Actualités En hépato-gastroentérologie & Messages pour la pratique Web Hépato Session 2013.
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Actualités
En hépato-gastroentérologie
Actualités
En hépato-gastroentérologie
& Messages pour la pratique& Messages pour la pratique
Web Hépato Session 2013
Bertrand HanslikPrésident de la Commission
Hépatologie du CREGG
Bertrand HanslikPrésident de la Commission
Hépatologie du CREGG
ModérateurModérateur
Web Hépato Session 2013 : les messages pour la pratique
Denis Ouzan(Saint-Laurent du Var)
Patrick Delasalle(Grasse)
Denis Ouzan(Saint-Laurent du Var)
Patrick Delasalle(Grasse)
OrateursOrateurs
Web Hépato Session 2013 : les messages pour la pratique
VHC - histoire naturelle
CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (1)
• CIRVIR : 1823 cirrhoses compensées Child A, VHC+ et VHB+, entre 2006 et 2010, preuves histologiques
• Suivi médian : 34 mois, échographie et bilan tous les 6 mois
VHC(n = 1 308)
VHB(n = 315)
p
Age (ans) 55,4 53 NS
Hommes 63,4 % 82,5 % < 0,05
Comorbidités
Alcool 17,8 % 5 % < 0,05
Syndrome métabolique 17 % 8,6 % < 0,05
VIH 4,3 % 4,8 % NS
Caractéristiques des patients
Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé
D
Evènements au cours du suivi
VHC VHB p
CHC 110
(8,3 %)
17 (5,4 %)
< 0,05
Décompensation hépatique
Ascite 7,9 % 2,2 % < 0,05
Hémorragie digestive 2,8 % 1,6 % NS
Encéphalopathie 3 % 0,9 % < 0,05
Autres complications
Infections 12,5 % 8,2 % < 0,05
Maladies cardio-vasculaires
7,2 % 2,2 % < 0,05
CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (2)
Extra-hépatiques (n = 49)
Liées au CHC(n = 18)
28,4 %
48 %
18 %
Hépatiquesnon liées
au CHC (n = 29)
Causes de mortalité(n = 102)
3/4 des CHC dépistésétaient dans les critères de MILAN
Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé
D
Incidence des nodules et des cancers primitifs du foie
CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (3)
Incidence globale Nodules Cancer
À 2 ans 12,0 % 4,7 %
À 4 ans 26,4 % 10,7 %
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 20 40 60 80
Mois
Inc
ide
nc
e c
um
ulé
e
VHB
VHC
2 ans 4 ans
3,5 %7,0 %
11,6 %5,0 %
Log-rank = 0,03
Cancers
Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé
D
Facteurs de risques indépendants de CHC en cas de cirrhose VHC+
Univariéep
Multivariée p
Age élevé 0,007 0,02
Consommation alcool 0,01
TP bas 0,005
Albumine basse 0,0002
Plaquettes basses < 0,0001 < 0,0001
ASAT élevée < 0,0001
AFP élevée 0,0006
Varices oesophagiennes 0,003
Charge virale positive à l’inclusion 0,0001 0,02
CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (4)
Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé
D
Survie
CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (5)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 10 20 30 70
Mois depuis randomisation
Su
rvie
glo
bal
e
VHB
VHC
2 ans 5 ans
99,6 %97,2 %
86,4 %
96,8 %
p = 0,0002
6040 50
Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé
D
VHC – TraitementsGénotype 1
CUPIC (ANRS CO20-CUPIC)
• Cohorte CUPIC (ANRS ) : 674 malades 56 centres• Malades génotype 1, cirrhose compensée, en échec de taritement • Analyse intermédiaire à S60 de 485 malades
PEG-IFNα-2a + RBVTVR + PEG-IFNα-2a
+ RBV Suivi
484 160 128
Semaines
72
BOC + PEG-IFNα-2b + RBV SuiviPEG-
IFNα-2b + RBV
36
BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour
TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour
Analyse intermédiaire
60
RVS12
n = 190
n = 295
Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
P
CUPIC : réponse virologique (ITT)
Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
Telaprevir Boceprevir
0
20
40
60
80
100
49 %
Ma
lad
es
av
ec
AR
N V
HC
in
dé
tec
tab
le (
%) 79 % 81 %
56 %
S4 S8 S12 S24 S48 S60S16
77 %
68 %
146295
239295
227295
200295
165295
118295
16 %
51 %
62 %65 %
67 %
S4 S8 S12 S16 S24 S48 S60
31190
97190
118190
124190
128190
108190
57 %
79190
0
20
40
60
80
100
41 %41 %40 %40 %
234295
P
CUPIC : RVS12 en fonction de la réponse
au traitement antérieur
Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
0
20
40
60
80
100
61/116 43/135 8/28
Rechuteurs Répondeurspartiels
Répondeursnuls
53 %
32 %29 %
p = 0,004
0
20
40
60
80
100
43/85 32/80 1/9
Rechuteurs Répondeurspartiels
Répondeursnuls
51 %
40 %
11 %
p = 0,04
RV
S12
(%
)
RV
S12
(%
)
Telaprevir Boceprevir
P
Effets indésirables Telaprevir (n = 295) Boceprevir (n = 190)
Effets indésirables graves 160 (54,2 %) 97 (51,0 %)
Arrêts prématurés / liés à EIG 139 (47,1 %) / 63 (21,3 %) 80 (42,1%) / 27 (14,2 %)
Décès 7 (2,4 %) 3 (1,6 %)
Infection sévère 27 (9,1 %) 8 (4,2 %)
Décompensation hépatique 15 (5,1 %) 9 (4,7 %)
Rash (grade 3/SCAR) 16 (5,4 %) / 2 (0,6 %) 2 (1,0 %)
Anémie (Hb < 8 g/dl) 38 (12,9 %) 19 (10,0 %)
Utilisation d’EPO / Transfusions 168 (56,9 %) / 53 (18,0 %) 119 (62,6 %) / 26 (13,7 %)
Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
CUPIC : tolérance (Semaine 60) P
Puissance antivirale
Risque de résistance
élevé
Risque de résistance
faible
Actif sur plusieurs
génotypes
D Les nouvelles molécules
La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir +
daclatasvir (1)
• Etude randomisée de phase IIa• 41 malades de génotype 1 en échec de la trithérapie (TVR ou BOC)• Sans cirrhose
Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
Schéma de l'étude
DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV
DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j Suivi
Suivi
n = 21
n = 20
S24
RVS 4
RVS 12
D
Réponse virologique
91 %100 % 100 % 100 % 100 %
80 %
95 % 100 % 100 % 95 %**
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S24Fin de traitement
RVS 4 RVS 12
DCV + SOF
DCV + SOF + RBV
Manquant
21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =
Mal
ades
av
ec A
RN
VH
C <
LD
Q*
(%)
*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir +
daclatasvir (2)D
Profil de tolérance
Malades avec EI, n (%)DCV + SOF
(n = 21)DCV + SOF + RBV
(n = 20)
Paramètre de tolérance EI de grades 3/4 Arrêts prématurés liés aux EI Hb < 9 g/dl (grades 3/4)
000
1 (5)00
Fatigue 6 (29) 9 (45)
Céphalées 7 (33) 6 (30)
Alopécie 2 (10) 3 (15)
Arthralgies 3 (14) 2 (10)
Constipation 1 (5) 4 (20)
Diarrhée 1 (5) 4 (20)
Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir +
daclatasvir (3)D
AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 + ribavirine - Génotype 1 (1)
Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé
RVS à S12 et S24
S24
RVS 12(%)
RVS 24(%)
Echappement/Rechute
89 88 0 / 10
85 83 1 / 4
91 89 1 / 8
90 87 1 / 5
99 96 0 / 1
93 90 0 / 2
89 89 0 / 5
93 93 3 / 0
98 95 1 / 0
80
S0 S8 S12
41
79
79
79
Traitement
No
n-r
épo
nd
eurs
n
uls
80
45
45
43
ABT-450
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
ABT-267 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333
ABT-450 ABT-267 RBV
ABT-450 ABT-333 RBV
ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV
Naï
fs
n = 571
• Etude de phase II chez 571 patients G1, naïfs ou non-répondeurs nuls, non cirrhotiques
Très grande efficacité de cette multithérapie orale Pas de bénéfice de prolonger de 12 à 24 semaines
P
AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 + ribavirine - Génotype 1 (2)
Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé
0
20
40
60
80
100
n =
RV
S24
(%
)
92 94 9198
8994
9194 95
89
78 81 108 50 35 124 113 42 115 44
Hommes
Femmes 1a 1b> 7 lo
g< 7 lo
gF0-F1
F2-F3
IL28B Non-CC
IL28B CC
RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes
P
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1)
• Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III• Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6• Cirrhotiques inclus
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
Schéma de l'étude
RVS12
S0 S12 S24
PEG-IFN + RBV + SOF n = 327
D
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (2)
Réponse virologique
* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
91 %99 % 99 %
90 %
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S12Fin
de traitement
RVS12
299/327 321/325 326/327 295/327
Mal
ades
av
ec A
RN
VH
C <
LD
Q*
(%)
D
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (3)
RVS12 en fonction du génotype
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
90 % 89 %96 %
100 %
0
20
40
60
80
100
Populationtotale
Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6
295/327 261/292 27/28 7/7
RV
S12
(%
)
D
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (4)
RVS12 en fonction du stade de fibrose
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
91 %99 % 100 % 92 %93 % 96 % 100 %
80 %
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S12/Fin
de traitement
RVS12
249/273 269/271 267/267 252/27350/54 52/54 53/53 43/54
Pas cirrhose Cirrhose
Mal
ades
av
ec A
RN
VH
C <
LD
Q*
(%)
* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
D
QUEST-1 : trithérapie avec le simeprevir (TMC435) chez les malades naïfs de
génotype 1 (1)• Etude de phase III, randomisée, contrôlée• 394 malades naïfs de génotype 1 (G1a : 56 %)• F3-F4 : 30 %, IL28B non-CC : 71 %
Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé
TGR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et ARN VHC < 15 UI/ml (indétectable) à S12
0Semaines 12 24
SMV 150 mg/jPEG-IFNα-2a + RBV
Placebo
PEG-IFNα-2a + RBV
48
PEG-IFNα-2a + RBV
PEG-IFNα-2a + RBVPEG-IFNα-2a +
RBV
TGR : traitement guidé par la réponse
n = 264
n = 130
72
P
Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé
Réponse virologique
80 %
50 %
85 %91 %
Mal
ades
(%
)
p < 0,001
224/264 203/22465/130210/2640
20
40
60
80
100
RVS12Population totale
TGR+ RVS12
SMV + PRPR
QUEST-1 : trithérapie avec le simeprevir (TMC435) chez les malades naïfs de
génotype 1 (2)P
Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 1425 actualisé
Réponse virologique en fonction du stade de fibrose
Mal
ades
(%
)
83 %
60 %
78 %
26 %
58 %
29 %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
F0-F2 F3 F4
SMV + PRPR
152/183 54/90 36/46 6/23 18/31 5/17
QUEST-1 : trithérapie avec le simeprevir (TMC435) chez les malades naïfs de
génotype 1 (3)P
Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 :
chez les malades naîfs (IL28B C/C) (1)• Etude randomisée• 244 malades génotype 1, naïfs, IL28B CC, non cirrhotiques
Thompson A, Australie, EASL 2013, Abs. 64 actualisé
• Si ARN VHC < LDQ à S2, randomisation pour 6 ou 12 semaines (si pas de RVR, 24 semaines)
• Si ARN VHC < LDQ à S4, traitement pendant 24 semaines*
Schéma de l'étude
Bras 1n = 123
0 6 12
24
36
Bras 2n = 121
2 4Semaines
RéponseSemaine 2 ou 4 RVS1
2
LDV + GS-9451+ PEG/RBV
PEG/RBV
RVR+
RVR-
D
Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 :
chez les malades naîfs (IL28B C/C) (2)
Cette quadrithérapie est efficace mais nécessite au moins 12 semaines de traitement
PEG-IFN + RBV + LDV + GS-945112 semaines
PEG-IFN + RBV
PEG-IFN + RBV + LDV + GS-94516 semaines
79 %
98 %
43 %
73 %
RVS12 si RVR+
Mal
ades
av
ec A
RN
VH
C <
25U
I/m
l (%
)
92 %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Semaine 2
92 %
18 %
Semaine 4
Pen
dan
t 6
sem
ain
es
Pen
dan
t 12
sem
ain
es113/123 22/121 113/123 52/121 42/53 59/60 38/52
Thompson A, Australie, EASL 2013, Abs. 64 actualisé
Réponse virologique
D
Everson GT, USA, EASL 2013, Abs. 13 actualisé
Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 chez les
malades en échec (1)
• Etude multicentrique chez 163 malades génotype 1 (génotype 1a : 82 %)• Non cirrhotiques (F0-F2 : 77 %) • En échec (rechute : 44 %, nulle : 32 %, partielle : 17 %, échapmt : 7 %)
RVRe : ARN VHC < LDQ de S4-S20
LDV* +GS-9451** +
PEG/RBV
S0
Semaine 4
S48
ARN VHC > LDQ à S4
S4
ARN VHC < LDQ à S4
S24
D
0
20
40
60
80
100
Population totale RVRe(24 semaines)
Pas de RVRe(48 semaines)
70 %
87 %
28 %
RV
S12
(%
)
114/163 101/116 13/47
Everson GT, USA, EASL 2013, Abs. 13 actualisé
RVS12 globale et en fonction de la RVRe
Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 chez les
malades en échec (2)D
Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 chez les
malades en échec (3)
Everson GT, USA, EASL 2013, Abs. 13 actualisé
RVS12 en fonction du génotype et de la réponse au traitement antérieur
16/17 53/66 5/5 12/23 7/7 21/45
RV
S12
(%
)
94 %100 % 100 %
80 %
52 %47 %
0
20
40
60
80
100
120
Rechuteurs et échappeurs
Répondeurspartiels
Répondeursnuls
G1b
G1a
D
VHC – TraitementsGénotypes 2-3
FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3
(1)
• Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
Schéma de l'étude
RVS12
PEG-IFN + RBV
S0 S12 S24 S36
SOF + RBV
RVS12
n = 256
n = 243
RBV : 1 000-1 200 mg/j
RBV : 800 mg/j
P
FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3
(2)
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
Réponses virologiques
0
20
40
60
80
100
Pat
ien
ts a
vec
AR
N V
HC
< L
Q (
%) 92
32
99
67
99
S4S2
Traitement
S24S12
231/251 76/241 249/250 158/236 242/244 207/224 NA 188/190
SOF + RBV PEG-IFN + RBV
67 67
p < 0,001*
S12
Suivi
9299
170/253 162/243
P
FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3
(3)
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose
0
20
40
60
80
100
RV
S12
(%
)
98
8291
62
61
71
34 30
SOF + RBV PEG-IFN + RBV
CirrhosePas de cirrhose
Génotype 2
CirrhosePas de cirrhose
Génotype 3
58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37
97
78
Global
68/70 52/67
5663
Global
102/183 110/176
P
POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo Génotypes 2 et 3 (1)
• Etude de phase III, randomisée, contrôlée• Malades de génotype 2 ou 3 (cirrhotiques : 15-18 %)• Refus, intolérance ou contre-indication à l’interféron
Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
Schéma de l'étude
RVS12
Placebo
J0 S12 S24
SOF + RBVn = 207
n = 71 RVS12
RBV 1 000-1 200 mg/j
D
POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo Génotypes 2 et 3 (2)
RVS 12 = 0 % dans le groupe placebo
Réponse virologique
Pat
ien
ts a
vec
AR
N V
HC
< L
DQ
(%
)
91 %99 % 100 %
78 %
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S12 RVS12
186/205 202/204 161/207202/202
Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
D
POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo Génotypes 2 et 3 (3)
RVS12 en fonction du génotype et du stade de fibrose
93 %
61 %
92 %
68 %
94 %
21 %
0
20
40
60
80
100
Génotype 2 Génotype 3
Total
Pas de cirrhose
CirrhoseRV
S 1
2 (%
)
85/92 16/17 3/1457/84101/109 60/98
Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé
D
FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (1)
• Etude de phase III • 201 malades G2/G3 en échec d’un traitement par PEG-IFN + ribavirine
Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
Schéma de l'étude
RVS12
SOF + RBV
S0 S12 S24 S28
SOF + RBV
RVS12
n = 103
n = 98
S16
Pbo
D
FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (2)
Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
Réponses virologiques
SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines
0
20
40
60
80
100
Pat
ien
ts a
vec
AR
N V
HC
< L
Q (
%)
81
97 98
S4S2 Fin de traitement
81/100 83/95 97/100 93/95 100/100 95/95
50
73
S12
100
50/100 69/95
10087
Traitement Suivi
p < 0,001
D
FUSION : sofosbuvir + ribavirine12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (3)
Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose
0
20
40
60
80
100
RV
S12
(%
)
CirrhosePas de cirrhose
Génotype 2
96 100
25/26 23/23
6078
6/10 7/90
20
40
60
80
100
CirrhosePas de cirrhose
Génotype 3
37
63
14/38 25/40
19
61
14/235/26
SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines
Global
86 94
31/36 30/32
30
62
19/64 39/63
p < 0,001
Global
D
COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir
versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (1)
• Etude multicentrique internationale, randomisée, contrôlée• Malades VHC de génotype 2 ou 3, naïfs
Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé
Schéma de l'étude
*TGR : ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et indétectable à S10
DCV + PEG-IFN/RBV Placebo +
PEG-IFN/RBV
Placebo +PEG-IFN/RBV
DCV + PEG-IFN/RBV
Placebo + PEG-IFN/RBV
Semaines 12 16 240
Cohorte 16 semaines
(n = 50)
Oui
Non
Contrôle24 semaines
(n = 51)
Cohorte 12 semaines
(n = 50)
Oui
Non
TGR*
TGR*
Suivi
Suivi
Suivi
Suivi
Suivi
48
P
COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir
versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (2)
Réponse virologique (ITT) – Génotype 2
DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24)
DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23)
Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24)
Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé
Rép
on
se
viro
log
iqu
e (
%) 88
9288
83
74
83
91
83 83
42
75
92
71
63
0
20
40
60
80
100
Semaine 4 Semaine 12 Fin traitement RVS12 RVS24
9688
1009696
100
8791
96
8883
8883
71
83
63
< LDQ< LDD
P
COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir
versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (3)
Réponse virologique (ITT) – Génotype 3
DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24)
DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23)
Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24)
Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé
Rép
on
se
viro
log
iqu
e (
%)
8581
69 6974
96
89
78
67
37
59
78
52
59
0
20
40
60
80
100
Semaine 4 Semaine 12 Fin traitement RVS12 RVS24
96
69
100
8992
96
89
8985
82
48
69
78
52
70
59
< LDQ< LDD
P
COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir
versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (4)
RVS12 et 24 en fonction du critère de TGR
12 semaines de trithérapie avec daclatasvir peuvent être suffisantes ?
n/N (%)
Génotype 2 Génotype 3
DCV +PEG-IFN/RBV12 semaines
DCV +PEG-IFN/RBV16 semaines
DCV +PEG-IFN/RBV12 semaines
DCV +PEG-alfa/RBV16 semaines
Critère TGR+ 21/24 (88) 18/23 (78) 22/26 (85) 22/27 (81)
TGR+
RVS12 18/21 (86) 18/18 (100) 16/22 (73) 19/22 (86)
RVS24 17/21 (81) 17/18 (94) 16/22 (73) 16/22 (73)
TGR-
RVS12 3/3 (100) 1/5 (20) 2/4 (50) 2/5 (40)
RVS24 3/3 (100) 2/5 (40) 2/4 (50) 2/5 (40)
Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs. 1418 actualisé
P
VHC – TraitementsGénotype 4
Asunaprevir : une antiprotéase également
efficace sur les génotypes 4 (1)
• Etude de phase IIb, 238 patients naïfs, génotype 1 et 4, randomisation 3:1
Bronowicki JP, Nancy, EASL 2013, Abs. 1420 actualisé
RDP+ : ARN < LDQ à S4 et indétectable à S10
RDP = réponse définie par le protocole
ASV 200 mg 2x/j+ PEGα-2a/R (ASV/PR)(n = 177)
ASV + PEGα-2a/R
PBO + PEGα-2a/R
RDP- PBO + PEGα2a/R
RVS24 RVS48
Suivi
Suivi
Suivi
Suivi
S24 S48S12
PBO + PEGα-2a/R (n = 61)
PEGα-2a/R (PR)
RDP+
Re-randomisation 1:1à S12
S72
PEGα-2a/R (PR)
D
RVS24 en fonction du génotype
Asunaprevir : une antiprotéase également
efficace sur les génotypes 4 (2)
Bronowicki JP, Nancy, EASL 2013, Abs. 1420 actualisé
101/159 24/54 16/18 3/755/94 45/63
G1a G1b
63,558,5
88,9
45,3
71,4
42,9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Génotype 1 Génotype 4
% ASV/PR
PR
D
VHB
Transmission materno-fœtale du VHB : la charge virale plus forte que
l ’immunoprophylaxie !
Sellier P, Paris, EASL 2013, Abs. 428 actualisé
2004-201111 417 femmes enceintes, 18 372 enfants vivants
437 (4 %) femmes AgHBs +53 % Afrique sub-saharienne, 25 % Asie, 22 % Europe
52 femmes ADN > 5 Log10
28 femmes évaluées pour transmission materno-fœtale41 enfants vivants
11 enfants (26 %) avec hépatite chronique BTous avaient eu une dose d’immunoglobulines 9/11 avaient eu au moins 3 injections de vaccin, 8/11 des mères avaient un ADN > 8,04 Log10²
D
2 be 3… Deux injections de vaccin B au lieu de 3 ?
• Analyse poolée de deux études multicentriques de phase III• Vaccin HEPLISAV : injections à M0 et M1 et placebo à M6 (n = 3 736)• Vaccin ENGERIX-B : injections à M0, M1 et M6 (n = 1 079)
Le nouveau vaccin HEPLISAV est aussi efficace que l’ENGERIX-BJanssen R, USA, EASL 2013, Abs. 1426 actualisé
% séroprotection (IC 95 %)
0
20
40
60
80
100
% s
éro
pro
tect
ion
(an
ti-H
Bs
> 1
0 m
UI/
ml)
4 8 12 16 20 24 28
HEPLISAV
ENGERIX-B
HEPLISAV inj.
ENGERIX-B inj.
Semaines
P
VHB : résultats du PEG-IFN-2a dans la vraie vie (1)
• 1 233 patients AgHBs+ traités par PEG-IFN-2a inclus dans une étude observationnelle internationale (S-COLLATE) :
– 592 AgHBe+ (455 asiatiques, 137 caucasiens)– 641 AgHBe- (224 asiatiques, 417 caucasiens)
Marcellin P, Clichy, EASL 2013, Abs. 41 actualisé
% de perte de l’AgHBe et ADN < 2 000 UI/ml 6 mois après l’arrêt du TTT en fonction du titre de l’AgHBs à S12 chez asiatiques AgHBe+
%
Titre de l’AgHBs UI/ml
n = 38 n = 81 n = 26
39
14
8
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
< 1 500 1 500-20 000 > 20 000
P
VHB : résultats du PEG-IFN-2a dans la vraie vie (2)
Marcellin P, Clichy, EASL 2013, Abs. 41 actualisé
ADN VHB < 2 000 UI/ml ADN VHB < 2 000 UI/ml et normalisation des ALAT
p = 0,0283
p = 0,0009
92/142 147/276 69/121 65/176
% 6
moi
s po
st-t
raite
men
t 65
5753
37
0
10
20
30
40
50
60
70
AgHBe- asiatiques AgHBe- caucasiens
P
VHB: immunotolérance
Patients jeunes < 30 ans
Ag HBe +
Transaminases normales
Forte charge virale > 108 UI/ml
lésions absentes ou minimes
En l’absence d’ATCD familial de cirrhoseou de CHC , pas de PBF, pas de traitement
EASL guidelines. J Hepatol 2009 et 2012
VHB : une étude thérapeutique chez l’immunotolérant (1)
• Etude randomisée • Ténofovir (TDF) versus TDF + emtricitabine (FTC) pendant 192 semaines • Chez des patients immunotolérants (ADN ≥ 1,7x 107 UI/ml et ALAT normales)
Patients avec ADN VHB élevé et ALAT normales
(n = 126)
TDF 300 mg/placebo(n = 64)
TDF 300 mg/FTC 200 mg(n = 62)
1:1 Randomisation
Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé
D
VHB : une étude thérapeutique chez l’immunotolérant (2)
100
80
60
40
20
00 16 48 80 112 144 17632 64 96 128 160 192
FTC/TDF 76 %
TDF 55 %
Semaines
Pat
ien
ts (
%)
Proportion de patients avec un ADN VHB < 69 UI/ml à S192
Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé
D
Co-infection VHB-VHD : résultats décevants
du PEG-IFN au long cours• Suivi de 58 patients VHB-VHD+ de l’étude PEG vs PEG+ADV vs ADV
48 semaines• 16/17 des patients ayant une RVS24 suivis pour une médiane d’environ 4 ans
Heidrich B, Allemagne, EASL 2013, Abs. 46 actualisé
% de rechute tardive
3/8 6/8
38
75
0
20
40
60
80
PEG + ADV PEG
56 % (9/16)
NS
ADV
Pas d’atteinte de RVS
Le traitement de l’hépatite delta reste à établir
D
Ouzan D, EASL 2013, Abs. 424 actualisé
Titr
age
de l’
AgH
Bs
(UI/m
l)
1 an 2 ans 3 ans 4 ans7 mois 5 ans
Evolution du titre de l’AgHBs (UI/ml) chez4 malades (VHB +VHD) traités par PEG-
IFNα-2a
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
D
Hépatopathies non virales
Baclofène et cirrhose alcoolique : une porte s’ouvre
• 53 patients, dont 31 avec cirrhose (Child B/C : 41 %)• 46 suivis au moins 6 mois• Consommation alcool moyenne = 125 g/j (0-320), fumeurs = 46 %• Posologie moyenne baclofène : 40 mg/j (15-240)
Barrault C, Créteil, EASL 2013, Abs. 517 actualisé
Consommation alcool (9/j)Marqueurs biologiques
de consommation d’alcool
• Effets indésirables mineurs : 28 % (somnolence, vertige)
0
20
40
60
80
100
120
140
J0 M1 M3 M6
p < 0,001
45 % pts : OH < 30 g/j
34 % abstinents
VGM0
1
2
3
4
5
6
7 J0M3M6
GGT ASAT
x N
1,01 0,96 0,93
5,9
1,82,2 2,2
1,3 1,3
D
Une carence sévère en vitamine D est associée à un pronostic défavorable chez les patients atteints de cirrhose alcoolique (1)
• Etude de l’influence du taux de 25OHD3 sur le pronostic de la cirrhose OH• 254 patients inclus (âge : 55 ans, IMC > 25 kg/m² : 54 %, OH > 80 g/j : 77 %,
HAA : 27 %, MELD = 12, GPH = 16 mmHg)
Trépo E, Belgique, EASL 2013, Abs. 120 actualisé
MELD Child-PughHAA
0
5
10
15
20
25
30
35
< 10 ng/ml > 10 ng/ml
HA
A (
%)
p < 0,001
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
< 10 ng/ml > 10 ng/ml
Sco
re d
e M
EL
D
p < 0,001
0
10
20
30
40
50
60A
B
C
Score de Child-Pugh
< 10 ng/ml > 10 ng/mlP
atie
nts
(%
)
p < 0,001
P
Une carence sévère en vit D est associée à une cirrhose plus sévère, plus de complications de l’HTP et une mortalité supérieure à un an
La vitamine D pourrait être un marqueur de sévérité de la cirrhose
Trépo E, Belgique, EASL 2013, Abs. 120 actualisé
Facteurs indépendants associés à la survie : Score de MELD et 25(OH)D < 10 ng/ml
0
20
40
60
80
0 10 20 30 40
GPH (mmHg)
Ta
ux
sé
riq
ue
25
(O
H)
(ng
/ml)
r = -0,27 p < 0,0001
p < 0,0001
0 2 4 6 8 10 12
0,6
0,7
0,8
0,9
Suivi (mois)P
rob
ab
ilit
é d
e s
urv
ie
25(OH)D < 10
25(OH)D > 10
Relation GPH/taux de vitamine D Survie
Une carence sévère en vitamine D est associée à un pronostic défavorable chez les patients
atteints de cirrhose alcoolique (2)
P
Les bétabloquants (ßB) diminuent la perméabilité intestinale et la
translocation bactérienne• Mesure de la perméabilité gastro-duodénale et intestinale et de la translocation bactérienne
avant/après ßB
Reiberger T, Autriche, EASL 2013, Abs. 84 actualisé
Effets sur la perméabilitéintestinale
Effets sur la translocationbactérienne
Inclusion ßB0
2
4
6
8
Co
nce
ntr
ati
on
pla
sm
atiq
ue
IL-6
(p
g/m
l)
p < 0,05
Inclusion ßB0
0,01
0,02
0,03
0,04
Ind
ex d
e p
erm
éab
ilit
éin
test
inal
e
p < 0,05
Les ßB non cardio-sélectifs diminuent la perméabilité intestinale et la translocation bactérienne, ce qui peut contribuer à la diminution du risque hémorragique
P
Les bétabloquants peuvent augmenter ou diminuer
la survie chez les malades ayant une cirrhose alcoolique
• Etude prospective, 334 patients (Child-Pugh = 6, MELD = 11, suivi : 3 ans, 28 % décès)
L’impact des ßB sur la survie dépend de la sévérité de la maladie chez les cirrhotiques alcooliques : ils augmentent la survie si MELD < 12 et la réduisent si MELD > 12
Calès P, Angers, EASL 2013, Abs. 122 actualisé
0
0 1 2 3 4 5 6 7
20
40
60
80
100
Suivi (années)
Su
rvie
(%
)
MELD 6-11 & pas de ßB
MELD 6-11 & ßB
MELD 12-30 & pas de ßB
MELD 12-30 & ßB
p < 0,0001
Groupes
0
20
40
60
80
100
Su
rvie
es
tim
ée
à 3
an
s (
Ka
pla
n-M
eie
r)
Pas de ßB ßB
78,6 %87,2 %
67,6 %
38,4 %
< 12 > 12
MELD à l’inclusion
p = 0,098
p = 0,020
P
Impact de l’encéphalopathie hépatique sur la mortalité des patients sur liste de
transplantation
• Etude rétrospective sur l’impact de l’EH sur la mortalité sur liste de TH, 168 patients dont : – 51 avec EH (49 % transplantés)– 117 sans EH (54 % transplantés)
L’EH est un facteur prédictif de mortalité chez les patients en attente de TH Priorisation de la TH chez les malades encéphalopathes
Coenraad N, Pays-Bas, EASL 2013, Abs. 147 actualisé
• Facteurs prédictifs de mortalité sur liste
– Présence et sévérité de l’EH– Score de MELD
Temps depuis la mise sur liste (Mois)0
0 10 20 30 40 50 60
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Su
rvie
(%
)
EH
Pas d’EH
p < 0,001
D
Embolisation des shunts porto-caves spontanés
chez les patients ayant une EH réfractaire• Etude rétrospective (6 centres européens)• Inclusion de 37 patients ayant une EH chronique • Ayant eu une embolisation de leur shunt
L’embolisation des shunts porto-systémiques spontanés est faisable et efficace chez les patients avec un MELD < 11
Laleman W, Belgique, EASL 2013, Abs. 77 actualisé
• Après embolisation– Diminution du nb d’hospitalisations– Amélioration de l’autonomie– Pas de complications de l’HTP
• Facteurs prédictifs de récidive de l’EH– Score de MELD > 11– Sexe masculin
0
25
50
75
100
Avant < 100 jours Total (2 ans)
59,4 %
48,6 %
p < 0,001 vs avant
Après embolisation
% d
e p
ati
en
ts i
nd
em
ne
s d
’EH
0 %
D
Les probiotiques en prophylaxie primaire de l’EH (1)
• Essai randomisé contrôlé testant l’efficacité des probiotiques versus placebo en prophylaxie primaire de l’EH
• 160 patients (Child A/B/C : 26/32/52 %, EH minime : 46 %)
Lunia MK, Inde, EASL 2013, Abs. 78 actualisé
Patients (n = 290)
Patients inclus (n = 160)
Randomisation
Groupe 1 - Probiotiques (n = 86)
Groupe 2 - Contrôle (n = 74)
Patients exclus (n = 130)• Prise OH récente (n = 20)• EH patente (n = 40)• Lactulose (n = 25)• ATB récent (n = 20)• CHC (n = 3)• Shunt spontané (n = 3)• Comorbidités (n = 19)
• Critères d’inclusion– Age > 18 ans– Cirrhose– Aucun ATCD d’EH patente
• Critères d’exclusion– Traitement par lactulose– Traitement ATB < 6 sem.– Prise OH < 4 sem.– CHC– HD récente– Maladie neuropsychique
D
Les probiotiques en prophylaxie primaire de l’EH (2)
Les probiotiques sont efficaces en prévention primaire de l’EH
Lunia MK, Inde, EASL 2013, Abs. 78 actualisé
0
0,05
0,10
0,15
0,20
0,25
0,30
0 10 20 30 40 50
Contrôle
Probiotiques
p < 0,05
8674
7664
6958
5144
4138
3229
Suivi (semaines)
Groupe 1Groupe 2
Pro
bab
ilit
é d
’EH
D
Transplantation hépatique
Les facteurs métaboliques augmentent le risque de CHC en pré transplantation pour cirrhose
alcoolique
• Etude de l’influence du sd métabolique sur la survenue d’un CHC en pré TH • 100 patients transplantés pour cirrhose OH : 32 sans FDR, 24 stéatoses, 44 FDR ;
28 CHC
Une NASH co-existe souvent avec une cirrhose alcoolique et augmente le risque de CHC
Pais R, Paris, EASL 2013, Abs. 118 actualisé
% de CHC en fonction de la stéatose et des FDR métaboliques
FDR et risque CHC
0 %
17 %
46 % 45 %
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Aucun Stéatose FDR Stéat. + FDR
CH
C (
%) p < 0,001
FDR métaboliques
Stéatose
Sévérité de la maladie
Age
0,1 1 10 100
p < 0,001
p = 0,51
p < 0,05
p = 0,03
D
• Le risque de CCR est multiplié par 2 chez patients transplantés hépatiques• Qu’en est-il des polypes coliques adénomateux ?• Coloscopie de dépistage
– 151 patients transplantés
– 324 patients contrôles
Prévalence élevée de polypes coliques après TH
Faure S, Montpellier, EASL 2013, Abs. 154 actualisé
p = 0,03
28 %
19 %
30
0
10
20
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Années après LT
Ta
ux
Incidence cumulée adénomes
Variables p < 0,05 OR IC 95 %
IMC > 25 kg/m² 0,01 3,2 (1,2-8,1)
Délai < 7 ans 0,003 4 (1,7-10,4)
Tacro concentration
> 7 ng/ml première année
0,001 4,2 (1,6-10)
> 5,5 ng/ml trois premières années
0,0001 7,1 (2,6-19,7)
Facteurs de risque en analyse multivariée
L ’immunosuppression fait la différence
Adénome(s)
P
Web Hépato Session 2013
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