Profilassi mediante Profilassi mediante aerosol con ABLCaerosol con ABLC

Dr. Dino SgarabottoMalattie Infettive e Tropicali

Azienda Ospedaliera di Padova

Rischio di aspergillosi polmonare e trapianto

Transplant Transplant typetype

Incidence %Incidence %(mean)(mean)

Days of Days of onset onset

(range)(range)

Disseminated Disseminated aspergillosis aspergillosis

%%Mortality %Mortality %

LiverLiver 1-8 (2) 17 (6-1,107) 50-60 87

LungLung 3-14 (6) 120 (4-1,410) 15-20 68

HeartHeart 1-15 (5.2) 45 (12-365) 20-35 78

KidneyKidney 0-4 (.7) 82 (20-801) 9-36 77

PancreasPancreas 1.1-2.9 NAb NA 100

Small bowelSmall bowel 0-10 (2.2) 289 (10-956) 66 66

Allogeneic Allogeneic stem cellstem cell

5-26 (10) 78 (46-120) 27-30 78-92

Autologous Autologous stem cellstem cell

2-6 (4.8) 20 (7-456 10-20 78-92

NonmyeloblatiNonmyeloblative stem cellve stem cell

8-23 (11) 107 (4-282) 34 63-67Singh N et al: Clin Mic Rev 2005; 18: 44-69

Transplant typeTransplant type Causes of higher risk Causes of higher risk Hematopoietic stem cell Hematopoietic stem cell Early (within 40 Early (within 40 days)days)

Cytomegalovirus disease, delayed neutrophil engraftment, alemtuzumab-containing conditioning regimen

Hematopoietic stem cell Hematopoietic stem cell Late (after 40 days)Late (after 40 days)

Cytomegalovirus disease, T-cell-depleted or CD34-selected stem cells, unrelated or mismatched donor grafts, graft-versus-host disease, alemtuzumab for treatment of graft-versus-host disease, corticosteroid dose of >0.5 mg/kg/day

LiverLiverRetransplantation, renal failure (particularly requiring renal replacement therapy), fulminant hepatic failure as an indication for transplantation

LungLung Single lung transplant, cytomegalovirus infection, rejection and augmented immunosuppression, obliterative bronchitis

HeartHeartIsolation of Aspergillus species in respiratory tract cultures, reoperation, post-transplant hemodialysis, cytomegalovirus disease

KidneyKidney Graft failure requiring hemodialysis, high level and prolonged duration of corticosteroids

Aspergillosi nel LTx

• Nel trapianto di polmone (LTx) vengono fatte periodiche broncoscopie che permettono di monitorare molto bene il quadro locale

• Colonizzazione da Aspergillus: identificazione colturale o Antigene aspergillare presente nelle secrezioni bronchiali senza evidenze broncoscopiche o istologiche o radiologiche di infezione

• Tracheobronchite da Aspergillus: identificazione colturale o Antigene Aspergillare presente nelle secrezioni bronchiali con evidenza broncoscopica o istologica superficiale ma non radiologica

• Aspergillosi polmonare invasiva: identificazione colturale o Antigene Aspergillare presente nelle secrezioni bronchiali con evidenze broncoscopiche e istologiche e/o radiologiche di infezione profonda

Ltx %Tracheobronchite 37%Infezione anastomotica 20%Aspergillosi polmonare invasiva 32%Aspergillosi disseminata 10%

Aspergillosi nel LTx

Singh N et al: J Heart Lung Transplt 2003; 22: 258-266

Aerosol con ABLC • Studi nell’animale dal 1991 e al 1997; cominciano

con Amphotericina deossicolato e successivamente con Amphotericina liposomiale e lipidica (ABLC)

• Cicogna et al: Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:259–261

• Ratto cortisonizzato per via sottocutanea per due settimane e profilassato con tetracicline per os e poi iniezione intratracheale di spore di Aspergillus fumigatus (0,1 ml pari a 106 spore)

Riduzione della mortalità rispetto al placebo

ABLC aerosol1.6 mg/Kg

75% survival

ABLC aerosol0.8 mg/Kg

50% survival

Placebo

0% survival

ABLC aerosol più efficace di AmB aerosol

100% ABLC aerosol

65% AmB aerosol

• Nebulizzatori a ultrasuoni (piezoelettrici): non affibabili per dimensioni irregolari dell’aerosol prodotto (ma sono silenziosi!)

• Nebulizzatori a compressione: 6-8 litri/min con produzione di aerosol con dimensioni più regolari ed adeguate per diffondere bene nell’albero bronchiale. – Aria compressa da sistema centralizzato + erogatore. – Aria compressa da piccolo compressore portatile +

erogatore

• Efficienza erogatori (principio di Venturi): variabile

Nebulizzatori per aerosol

Nebulizzatori per aerosol

Aeroneb Go

AeroEclipse C2

Nebulizzatori per aerosol

Pari LC Star Pari LC Star

ABLC aerosol più efficace di AmB aerosol

Hudson RCI

Nebulizzatori per aerosol

Respiragard II AeroTech II

Efficienza variabile degli erogatori

• Hudson: per 50 mg di ABLC nell’erogatore 5 mg di dose polmonare depositata

• AeroEclipse: per 35 mg di ABLC nell’erogatore 5.7 mg di dose polmonare depositata

• Altri erogatori: anche solo 2.6 mg

Diametro medio delle particelle di aerosol di ABLC: 3.7 micronDiametro medio delle spore di Aspergillus: 2-3.5 micron

Corcoran TE et al: Am J Transpl 2006; 6: 2765-73

Effetti collaterali di ABLC e AmB aerosol

Drew RH et al: Transplantation 2004; 77: 232-237

Wheezing Cough Discontinuation

AmB desoxycholate aerosol

19.9% 10.6 12.2%

ABLC aerosol 2.1% 2.1 5.9%

ABLC in a single left-lung (A) and a double (B) lung transplant

LeftLeft RightRight

Deposizione centrale

Deposizione periferica

LTx monolaterale

56.9% 43.1%

LTx bilaterale 58.3% 41.7%

Distribuzionedi ABLC aerosol

Corcoran TE et al: Am J Transpl 2006; 6: 2765-73

• 50 mg al dì per 4 giorni e poi 50 mg alla settimana per 8-10 settimane

• Se il paziente è intubato, l’erogazione va aumentata a 100 mg per ogni singola somministrazione per aumento dello spazio morto respiratorio

• Erogatore utilizzato Hudson RCI

Schema di profilassi con ABLC aerosol in LTx

Schema di Drew RA and Perfect JR

Palmer SM et al Transplantation, 2001; 72: 545-8

• Non è definita ancora la dose di ABLC• Non è ben definita la frequenza di

somministrazione di ABLC• Non è ben definito il nebulizzatore più adatto

allo scopo• Si auspicano studi che affrontino questi

problemi

Considerazioni su ABLC aerosol in LTx

Drew RA : Int J Antimicrob Agents 2006, 27S: S36-S44

• Lo scopo di una breve (8-10 settimane) profilassi antiaspergillo è:– Evitare la colonizzazione precoce nella fase di

massima immunosoppressione– Evitare la tracheobronchite aspergillare– Evitare l’infezione delle suture bronchiali– Evitare l’aspergillosi invasiva e disseminata nei

primi sei mesi post-trapianto

• Non evita l’aspergillosi tardiva (50%)

Considerazioni su ABLC aerosol in LTx

• Sicurezza e tollerabilità molto elevate da parte di tutti gli studi fatti negli ultimi 15 anni

• Efficacia documentata da pochi studi ma molto promettente:– Studio retrospettivo nel LTx 98,3% 59/60 pazienti senza

Aspergillosi a 6 mesi con profilassi per 13 settimane Borro JM et al Transpl Proc 2008; 40: 3090-3

– Studio prospettico contro placebo nel paziente oncoematologico con neutropenia > 10 giorni: IPA con ABLC 2/91 mentre con Placebo 13/97 P 0,007Rijnders BJ et al CID 2008; 46: 1401-8

Risultati della profilassi con ABLC aerosol

• Trapiantati di polmone (LTx)• Profilassi per 10 settimane • Somministrazione di 50 mg di ABLC due volte

alla settimana con erogatore e compressore in ospedale e a casa; carico di 50 mg/die per 4 giorni subito dopo il trapianto (100 mg se intubato)

• Valutazione alla dimissione, 1 mese, 3 mesi e 6 mesi post-trapianto

Proposta di creazione di registro sull’uso in profilassi di ABLC aerosol