Agosto 2009
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FARMACOTÉCNICA ESPECIAL
Sobre LEITURA RDC 67; Resposta às perguntas Quais os principais tópicos relacionados a
boas práticas de manipulação? Como as boas práticas de manipulação
podem melhorar a estabilidade e a conservação dos medicamentos?
Treinamentos para funcionários. Continuaremos Estabilidade.
BOAS PRÁTICAS DE MANIPULAÇÃO EM FARMÁCIAS 1.OBJETIVOS Estabelecer os requisitos mínimos de Boas Práticas de Manipulação
em Farmácias (BPMF) a serem observados na manipulação, conservação e
dispensação de preparações magistrais, oficinais, bem como para aquisição de matérias-primas e materiais de embalagem.
2. CONDIÇÕES GERAIS. 2.1. A farmácia é responsável pela qualidade das preparações
magistrais e oficinais que manipula, conserva, dispensa e transporta. 2.2. A farmácia deve assegurar a qualidade físico-química e
microbiológica (quando aplicável) de todos os produtos reembalados, reconstituídos, diluídos, adicionados, misturados ou de alguma maneira manuseados antes da sua dispensação.
2.3. É indispensável o acompanhamento e o controle de todo o processo de manipulação, de modo a garantir ao paciente um produto com qualidade, seguro e eficaz.
RECURSOS HUMANOS E ORGANIZAÇÃO. A farmácia deve ter um organograma que demonstre
possuir estrutura organizacional e de pessoal suficiente para garantir que o produto por ela
preparado esteja de acordo com os requisitos deste Regulamento Técnico.
3.1 Responsabilidades e Atribuições As atribuições e responsabilidades individuais devem
estar formalmente descritas e perfeitamente compreensíveis a todos os empregados, investidos
de autoridade suficiente para desempenhá-las, não podendo existir sobreposição de atribuições e responsabilidades na aplicação das BPMF.
Todo o pessoal, inclusive de limpeza e manutenção, deve ser motivado e receber treinamento inicial e continuado, incluindo instruções de
higiene, saúde, conduta e elementos básicos em microbiologia, relevantes para a manutenção dos padrões de limpeza ambiental e qualidade dos produtos.
Visitantes e pessoas não treinadas somente devem ter acesso às salas de manipulação quando estritamente necessário e se previamente
informadas sobre a conduta, higiene pessoal e uso de vestimentas protetoras, além de acompanhadas obrigatoriamente por pessoal autorizado.
Devem ser feitos treinamentos específicos quando a farmácia desenvolver atividades constantes dos diferentes anexos desta Resolução.
. Nos treinamentos devem ser incluídos: procedimentos a serem adotados em caso de acidente ou incidente; informações quanto à existência de
riscos no desenvolvimento das atividades, suas causas e medidas preventivas apropriadas.
Todo o pessoal, durante os treinamentos, deve conhecer e discutir amplamente os princípios das Boas Práticas de Manipulação em Farmácias,
no sentido de melhorar a compreensão de Garantia da Qualidade por toda a equipe.
Os treinamentos realizados devem ter sua efetividade avaliada.
Deve haver procedimento operacional escrito, detalhando todas as etapas do processo de qualificação dos fornecedores, mantidos os registros e os documentos apresentados por cada fornecedor /fabricante.
A qualificação do fabricante/fornecedor deve ser feita abrangendo no mínimo, os seguintes critérios:
a) Comprovação de regularidade perante às autoridades sanitárias competentes;
b) Avaliação do fabricante/fornecedor, por meio de análises de controle de qualidade realizadas pela farmácia e da avaliação dos laudos analíticos
apresentados, verificando o atendimento às especificações estabelecidas pelo farmacêutico e acertadas entre as partes.
c) Auditorias para verificação do cumprimento das normas de Boas Práticas de Fabricação ou de
Os recipientes adquiridos e destinados ao envase dos produtos manipulados devem ser atóxicos, compatíveis físico-quimicamente com a composição do seu conteúdo e devem manter a qualidade e estabilidade dos mesmos durante o seu armazenamento e transporte.
Qualquer divergência ou qualquer outro problema que possa afetar a qualidade da matéria-prima deve ser analisada pelo farmacêutico para adoção de providências
Os equipamentos e instrumentos de medição e ensaios devem ser periodicamente verificados e calibrados.
Todos os materiais devem ser armazenados e manuseados sob condições apropriadas e de forma ordenada, de modo a preservar a identidade e integridade química, física e microbiológica, garantindo a qualidade e segurança dos mesmos.
Deve haver procedimentos escritos para a limpeza e manutenção do sistema de purificação da água com os devidos registros.
Devem existir procedimentos operacionais escritos para manipulação das diferentes formas farmacêuticas preparadas na farmácia.
Todas as superfícies de trabalho e os equipamentos da área de manipulação devem ser limpos e desinfetados antes e após cada manipulação.
Devem existir procedimentos operacionais escritos para a prevenção de contaminação cruzada.
Nas etapas do processo de manipulação, quando forem utilizadas matérias-primas sob a forma de pó, devem-se tomar precauções especiais, com
a instalação de sistema de exaustão de ar, devidamente qualificado, de modo a evitar a sua dispersão no ambiente.
SÃO CONHECIDOS 5 TIPOS DE ESTABILIDADE: 1. Estabilidade química: quando cada ativo da
formulação mantém sua integridade química e potência rotulada dentro de limites especificados.
2. Estabilidade Física: quando as propriedades físicas originais, incluindo aparência,, palatabilidade, uniformidade, dissolução e suspendabilidade são mantidas.
3. Estabilidade microbiológica: quando a resistência ao microorganismo ou esterilidade ( quando aplicável) é mantida; significa que os agentes antimicrobianos mantêm sua efetividade dentro de limites especificados no produto.
4. Estabilidade Terapêutica: o produto apresenta estabilidade terapêutica quando o seu efeito terapêutico permanece inalterado.
5. Estabilidade Toxicológica: o produto não apresentou nenhum aumento significante de toxicidade.
Cada fórmula é única. Personalizada. Feita especialmente para um paciente conforme seu peso, idade, sexo, enfermidade e características especiais.
Estas fórmulas são feitas por funcionários
diferentes. As matérias-primas que chegam de diferentes fornecedores. Portanto, deve-se padronizar os processos e ter os registros por escrito. Cada funcionário deverá estar ciente dos procedimentos e deverão discutir periodicamente cada método e atualizá-lo, se for o caso.
A escolha dos fornecedores idôneos deverá ser feita, levando em consideração a experiência do fornecedor, a compra com notas fiscais e acompanhadas de laudos que comprovem a identidade da matéria-prima.
Cada matéria-prima será inspecionada ao dar entrada na Farmácia. Suas características organolépticas (cor, odor, sabor, textura) devem estar de acordo com o laudo. Os testes mais simples, como solubilidade, ponto de fusão, poderão ser efetuados logo em seguida.
Os mecanismos de degradação química ocorrem por oxidação, hidrólise, fotólise ou fotodegradação.
os processos de degradação podem ser observados através de alguns sinais como:
mudança de cor formação de precipitados evolução de gases, odor, diminuição ou ganho de volume separação de fases (emulsões), sedimentação (suspensões), fragmentação e caking (formas sólidas).
Mas, a maioria das incompatibilidades químicas não são visivelmente observáveis.
Todos os materiais sofrem alterações, com o tempo, sob a ação do ambiente:◦ Materiais extraídos da natureza◦ Materiais sintéticos
Meio ambiente: fatores ambientais (extrínsicos)◦ Físicos: ◦ luz (radiação UV)◦ Umidade◦ Calor◦ Microrganismos
Com os fármacos ocorre o mesmo:◦ Fármacos puros são mais estáveis que em
misturas: as chances de interação com outros materiais aumentam.
Medicamentos são misturas defármacos e veículos ou excipientes
◦ Fármacos em formas sólidas são mais estáveis que em formas líquidas: as reações químicas ocorrem melhor em meio líquido.
◦Fármacos sujeitos a algum processamento são também mais facilmente decompostos: granulação úmida, secagem, aquecimento para facilitar a solubilização, etc.
Maior exposição aos agentes ambientais: oxigênio, luz, aquecimento, microrganismos
A decomposição dos fármacos, puros ou nos medicamentos, obriga aos
fabricantes estipular a sua data de validade.
◦ Baseados em experimentos que permitem estimar o tempo em que os fármacos permanecem em condições de exercer seu efeito sem alterar sua toxicidade
No desenvolvimento de formulações são feitos exaustivos estudos para compreender o mecanismo de degradação dos fármacos e a velocidade com que os processos ocorrem, sob vários aspectos:
químico, físico e microbiológico
Por esse motivo há um tempo considerável entre a elaboração de uma nova formulação e o seu aparecimento no mercado
A estabilidade física significa que o medicamento não sofreu alterações, durante seu armazenamento, que impliquem em mudança das características físicas:◦ Aspecto, cor, odor, sabor◦ Aparecimento de cristais em soluções◦ Dureza ou friabilidade em comprimidos◦ Separação de fases em emulsões
◦ Separação de fases em emulsões
Outros exemplos:◦ Supositórios: fusão fora da faixa ideal◦ Comprimidos e cápsulas: alteração do tempo
de dissolução do fármaco◦ Suspensões: formação de sedimento
compactado; alteração do tamanho de partícula
◦ Todas as formas: aparecimento de polimorfismo
É a capacidade da forma farmacêutica em manter a identidade molecular do fármaco
Mecanismos principais de degradação química:◦ Hidrólise◦ Oxidação◦ Fotólise
A estabilidade química depende de:◦ Umidade: em meio líquido as reações de
decomposição aumentam pois as moléculas estão mais sujeitas a colisões estando em solução
◦ Temperatura:◦ a temperatura catalisa a maioria das reações◦ Luz◦ pH
Efeito da temperatura:◦ Em geral, o aumento de 10 graus na
temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a velocidade de uma reação
◦ Importante lembrar que, em nosso país, a temperatura ambiente varia muito, ultrapassando os 30º C
◦ A temperatura é um importante catalisador das reações de hidrólise e oxidação.
O pH é um importante catalisador da hidrólise
Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise é mínima
Os metais também influem na velocidade de hidrólise◦ Cátions divalentes funcionam
como H+, em baixos pHs
Como evitar ou diminuir a hidrólise:◦ Remover a água: substituir por solventes
como glicerina, sorbitol. ◦ Nem sempre é possível.◦ Proteger da umidade, usar dessecantes –
formas sólidas◦ Preparar suspensões em vez de soluções◦ Acondicionamento impermeável
Como evitar ou diminuir a hidrólise:◦ Remover traços de metais que podem
catalisar a hidrólise: uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác.
cítrico, polifosfatos, ác. glucônico◦ Ajustar o pH e propiciar sua manutenção:
Soluções tampões de fosfato, de ácido bórico, acetato, entre outras
◦ Manter boas condições de temperatura e umidade
Reação que ocorre na presença de oxigênio, com o ganho de oxigênio ou perda de hidrogênio
É iniciada tanto pela luz como pela presença de metais
Caracteriza-se por uma série de reações em cadeia mediadas por radicais livres
Compostos sujeitos à oxidação◦ Alcenos◦ Aldeídos◦ Heteroátomos adjacentes a anel benzênico
(hidroquinonas)◦ Tióis e compostos de enxofre não
totalmente oxidados
Como evitar ou reduzir a oxidação:◦ Remover traços de metais◦ Evitar a luz◦ Reduzir o contato com oxigênio◦ Manter a temperatura◦ Usar antioxidantes
Quelantes ◦ EDTA (edetato de sódio, ác. edético)
Antioxidantes◦ Ácido ascórbico◦ Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio)◦ Ácido ascórbico e seus ésteres,◦ Tocoferóis ◦ BHT (butilhidroxitolueno), BHA
(butilhidroxianisol)◦ Sulfoxilato
A luz UV afeta as ligações químicas fornecendo energia para a separação dos elétrons compartilhados entre os dois átomos dessa ligação.
Pode resultar em:◦ Formação de radicais livres no processo de
oxidação- fotodegradação◦ Lise da molécula formando dois radicais –
rearranjos químicos
Fármacos sujeitos à fotólise:◦ Vitaminas (A, B1, B12, D, E)◦ Ácido fólico◦ Corantes◦ Dipirona ◦ Ácido meclofenâmico◦ Metotrexato◦ Fenotiazinas ◦ Corticóides:hidrocortisona,
metilprednisolona
Como prevenir os efeitos da ação da luz:◦ Fármacos oxidáveis: uso de antioxidantes e
quelantes,◦ proteção contra O2, ◦ temperatura de armazenagem adequada,◦ material de acondicionamento opaco ou
âmbar.◦ Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz
É a conversão de um isômero em outro, resultando em mistura de ambos, geralmente, acompanhada de perda de atividade.
Se um isômero é mais farmacologicamente ativo que o outro, esse processo pode resultar em perda de atividade ou aumento de efeitos adversos.
Pode ocorrer:◦ Luz◦ pH◦ Tipo de solvente◦ Presença de grupos aromáticos na molécula
podem facilitar
Não só pode haver perda de atividade na racemização...
Talidomida: (fazia parte de um programa de
desenvolvimento de novas substâncias com propriedades anti-histamínicas no tratamento de alergias,tornando-se num calmante popular na Europa e Japão bem como um anti-emético, usualmente prescrito a mulheres grávidas para alívio de enjoos matinais, já era considerada “pílula de dormir do século”).
No princípio dos anos 60, os investigadores demonstraram ser ela, a responsável direta pelo nascimento de bebes com malformações congenitas.
Estima-se que, pelo menos, 10 mil bebes teriam amelia, surdez, cegueira, abertura do palato, paralisia facial, anomalias de origem óssea na face, ausência de orelha, ouvido pequeno, malformações nos órgãos internos, defeitos no coração, deficiências a nível tanto urinário como genital, bem como intestinais e ausência de um dos pulmões.
Como prevenir a racemização:◦ Escolha adequada de solvente e pH◦ Proteção da luz◦ Controle de temperatura
A contaminação microbiana acarreta em perda de estabilidade química e física◦ Odor, cor e cheiro desagradável◦ Presença de patogênicos
Os agentes são: algas, bactérias e fungos
As formas particularmente susceptíveis são as preparações líquidas e semi-sólidas
Principais causas◦ contaminação ambiental◦ pessoal◦ matérias-primas: água, produtos de origem
natural, insumos em geral◦ concentração ou tipo de conservante
inadequado◦ inativação de conservantes
Como evitar a perda de estabilidade microbiológica:◦ Uso de matérias-primas dentro dos
limites microbianos especificados◦ Boa qualidade microbiológica da água◦ Produção dentro das GMPs – qualidade
ambiental adequada, higiene pessoal, etc.
◦ Uso de conservantes para não estéreis◦ Controle e validação de processos de
esterilização
Conservantes: São adjuvantes que mantém, dentro dos
limites preconizados, a carga microbiana presente nas formas não estéreis durante o armazenamento e a qualidade microbiana nas estéreis multidose durante o uso◦ Uso externo:álcool benzílico, parabenos,
imidazolidiluréia, cloreto de benzalcônio, cloroxilenol
◦ Uso interno: Benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido benzóico (0,01%), parabenos – metil, propil, hidroxietil (0,05 a 0,4%)
Tanto as alterações físicas quanto químicas podem decorrer de alterações microbiológicas.
Interações entre fármaco e excipientes◦Físicas: formação de misturas
eutéticas◦Químicas: interação química (lactose e
metformina, lactose e ranitidina, conservantes e tensoativos)
◦Outras: alteração da dissolução de fármaco com o tempo
Interações entre o fármaco e o recipiente
Interações entre o fármaco e o recipiente:◦ Vidros: tipos I, II. III e NP - dependendo do
tipo pode ceder OH-, óxidos de sódio e cálcio ou traços de metais (Fe, Mg) que catalisam reações de oxidação;
◦ Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando reações;
◦ Plásticos e borrachas - possuem na sua composição estabilizantes, antioxidantes, lubrificantes, corantes, plastificantes e outros. Também adsorvem fármacos e conservantes
Data ou prazo de validade: deve ser fixado pelo Controle de Qualidade
Deve ser apoiado por informações da literatura
Orientações da Farmacopéia Americana
CARACTERÍSTICA DA FORMA FARMACÊUTICA PRAZO DE VALIDADE(a partir da data de manipulação)
Sólidas, semi-sólidas e líquidas não contendo água 6 meses
Sólidas, semi-sólidas e líquidas não contendo água, com drogas reconhecidamente susceptíveis a processos de degradação química
3 meses
Sólidas, semi-sólidas e líquidas não contendo água, preparadas a partir de produto industrializado
25% do tempo remanescente para a expiração da validade do produto original, ou
6 meses, o que for menorLíquidas e semi-sólidas, contendo água, sem adição de estabilizantes e conservantes
14 dias (sob refrigeração)
Líquidas e semi-sólidas, contendo água, com adição de estabilizantes e conservantes
3 a 6 meses
Líquidas e semi-sólidas, contendo água e contendo drogas reconhecidamente susceptíveis a degradação química, com adição de estabilizantes e conservantes
2 meses
Semi-sólidas e líquidas contendo bioativos (derivados de proteínas animais e vegetais, aminoácidos, etc...)
2 a 4 meses
Líquidas contendo antibióticos e antimicrobianos solubilizados ou dispersos na forma de suspensão
14 dias (sob refrigeração)
Formulações contendo antibióticos e antimicrobianos na forma pó para dispersão extemporânea caseira
3 meses (validade antes da dispersão com água)
7 a 14 dias (após a dispersão com água e conservada a
partir de então sob refrigeração)Bases galênicas semissólidas e líquidas com adição de conservantes e estabilizantes e sem adição de ativos.
12 meses
Estudos de estabilidade:◦ Conhecer os produtos de decomposição◦ Estabelecer o acondicionamento◦ Estabelecer o prazo de validade
Prazo de validade:◦ Período no qual os medicamentos
mantém seus atributos dentro de limites considerados aceitáveis, ex.: Teor de fármaco (95-105%) Carga microbiana Compostos de decomposição
Prazo de validade:◦ Testes de estabilidade:
Preliminar Condições drásticas
Acelerada Condições de temperatura e umidade
relativa que permitam extrapolação Tempo de prateleira ou shelf –life
Condições de temperatura e umidade ambiente
Cápsulas de gelatina: Mudança de aparência ou consistência, incluindo amolecimento ou
endurecimento. Evidente liberação de gases (entumescimento do envelope) Pós secos e grânulos: Mudança de cor, endurecimento, formando uma massa dura e única.
Pós secos e grânulos para soluções e suspensões: Forma farmacêutica usada para antibióticos e vitaminas. É
particularmente sensível à umidade. Odor estranho. Endurecimento formando massa única e dura. Gotículas na parede do recipiente.
Soluções, elixires e xaropes: Precipitação. Crescimento bacteriano evidente. Formação de gases.
Emulsões:
Quebra da emulsão; separação de fases. Crescimento cristalino. Diminuição do volume devido a perda de água. Contaminação microbiana. Odor estranho. Aparecimento de grânulos e substâncias arenosas.
Suspensão: Fase sólida endurecida. Presença de partículas grandes (crescimento exagerado de
cristais). Tinturas e extratos fluídos: Aparecimento de precipitação; turvação.
Pomadas: Mudança na consistência. Separação excessiva de líquido. Aparecimento de grânulos e substâncias arenosas.
Armazenamento de matérias-primas e preparações magistrais
Embalagens para preparações magistrais Pesquisa: Exemplo de fármacos susceptíveis à luz,
temperatura, umidade, CO2, oxigênio e ação do tempo.