Acth, esteroides suprarrenales y farmacología de la corteza suprarrenal
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Martínez Limas Juan José
Facultad de Medicina de Tampico
“Dr. Alberto Romo Caballero”
H. Adrenocorticotrópica
ACTH
Propiomelanocortina
ACTH
Serina endoproteasa
(prohormona convertasa 1/3)
Hipocortisolismo secundario
Obesidad infantil
Hipogonadismo hipogonadotrópico
Diabetes
Enteropatía de inicio neonatal
Lipoproteínas
Endorfinas
MSH
Los efectos de melanocortinas (ACTH) son gracias a su unión a proteínas G (receptor de melanocortina)
MC1R MC4RMC3RMC2R
MSH ACTH MSHβ
Melanocitos
(Pigmentación
de la piel)
Células del SI
(mediadores
inflamatorios)
Corteza
suprarrenal
(Modulador de
secreción
hormonal)
Regulación del apetito y
peso corporal; área de
interés para la aplicación
de fármacos que
modifiquen el apetito
Insuficiencia
suprarrenal primaria
ACTH
MC2R
Si no hay adenohipofisis se atrofian las capas internasde la corteza y disminuye extraordinariamente laproducción de glucocorticoides y andrógenossuprarrenales
Zona Glomerulosa
Zona
Fasciculada
Zona
Retículada
Tiene receptores de Angll y K+ ec. Así
como CYP11B2 (Aldosterona sintasa)
CYP17 (17α-hidroxilasa) y CYP11B1 (11β-hidroxilasa)
CYP17 (acción de CYP20 liasa adicional)
↑producción hormonal
↑transcripción/traducción↑act. enzimática
Adenilciclasa-cAMP
Proteína G
MC2RACTH
Síntesis de novo a partir
de colesterol
Captado
Liberado
Sintetizado
Aldosterona18-HidroxicorticosteronaCorticosterona
Cortisol11-desoxicortisolDesoxicorticosterona
17α-HidroxiprogesteronaProgesterona
Dehidroepiandrosterona17α-HidroxipregnenolonaPregnenolona
Colesterol
CYP11A1
3β-HSD
CYP17
CYP173β-HSD
CYP17
CYP21 CYP21
CYP11B2CYP11B2
CYP11B1
CYP11B2
Corteza Suprarrenal
Celulas fasciculadas
Hipotálamo
Neuronas de CHR
Adenohipófisis
Células corticotropas
CORTISOL
ACTH
CHR
SILinfoitos,
macrófagos/monocito
s, neutrófilos
IL-1
IL-2
IL-6
TNF-α
ACh 5-HT NE GABA
En re
spuesta
al s
tress
Esclerosis multiple
Adm. ACTHMás resultados
negativos que positivos
ACTH estimula secrecion de
mineralocorticoides y
androgenos suprarrenales
Ocasiona retención de agua y
sodio y virilización
La insuficiencia corticosuprarrenal primaria y secuendaria se
puede diferenciar por cuantificacion sensible de ACTH
DHEA
AldosteronaCortisol
Reguladores del
equilibrio
electrolítico
Reguladores del
metabolismo de
carbohidratos
AndrógenosMineralocorticoidesGlucocorticoides
Corteza Suprarrenal
Efectos importantes en alteraciones del metabolismo decarbohidratos, proteínas y lípidos
Conservación del equilibrio electrolítico y de la funciónnormal del aparato cardiovascular, del sistema inmunitario,de los riñones, musculo estriado, sistema endocrino ysistema nervioso
Brindan al organismo la capacidad de resistir situaciones deestrés; como estímulos nocivos y cambios ambientales
Las acciones de los corticoesteroides
dependen de otras hormonas
Hormonas Impolíticas NE y AdrenalinaGlucocorticoides
Lipólisis
Capacidad Permisiva
administración de corticoesteroides
Fisiológica
Acción
antiinflamatoria e
inmunosupresoria
Farmacológica
Valores de síntesis
diaria normal
Valores que superan la
síntesis diaria normal
Glu
co
co
rtic
oid
es
Degradación
proteica y
sintesis de
glutamina:
activan lipilisis
Estimulan gluconeogénesis;
inducen transcripcion de gen
que codifica para:
fosfoenolpiruvatocarboxicinasa
(PEPCK) glucosa 6 fosfatasa y
fructosa 2,6 bifosfatasa, entre
otros
Resultado
neto: aumento
de glucemia;
para protección
de tejido
dependiente de
glucosa
Dos efectos: redistribución importante de
grasa corporal (hipercorticismo endógeno
o farmacoincluido; Sx. Cushing) el otro es
la facilitación permisiva del efecto lipolítico
de otros agntes como GH y agonistas
βadrenergico; con lo que aumenta la
concentracion de ac. Grasos libres post
administracion de glucocorticoides
Mineralocorticoides actúan en los túbulos distales ycolectores del riñón para intensificar la resorción de NA yaumentar la excreción de K e H por la orina
Por ende, características primarias dehiperaldosteronismo son balance positivo de Na y porende la expansión de volumen EC; concentracionesnormales o bajas de K y alcalosis
Déficit de mineralocorticoides: perdida de Na y reducciónde vol. EC hiponatremia; hiperpotasemia y acidosis
A largo plazo hiperaldosteronismo causa HTA ehipoaldosteronismo causa hipotension y colapso vascular
Aparato Cardiovascular
• Aldosterona produce HTA y fibrosis cardiaca intersticial
• Intensifica la reactividad vascular a sustancias vasoactivas
• En hipoaldosteronismo hay menor reactividad a vasoconstrictores (NE y AngII)
• En hipercortisolismo (Sx. Cushing) hay HTA debido a efectos de GR y MR
Musculo estriado
• Addison hay debilidad y cansancio (hiperaldosteronismo)
• Aldosteronismo primario la debilidad muscular se debe a hipopotasemia
• En pacientes con hipercorticismo endógeno se da un efecto llamado miopatía por esteroides; que explica la debilidad y cansancio de pacientes sometidos a corticoterapia excesiva
SNC
• conservacion de la PA, regulacion de concentraciones de glucosa plasmática y electrolitos
Tejido Sanguíneo
• En cushing hay policitemia y linfocitopenia
• En insuficiencia suprarrenal hay anemia normocrómica
• En anemia hemolítica autoinmunitaria los glucocorticoides disminuyen la autodestruccion de eritrocitos
• Addison: aumento de tejido linfoide
• Glucocorticoides destruyen algunos canceres linfoides debido a su capacidad de activar la apoptosis
Glucocorticoides evitan o suprimen la
inflamación; el uso de glucocorticoides
no abarca la causa subyacente de la
enfermedad pero la supresión de la
inflamación es de enorme utilidad clínica
y se usan desde urticaria hasta
reacciones inflamatorias por rechazo de
trasplante
Absorción
Eficaces cuando se administran vía oral
Algunos IV alcanzan cifras altas en
líquidos corporales
Efectos prolongados IM en
suspensiones de hidrocortisona
Glucocorticoides se absorben a la
circulación sistémica desde sitios de
administración local:
Espacios sinoviales
Saco conjuntival
Piel
Vías respiratorias
Administración prolongada
Si el sitio se cubre con vendaje oclusivo:
La absorción da efectos sistémicos incluso
supresión del eje hipotalámico- hipofisario-
suprarrenal.
Transporte
90% o mas del cortisol se une
a proteina
Transcortina
Globulina αsecretada por
hígado
De gran afinidad y con capacidad de
unión pequeña
Albumina
Secretada por el hígado
De escasa afinidad con capacidad de unión
relativamente grandeLa fracción no unida entra a las células y media los efectos
Transporte
Cantidades normales o menores hay gran parte unida a proteína
En cifras aumentadas se excede la capacidad de unión y una fracción mayor esta libre
CBG
Mayor afinidad por el cortisol
Baja afinidad por aldosterona y
metabolitos de esteroides conjugados
con glucoronido
Durante el embarazo se presenta
Hipercorticismo fisiologico debido a los
niveles de estrogeno circulante
Tratamiento de
Reemplazo Insuficiencia suprarrenal primaria
Enfermedad de Addison
Insuficiencia suprarrenal secundaria
Insuficiencia suprarrenal
aguda
Hidrocortisona
Dosis inicial 100mg IV.
Seguido por 50 a 100mg cada 8h por
goteo continuo.
Insuficiencia suprarrenal aguda
sospecha:
Fosfato sódico de dexametasona 4g
Insuficiencia suprarrenal
crónica
Hidrocortisona 20 a 30mg/ dia.
Alternativa:
15 a 20mg Hidrocortisona en 2 o 3 fracciones.
Hiperplasia suprarrenal
congénita
Hidrocortisona 0.6mg/kg/día.
En 2 o 3 fracciones
Acetato de fludrocortisona 0.05 a 0.2
mg/día
APLICACIÓN TERAPEUTICA EN
ENFERMEDADES NO ENDOCRINAS
CUADRO REUMATICOS.
Terapéutica de las enfermedades reumáticas
inflamatorias más graves, como lupus eritematoso
sistémico y poliarteritis nodosa, granulomatosis de
Wegener y arteritis de células gigantes.
Al principio se utiliza a :
menudo prednisona (1 mg/kg/día en dosis
divididas),
hasta una dosis diaria única, con disminución
progresiva subsecuente hasta una dosis mínima eficaz
Osteoartritis, o en diversos síndromes
dolorosos regionales por ejemplo,
tendinitis o bursitis pueden
administrarse glucocorticoides
mediante inyección local para tratar el
brote episódico de la enfermedad.
APLICACIÓN TERAPEUTICA EN
ENFERMEDADES NO ENDOCRINAS
Los individuos con sintomas importantes
confinados a una o pocas articulaciones
pueden tratarse con inyecciones de
glucocorticoides por vía intraarticular.
El tamaño de la articulación condiciona las
dosis características, que van 5 a 20 mg de
acetónido de triamcinolona o su equivalente.
ASMA BRONQUIAL Y OTROS TRANSTORNOS PULAMONARES
Con frecuencia se utilizan corticosteroides en asma bronquial,
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
Obstrucción reversible.
En crisis de asma graves con hospitalización: glucocorticoides por vía parenteral es esencial, aún cuando el inicio de la reacción se retrasa de 6 a 12 h.
Al principio se administran:
60 a 120 mg de metilprednisolona (o su equivalente) IV, seguidos por dosis diarias V.O. de prednisolona (40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda.
efectuar la disminución gradual y progresiva de la dosis,
En adultos, se administran:
40 a 60 mg de prednisona a diario durante
cinco días; se requiera otra semana de
tratamiento con dosis más bajas.
CUADROS INFECCIOSOS
SIDA que presentan neumonía por
Pneumocystis carinii, e hipoxia de
moderada a grave.
La adición de glucocorticoides al régimen
antibiótico mejora la oxigenación y
disminuye la incidencia de insuficiencia
respiratoria y la mortalidad.
.
CUADROS OCULARES
solución (oftálmica) de fosfato sódico de
dexametasona al 0.1%, dos gotas en el saco
conjuntival cada cuatro horas durante la vigilia,
y fosfato sódico de dexametasona al 0.05% en
ungüento (oftálmico) al acostarse.
En inflamaciones tratamiento por vía sistémica, dosis
características de prednisona son de 30 mg/día,
administrados por vía oral en dosis divididas.
CUADROS DEL TUBO DIGESTIVO
Enfermedad inflamatoria intestinal (colitisulcerosacrónica y enfermedad de Crohn). tratamiento con glucocorticoides está indicado en algunos pacientes con
colitis ulcerosa leve hidrocortisona (100 mg)
En exacerbaciones agudas más graves, suele utilizarse prednisona por vía oral (10 a 30mg/día).
Para pacientes muy graves,
con fiebre,
anorexia,
anemia y alteraciones del estado nutricional,
deben em plearse dosis:
mayores (60 a 120 mg/día de prednisona).
Cuadros cutáneos:
Dermatosis inflamatorias: Régimen
característico en una erupción eccematosa
es Hidrocortisona al 1% en ungüento vía
local dos veces al día.
Vía sistémica en episodios graves de
trastornos dermatológicos agudos 40mg/día
de prednisona.
Pénfigo: dosis de hasta 120mg de
prednisona*
CUADROS HEPÁTICOS
hepatitis crónica activa autoinmunitaria,
prednisona (40 a 60 mg/día al principio, con disminución lenta y progresiva
hasta una dosis de sostén de 7.5 a 10 mg/día después de que disminuyen las cifras séricas de transaminasas).
CUADROS MALIGNOS
los glucocorticoides son un componente de la quimioterapia combinada que se administra bajo protocolos programados.
leucemia linfocítica aguda y linfomas, debido a sus efectos antilinfocíticos.
EDEMA CEREBRAL
Los glucocorticoides son útiles en la reducción o la prevención del edema cerebral relacionado con parásitos y con neoplasias, en especial las metastásicas.
CUADROS DIVERSOS
Sarcoidosis
Se trata con corticosteroides (alrededor de 1mg/kg/día de prednisona, o una dosis equivalente de esteroides alternativos) para inducir remisión.
Las dosis de sostén, que a menudo se requieren durante períodos prolongados, pueden ser tan bajas como de 10 mg/día de prednisona.
Trombocitopenia
Se utiliza prednisona (0.5 mg/kg) para disminuir la tendencia a la hemorragia.
En pacientes con enfermedad más grave, y paraelinicio de la terapéuticade la variante idiopática, se emplean dosis diarias de prednisona (1 a 1.5 mg/kg).
Destrucción autoinmunitaria de eritrocitos
(anemia hemolítica con prueba de Coombspositiva) Quienes presentan este padecimiento reciben tratamiento con prednisona (1 mg/kg/día).
En presencia de hemólisis grave pueden utilizarse dosis más grandes, con disminución lenta y progresiva a medida que se reduce la anemia. En sujetos que muestren reacción, tal vez se requieran dosis de sostén pequeñas durante varios meses.
Transplante de órgano
En el momento de la operación, se administran dosis
altas de prednisona (50 a 100 mg), con otros
inmunosupresores, y la mayoría de los enfermos
permanece bajo un régimen de sostén que incluye
dosis más bajas de glucocorticoides
Lesión de médula espinal
grandes dosis de metilprednisolona (30mg/kg de
peso, inicialmente, seguidos de un goteo de 5.4
mg/kg de peso por hora durante 23 h).
La toxicidad puede ser de
dos clases:
Por supresión
Por uso continuo de dosis suprafisiológicas
Interrupción del
TratamientoPrincipales Riesgos:
Exacerbación de la enfermedad
Insuficiencia suprarrenal
Anormalidad de
líquido y electrolitos
Cambios metabólicos
Reacciones
inmunitarias
Posible riesgo de
ulceras pépticas
Miopatía
Cambios conductuales
Cataratas
Osteoporosis
Osteonecrosis
Regulación de
crecimiento y desarrollo
• Supresión del funcionamiento fisiológico del eje hipofiso-suprarenal
Efecto directo derivado del tx con corticoesteroides
• Síndrome de Cushing
Corticoides administrados a dosis suprafisiologicas
• Inmunosupresion, trastornos gastrointestinales, infecciones…..
Por contraindicación de su administración
Supresión del eje hipofisario-
adrenal
30 mg hidrocortisona al día
.75 mg dexametazona
7.5 mg prednisona
> 2-3 semanas
> 6 meses = supresión es
inevitable
< 2 semanas = reactivación
rápida
Síndrome de Cushing
Obesidad
Acné, hirsutismo
Aumento glicemia,
intolerancia a glucosa
Aumento TA
Estrías cutáneas
Miopatías
Osteoporosis Cataratas
subcapsulares posteriores
Alt menstruales, disfunción eréctil
Necrosis ósea a vascular
Inmunosupresión
10 mg prednisona al día
Infecciones graves: nuevas o reactivarse
Tuberculosis, herpes zoster
Me
tab
oli
sm
o d
e
la
glu
cosa
Tra
cto
gastro
int
estin
al
Gluconeogenesis hepática
Insulinorresistencia
Limitan uso sistglucosa
Producción pancreática insulina
Gastritis
Ulcera
Sangrado
Pancreatitis
Esteatosis hepática
Ruptura de víscera hueca
Metilprednisolona IV
Huesos
Osteoporosis
Osteoblastos= aumentan # ciclos de remodelación ósea
Aumenta secreción PTH
Aumenta excreción
urinaria calcio
Disminuye la matriz ósea
Disminuye absorción
intestinal calcio
Efe
cto
card
iov
ascula
r
Alte
racio
ne
s
lipid
icas
HTA
Retención sodio y agua
Aumenta vol. sanguíneo
Aumentan resistencias
periféricas
Aterosclerosis
Incremento de colesterol
y triglicéridos
Pie
l
Mú
sc
ulo
s
Atrofia dérmica
Purpura
Acné
Hipertricosis
Alopecia
Estrías
Deficiencia en
reparación de heridas
Estimula la degradación de
proteínas a aminoácidos
Atrofia y debilidad
proximal
Aplicaciones Diagnosticas
Dx de hipercolesterolismo
Dx diferencial de sindrome de Cushing
Inhibidores de biosíntesis y
acción de esteroides
corticosuprarrenales Mitotano
Metirapona
Aminoglutetimida
Cetoconazol
trilostano
Aminoglutetimida
Mecanismo de acción
Inhibe la conversión enzimática de
colesterol a pregnenolona, reduciendo
por tanto la síntesis adrenal de
glucocorticoides, estrógenos,
andrógenos y mineralocorticoides.
CYP11A1, CYP11B1
Aplicación terapéutica
Combate neoplasias hormonalmente
reactivas: Próstata y mama
Dosis habitual: 250mg cada 6h con
incrementos de 250mg/ día a intervalos
de una a dos semanas hasta alcanzar el
efecto bioquímico deseado
Cetoconazol
Antimicotico : Inhibe la
esteroidogenesis suprarrenal y Gonadal,
inhibe la CYP17 y en dosis mayores
también la CYP11A1
Dosis: 600 a 800 mg/día (en dos
fracciones) y en algunos casos
1200mg/día en dos o tres fracciones
Metirapona
Inhibidor selectivo de la CYP11B1
Se usa para diagnosticar a individuos con Síndrome de Cushing
Para tratar el hipercorticismo, que es resultado de neoplasias suprarrenales o tumores que producen ACTH en forma ectópica.
En periodos prolongados produce Hirsutismo
Antiglucocorticoides
Antagonista de receptores de
progesterona MIFEPRISTONA se utiliza
como antiprogestageno y puede
terminar con el embarazo temprano
Se a estudiado como posible agente
terapéutico en personas con
hipercorticismo
Conclusiones
1. Para cualquier enfermedad y cualquier paciente, la dosis apropiada para lograr un efecto terapéutico determinado debe fijarse empíricamente y reevaluarse constantemente especialmente al cambiar la etapa y la actividad de la enfermedad.
2. Una dosis aislada de GS, incluso elevada, no tiene prácticamente efectos nocivos.
3. Pocos días de tratamiento con GS, en ausencia de contraindicaciones específicas, no producen generalmente resultados desfavorables excepto en las dosis más extremas.
Conclusiones
4. Cuando el tratamiento con GS se prolonga durante semanas o meses, y en la medida en que la dosis exceda el equivalente al tratamiento de sustitución, aumenta la frecuencia de efectos invalidantes y potencialmente letales.
5. Excepto en la insuficiencia suprarrenal, la administración de GS no constituye un tratamiento etiológico ni curativo, sino simplemente un paliativo en virtud de sus efectos antiinflamatorios.
6. La suspensión abrupta del tratamiento prolongado con altas dosis de GS entraña un riesgo significativo de insuficiencia adrenal, de tal severidad que puede poner en peligro la vida