u poređenju sa muškarcima (31).

Nagomilani dokazi sugerišu da rani invazivni tretman (rana kateterizacija unutar za 48 sati i revaskularizacija (koronarna intervencija sa stentiranjem kad je pogodno), sa upotrebom inhibitora GP IIb/IIIa receptora, redukuje rizik od IM i smrti kod visoko rizičnih muških pacijenata sa ACS bez ST elevacije. Ipak, u pogledu ishoda, kod žena postoje kontraverzni rezultati. The FRISC II i RITA-3 studije obeshrabruju invazivni pristup kod žena, jer je bio udružen sa povećanom stopom neželjenih događaja (19).

Rezultati ovih studija su konfliktni rezultatima TACTICS TIMI-18 studije (32), u kojoj su žene imale veću korist od muškaraca sa ranim invazivnim tretma-nom (redukcija rizika od smrti i IM za 32%), pogotovu žene sa povećanim tropo-ninom na početku. Ovo je podržano rezultatima prospektivnog registra-Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Supress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines Quality Improvement Initiative (CRUSADE), koji su pokazali da su žene koje su za 14% manje imale invazivni pristup posle ACS, imale i značajno veći intrahospitalni mortalitet (19).

Potencijalno objašnjenje za razlike u TACTICS TIMI-18 naspram RITA-3 i FRISC II uključuje odloženo vreme intervencije u invazivnoj grupi FRISC II stu-dije (do 7 dana), postojeću nižu stopu događaja u konzervativnoj strategiji u po-slednje 2 studije (sugerišući populaciju na nižem riziku), nedostatak rutinske

190

upotrebe GP IIb/IIIa inhibitora i veću upotrebu CABG, udruženo sa višim rizikom smrti za žene u FRISC-II (20).

Ukupan zaključak je da žene sa NA/NSTEIM i visoko rizičnim karakteristi-kama imaju korist od invazivne strategije sa ranom intervencijom (tokom 48 sati) i dodatnom upotrebom GP IIb/IIIa inhibitora.

Sveobuhvatna superiornost primarne PCI u odnosu na fibrinolitičku terapi-ju je jasno pokazana i kod žena. Rezultati GUSTO-II-B PTCA studije su pokazali sličnu relativnu, ali veću apsolutnu korist od direktne angioplastike za žene u od-nosu na muškarce, zbog goreg profila rizika. S druge strane, učestalost meha-ničkih i hemoragijskih komplikacija kod invazivne terapije, u poređenju sa prime-nom fibrinolitika, bila je manja u oba pola, uključujući manje ranih reinfarkta i in-trakranijalnog krvarenja (12). Jedna od poslednjih polno orijentisanih studija je pokazala da je kod žena, takođe, bitna i što ranija primena invazivne dijagnostike i terapije. Naime, kasnija invazivna stratifikacija rizika (posle 2 dana) od prezen-tacije, kod žena sa ACS je udružena sa gorom prognozom (32).

Polno-bazirane analize iz STOPAMI (Stent vs Thrombolysis for Ocluded Coronary Arteries in Patients with Acute Myocardial Infarction) studije su našle da žene sa AIM imaju veći stepen spasavanja miokarda od stenta plus GPIIb/IIIa inhibitora (abciximab) od muškaraca, mada upotreba stenta nije uspela da ukine polnu razliku u preživljavanju posle mehaničke reperfuzije u korist muškaraca (8,34).

I danas, istraživači još uvek smatraju da ređa primena elektivne koronarne revaskularizacije, aspirina i GP IIb/IIIa inhibitora mogu doprinositi višoj stopi intra-hospitalnog mortaliteta kod žena (35).

Generalno, primarni cilj je ubrzati reperfuzionu terapiju (od medicinskog kontakta do vremena balona-90 min). Stoga su aktuelne preporuke da bi mlađe žene, koje imaju manji rizik za krvarenje, trebalo bi da budu razmotrene za pri-menu trombolize u akutnom IM, kao i pacijenti koji se prezentuju rano - tokom 3 sata od početka simptoma, kod kojih će pristup primarnom PCI biti značajno odložen.

Hormonska terapija

Pretpostavlja se da je kardioprotektivni efekat estrogena (ES) u premeno-pauzalnih žena objašnjenje za prirodno odlaganje početka KB kod žena. Protek-tivni efekti hormonske supstitucije (HS) su takođe referisani u brojnim opservaci-onim studijama primarne i sekundarne prevencije KB kod postmenopauzalnih že-na. Prva randomizirana studija HS za sekundarnu prevenciju KB kod postmeno-pauzalnih žena (HERS) nije pokazala razlike u kardijalnim događajima ili mortali-tetu nakon 4 godine, ali je pokazala neočekivano značajan porast u IM tokom pr-ve godine od početka terapije (36).

Poznato je da akutna administracija ES prouzrokuje koronarnu vazodilata-ciju i popravljanje endotelne disfunkcije tokom nekoliko minuta kod postmenopa-

191

uzalnih žena sa KB, iako dodatak progesterona može smanjivati ove korisne efekte ES (37). I pored toga, studije sa primenom hormonske terapije u akutnom koronarnom događaju su pokazale više štete nego koristi. Tako, primena HS (in-travenskog ES, a zatim per os ili kombinacija ES+progestin) nije redukovala is-hemiju kod postmenopauzalnih žena sa NA, kad je dodata standardnoj antiishe-mijskoj terapiji. Takođe, intrahospitalna i šestomesečna stopa neželjenih kliničkih događaja je bila slična sa placebom (38).

Retrospektivna CARS (Coumadin Aspirin Reinfarction Study) studija ispiti-vala je udruženost početka HS terapije (od 3.-21. dana od IM) (ES samog ili u kombinaciji sa progestinom) i posledičnog rizika od kardiovaskularnih događaja (39). Nađen je značajan porast stope udružene smrti/IM/NA među postmenopa-uzalnim ženama koje su započele HS ubrzo posle IM. Postojao je čak veći po-rast rizika među subjektima koji su koristili samo ES nego onih sa kombinacijom ES i progestina. Međutim, žene koje su pre IM bile na HS nisu imale značajno povećan rizik od NA ili IM sa nastavljenom primenom. Štaviše, imale su niži rizik od smrti u poređenju sa ženama koje nikad pre nisu koristile HS.

Prethodne opservacione studije su pokazale da je HS bila udružena sa po-voljnim ishodima posle koronarne angioplastike ili CABG hirurgije. U retrospektiv-noj analazi, postmenopauzalne žene koje su imale primarnu angioplastiku, a ra-nije koristile HS imale su ređe KV događaje (12 vs 35%) i bolje preživljavanje (93 vs 75%) od kontrolnih subjekata, kratkotrajno i tokom 7 godina praćenja (40). Ne-ke studije su pokazale da je među ženama koje idu na CABG primena HS bila udružena sa značajnim poboljšanjem petogodišnjeg preživljavanja (8).

Današnji stavovi u vezi sa HS ne preporučuju započinjanje ove terapije za primarnu, niti sekundarnu prevenciju KB.

Odluka o prekidu ili nastavku HS terapije kod žena sa KB koje dugo ko-riste HS, trebalo bi da je bazirana na utvrđenim nekoronarnim koristima i rizi-cima, kao i opredeljenju same pacijentkinje.

Ako žena doživi akutni kardiovaskularni događaj, kao IM ili CVI, ili je duže imobilizovana dok je pod HS terapijom, trebalo bi razmotriti prekid HS ili upotrebu antikoagulantne profilakse dok je hospitalizovana, da bi se smanjio rizik venskih tromboza. Ponovno uvođenje HS trebalo bi takođe biti bazirano na nekoronarnim koristima i rizicima, kao i opredeljenju bolesnice.

Literatura 1. Newby LK, Douglas P. cardiovascular disease in women. In: Braunwald E, editor. Heart

Disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: WB Saunders; 2008: 1955-66. 2. Anand S, Islam S, Rosengren A, et al. Risk factors for myocardial infarction in women and

men:insight from the INTERHEART study. Eur Heart J 2008; 29: 932-40. 3. Vaccarino V. Angina and cardiac care. Are there gender differences, and if so, why?

Circulation 2006; 113: 467-69. 4. ESC committee for practice guidelines. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-

segment elevation acute coronary syndromes. The task force for the diagnosis and treatment

192

of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28: 1598-660.

5. Mosca L, Appel L, Benjamin E, et al. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. AHA Scientific Statement. Circulation 2004; 109: 672-93.

6. Hochman SJ, McCabe HC, Stone HP, et al. Outcome and profile of women and men presenting with acute coronary syndromes: A report from TIMI IIIB. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 141-48.

7. ISIS-2 (Second International Study Groupof farct Survival) collaborative group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1988; 2: 349-60.

8. Colins LJ, Douglas PS. Acute coronary syndromes. In: Douglas PS, editor. Cardiovascular health and disease in women. Philadelphia: WB saunders; 2002, 316-41.

9. Yarzebski J, Col N, Pagley P, et al. Gender differences and factors associated with the receipt of thombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction: A community-wide perspective. Am Heart J 1996; 131: 43-50.

10. Kudenchuk JP, Maynard C, Martin SJ, et al. Comparison of presentation, treatment and outcome of acute myocardial infarction in men versus women (The Myocardial Infarction Triage and Intervention Registry). Am J Cardiol 1996; 78: 9-14.

11. Mahon NG, McKenna CJ, Codd MB, et al. Gender differences in the menagement and outcome of acute myocardial infarction in unselected patients in the thrombolytic era. Am J Cardiol 2000; 85: 921-26.

12. Weaver WD, White HD, Wilcox RG, et al. for the GUSTO-I Investigators: Comparisons of characteristics and outcome among women and men with acute myocardial infarction treated with thrombolityc therapy. JAMA 1996; 275: 777-82.

13. Maynard C, Althouse R, Cerqueira M, et al. Underutilization of thrombolytic therapy in eligible women with acute myocardial infarction. Am J Cardio 1991; 68: 529-30.

14. Tamis-Holland JE, Palazzo A, Stebbins AL, et al. for the GUSTO II-B Angioplasty Substudy Investigators. Benefits of direct angioplasty for women and men with acute myocardial infarction: Results of the Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO II-B) Angiplasty Substudy. Am Heart J 2004; 147: 133-39.

15. ISIS-1 Collaborative Group. Randomiseed trial of intravenous atenolol among 16.027 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1986; 2: 57-67.

16. Rodda BE. The Timolol Myocardial Infarction Study: An evaluation of selected variables. Circulation 1983; 67: 1101-106.

17. Goldberg RJ, Gorak EJ, Yarzebski J, et al. A community wide prospective of sex differences and temporal trends in the incidence and survival rates after acute myocardial infarction and out-of-hospital deaths caused by coronary heart disease. Circulation 1993; 87: 1947-53.

18. Gan SC, Beaver SK, Houck PM, et al. Treatment of acute myocardial infarction and 30-day mortality among women and men. N Eng J Med 2000; 343: 8-15.

19. Anand S, Xie CC, Mehta S, et al. Differences in the menagement and prognosis of women and men who suffer from acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2005; 46(10): 1845-51.

20. Lansky AJ, Hochman JS, Ward PA, et al. Percutaneous Coronary Intervention and adjunctive pharmacotherapy i women. A statement for healthcare professionals from the American Heart Assocoation. Circulation 2005; 111: 940-53.

21. Gottlieb S, Harpaz D, Shotan A, et al, for the Israeli Thrombolytic Survey Group. A prospectiv observational community-based study. Circulation 2000; 102: 2484-90.

22. Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, Peterson ED, trynosky K, Dierecks B et al. Gender disparities in the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Largescale observations from the CRUSADE (Can Rapid risk stratification of unstable angina patients Suppress Adverse outcomes with early implementation of the ACC/AHA Guidelines) National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 832-37.

193

23. Steg PG, Goldberg RJ, Gore JM, et al. Baseline characteristics, management practices, and in-hopsital outcomes of patients hospitalized with acute coronary syndromes in the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am J Cardiol 2002; 90: 358-63.

24. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Reccurent Events (CURE) Study. Circulalation 2003; 108: 1682-87.

25. Cho LT, Balog C, Foody JM et al. Clinical benefit of glycopritein Iib/IIIa blockade with Abciximab is independent of gender:pooled analysis from EPIC, EPILOG and EPISTENT trials. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 381-86.

26. Chandra NC, Ziegelstein RC, Rogers WJ, et al. Observations of the tretment of women in the United States with myocardial infarction. Arch Intern Med 1998; 158: 981-88.

27. Antman EM, Cohen M, McCabe C, et al. Enoxaparin is superior to unfractionated heparin for peventing clinical events at 1-year follow-up of TIMI 11B and ESSENCE. Eur Heart J 2002; 23: 308-14.

28. Gotto AM, Amaernco P, Assmann G, et al. editors. Rationale for control of dyslipidemia. In: The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. ILIB International lipid information bureau. Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd edition. New York: ILIB; 2003. p. 55-87.

29. Raine RA, Black NA, Bowker TJ, Wood DA. Gender differences in the management and outcome of patients with acute coronary artery disease. J Epidemiol Community Health 2002; 56: 791-97.

30. Milcent C, Dormont B, Durand-Zaleski I, Steg P. Gender differences in hospital mortality and use of percitaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: microsimulation analyisis of the 1999 Nationwide French Hospitals Database. Circulation 2007; 115: 833-9.

31. Lansky AJ, Mehran R, Dangas G, et al. Comparison of differences in outcomes after percutaneous coronary intervention in men versus women<40 years of age. Am J Cardiol 2004; 93: 916-19.

32. Al-Mallah, Mouaz, Bazari R et all. Delay in invasive risk stratification of women with acute coronary syndrome is associated with worse outcomes. J of Thrombosis and Thrombolyisis 2007; 23(1): 35-9.

33. Wiviott SD, Cannon CP, Morrow Da, et al. Differential expression of cardiac biomarkers by gender in patients with unstable angina/non ST elevation myocardial infarction:a TACTICS-TIMI 18. Circulation 2004; 109: 580-86.

34. Mehilli J, Ndrepepa G, Kastrati A, et al. Gender and myocardial salvage after reperfusion treatment in acute myocardial infarction. JACC 2005; 45: 828-31.

35. Shaw LJ, Shaw RE, Merz N, et al. Impact of ethnicity and gender differences on angiographic coronary artery diease prevalence and in-hospital mortality in the American College of cardiology National Cardiovascular Data Registry. Circulation 2008; 117: 1787-801.

36. Hullley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998; 280: 605-13.

37. Shlipak MG, Angeja BG, Go AS, et al. Hormone therapy and in-hospital survival after myocardial infarction in postmenopausal women. Circulation 2001; 104: 2300-04.

38. Schulman SP, Thiemann DR, Ouyang P et al. Effects of acute hormone therapy on recurrent ischemia in postmenopausal women with unstable angina. JACC 2002; 39: 231-37.

39. Alexander KP, Newby LK, Hellkamp AS, et al. Initiation of hormone replacement therapy after acute myocardila infarction is associated with more cardiac events during follow-up. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1-7.

40. Abu-Halawa SA, Thompson K, Kierkeeide RL, et al. Estrogen replacement therapy and outcome of coronary ballon angioplasty in postmenopausal women. Am J Cardiol 1998; 82: 409-13.

194

ACUTE CORONARY SYNDROME IN FEMALE - ARE THERE ANY DIFFERENCE IN TREATMENT?

Summary

Throughout history, differences between men and women in have fashealth and in illnesss have fascinated researchers and clinicians alike. Cardiovascular disease is the leading cause of death among women, regardless of race and ethnicity, causing the deaths of 1 in 3 women. Even though gender differences in the aggressiveness of diagnosis and treatment of coronary heart disease in men versus women still exist, they appear less often than in past years. It was revealed, after controlling for confounding variables, that women had more similar treatment with regard to aspirin and beta-blockers therapy in acute coronary syndromes (ACS). However, some gender disparity persists with regard to reperfusion therapy. Women, particularly elderly women, have better outcomes with fewer hemorrhagic and mechanical complications and greater mortality reduction when primary percutaneous coronary intervention (PCI) (with or without stent implantation) is chosen over thrombolysis as the method of reperfusion. Regardless, PCI is performed less frequently and with greater delays in women. Better understanding and narrowing of this apparent treatment disparity is a priority. Actual guidelines, therefore, recommend that patients with unstable coronary syndromes of either sex should receive the same agents and should be managed in a similar manner. Although observational data suggest a protective effect of hormone replacement therapy (HRT) for coronary events, randomized trials of HRT for secondary prevention of death and MI (HERS) failed to demonstrate a beneficial effect. Disturbingly, there was an excess risk for death and MI early after HRT initiation. It is recommended that postmenopausal women who receive HRT may continue (even in ACS), but that HRT should not be initiated for the secondary prevention of coronary events.