Ecuaciones de Euler-Arnold y subgrupos totalmente geodésicos
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Aflibercept Evidencia y Práctica clínica
¿Qué aporta aflibercept al
tratamiento de segunda línea?
Ana Fernández Montes Complexo Hospitalario Universitario de Ourense
Formigal 25 de junio de 2016
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Planteamiento del problema
¿Qué aporta aflibercept al tratamiento convencional en segunda línea?
¿Se reproducen en nuestro día a día los resultados del estudio VELOUR?
…Del ensayo a nuestro día a día
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¿Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos?
¿De qué evidencia científica disponemos?
- Ensayo VELOUR - Subestudios de VELOUR
¿Se reproducen los resultados de VELOUR en la
práctica clínica habitual?
Conclusiones
Índice
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¿Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos?
¿Qué implican esas diferencias?
1
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1. Holash et al. Proc Natl Acad Sci. 2002; 99(17): 11393-8.
¿Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos?
Proteína de fusión:
“Bloquea los ligandos de los receptores 1 y 2 del VEGF”
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VEGF-A Activa la angiogénesis induciendo la proliferación, supervivencia y migración de las células endoteliales1
VEGF-B Está relacionado con la supervivencia de los vasos sanguíneos3
PlGF Actúa sobre los genes relacionados con la angiogénesis, la proliferación y la apoptosis2
1. Lohela et al. Current Opinion in Cell Biology 2009, 21:154–165; 2. Autiero et al. Nature Medicine 2003; 9 (7): 936-943; 3.Zhang et al. PNAS 2009; 106 (15): 6152–6157c; 4. Yihao Cao et al. Science Signaling 2009, 2 (59):1-11; 5. Kanda et al. Journal of Surgical Oncology 2008; 98: 190–196
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VEGF-A es conocido pero ¿qué hay de VEGF-B y PLGF?
VEGF-B “factor de supervivencia vascular” - Necesario para mantener vasos sanguíneos con vida - Si añadimos VEGF-B conduce a mayor supervivencia vascular - El bloqueo de su receptor provoca “muerte de vasos sanguíneos”
1.Adapted from Li. Cell Adhesion & Migration. 2009; 3(4): 322-7; 2. Adapted from Zhang et al. PNAS.2009; 106(15): 6152–6157
PLGF “factor de crecimiento placentario” 1.Fischer. Nat Cancer Rev. 2008; 8(12): 942–956
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PLGF: gran desconocido…
Mayor expresión en tejido tumoral que en tejido normal Escudero-Esparza, A et al Cancer Genomics & Proteomics 2009; 6: 239-246
Mayor expresión a medida que avanza el estadío Sung CY et alJ Korean Soc Coloproctol2012;28(6):315-20
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PLGF:gran desconocido…
Su nivel de expresión se correlaciona con la supervivencia Sung CY et alJ Korean Soc Coloproctol2012;28(6):315-20
Sus niveles de expresión se incrementan tras un tratamiento con FOLFIRI o FOLFOXIRI/bevacizumab pero no tras QT
Kopetz, S. et al J Clin Oncol 2010; 28: 453-459
Loupakis, F. et al British Journal of Cancer 2011; 104: 1262-1269
Lieu, CH, et al PLoS ONE 2013, 8(10): e77117
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Diferente constante de disociación
La constante de disociación (Kd) Mide afinidad de un fármaco por su ligando Establece la probabilidad de que el fármaco interaccione con su ligando/receptor. Kd: corresponde a la concentración de fármaco en presencia de la cual existe un 50% de probabilidades de que el fármaco esté ocupando el receptor (ligando) Si Kd es baja, la afinidad del fármaco es alta, y viceversa
Clarke J.M. et at Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 1065-1072
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• Mecanismo de acción diferente
• Mayor afinidad por sus ligandos
• Mayor bloqueo de la angiogénesis “a priori”
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¿De qué evidencia científica disponemos?
- Ensayo VELOUR
- Subestudios de VELOUR “análisis post-hoc”
2
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PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
MUERTE
FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN: Prior Bevacizumab (Y/N)
ECOG PS (0 vs 1 vs 2)
Pacientes con cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de un régimen basado en
oxaliplatino1,2
R 1:1
612 pts
614 pts
Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI q 2 semanas
Placebo + FOLFIRI q 2 semanas
Población de estudio: 1226 randomizados, 1216 tratados Análisis final de 863 OS eventos
Objetivo primario: SG
Objetivos secundarios: TR, SLP, seguridad, FC
Diseño de VELOUR
Criterios de Inclusión
Progresiones precoces adyuvancia
(progresión en los seis meses tras
oxaliplatino)
Pacientes incluidos 10% progresiones a adyuvancia
30% bevacizumab previo
Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
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Resultados de VELOUR Beneficio en SG y SLP
Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
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Resultados de VELOUR Incremento en la tasa de
respuestas
Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI
N = 530
AFLIBERCEPT+FOLFIRI
N = 531
Mejor Respuesta Global
Respuesta completa 0.4 0
Respuesta parcial 10.8 19.8
Enfermedad estable 64.9 65.9
Progresión enfermedad 21.5 10.4
No evaluable 2.5 4.0
Tasa Respuesta Global
(CR or PR) 11.1 19.8
95% IC 8.5 to 13.8 16.4 to 23.2
p< 0.001* Respuesta evaluada por un comité independiente ( evaluaciones cada 6 semanas)
Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
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Toxicidades VELOUR
Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506
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¿Qué dudas han clarificado los
subestudios de VELOUR?
…Nuevas hipótesis
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Reparos con la toxicidad…
Ruff P. et al. Eur J Cancer. 2015; 51(1): 18-26
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OS
PFS
Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor
Un valor de p >0,1 indica la ausencia de heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los subgrupos para cada factor
Análisis de subgrupos según factores de estratificación
ECOG y recibir bevacizumab previamente
1. Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30 (28): 3499-3506; 2. Tabernero et al. European Journal of Cancer. 2014; 50(2): 320-331
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Análisis de subgrupos para identificar “better efficacy”patient population
Chau. et al. BMJ 2014.
Objetivo: Analizar SG en los subgrupos de mejor
y peor eficacia en el análisis multivariante
“Better efficacy ” PS0 con cualquier número de
localizaciones M1
PS 1 con < 2 localizaciones metastásicas
SG 16,2 vs 13,1 meses ( HR:0,73)
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¿Qué magnitud de beneficio obtenemos “retirando”
progresadores precoces?
Van Cutsem E et al, Target Oncol, 2016, epub, DOI 10.1007/s11523-015-0402-9
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¿Disponemos de algún perfil que
se beneficie más o menos de
aflibercept?
Análisis de subgupos
Divergencia de curvas No influencia por ttos
posteriores
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¿Se reproducen los resultados de VELOUR en la práctica clínica
habitual?
a) ¿Mantenemos la misma eficacia?
b) ¿Qué hay de la toxicidad?
c) ¿Cómo afecta la primera línea?
3
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ESTUDIOS ASQoP / AFEQT
Estudios de un solo brazo, FASE IIIb/V OBJETIVO PRIMARIO: SEGURIDAD
OBJETIVO SECUNDARIO: CALIDAD DE VIDA
ESTUDIO NPP Estudios observacional retrospectivo
OBJETIVO PRIMARIO: SLP •OBJETIVO SECUNDARIO: respuesta objetiva (RO), cirugías de rescate (CR), perfil de seguridad y SG.
Estudios observacional OBJETIVO PRIMARIO: CALIDAD DE VIDA
OBJETIVO SECUNDARIO: EFICACIA
ESTUDIO QoLiTrap
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• Estudio observacional retrospectivo de pacientes que recibieron Afli+F en 2ª línea en el NPP en 34 centros en España desde Junio de 2012 a Agosto de 2013.
Sastre et al. ASCO GI 2016. Abstract: P689 Feliú et al. SEOM 2015. Abstract 314B
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Un 16% reducción de dosis por mala tolerancia a la primera línea
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ESTUDIOS ASQoP / AFEQT
Estudios de un solo brazo, FASE IIIb/V OBJETIVO PRIMARIO: SEGURIDAD
OBJETIVO SECUNDARIO: CALIDAD DE VIDA
ESTUDIO QoLiTrap
Estudios observacional OBJETIVO PRIMARIO: CALIDAD DE VIDA
OBJETIVO SECUNDARIO: EFICACIA
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Derigs G. et al, Oncology Research and Treatment 2016 39 SUPPL. 1 (12)
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• En el momento del análisis, la PFS en pacientes evaluables que han recibido bevacizumab en 1L (n =123) o anti-EGFR (n=26) es similar
Derigs G. et al, Oncology Research and Treatment 2016 39 SUPPL. 1 (12)
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Derigs G. et al, Oncology Research and Treatment 2016 39 SUPPL. 1 (12)
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El 4º análisis intermedio de datos de seguridad de ASQoP/AFEQT no ha identificado nuevas señales de seguridad
Frassineti et al. ESMO; Annals of Oncology. 2014; 25 (Supplement 4): Abstr 528P
Datos de seguridad del 4º análisis
intermedio (n=688) del ASQoP/AFEQT se
compararon con los resultados del
VELOUR.
Las características de los pacientes fueron
similares a las del VELOUR.
• Con excepción de una mayor
proporción de pacientes mayores en el
estudio ASQoP.
Edad ≥ 65 ASQoP 44.1% vs.
33.5% VELOUR
Edad ˃ 75 ASQoP 10.8% vs.
5.4% VELOUR
• Tampoco se permite la inclusión de
pacientes con ECOG PS2.
Discontinuaciones del tratamiento debidas
a los eventos adversos (EAs): 26.4% vs.
26.6% en VELOUR.
DATOS 4º ANALISIS INTERMEDIO ASQoP/AFEQT
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Resultados:
Frassineti et al. ESMO; Annals of Oncology. 2014; 25 (Supplement 4): Abstr 528P
Los EA’s más frecuentes
fueron diarrea, nauseas y
vómitos.
La mayoría de EA’s G3/4
fueron G3; G4 ocurrieron en
el 14,7% de los pacientes del
estudio ASQoP vs. 21,4% del
VELOUR.
% vs. 26.6% en VELOUR.
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Datos de seguridad del 4º análisis intermedio (n=688) del ASQoP/AFEQT en el subgrupo de pacientes ≥ 65 años (n=303).
• Grados 3/4 de estomatitis y fatiga fueron más frecuentes en los pacientes ≥ 65 años.
• La mayoría de eventos adversos G3/4 fueron G3. No se han reportado G4 de hipertensión, fatiga o diarrea.
• MAYOR TOLERANCIA QUE EN LA CLÍNICA HABITUAL
PT, preferred term; SOC, system organ class; VEGF, vascular endothelial growth factor
Bordonaro et al. Journal of Clinical Oncology, 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium (January 15-17, 2015). Vol 33, No 3_suppl (January 20 Supplement), 2015: 588
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71 Pacientes tratados en Galicia con FOLFIRI/aflibercept tras la progresión a
un esquema con oxaliplatino
1-¿Reproducimos los resultados de VELOUR?
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2-¿Importa el tratamiento de primera línea?
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3-¿y qué más…?
Menos toxicidad hematológica y diarrea que VELOUR Más astenia, disfonía e HTA
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Conclusiones
¿Qué diferencia a aflibercept de otros antiangiogénicos?
• Mecanismo de acción diferente
• Mayor afinidad por sus ligandos
• Mayor bloqueo de la angiogénesis “ a priori”
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¿De qué evidencia científica disponemos? - Ensayo Velour
- Subgrupos de VELOUR
VELOUR demostró un incremeto en SG, SLP y tasa de respuestas.
El beneficio obtenido de la combinación es consistente y se incrementa a lo largo del tiempo.
La toxicidad de FOLFIRI/Aflibercept es predecible, manejable y más frecuente, en su presentación, en los primeros ciclos de tratamiento.
Hay subgrupos que obtiene beneficios “diferentes”
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¿Se reproducen los resultados de VELOUR en la práctica clínica habitual?
La actividad se mantiene en pacientes tratados previamente con Bevacizumab y Cetuximab.
Menos toxicidad que VELOUR (mayores ajustes de dosis) (NPP, ASQoP/AFECT, QoLitrap)
No mayor toxicidad dependiendo de la edad.
GALICIA:lo mismo. Nuevas hipótesis…HTA ...colon derecho/colon izquierdo.
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¡Muchas gracias!