Akademia Wiedzy Synevo Polska i Roche Diagnostics Polska

zapraszają na szkolenie online …

1

Diagnostyka laboratoryjna zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C

dr hab. P.Grabarczyk prof IHiT Zakład Wirusologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

2

Zakażenia HCV w praktyce klinicznej Prof. dr hab. n. med. Waldemar Halota Katedra Chorób Zakaźnych i Hepatologii Collegium Medicum im. L.Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

3

Program webinaru

1. Zanim zaczniemy

2. Diagnostyka laboratoryjna zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C

3. Zakażenia HCV w praktyce klinicznej

4

Diagnostyka laboratoryjna zakażeń wirusem

zapalenia wątroby typu C

.

5

dr hab. P.Grabarczyk prof IHiT Zakład Wirusologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

Odkrycie wirusa HCV

Science 21 April 1989: Vol. 244 no. 4902 pp. 359-362 Reports Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome QL Choo, G Kuo, AJ Weiner, LR Overby, DW Bradley, M Houghton + Author Affiliations Chiron Corporation, Emeryville, CA 94608. Abstract A random-primed complementary DNA library was constructed from plasma containing the uncharacterized non-A, non-B hepatitis (NANBH) agent and screened with serum from a patient diagnosed with NANBH. A complementary DNA clone was isolated that was shown to encode an antigen associated specifically with NANBH infections. This clone is not derived from host DNA but from an RNA molecule present in NANBH infections that consists of at least 10,000 nucleotides and that is positive-stranded with respect to the encoded NANBH antigen. These data indicate that this clone is derived from the genome of the NANBH agent and are consistent with the agent being similar to the togaviridae or flaviviridae. This molecular approach should be of great value in the isolation and characterization of other unidentified infectious agents.

6

Budowa wirusa HCV

E1, E2 - geny kodujące białka otoczki,

NS3 - gen kodujący białko o funkcji proteazy serynowej i helikazy, NS5 - gen kodujący RNA-

zależną polimerazę RNA,

CAP - gen kodujący białko kapsydu,

NS2 i NS4 - geny kodujące białka łączące się z błoną komórkową (HCV),

5`NTR i 3`NTR - fragmenty nie podlegające translacji na końcu 5` i 3` genomu 7

Naturalny przebieg zakażenia HCV

HCC – Rak wątrobowokomórkowy 8

Epidemiologia zakażeń HCV

Na świecie

170 milionów ludzi przewlekle zakażonych

350 000 ludzi umiera każdego roku z powodu chorób związanych

z zakażeniem HCV (WHO: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/)

najwyższe rozpowszechnienie w Egipcie (nawet do 22%).

Europa

od 0,1% (Skandynawia) do 6,0% (Rumunia, niektóre rejony Włoch

oraz krajów basenu Morza Śródziemnego) 9

Częstość zakażeń HCV na świecie

http://www.info.gov.hk/hepatitis/english/hep_c_set.htm 10

Częstość zakażeń HCV w Europie (anty-HCV)

http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/TER_100914_Hep_B_C%20_EU_neighbourhood.pdf

11

Aktualna sytuacja epidemiologiczna w Polsce – częstość anty-HCV

W populacji ogólnej 0,9 - 2,9% (1-4):

18 233 osób hospitalizowanych z przyczyn nie związanych

ze schorzeniami wątroby: anty-HCV 1,9%, HCV-RNA 0,6% (1)

4 822 dorosłych - anty- HCV RR 0,95% (2)

pierwszorazowi dawcy krwi - 0,86% (3)

zwiększona u osób w wieku powyżej 65 lat (2,93%)

wyższa u mieszkańców miast niż wsi (4).

W wybranych grupach populacji

oraz grupach ryzyka:

u chorych na hemofilię (95%) urodzonych

przed rokiem 1990 (5).

1. Flisiak R i wsp. Prevalence and risk factors of HCV infection in Poland. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2011; 23:1213-1217. 2. Godzik P i wsp. Rozpowszechnienie przeciwciał anty-HCV wśród osób dorosłych w Polsce – wyniki badania przekrojowego w populacji ogólnej. Przegląd Epidemiologiczny 2012; 66(4): 575-580. 3. Seyfried H i wsp. Analiza częstości markerów zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u polskich dawców krwi w latach 1994 – 2003. Przegląd Epidemiologiczny 2005,59(4):807-814. 4. Hartleb M i wsp. Serological prevalence of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection in the elderly population: Polish nationwide survey - PolSenior. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012;24(11):1288-95. 5. Windyga J i wsp. [Prevalence of HCV, HBV and HIV infections among severe Polish haemophiliacs]. Przegl Epidemiol. 2008;62(2):415-23.

12

Metody diagnostyczne

Badania przeglądowe - wykrywanie przeciwciał anty-HCV technikami

immunochemicznymi, kalibrowanymi wobec standardów WHO/UE :

testy immunoenzymatyczne (ELISA),

testy enzymatyczne (EIA),

testy immunoenzymatyczne na mikrocząsteczkach (MEIA),

testy chemiluminescencyjne (CLIA),

testy elektro-chemiluminescencyjne (ECLIA) oraz

testy immunoenzymatyczno-fluorescencyjne (ELFA).

Potwierdzenie zakażenia - wykrywanie HCV RNA

metodą PCR, badania przesiewowe, których wyniki były powtarzalnie reaktywne

Uwaga: Test Western blot, potwierdzający swoistość wykrytych przeciwciał anty-HCV, nie znajduje zastosowania w

rozpoznawaniu zakażenia HCV, kwalifikowaniu do leczenia i jego monitorowaniu.

13

Zlecenie badania laboratoryjnego

Laboratorium

opracowuje,

wdraża i

stosuje:

procedurę zlecania badań laboratoryjnych oraz

formularz zlecenia badania laboratoryjnego zgodnie z rozporządzeniem Ministra Zdrowia o standardach

jakości w medycznym laboratorium diagnostycznym.

Dokumentacja medyczna w laboratorium

(zlecenia badań laboratoryjnych) –

prowadzona,

przechowywana i

przetwarzana zgodnie z przepisami

dotyczącymi dokumentacji medycznej. 14

Pobieranie i przygotowanie materiału do badań laboratoryjnych

Systemy do pobierania próbek od różnych producentów różnią się

między sobą.

Ściśle przestrzegać zaleceń producenta odczynników oraz producenta

probówek i systemów pobrań odnośnie pozyskania materiału do badań

(stosowanych antykoagulantów) i parametrów wirowania.

15

Pobieranie i przygotowanie materiału do badań laboratoryjnych

Pobieranie krwi do probówek w systemie zamkniętym

zmniejszenie ryzyka kontaminacji na etapie przedanalitycznym i

ograniczenie prawdopodobieństwa wyników fałszywie dodatnich

(zwłaszcza w badaniach prowadzonych metodami molekularnymi)

Opis probówki z pobranym materiałem

Imię i nazwisko

PESEL

data pobrania

kod paskowy

16

Pobieranie i przygotowanie materiału do badań laboratoryjnych

Przechowywanie zamkniętego pojemnika z materiałem zgodnie

z wytycznymi producenta.

Rodzaj materiału (surowica lub osocze), system pobierania i

transport zawsze zwalidowane ze stosowanym testem

diagnostycznym celem uniknięcia błędów przedanalitycznych i zapewnienia wiarygodnych

wyników (rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 23.03.2006 w sprawie standardów jakości dla

medycznych laboratoriów diagnostycznych i mikrobiologicznych. [* Dz.U. nr 61 poz. 435 z późn. zm.])

17

Transport materiału do badań

Warunki i czas transportu krwi pobranej do badania

zgodne z zaleceniami producenta testu

diagnostycznego.

Materiał do badań laboratoryjnych transportowany

i dostarczany do Laboratorium

przez upoważnione osoby

w zamkniętych probówkach,

w zamkniętym opakowaniu zbiorczym,

oznakowanym „materiał zakaźny”. 18

Przyjmowanie materiału do badań - procedury

Laboratorium opracowuje, wdraża i stosuje procedury:

przyjmowania,

rejestrowania i

oznakowania materiału do badań oraz

udostępnia je zleceniodawcom, którzy potwierdzają

zapoznanie się z nimi.

19

Przyjmowanie materiału do badań Niezgodności

1. Sprawdzenie a/zgodności danych ze zlecenia z oznakowaniem materiału oraz

b/przydatności materiału do badania

2. Stwierdzenie niezgodności otrzymanego materiału z wymaganiami dotyczącymi pobierania,

transportu lub innych nieprawidłowości uniemożliwiających wykorzystanie materiału do badania

3. Zgłoszenie niezgodności kierownikowi laboratorium lub osobie przez niego upoważnionej

4. Kwalifikacja materiału jako niezdatnego do badania

5. Odmowa wykonania badania

6. Odnotowanie odmowy wykonania badania w dokumentacji

7. Uzgodnienie dalszego postępowania laboratorium ze zleceniodawcą 20

Przyjmowanie materiału do badań Dokumentacja

Dokumentacja dotyczy okresu przed i po wykonaniu badania, uwzględnia:

miejsce

czas

temperaturę

dane osób odpowiedzialnych za przechowywanie materiału

21

Wymagania dotyczące stosowanej aparatury i testów diagnostycznych

(ustawa o wyrobach medycznych)

deklaracja zgodności z dyrektywą 98/79/EC. ,

certyfikat wystawiony przez jednostkę notyfikowaną,

wpis do bazy danych o wyrobach medycznych przeznaczonych do

używania w Rzeczpospolitej Polskiej

[Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych],

właściwe dostarczenie,

prawidłowa instalacja i utrzymywanie,

używanie zgodnie z przewidzianym zastosowaniem. 22

Wymogi dotyczące testów diagnostycznych testy wytworzone przez laboratorium

typu in-house, home-made

pełna walidacja

spełnienie odpowiednich wymagań określonych przez Ministra Zdrowia.

wpis do bazy prowadzonej przez Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów

Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Prezes Urzędu udziela informacji publicznej o zawartości bazy na wniosek

producenta lub laboratorium - zaleca się weryfikację czy usługodawca spełnia

wymagania gwarantujące jakość oferowanego produktu.

23

Wymagania dotyczące stosowanej aparatury i testów diagnostycznych (ustawa o wyrobach medycznych)

Użytkownik jest obowiązany do przestrzegania instrukcji użytkowania,

w szczególności procedur dotyczących:

wykonania badania (!)

interpretacji wyników (!).

24

Badanie HCV RNA

W osoczu lub surowicy krwi,

Do potwierdzania zakażenia HCV

u pacjentów z wynikiem powtarzalnie

reaktywnym badania przeciwciał anty-HCV

Wykrycie RNA HCV wskazuje na replikację

wirusa i jest dowodem czynnego zakażenia.

25

Badanie HCV RNA

Parametry analityczne muszą być potwierdzone przez producenta

odpowiednimi dokumentami:

wysoka czułość (dolna granica wykrywalności ≤25 IU/ml)

wysoka swoistość

granica wykrywalności podawana w IU/ml dla umożliwienia porównania wyników

pomiędzy testami oraz między laboratoriami

należy używać testów wykrywających wszystkie genotypy z taką samą/porównywalną

czułością (genotypy 1-6)

Laboratorium jest obowiązane do wykonywania minimum 100 badań HCV RNA rocznie.

26

Badanie polimorfizmu HCV - genotypy

Sześć głównych genotypów wirusa zapalenia wątroby

typu C: 1, 2, 3, 4, 5 i 6.

http://hcv.lanl.gov/

27

Badanie polimorfizmu HCV – dystrybucja genotypów na świecie

Genotypy 1, 2 i 3 odpowiadają za ponad 90%

przypadków zakażeń wirusem HCV w Ameryce

Północnej, Ameryce Południowej, Europie i Japonii.

http://hcv.lanl.gov/components/sequence/HCV/geo/geo.comp

28

Badanie polimorfizmu HCV – dystrybucja genotypów w Polsce

W Polsce ponad 80% zakażeń genotypem 1 HCV

istnieją różnice geograficzne w częstości występowania poszczególnych genotypów

Panasiuk A. et al. Distribution of HCV genotypes in Poland. Przeg epidemiol 2013, 67, 1: 11-6. Chlabicz S. et al. Changing HCV genotypes distribution in Poland - Relation to source and time of infection J Clin Virol 2008, 42, 2: 156-9. Brojer E. et al. Genotypy HCV u polskich dawców krwi. Przegląd Epidemiologiczny 2008,62:163-9. Brojer E. et al. The HCV genotype frequency in HCV RNA positive/anti-HCV negative blood donors identified in NAT screening program in

Poland. Transfusion 2004,44(12):1706-10.

29

Badanie polimorfizmu HCV - znaczenie

Genotyp wirusa HCV:

ma związek ze skutecznością leczenia

ma kluczowe znaczenie dla wyboru sposobu leczenia i jego dalszego monitorowania

30

Badanie polimorfizmu HCV – zakres badań

Przed rozpoczęciem leczenia antywirusowego oznaczanie genotypów 1-6

Nie wymaga się oznaczania podtypów dla poszczególnych genotypów

W przyszłości określanie podtypów (aktywność inhibitorów proteazy wobec wirusa HCV różna dla podtypów 1a i 1b)

31

Perspektywy diagnostyki przed leczeniem HCV Badanie polimorfizmu genu interleukiny 28B (CC-CT-TT)

Prawdopodobieństwo spontanicznej eliminacji zakażenia HCV

i skuteczność terapii zależy od polimorfizmu nukleotydu rs12979860

(chromosom 19 w okolicy genu kodującego IL28B)

Chorzy z genotypem C/C (30% zakażonych HCV w Polsce) mają znacznie

wyższe szanse na uzyskanie SVR, niż chorzy z genotypem C/T lub T/T

(odpowiednio 52% i 18% populacji)

/Oznaczanie genotypu IL28B nie jest aktualnie wymagane w algorytmie diagnostycznym

oraz przy kwalifikowaniu do leczenia chorych zakażonych HCV./ 32

Kontrola jakości

Wewnętrzna kontrola jakości badań

Zewnętrzna kontroli jakości – co najmniej raz w roku

(zgodnie z rozporządzeniem Ministra Zdrowia).

33

Kontrola jakości

Za prowadzenie wewnętrznej kontroli jakości oraz uczestnictwo w

programach zewnętrznej oceny jakości odpowiada kierownik

laboratorium lub wyznaczony przez niego pracownik.

Przechowywanie dokumentacji kontroli jakości badań - 20 lat

(zgodnie z przepisami dotyczącymi dokumentacji medycznej)

34

Formułowanie wyników (1)

Formularz sprawozdania z badania przesiewowego musi być zgodny z

rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 21 grudnia 2010 r. w sprawie

dokumentacji medycznej.

Autoryzacja wyniku przez diagnostę laboratoryjnego lub lekarza,

będącego jednocześnie diagnostą laboratoryjnym.

35

Formułowanie wyników (2) Badanie przeglądowe

„niereaktywny” = ujemny

„powtarzalnie reaktywny” = dodatni

W przypadku próbki powtarzalnie reaktywnej w teście przesiewowym,

autoryzujący sprawozdanie zamieszcza informację o uzyskaniu powtórnie

reaktywnego wyniku badania z zaleceniem zgłoszenia się pacjenta do lekarza POZ

w celu skierowania do lekarza specjalisty chorób zakaźnych.

Wskazane jest zlecenie dalszych badań uzupełniających testem HCV RNA; decyzję

o ich wykonaniu podejmuje lekarz specjalista chorób zakaźnych

36

Formułowanie wyników (3) Badanie potwierdzające (HCV-RNA)

reaktywny / dodatni = zakażony

niereaktywny / ujemny = niezakażony/zakażenia nie stwierdzono

37

Wydawanie i archiwizacja wyników

Wydawanie wyników w formie elektronicznej dopuszczalne z

zachowaniem wymagań prawnych.

Archiwizacja wyników zgodnie z przepisami dotyczącymi

dokumentacji medycznej [rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 21grudnia

2010 r. w sprawie dokumentacji medycznej].

38

Zgłaszanie wyników inspekcji sanitarnej [Ust. o zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi, 05.12.2008, aktualizacja

03.09.2012].

Jaki wynik - zakażenie potwierdzone

uzyskaniem dodatniego wyniku HCV RNA

Kto - kierownik medycznego

laboratorium

Kiedy - w ciągu 24 godzin od momentu

uzyskania wyniku

Komu - państwowemu powiatowemu

inspektorowi sanitarnemu właściwemu

dla siedziby laboratorium 39

Algorytm postępowania diagnostycznego HCV

decyzja

klinicysty

decyzja

klinicysty

40

Podsumowanie

Diagnozowanie zakażenia wirusem zapalenia

wątroby typu C wymaga:

postępowania zgodnego z określonym algorytmem

stosowania odpowiednich metod dotyczących zarówno fazy

przedanalitycznej jak i analitycznej

dokumentowania kolejnych etapów

przestrzegania zasad kontroli jakości

41

Grupa Robocza

dr Elżbieta Puacz - Prezes Krajowej Izby Diagnostów Laboratoryjnych, Warszawa

prof. Kazimierz Madaliński - Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego - Państwowy Zakład Higieny,

Warszawa

dr hab. Piotr Grabarczyk - Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

prof. Bogdan Mazur - Polskie Towarzystwo Diagnostyki Laboratoryjnej, Katedra

i Zakład Mikrobiologii i Immunologii SUM Zabrze

prof. Bogdan Solnica - Polskie Towarzystwo Diagnostyki Laboratoryjnej, Zakład Diagnostyki

Katedry Biochemii Klinicznej CMUJ, Kraków;

prof. Robert Flisiak - Polska Grupa Ekspertów HCV, Uniwersytet Medyczny

w Białymstoku;

prof. Waldemar Halota - Polska Grupa Ekspertów HCV, Collegium Medicum Uniwersytetu im. M.

Kopernika w Bydgoszczy

dr hab. Krzysztof Tomasiewicz - Polska Grupa Ekspertów HCV, Uniwersytet Medyczny w Lublinie 42

Appendix

Częstość anty-HCV (RR) wśród dawców krwi w Polsce (1994-2003)

Przegląd Epidemiologiczny 2005, Seyfried i wsp

Oznaczanie genotypu HCV

Częstość zakażeń HCV wśród dawców z wynikami powtarzalnie reaktywnymi (1) – zalezność od S/C

(dawcy krwi)

Częstość zakażeń u dawców krwi z wynikami powtarzalnie reaktywnymi – porównanie anty-

HCV, HBsAg i anty-HIV

0%

20%

40%

60%

80%

100%

HBsAg anty-HCV anty-HIV

%potwierdzonych

Częstość zakażenia HCV wśród pierwszorazowych dawców krwi (anty-HCV)

http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/TER_100914_Hep_B_C%20_EU_neighbourhood.pdf

Zakażenia HCV w praktyce klinicznej .

49

Prof. dr hab. n. med. Waldemar Halota Katedra Chorób Zakaźnych i Hepatologii Collegium Medicum im. L.Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Wzw typu C – światowy problem zdrowotny

170-200 mln ludzi zakażonych

3% populacji na świecie

szacuje się, że śmiertelność z powodu HCV może się potroić w ciągu następnych 10-20 lat

Europa

liczba zakażonych HCV – 7,3-8,8 mln

zapadalność >1,2% kraje południowo-wschodnie

<0,1% kraje północne

zgony – 86 tys. osób rocznie

główna przyczyna przeszczepień wątroby Uwe Siebert, Nicolai Muhlberger, Stefan Zeuzem, 2008

Hepatitis C WHO 2002; HO/CDS/CSR/LYO/2003

Raport WHO, 2000

50

Ranga problemu

2007 – Parlament Europejski - Oświadczenie nr

0087/2006 HCV - poważny problem zdrowotny,

wezwanie Rządów państw członkowskich do

skoncentrowania się na wczesnej diagnostyce oraz

zapewnienia dostępu do leczenia

2008 – 43 Kongres EASL, Mediolan - choroby

wątroby piąta przyczyna zgonów w Europie,

propozycja międzynarodowego programu badania

chorób wątroby (aspektów medycznych, etycznych

i finansowych)

2010 - WHO Resolution on Viral Hepatitis 28 lipiec –

Światowy Dzień WZW

51

Jak się przenosi HCV?

drogą krwiopochodną, płciową oraz wertykalną

hospitalizacje,

drobne zabiegi medyczne,

wstrzyknięcia i badania krwi

Zakażenia poza zakładami

służby zdrowia

Zakażenia jatrogenne

20% 80%

kolczykowanie, tatuowanie,

stosowanie dożylnie i donosowo środków

odurzających 52

Grupy wysokiego ryzyka zakażenia HCV

„aminotransferazemia”

leczeni krwią przed 1992 r.

dawcy i biorcy narządów (tkanek)

hemodializowani

aktywni i byli narkomani

osadzeni w zakładach karnych

zakażeni HIV i/lub HBV

ryzyko transmisji wertykalnej i domowej (+ kontakty seksualne)

przybywający z terenów endemicznych

personel ochrony zdrowia

Sarrazin C. Z. Gastroenterol., 2010 53

Wyniki badań przesiewowych - 2009

liczba wykonanych badań anty-HCV - 26 057

liczba anty-HCV (+) - 496 (1,9 %)

Ryzyko dodatniego anty-HCV

u mężczyzn – 2-krotnie większe

u mieszkających w miastach – 2-krotnie większe

> 3 pobytów w szpitalach – o połowę większe

przetoczenia krwi przed 1992 – 3-krotnie większe

dożylnie przyjmujący narkotyki – 7-krotnie większe

54

Przeciwciała anty-HCV w Polsce

1,9% przyjmowanych do szpitali (n=26.057)

72% zakażonych HIV (n=278)

12% hemodializowanych (n=13.680)

7,25% więźniów (n=1.860)

0,4% kobiet ciężarnych (n=1.600)

55

Historia naturalna wzw typu C

Buti i wsp. J.Hepatol. 2000

HCC

wzw C

zgon

pzw C

marskość wątroby

krwotok z żylaków przełyku

encefalopatia wątrobowa

wodobrzusze

~ 80%

20% 20 lat

1,1% r 0,4%/r

86%/r 40%/r 68%/r 11%/r

1,5%/r 2,5%/r

56

Modele progresji choroby

Alberti, London 1998

szybka

progresja

marskość

5-10 lat 15-30 lat > 30 lat

wolna pośrednia

HCC 3%/r

niewyrównanie 5%-10%/r

zgon 2%-5%/r

włóknienie

0

1

2

3

4

57

Poynard et al. J Hepatol. 2001;34:730–739

Progresja włóknienia do S4 a wiek i czas zakażenia

58

0 10 20 30 40

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00 >50

41–50

31–40

21–30

<21

Czas trwania zakażenia (lata)

wiek

„Wirusowa bomba zegarowa”

choroba przez wiele lat bezobjawowa

moment zakażenia zwykle nieznany

poważne zagrożenie zdrowia i życia

zbyt późne rozpoznanie przekreśla

szanse farmakoterapii

59

„bez czynnego poszukiwania zakażonych, ich monitorowania i leczenia narażamy się na trudne

do oszacowania koszty”

„Cicha epidemia”

długotrwałe zmęczenie

apatia

nadmierna senność

stany depresyjne

objawy „grypopodobne”

(bóle stawów, kości, mięśni, stany podgorączkowe)

zaburzenia dyspeptyczne

(niestrawność, wzdęcia, nudności, wymioty)

60

Ocena kliniczna

objawy choroby?

morfologia wątroby

biochemia (AlAT)

monitorowanie wczesnych zmian nowotworowych

badania molekularne (HCV RNA, genotyp, lekooporność, IL-28B)

61

Cele terapii przeciwwirusowej

zmniejszenie postępu i remisja choroby

zahamowanie włóknienia (regresja)

zapobieganie nieprawidłowej proliferacji hepatocytów

eliminacja wiremii HCV

poprawa jakości życia

62

Wskazania do leczenia zakażeń HCV

ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C

monoterapia interferonami naturalnymi, rekombinowanymi lub preparatami

pegylowanymi

przewlekłe zapalenie wątroby typu C

marskość wątroby w okresie wyrównania

pozawątrobowa manifestacja zakażenia HCV

PegIFN+RBV - dorośli i dzieci > 3 rż

Peg+RBV+IP - dorośli zakażeni G1 HCV

w przypadku przeciwwskazań lub działań niepożądanych w leczeniu dwulekowym

możliwe jest stosowanie innych postaci interferonów w monoterapii lub

połączeniu z rybawiryną 63

Przeciwwskazania do leczenia IFN alfa

bezwzględne

ciąża

okres karmienia

alergia na lek

względne

choroby psychiczne

choroba wieńcowa

zaburzenia krążenia mózgowego

neutropenia

znaczna trombocytopenia

64

Przeciwwskazania do leczenia rybawiryną

końcowy okres niewydolności nerek

znaczna niedokrwistość

hemoglobinopatie

ciąża

podeszły wiek

niewyrównane nadciśnienie tętnicze

65

Typy odpowiedzi wirusologicznej

66

Brak odpowiedzi Nawrót

Przełom

PegIFN/RBV

Odpowiedź częściowa

Spadek 2 log10

Granica wykrywalności

Tygodnie

0 4 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 8 78

HC

V R

NA

(lo

g 10 IU

/ml)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Odpowiedź wirusologiczna w przebiegu leczenia (obowiązujące rekomendacje)

szybka

24 tyg. 4 tyg. 12 tyg.

wczesna późna trwała

24 tyg. po zakończeniu terapii

zakończenie leczenia na koniec terapii

HCV RNA niewykrywalne (<25 IU/mL)

w kolejnych tygodniach terapii

25

HC

V R

NA

(lo

g IU

/mL)

RVR EVR DVR ETR SVR 0

HCV RNA(-)

67

genotyp 2 lub 3 HCV

niska wyjściowa wiremia (<400.000. IU/mL) i RVR (niskie stężenia

wiremii - zapisy rejestracyjne)

pozostali zakażeni;

reterapia po nieskutecznej 16 tyg. terapii

reterapia po nieskutecznej 24 tyg. terapii

36 16

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C – terapia dwulekowa

PegIFN-alfa + RBV

PegIFN-alfa + RBV

PegIFN-alfa + RBV

0 24

68

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C – terapia dwulekowa

PegIFN-alfa + RBV

PegIFN-alfa + RBV

PegIFN-alfa + RBV

48 72

niska wyjściowa wiremia (<400.000. IU/mL) i RVR

pozostali z EVR;

reterapia po nieskutecznej 24 tyg. terapii

pozostali z DVR; reterapia po nieskutecznej 48 tyg. terapii w przypadku EVR; chorzy na wyrównaną marskość wątroby

0 24

genotyp 1 lub 4 HCV

69

Prognozowanie SVR u zakażonych genotypem 1

RVR 16% (90/569)

cEVR 42% (240/569)

pEVR 22% (128/569)

No EVR 20% (111/569)

SVR: 87% (78/90) SVR: 5%

(5/111)

SVR: 27% (34/128)

SVR: 68% (162/240)

Peg-IFN α-2a 180 g/tydz. + R 1.000/1.200 mg/dz. przez 48 tyg. (n=569)

70

Nowe strategie leczenia pzw C

PegIFN jako złoty standard

1 x DAA + SOC

2 x DAAs + SOC

2012 2015

Peg-IFN + RBV (SOC)

2001

DAA = Direct acting antivirals; SOC = standard of care

lata

bez interferonu ? IFN-free?

71

Skuteczność terapii trójlekowej

+30%

Jacobson et al. NEJM 2012

Poordad NEJM 2012 72

Boceprewir (Victrelis) - BOC

Faza „lead-in”

PegIFN alfa

RBV

następnie

PegIFN alfa

RBV

BOC 3x800 mg/dz

73

Terapia trójlekowa z zastosowaniem boceprewiru

HCV RNA (-) w 8 i 24 tyg.

HCV RNA (+) w 8 tyg. HCV RNA (-) w 24 tyg.

nieleczeni

leczeni nieskutecznie - nawrót - częściowa odpowiedź - odpowiedź nieznana

PR

PR

PR

PR

BOC/PR

tydz. 0 4 12 28

BOC/PR

BOC/PR

BOC/PR

PR

PR

36 48

przerwanie leczenia: 12 tydz. → HCV RNA >100 IU/mL 24 tydz. → HCV RNA ≥25 IU/mL

marskość wątroby

74

SVR (BOC+PR)

Nieleczeni

63-66% BOC i 38% PR

Wcześniejsze nawroty (relapsers)

69-75% BOC i 29% PR

Wcześniejsi „częściowo odpowiadający”

40-52% BOC i 7% PR

75

Telaprevir (Incivo) - TVR

T54

R155

A156 V36

Sarrazin et al., Gastroenterology 2007;132:1767-1777.

PegIFN alfa 180 µg/tydz.

RBV dawka zależna od mc 1000-1200 mg/dz

TVR 3x750 mg/dz

76

48

HCV RNA (-) w 4 i 12 tyg.

HCV RNA (+) w 4 lub 12 tyg.

nieleczeni nawrót po leczeniu

leczeni nieskutecznie - częściowa odpowiedź - całkowity brak odpowiedzi - odpowiedź nieznana

marskość wątroby

TVR/PR

TVR/PR

TVR/PR

TVR/PR

PR

PR

PR

PR

tydz. 0 4 12 24

bez przerwania leczenia

przerwanie leczenia (nie dotyczy marskości): 4 lub 12 tydz. → HCV RNA>1000 IU/mL 24 lub 36 tydz. – HCV RNA ≥25 IU/mL

Terapia trójlekowa z zastosowaniem telaprewiru

77

SVR (TVR+PR)

1. TVR w skojarzeniu z leczeniem standardowym znacznie podnosi skuteczność

terapii u wcześniej nieleczonych (SVR 72-75%)

i nieskutecznie leczonych niezależnie od typu braku odpowiedzi na poprzednie

leczenie (nawroty, częściowa odpowiedź, brak odpowiedzi) (SVR do 88%)

2. Faza lead-in nie zwiększała częstości SVR.

3. Wysypka i niedokrwistość należały do najczęstszych objawów niepożądanych,

będąc przyczyną przerwania terapii odpowiednio w 4 i 3%.

78

Bezpieczeństwo i tolerancja terapii z BOC

działania niepożądane PegIFN alfa-2a+RBV

– zmęczenie, bóle głowy i mięśni, gorączka

– niedokrwistość, neutropenia

– depresja, rozdrażnienie, bezsenność

– wysypka

typowe dla BOC

– niedokrwistość i neutropenia

– suchość skóry, wysypka

– zaburzenia smaku 79

Bezpieczeństwo i tolerancja terapii z TVR

działania niepożądane PegIFN alfa-2a+RBV

– zmęczenie, bóle głowy i mięśni, nudności, gorączka

– niedokrwistość, neutropenia

– depresja, rozdrażnienie, bezsenność

– wysypka

typowe dla TVR

– wysypka, świąd, niedokrwistość, objawy okołoodbytnicze,

nudności i biegunka

5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A

6. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04

7. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-206

8. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207-17

1. Pegintron EMA Summary of Product Characteristics 2. Pegasys EMA Summary of Product Characteristics 3. Rebetol EMA Summary of Product Characteristics 4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A

*Common AEs that occurred more frequently (p<0.05) vs PR

80

Dziękujemy za uwagę

81

Labaratoria Synevo w Polsce

htt

p:/

/syn

evo

.pl/

lab

ora

tori

a-sy

nev

o/

82

Więcej informacji na stronach www

http://www.nucleagena.pl/

http://www.synevo.pl

83