ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005...
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ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE
NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN
Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaFebrero-Abril 2005Febrero-Abril 2005
ACTUALIZACIÓN ACTUALIZACIÓN SOBRE SOBRE
NEURODEGENERACIÓNNEURODEGENERACIÓN
Laboratorio de Fisiología de la ConductaLaboratorio de Fisiología de la ConductaFebrero-Abril 2005Febrero-Abril 2005
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I. INTRODUCCIÓN
II. PATOGENIA MOLECULAR
III. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
1era. parte ALZHEIMER-PARKINSON
IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO
Y TERAPÉUTICA
I. INTRODUCCIÓN
II. PATOGENIA MOLECULAR
III. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
1era. parte ALZHEIMER-PARKINSON
IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO
Y TERAPÉUTICA
SERIESSERIES
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BIBLIOGRAFÍA:
* Series Neurodegeneration J. Clinical Investigation 111, Jan-Mar 2003
* Special Section: Brain Disease Science 302, 31 Oct 2003
* Neurodegeneration Nature Medicine 10, Jul 2004
* Genomic Medicine. Mechanisms of Disease NEJM 348, 3 April 2003
* Encyclopedia Life Sciences 2000
BIBLIOGRAFÍA:
* Series Neurodegeneration J. Clinical Investigation 111, Jan-Mar 2003
* Special Section: Brain Disease Science 302, 31 Oct 2003
* Neurodegeneration Nature Medicine 10, Jul 2004
* Genomic Medicine. Mechanisms of Disease NEJM 348, 3 April 2003
* Encyclopedia Life Sciences 2000
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III
ENFERMEDADESNEURODEGENERATIVAS
ALZHEIMER-PARKINSON
III
ENFERMEDADESNEURODEGENERATIVAS
ALZHEIMER-PARKINSON
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amiloideamiloide amiloideamiloide
Cuerpos de LewyCuerpos de LewyCuerpos de LewyCuerpos de Lewy
DemenciaDemenciaDemenciaDemencia
synucleinsynuclein synucleinsynucleinMovimientosMovimientos anormalesanormalesMovimientosMovimientos anormalesanormales
parálisisparálisisparálisisparálisis ????ParkinParkin
huntingtinhuntingtin
mutacionesmutacionesDJ1DJ1
presenilinpresenilin
hipocampohipocampo
cortezacortezaGanglios basalesGanglios basales
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PROTEÍNAS ANORMALES
ß-amiloideß-amiloide - - AlzheimerAlzheimer
TauTau - - AlzheimerAlzheimer - Enfermedad de Pick / Demencia - Enfermedad de Pick / Demencia Frontotemporal Frontotemporal
- Degeneración Corticobasal - Degeneración Corticobasal - Parálisis supranuclear progresiva - Parálisis supranuclear progresiva
- Demencia frontotemporal asociada al - Demencia frontotemporal asociada al cromosoma 17 (FTDP-17)cromosoma 17 (FTDP-17)
SynucleinSynuclein - - PARKINSONPARKINSON- - Multiple system atrophyMultiple system atrophy- Striatonigral degeneration- Striatonigral degeneration- Olivopontocerebellary atrophy- Olivopontocerebellary atrophy- Shy-Drager syndrome- Shy-Drager syndrome
RepeticionesRepeticiones - - HuntingtonHuntingtonTrinucleótidosTrinucleótidos - - Ataxias espinocerebelares Ataxias espinocerebelares
- Ataxia- Ataxia de FriedreichFriedreich
PROTEÍNAS ANORMALES
ß-amiloideß-amiloide - - AlzheimerAlzheimer
TauTau - - AlzheimerAlzheimer - Enfermedad de Pick / Demencia - Enfermedad de Pick / Demencia Frontotemporal Frontotemporal
- Degeneración Corticobasal - Degeneración Corticobasal - Parálisis supranuclear progresiva - Parálisis supranuclear progresiva
- Demencia frontotemporal asociada al - Demencia frontotemporal asociada al cromosoma 17 (FTDP-17)cromosoma 17 (FTDP-17)
SynucleinSynuclein - - PARKINSONPARKINSON- - Multiple system atrophyMultiple system atrophy- Striatonigral degeneration- Striatonigral degeneration- Olivopontocerebellary atrophy- Olivopontocerebellary atrophy- Shy-Drager syndrome- Shy-Drager syndrome
RepeticionesRepeticiones - - HuntingtonHuntingtonTrinucleótidosTrinucleótidos - - Ataxias espinocerebelares Ataxias espinocerebelares
- Ataxia- Ataxia de FriedreichFriedreich
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ALZHEIMERALZHEIMER proteinopatiasproteinopatias AA tauopatiatauopatia
PARKINSONPARKINSON synucleinopatiassynucleinopatias
HUNTINGTONHUNTINGTON repeticiones derepeticiones de trinucleótidostrinucleótidos
ALSALS proteinopatiaproteinopatia
ALZHEIMERALZHEIMER proteinopatiasproteinopatias AA tauopatiatauopatia
PARKINSONPARKINSON synucleinopatiassynucleinopatias
HUNTINGTONHUNTINGTON repeticiones derepeticiones de trinucleótidostrinucleótidos
ALSALS proteinopatiaproteinopatia
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Enfermedades Enfermedades según sus según sus
características molecularescaracterísticas moleculares
Diferentes categorías pueden juntarseDiferentes categorías pueden juntarse por unpor un
defecto comúndefecto común
Probablemente podrán tenerProbablemente podrán tener unauna
terapéutica comúnterapéutica común
Enfermedades Enfermedades según sus según sus
características molecularescaracterísticas moleculares
Diferentes categorías pueden juntarseDiferentes categorías pueden juntarse por unpor un
defecto comúndefecto común
Probablemente podrán tenerProbablemente podrán tener unauna
terapéutica comúnterapéutica común
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1.1. Enf. Enf. FAMILIAR FAMILIAR (La minoría de casos)(La minoría de casos)
2. Enf. 2. Enf. ESPORÁDICAESPORÁDICA (La mayoría de (La mayoría de casos) casos)
Causa desconocida Causa desconocida
??????????
CombinaciónCombinaciónfactores genéticos y ambientalesfactores genéticos y ambientales
????????????
1.1. Enf. Enf. FAMILIAR FAMILIAR (La minoría de casos)(La minoría de casos)
2. Enf. 2. Enf. ESPORÁDICAESPORÁDICA (La mayoría de (La mayoría de casos) casos)
Causa desconocida Causa desconocida
??????????
CombinaciónCombinaciónfactores genéticos y ambientalesfactores genéticos y ambientales
????????????
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ENFERMEDAD DE PARKINSON ENFERMEDAD DE PARKINSON
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** Lectura Lectura
* Epidemiología* Epidemiología
* Clínica* Clínica
* Patología* Patología
* Etiopatogenia* Etiopatogenia
* Modelos * Modelos animalesanimales
* Futuro* Futuro
** Lectura Lectura
* Epidemiología* Epidemiología
* Clínica* Clínica
* Patología* Patología
* Etiopatogenia* Etiopatogenia
* Modelos * Modelos animalesanimales
* Futuro* Futuro
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Michael FoxMichael Fox
Actor en: Family Ties,Back to the Future,Doc Hollywood,Spin City
Actor en: Family Ties,Back to the Future,Doc Hollywood,Spin City
PARKINSON a los 30años!PARKINSON a los 30años!
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El Santo Padre Juan Pablo IIEl Santo Padre Juan Pablo II
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Muhammad Ali
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James Parkinson (1817) Ensayo sobre la Parálisis Agitante
James Parkinson (1817) Ensayo sobre la Parálisis Agitante
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Enfermedad de ParkinsonEnfermedad de Parkinson
Enfermedad crónica que comienza a la edad Enfermedad crónica que comienza a la edad madura, progresa en unos 10 años a total madura, progresa en unos 10 años a total incapacidadincapacidad
Relacionada con disminución de la producción Relacionada con disminución de la producción de DA en la sustancia negra de DA en la sustancia negra
Caracterizada por temblor en reposo, rigidez Caracterizada por temblor en reposo, rigidez y marcha defectuosa, generalmente unilateral y marcha defectuosa, generalmente unilateral y luego bilateraly luego bilateral
Enfermedad de ParkinsonEnfermedad de Parkinson
Enfermedad crónica que comienza a la edad Enfermedad crónica que comienza a la edad madura, progresa en unos 10 años a total madura, progresa en unos 10 años a total incapacidadincapacidad
Relacionada con disminución de la producción Relacionada con disminución de la producción de DA en la sustancia negra de DA en la sustancia negra
Caracterizada por temblor en reposo, rigidez Caracterizada por temblor en reposo, rigidez y marcha defectuosa, generalmente unilateral y marcha defectuosa, generalmente unilateral y luego bilateraly luego bilateral
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* Epidemiología* Epidemiología
La segunda enfermedad neurodegenerativa más común luego de Alzheimer
Más de un millón de casos en USA.> 65 años: 1.8% 65-69 años: 0.6% 85-89 años: 2.6%
70,000 casos nuevos por año
La segunda enfermedad neurodegenerativa más común luego de Alzheimer
Más de un millón de casos en USA.> 65 años: 1.8% 65-69 años: 0.6% 85-89 años: 2.6%
70,000 casos nuevos por año
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Comienzo temprano Familiar
Mutaciones: synuclein, parkin, DJ1, PINK, UCH1
Comienzo tardío Esporádica
Comienzo temprano Familiar
Mutaciones: synuclein, parkin, DJ1, PINK, UCH1
Comienzo tardío Esporádica
* * ClínicaClínica* * ClínicaClínica
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Síntomas Por afectación de Ganglios Basales subcorticales
“prisionero en su propio cuerpo”
1. Temblor en reposo
2. Rigidez
3. Bradiquinesia: incapaciad de iniciar y ejecutar movimentos, expresión máscara, postura anormal, dificultad en la marcha
4. Demencia en 15-30%, signo de mal pronóstico (corteza temporal)
No hay causa conocida,
No hay tratamiento curativo
Síntomas Por afectación de Ganglios Basales subcorticales
“prisionero en su propio cuerpo”
1. Temblor en reposo
2. Rigidez
3. Bradiquinesia: incapaciad de iniciar y ejecutar movimentos, expresión máscara, postura anormal, dificultad en la marcha
4. Demencia en 15-30%, signo de mal pronóstico (corteza temporal)
No hay causa conocida,
No hay tratamiento curativo
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Ganglios basales
Signos aparecen cuando la Signos aparecen cuando la pérdida neuronal en Sustancia pérdida neuronal en Sustancia Negra es mayor de 70-80 % !Negra es mayor de 70-80 % !
![Page 21: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/21.jpg)
Conexiones de los G.B.Conexiones de los G.B.Conexiones de los G.B.Conexiones de los G.B.
![Page 22: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/22.jpg)
Corteza motora
Glu
Gaba
Glu(-)
DA
Salida glutamatérgica reducida del tálamo a la corteza explica inhibición cortical del movimiento (Bradikinesia)
PARKINSONPARKINSON
tálamotálamo
SN p.cSN p.c
SNprSNpr
N. Luys
putamen
PálidoExt.
Int.
Corteza motora
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11 22
33
Estadío 1:
Afectación unilateral, cara sin expresión, brazo afectado en semiflexión, con temblor, el paciente se inclina al lado sano
Estadío 2:
Afectación bilateral, con cambios en las posturas iniciales, marcha con disminución de movimientos de las piernas
Estadío 3:
Alteraciones severas de la marcha y moderada incapacidad generalizada, inestabilidad postural con tendencia a caer
Estadío 1:
Afectación unilateral, cara sin expresión, brazo afectado en semiflexión, con temblor, el paciente se inclina al lado sano
Estadío 2:
Afectación bilateral, con cambios en las posturas iniciales, marcha con disminución de movimientos de las piernas
Estadío 3:
Alteraciones severas de la marcha y moderada incapacidad generalizada, inestabilidad postural con tendencia a caer
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SPECT 131I tropane ligando del transportador de DA,Evalua la integridad de terminales DA
SPECT 131I tropane ligando del transportador de DA,Evalua la integridad de terminales DA
Sujeto sano Paciente hemi-parkinson
Imágenes Imágenes Imágenes Imágenes
Disminución de Disminución de captación antes de captación antes de síntomassíntomas
![Page 25: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/25.jpg)
PET captación de Altropane, ligando con alta afinidad por transportador de DA
Parkinsonmoderado
Parkinsonsevero
![Page 26: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/26.jpg)
Imágenes Imágenes Imágenes Imágenes
![Page 27: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/29.jpg)
* Pérdida de neuronas DA de la substantia nigra pars compacta (SNpc)
* Disminución de DA en estriado
* Respuesta inflamatoria
* Presencia de Cuerpos de Lewy
* Pérdida de neuronas DA de la substantia nigra pars compacta (SNpc)
* Disminución de DA en estriado
* Respuesta inflamatoria
* Presencia de Cuerpos de Lewy
* Patología* Patología
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![Page 31: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/31.jpg)
Substantia Substantia nigranigra Substantia Substantia nigranigra
PARKINSONPARKINSONPARKINSONPARKINSONNormalNormal
Pérdida de neuronasDA
Pérdida de neuronasDA
![Page 32: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/32.jpg)
Cambios en Cambios en DA y otros DA y otros NT en NT en ParkinsonParkinson
DA 10% en DA 10% en estriado y SNestriado y SN
NA y 5-HT 50% en NA y 5-HT 50% en SN, CortezaSN, Corteza
![Page 33: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/33.jpg)
CUERPOS DE LEWY ( synucleina, ubiquitina y otros)
CUERPOS DE LEWY ( synucleina, ubiquitina y otros)
![Page 34: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/34.jpg)
* Etiopatogenia
1. Disfunción mitocondrial: Complejo Enzimático I (tóxicos ambientales)
2. Estrés oxidativo
3. Agregación de proteínas
4. Defecto en degradación
5. Excitotoxicidad
6. Inflamación
7. Metales: Hierro
* Etiopatogenia
1. Disfunción mitocondrial: Complejo Enzimático I (tóxicos ambientales)
2. Estrés oxidativo
3. Agregación de proteínas
4. Defecto en degradación
5. Excitotoxicidad
6. Inflamación
7. Metales: Hierro
![Page 35: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/35.jpg)
Aumento de oxidantesDisminución de antioxidantesDisfunción mitocondrialsynuclein oxidada, agregadaAumento de hierro
![Page 36: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/36.jpg)
Oxidación Oxidación de la de la Dopamina:Dopamina:
ROSROSSemiquinonasSemiquinonasNeuromelaninNeuromelaninaa
Oxidación Oxidación de la de la Dopamina:Dopamina:
ROSROSSemiquinonasSemiquinonasNeuromelaninNeuromelaninaa
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Parkinson Esporádico: disfunción mitocondrialParkinson Esporádico: disfunción mitocondrialParkinson Familiar: triplicación locus Parkinson Familiar: triplicación locus synuclein synucleinParkinson Esporádico: disfunción mitocondrialParkinson Esporádico: disfunción mitocondrialParkinson Familiar: triplicación locus Parkinson Familiar: triplicación locus synuclein synuclein
DISFUNCIÓN COMPLEJO IDISFUNCIÓN COMPLEJO I
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Neuronas DANeuronas DAcon Cuerpos con Cuerpos de Lewyde Lewy synucleinsynucleinpositivospositivos
Neuronas DANeuronas DAcon Cuerpos con Cuerpos de Lewyde Lewy synucleinsynucleinpositivospositivos
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Estos mismos individuos en 1991Estos mismos individuos en 1991
MPTP y el síndrome de los adictos congelados MPTP y el síndrome de los adictos congelados MPTP y el síndrome de los adictos congelados MPTP y el síndrome de los adictos congelados
En 1982 después de la autoadministración de meperidina procesada ilícitamente los adictos desarrollaron Parkinson de un día para otro!! William
Langston 1982
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Factores Geneticos & Ambientales en Enf. ParkinsonFactores Geneticos & Ambientales en Enf. Parkinson
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** Genética en Parkinson Genética en Parkinson Modelos animalesModelos animales** Genética en Parkinson Genética en Parkinson Modelos animalesModelos animales
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Mutaciones en Parkinson Familiar
synucleinNo tiene función conocidaLas mutaciones son de ganacia tóxica con acumulación anormal de proteína que forman Cuerpos de Lewy
ParkinCausan pérdida de función (ligasa E3)sustratos: synuclein, synphilin, CD CRE1
DJ1Actúa como chaperona La mutación causa pérdida o desestabilizaciónde la proteína
PINK1Kinasa mitocondrial
Ubiquitin C terminal hidrolasa (UbCH1)
Mutaciones en Parkinson Familiar
synucleinNo tiene función conocidaLas mutaciones son de ganacia tóxica con acumulación anormal de proteína que forman Cuerpos de Lewy
ParkinCausan pérdida de función (ligasa E3)sustratos: synuclein, synphilin, CD CRE1
DJ1Actúa como chaperona La mutación causa pérdida o desestabilizaciónde la proteína
PINK1Kinasa mitocondrial
Ubiquitin C terminal hidrolasa (UbCH1)
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Cuerpos de LewyInmunohistoquímicaUbiquitin (verde)synuclein (rojo)
Cuerpos de LewyInmunohistoquímicaUbiquitin (verde)synuclein (rojo)
Neuritas de LewyProcesos anormales ysynuclein positivos (negro)
Neuritas de LewyProcesos anormales ysynuclein positivos (negro)
Sustancia Negra en Parkinson EsporádicoSustancia Negra en Parkinson Esporádico
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Modelos de PARKINSON en drosophila y en ratones Transgénicos con el gen de synuclein humana
* Depósitos proteicos en cerebro y problemas motores
al envejecer y pérdida de células DA
* Ratones con genes mutados muestran signos de Parkinson.
* Posiblemente el gen humano produce exceso de proteína en ratones y moscas, lo que produce los efectos indeseables.
* Los que producen más proteína tienen más depósitos
Modelos de PARKINSON en drosophila y en ratones Transgénicos con el gen de synuclein humana
* Depósitos proteicos en cerebro y problemas motores
al envejecer y pérdida de células DA
* Ratones con genes mutados muestran signos de Parkinson.
* Posiblemente el gen humano produce exceso de proteína en ratones y moscas, lo que produce los efectos indeseables.
* Los que producen más proteína tienen más depósitos
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Interaccionesde parkin
Cuerposde Lewy
Parkin(ligasa E3)
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synucleinsynucleinsynucleinsynuclein Parkin (Parkin (ligasa3ligasa3))Parkin (Parkin (ligasa3ligasa3))
Agregación proteínaAgregación proteína Disfunción en degradaciónproteína
Disfunción en degradaciónproteína
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Otras mutaciones en Parkinson familiar
Otras mutaciones en Parkinson familiar
En el gen de PINK
PINK es una kinasa mitocondrial
En el gen de PINK
PINK es una kinasa mitocondrial
DJ-1
PINK
En el gen de DJ-1
DJ-1 es una proteína con función de chaperona
En el gen de DJ-1
DJ-1 es una proteína con función de chaperona
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Modelo de PARKINSON CON Modelo de PARKINSON CON MPTP en ratonesMPTP en ratones
MPP+, el metabolito activo de MPTP produce MPP+, el metabolito activo de MPTP produce en cerebro en cerebro Inhibición del Complejo Inhibición del Complejo Enzimático Mitocondrial IEnzimático Mitocondrial I, que lleva a: , que lleva a: disminución de ATP disminución de ATP aumento de ROS aumento de ROS daño selectivo n. DA en la sustancia negradaño selectivo n. DA en la sustancia negra
Modelo de PARKINSON CON Modelo de PARKINSON CON MPTP en ratonesMPTP en ratones
MPP+, el metabolito activo de MPTP produce MPP+, el metabolito activo de MPTP produce en cerebro en cerebro Inhibición del Complejo Inhibición del Complejo Enzimático Mitocondrial IEnzimático Mitocondrial I, que lleva a: , que lleva a: disminución de ATP disminución de ATP aumento de ROS aumento de ROS daño selectivo n. DA en la sustancia negradaño selectivo n. DA en la sustancia negra
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MPTP produce pérdida n. DA en S. negra
MPTP produce pérdida n. DA en S. negra
Cop1Cop1protege protege a la SNa la SNde la de la acción delacción delMPTPMPTP
CNNDE. Benner et al.PNAS 2004 , 101: 9435-9440
PBS MPTP
MPTP/Cop-1 MPTP/OVA
![Page 52: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/52.jpg)
Donantesde esplenocitos
Donantesde esplenocitos
Diseño ExperimentalDiseño Experimental
MPTP/Cop-1MPTP/Cop-1
MPTP/OVAMPTP/OVA
TransferenciaEsplenocitos 12-18 h
Post-MPTP
TransferenciaEsplenocitos 12-18 h
Post-MPTP
Cop-1/CFACop-1/CFA
OVA/CFAOVA/CFA MPTPMPTP
MPTPMPTP
TransferenciaEsplenocitos 12-18 h
Post-MPTP
TransferenciaEsplenocitos 12-18 h
Post-MPTP
5 Days5 Days
5 Days5 Days
Cop-1SPC
Cop-1SPC
OVASPC
OVASPC
PBSPBS
MPTPMPTP
SJL/J machosDe 5-6 semanasSJL/J machos
De 5-6 semanas 1111
2222
3333
4444
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Neuroprotección con Inmunización con Cop-1 es dependiente de células T
1111 2222 3333 4444
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PBS MPTP
MPTP/COP1 MPTP/OVA
MICROGLIAACTIVADAMICROGLIAACTIVADA
Activación Activación microglialmicroglialen modelo en modelo MPTPMPTPque que también también se se previene previene con Cop1con Cop1
Activación Activación microglialmicroglialen modelo en modelo MPTPMPTPque que también también se se previene previene con Cop1con Cop1
![Page 55: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/55.jpg)
Tratamiento racional basado en Tratamiento racional basado en la patogeniala patogenia
1.1. Drogas para aumentar la NT Drogas para aumentar la NT afectada: DAafectada: DA
2. Antioxidantes para aumentar GSH2. Antioxidantes para aumentar GSH
3. Quelantes de hierro3. Quelantes de hierro
4. Antinflamatorios para reducir 4. Antinflamatorios para reducir activación microglialactivación microglial
5. Factores neurotróficos como 5. Factores neurotróficos como GDNF
6. Uso de células madre para transplante6. Uso de células madre para transplante
7. Terapia genética TH7. Terapia genética TH
Tratamiento racional basado en Tratamiento racional basado en la patogeniala patogenia
1.1. Drogas para aumentar la NT Drogas para aumentar la NT afectada: DAafectada: DA
2. Antioxidantes para aumentar GSH2. Antioxidantes para aumentar GSH
3. Quelantes de hierro3. Quelantes de hierro
4. Antinflamatorios para reducir 4. Antinflamatorios para reducir activación microglialactivación microglial
5. Factores neurotróficos como 5. Factores neurotróficos como GDNF
6. Uso de células madre para transplante6. Uso de células madre para transplante
7. Terapia genética TH7. Terapia genética TH
![Page 56: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/56.jpg)
PatogeniaPatogenia TratamientoTratamiento
PPAR-y: peroxisoma proliferator activated receptor gammaPPAR-y: peroxisoma proliferator activated receptor gamma ligandos metabolitos ARAligandos metabolitos ARA
![Page 57: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/57.jpg)
Tratamiento actual sintomáticoTratamiento actual sintomático
1. 1. L-DOPAL-DOPA
2.2. Bloqueadores enzimáticosBloqueadores enzimáticos: : Periferia: Periferia: carbidopacarbidopa inhibe DOPA decarboxilasa y inhibe DOPA decarboxilasa y entacaponeentacapone inhiben COMT inhiben COMT Central: Central: seleginileseleginile inhibidor de MAOB inhibidor de MAOB ((STALEVO: Ldopa + carbidopa + inhibidot COMTSTALEVO: Ldopa + carbidopa + inhibidot COMT)) RAGISILINERAGISILINE: : bloqueador irreversible MAOB, bloqueador irreversible MAOB, antiapoptosisantiapoptosis
3. 3. Agonistas DAAgonistas DA, Psicotrópicos, Psicotrópicos
5. 5. CirugíaCirugía Ganglios Basales y E. eléctrica N. Ganglios Basales y E. eléctrica N. Subtalámico Subtalámico
8. Transplantes, factores neurotróficos8. Transplantes, factores neurotróficos
9: Hierbas antioxidantes (9: Hierbas antioxidantes (Centella asiaticaCentella asiatica, , Ginkgo Ginkgo bilobabiloba), Vit E y C), Vit E y C
Tratamiento actual sintomáticoTratamiento actual sintomático
1. 1. L-DOPAL-DOPA
2.2. Bloqueadores enzimáticosBloqueadores enzimáticos: : Periferia: Periferia: carbidopacarbidopa inhibe DOPA decarboxilasa y inhibe DOPA decarboxilasa y entacaponeentacapone inhiben COMT inhiben COMT Central: Central: seleginileseleginile inhibidor de MAOB inhibidor de MAOB ((STALEVO: Ldopa + carbidopa + inhibidot COMTSTALEVO: Ldopa + carbidopa + inhibidot COMT)) RAGISILINERAGISILINE: : bloqueador irreversible MAOB, bloqueador irreversible MAOB, antiapoptosisantiapoptosis
3. 3. Agonistas DAAgonistas DA, Psicotrópicos, Psicotrópicos
5. 5. CirugíaCirugía Ganglios Basales y E. eléctrica N. Ganglios Basales y E. eléctrica N. Subtalámico Subtalámico
8. Transplantes, factores neurotróficos8. Transplantes, factores neurotróficos
9: Hierbas antioxidantes (9: Hierbas antioxidantes (Centella asiaticaCentella asiatica, , Ginkgo Ginkgo bilobabiloba), Vit E y C), Vit E y C
![Page 58: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/58.jpg)
L-DOPA
Precursor de DA, se ha usado por más de 30 años y
permanece como el tratamiento más eficaz.
L-dopa se combina con inhibidores periféricos de
decarboxilase, como carbidopa
L-dopa alcanza niveles terapéuticos en corto tiempo
Tiene grandes desventajas a largo plazo: fluctuaciones motoras y diskinesias (progresión de la enfermedad y farmacocinética de la droga?)
L-DOPA
Precursor de DA, se ha usado por más de 30 años y
permanece como el tratamiento más eficaz.
L-dopa se combina con inhibidores periféricos de
decarboxilase, como carbidopa
L-dopa alcanza niveles terapéuticos en corto tiempo
Tiene grandes desventajas a largo plazo: fluctuaciones motoras y diskinesias (progresión de la enfermedad y farmacocinética de la droga?)
![Page 59: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/59.jpg)
L-DOPA natural L-DOPA natural
En semillas de leguminosa En semillas de leguminosa Mucuna pruriens,Mucuna pruriens, usada en medicina ayurvédica desde hace 5 usada en medicina ayurvédica desde hace 5 mil años, en Brasil la usan como café, la mil años, en Brasil la usan como café, la llaman llaman nescafénescafé..
Contiene además Contiene además glutathioneglutathione, nicotina , nicotina
Produce respuesta mucho más rápida y Produce respuesta mucho más rápida y prolongada que L-DOPA y con menos efectos prolongada que L-DOPA y con menos efectos indeseables!indeseables!
Dic 2004 Dic 2004 J Neurol Neurosurg & PsychiatryJ Neurol Neurosurg & Psychiatry
L-DOPA natural L-DOPA natural
En semillas de leguminosa En semillas de leguminosa Mucuna pruriens,Mucuna pruriens, usada en medicina ayurvédica desde hace 5 usada en medicina ayurvédica desde hace 5 mil años, en Brasil la usan como café, la mil años, en Brasil la usan como café, la llaman llaman nescafénescafé..
Contiene además Contiene además glutathioneglutathione, nicotina , nicotina
Produce respuesta mucho más rápida y Produce respuesta mucho más rápida y prolongada que L-DOPA y con menos efectos prolongada que L-DOPA y con menos efectos indeseables!indeseables!
Dic 2004 Dic 2004 J Neurol Neurosurg & PsychiatryJ Neurol Neurosurg & Psychiatry
![Page 60: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/60.jpg)
Bloqueadores de enzimasBloqueadores de enzimasCarbidopa, entacapone, selegilineCarbidopa, entacapone, selegilineBloqueadores de enzimasBloqueadores de enzimasCarbidopa, entacapone, selegilineCarbidopa, entacapone, selegiline
![Page 61: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/61.jpg)
RASAGILINERASAGILINE
Inhibidor irreversible Inhibidor irreversible de MAO Bde MAO BProtege del Protege del neurotóxico MPTPneurotóxico MPTP
NeuroprotectorNeuroprotector y y antiapoptóticoantiapoptótico en en Parkinson y Parkinson y AlzheimerAlzheimer
![Page 62: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/62.jpg)
Rasagiline neuroprotectorRasagiline neuroprotectorRasagiline neuroprotectorRasagiline neuroprotector
![Page 63: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/63.jpg)
Parkinson precoz
Respuesta a la terapia
Deterioro de la vida diaria
Imposible manejo farmacológico
Opciones Opciones dede
Manejo Manejo de de
ParkinsonParkinson
Opciones Opciones dede
Manejo Manejo de de
ParkinsonParkinson
![Page 64: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/64.jpg)
Lesión a la salida del pálido interno corrige la Lesión a la salida del pálido interno corrige la salida final del tálamo a corteza, la cual estásalida final del tálamo a corteza, la cual estádisminuida en Parkinsondisminuida en Parkinson
Lesión a la salida del pálido interno corrige la Lesión a la salida del pálido interno corrige la salida final del tálamo a corteza, la cual estásalida final del tálamo a corteza, la cual estádisminuida en Parkinsondisminuida en Parkinson
NORMALNORMAL PARKINSON PALIDOTOMÍA
LESIÓN
![Page 65: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/65.jpg)
ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA PROFUNDA DEL NÚCLEO SUBTALÁMICO Y DE GLOBUS PALLIDUS PARS INTERNA
En Parkinson avanzado ha sido de beneficio hasta cuatro años después de la cirugía
Está asociada con reducción sostenida del 50% de la dosis diaria de L-dopa
ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA PROFUNDA DEL NÚCLEO SUBTALÁMICO Y DE GLOBUS PALLIDUS PARS INTERNA
En Parkinson avanzado ha sido de beneficio hasta cuatro años después de la cirugía
Está asociada con reducción sostenida del 50% de la dosis diaria de L-dopa
![Page 66: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/66.jpg)
* Infusión de factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) dentro del putamen mejora clínicamente a pacientes con Parkinson Ideopático luego de 2 años de tratamiento diario
* Hubo progresiva y sostenida mejoría clínica y de captación de 18F-dopa al año y a los 2 años
* GDNF causó alivio sintomático y de posible modificación del curso de la enfermedad!!!
* Sin embargo la terapia con L-dopa aun se requiere
* Infusión de factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) dentro del putamen mejora clínicamente a pacientes con Parkinson Ideopático luego de 2 años de tratamiento diario
* Hubo progresiva y sostenida mejoría clínica y de captación de 18F-dopa al año y a los 2 años
* GDNF causó alivio sintomático y de posible modificación del curso de la enfermedad!!!
* Sin embargo la terapia con L-dopa aun se requiere
INFUSION INTRAPUTAMENAL DE FACTOR NEUTRÓFICO (GDNF) MEJORA PARKINSON Ann Neurol 2005 57:298-302.
INFUSION INTRAPUTAMENAL DE FACTOR NEUTRÓFICO (GDNF) MEJORA PARKINSON Ann Neurol 2005 57:298-302.
![Page 67: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/67.jpg)
Transplante de células en el estriadoTransplante de células en el estriado
PET SCAN PET SCAN
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FUTURO EN PARKINSONFUTURO EN PARKINSONFUTURO EN PARKINSONFUTURO EN PARKINSON
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1. Detección de individuos a riesgo Marcadores genéticos
2. Detección precoz de la enfermedad Marcadores bioquímicos y de imágenes
3. Tratamiento molecular en base a etiopatogenia- ideal- modificador del curso de la enfermedad
1. Detección de individuos a riesgo Marcadores genéticos
2. Detección precoz de la enfermedad Marcadores bioquímicos y de imágenes
3. Tratamiento molecular en base a etiopatogenia- ideal- modificador del curso de la enfermedad
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Terapia con transplantes de Terapia con transplantes de células embrionarias de rata en células embrionarias de rata en
modelo MPTP en ratónmodelo MPTP en ratón
Terapia con transplantes de Terapia con transplantes de células embrionarias de rata en células embrionarias de rata en
modelo MPTP en ratónmodelo MPTP en ratón
Gran debate Gran debate sobre el uso de sobre el uso de células madre células madre embrionariasembrionarias
en investigaciónen investigación!!!!!!
Gran debate Gran debate sobre el uso de sobre el uso de células madre células madre embrionariasembrionarias
en investigaciónen investigación!!!!!!
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Células madreCélulas madre en cultivo se en cultivo se auto-renuevan, auto-renuevan, proliferan y se proliferan y se diferenciandiferencian
Segundas neuroesferas BrdU +
neuroesferas nestin+ neuroesferas nestin+ (filamento intermedio (filamento intermedio en progenitores en progenitores neuronales)neuronales)
neuroesferas primariasneuroesferas primarias
células hipertróficasque se dividen bajo bFGF
2-3 d2-3 d4-5d4-5d
5-6 d5-6 d
21 d21 d
Células madre Células madre aisladas del aisladas del mesencéfalomesencéfalo embrionario embrionario de ratade rata
Células madre Células madre aisladas del aisladas del mesencéfalomesencéfalo embrionario embrionario de ratade rata
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Las células cultivadas fueron Las células cultivadas fueron multipotenciales y generaron células con multipotenciales y generaron células con marcadores para marcadores para glia glia y otras paray otras para neuronas neuronas
Astroglia (GFAP)Astroglia (GFAP) Neuronas (NSE)Neuronas (NSE)
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MPTP (sc) produjo MPTP (sc) produjo reducciónreducción significante significante de de neuronas TH +neuronas TH + en en substantia nigra pars substantia nigra pars compactacompacta ( (2 semanas-2 semanas-2 meses después2 meses después))
ControlControl
Modelo MPTPModelo MPTP
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Sobrevida y diferenciación de células Sobrevida y diferenciación de células transplantadas en transplantadas en striatumstriatum de ratones adultos de ratones adultos MPTPMPTP
Sobrevida y diferenciación de células Sobrevida y diferenciación de células transplantadas en transplantadas en striatumstriatum de ratones adultos de ratones adultos MPTPMPTP
UnilateralUnilateral
BilaterBilateralal
![Page 75: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/75.jpg)
Células madre transplantadas Células madre transplantadas se diferenciaron bajo control se diferenciaron bajo control de señales locales.de señales locales.
Las Las nuevas células BrdU+nuevas células BrdU+ generaron generaron nuevas neuronas nuevas neuronas TH+ TH+
BrdU +BrdU +
TH+ TH+
![Page 76: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/76.jpg)
Uso deUso de
células madre embrionarias células madre embrionarias
una una Posibilidad Posibilidad
en el tratamiento de en el tratamiento de Enf. NeurodegenerativasEnf. Neurodegenerativas
????????
Uso deUso de
células madre embrionarias células madre embrionarias
una una Posibilidad Posibilidad
en el tratamiento de en el tratamiento de Enf. NeurodegenerativasEnf. Neurodegenerativas
????????
![Page 77: ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero-Abril 2005 ACTUALIZACIÓNSOBRENEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología.](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062309/5665b42a1a28abb57c8fb022/html5/thumbnails/77.jpg)
La madre muertaLa madre muertaLa madre muertaLa madre muerta