แนวทางการใหยาตานรกษาผตดเชอเอชไอว

และผปวยเอดสป 2559

พญ อญชล อวหงสานนท

ศนยวจยโรคเอดส สภากาชาดไทย

เรมย

าตาน

เมอไหร

2016 ART GUIDELINES

ผใหญ /วยรน(10-19 ป)

Any CD4

As a priority: WHO clinical stage III/IV or CD4 ≤ 350

หญงตงครรภ/

ใหนมบตรAny CD4 และใหตอตลอดชวต(Option B+)

เดก

ART initiation at any CD4 if 1-10 years-old

ART initiation at any CD4 if < 1 year-old

As a priority,• < 2 years-old• WHO clinical stage III/IV• CD4 < 25% (< 5 years) • ≤ 350 (>5 years)

ทกรายควรไดรบยาตานและคนไขตองมความพรอมทจะกนยาเพราะตองกนไปตลอดชวต

ยาตานไวรสในป2016

Capsidproteinsand viral

RNA

CD4Receptor

Viral RNA

New HIVparticles

Protease

Attachment Uncoating ReverseTranscription

Integration Transcription Translation

ReverseTranscriptase

Unintegrateddouble strandedViral DNA

Integratedviral DNA

ViralmRNA

Integrase

gag-polpolyprotein

1 2 3 4 56

Assembly andRelease

Protease InhibitorsIndinavir (Crixivan)Ritonavir (Norvir)

Saquinavir (Fortovase)Nelfinavir (Viracept)

Lopinavir/ritonavir (Kaletra)Atazanavir (Reyataz)

Fos Amprenavir (Lexiva)Tipranavir (Aptivus)Darunavir (Prezista)

NRTIsAZT (Zidovudine-Retrovir)

ddI (Didanosine-Videx)ddC (Zalcitabine-Hivid)d4T (Stavudine-Zerit)

3TC (Lamivudine-Epivir)ABC(Abacavir-Ziagen)

FTC (Emtricitabine, Emtriva)

NNRTIsEfavirenz (Sustiva)

Delavirdine (Rescriptor)Nevirapine (Viramune)Etravirine (Intelense)Rilpivirine (Edurant)

Nucleus

Cellular DNA

HIV Virions

nRTITenofovir DF

Tenofovir alafenamide (TAF)

Fusion Inhibitor

T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon)

CCR5 AntagonistMaraviroc (Celsentri)

Integrase InhibitorRaltegravir (Isentress)Elvitegravir (Stribild)Dolutegravir (Tivicay)

Fixed dose combination(2016)

Boosters

• Ritonavir (RTV)• Cobicistat* (cobi)

Dual :AZT/3TC, TDF/FTC, ABC/3TC, TAF/FTC, DRV/cobi, ATV/cobiTriple: TDF/FTC/EFV, TDF/FTC/RPV, TAF/FTC/RPV, ABC/3TC/Dolutegravir4 drugs: TDF/FTC/EGV/CobiTAF/FTC/EGV/Cobi

Generic ARV, FDCGPOvir z, GPOvir S, TDF/FTC, TDF/FTC/EFV, TDF/3TC/EFV, ATV/r

ยาใหมในสปสช ปกสRilpivirine

ABC

ABC/3TC

TDF/FTC

TDF/FTC/EFV

Tenofovir alafenamide : TAF

U.S. DHHS guidelines July 14 2016

+ +

ABC/3TC/DolutegravirTDF/FTC or TAF/FTC+Dolutegravir

TDF/FTC/Evitegravir/cobi /TAF/FTC/EGV/cobiTDF/FTC or TAF/FTC+RaltegravirTDF/FTC or TAF/FTC+Darunavir/r

TDF/FTC/EFVTAF/FTC/RPV, TDF/FTC/RPV ( CD4>200,VL<100,000 c/ml)

TAF/FTC or TDF/FTC+ATV/r or ATV/cobiABC/3TC+ DRV/r or DRV/cobi

TAF/FTC or TDF/FTC+ DRV/cobi

ABC/3TC+ RALABC/3TC+ EFV ( VL<100,000)

ABC/3TC+ ATV/r or ATV/cRAL+DRV/r ( CD4>200, VL<100,000)

LPV/r+ 3TC ( if TDF or ABC could not be used)

แนะน า

ทางเลอก

อนๆ

European AIDS (EACS) guidelines June 2016

+ +

ABC/3TC/DolutegravirTDF/FTC+Dolutegravir

TDF/FTC/Evitegravir/cobi1

TDF/FTC+RaltegravirTDF/FTC/RPV ( CD4>200,VL<100,000 c/ml)

TDF/FTC+Darunavir/r

ABC/3TC+RALABC/3TC +EFV or TDF/FTC/EFV ABC/3TC or ABC/3TC or

TDF/FTC+ATV/r or ATV/cobi ABC/3TC+ DRV/r or DRV/cobiTDF/FTC+ DRV/cobi

TDF/FTC+LPV/r

3TC+ LPV/rRAL+DRV/r ( CD4>200, VL<100,000)

แนะน า

ทางเลอก

อนๆ

First-line ART regimens WHO 2016Preferred first-lineregimens

Alternative first-lineregimens

Adults TDF + 3TC (or FTC) + EFV AZT + 3TC + EFV ( or NVP)

TDF+3TC (or FTC) +DTGTDF+3TC (or FTC) +EFV 400 mgTDF + 3TC (or FTC) + NVP

Pregnancy or breast feeding

TDF + 3TC (or FTC) + EFV AZT + 3TC + EFV ( or NVP)

TDF + 3TC (or FTC) + NVP

Adolescents (10 - 19 years)

TDF + 3TC (or FTC) + EFV AZT + 3TC + EFV (or NVP)TDF (or ABC) + 3TC (or FTC)+ DTG or EFV 400 mg or NVP

Children 3- <10 years

ABC+3TC+EFV ABC+3TC+NVPAZT+3TC+EFV (or NVP)TDF+3TC (or FTC) + EFV (or NVP)

Children <3 years ABC (or AZT) +3TC + LPV/r ABC (or AZT) +3TC + NVP

WHO Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing and preventing HIV infection June 2016.

Thai Guidelines 2016

+ +TDFABCAZT

3TCFTC

Three drug combination in Naïve Patients2 Nucleoside RT Inhibitors + NNRTI or Boosted PIs

EFV400-600 mg/d*RPV*

NVP

+ +

AlternativeLPV/r

ATV/r 300/100 or 200/100*

*EFV 400mg except preganancy, rifampicin

*Naïve : RPV for CD4>350 orVL<500,000 copies/ml, CD4>200

*ATV/r 200/100 for patients on boosted PIs with VL<50* TDF 300 mg EOD or 150 mg OD in CrCl 30-60

NtRTIor NRTI

NRTI Cytidine Analog

Third ARV

FDC is preferred

TDF/FTC/EFV

TDF/FTC

2016 Thailand NAP policy for free CD4 and VL monitoring support

Lab test Number of free tests per year

Viral load 2 /yr until undetectablethen 1 yearly

CD4 2 /yr until CD4 ≥350No FU CD4 testing as long as the VL is

<50 c/ml

HIV Resistant test

When VL>1000 c/ml

Meal Restriction Issues

Rilpivirine Efavirenz

กนพรอมอาหารเพอเพมการดดซม

กนตอนทองวางเพอลดการดดซมและผลขางเคยง

Dolutegravir

EVG/Cobi

DRV/r, ATV/r

มหรอไมมอาหารกได

Raltegravir

LPV/r

High Viral Load or Low CD4 count ( first line)

ควรเลยง

• RPV• ABC

(ยกเวนใหรวมกบ dolutegavir)

High VL

Low CD4

<200

>100,000

ARV and Risk of Specific Toxicities

TDF

Atazanavir/r(renal stone, CKD)

EVG/cobi1

DTG1

TDF

Efavirenz

LPV/r

ABC*

U.S. DHHS guidelines 2016

*ABC- CVS risk in some cohorts1 reduced active renal tubular secretion of

creatinine with no actual renal impairment.

Dyslipidemia

ยาทมผลตอไขมนนอยRilpivirine

Raltegravir

DolutegravirNRTI ทมผลตอไขมน d4T> AZT>ABC>TDF

Lifestyle modification : อาหารการออกก าลงกาย งดสบบหร

Dyslipidemia จะใหยาลดไขมน ( statin)เมอ มโรคหวใจขาดเลอด หรอ เปนเบาหวาน หรอCVD risk > 10%

Co-infection/comorbidities

• Hepatitis B

• Hepatitis C

• Syphilis โดยเฉพาะใน MSM/TG

• HPV

• TB : CXR

Depression ควรเลยง EFV

เบาหวาน ความดนโลหต

Rapid Molecular Detection of Tuberculosis and Rifampin Resistance(Xpert MTB/RIF)

• Simple ไมตองใชเทคนคมาก ท าในพนทไกลได

• Fast : ไดผลใน 120 นาท – MTB detected– MTB not detected– RIF resistant detected– RIF resistant not detected

• Accuracy :– Sensitivity

• Smear +/C/s+ 98.2% ( 1 sample), 99.4% ( 2 samples)

• Smear -/C/s+ : sensitivity 85.1% ( 1 sample), 72.5% ( 2 samples)

– Specificity : 99.2%

Implementing tuberculosis diagnostics. Policy framework., WHO 2015

NRTI : Tolerability: ความทนตอยา

ระยะแรก

ระยะยาว

Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF), TDF/FTC

/TDF/FTC/EFV

Ricovir EM Teevir

เปรยบเทยบ 3TC vs FTC: cytidine NRTI3TC FTC

Activity :

HIV-1, HIV-2, HBV

Resistance mutation :

M184V

เปรยบเทยบ 3TC vs FTC: ขอมลPreclinical

และในหลอดทดลอง

• Longer intracellular half-life compared to 3TC — 39 hours

vs. 15–22 hours

• Greater potency against HIV-1 compared to 3TC —

average of 4-11-fold

• Superior inhibition of viral replication when combined

with TDF compared to 3TC+TDF (P<0.0005)

• Greater synergy with TDF compared to 3TC

• Higher binding affinity for reverse transcriptase and lower affinity for mitochondrial DNA polymerase compared to

3TC

เปรยบเทยบ 3TC vs FTC: ขอมลทางคลนค• Meta-analysis from 12 clinical trials

– 3TC and FTC are clinically equivalent1

• ATHENA cohort (N=4740) : 3TC in 2004, FTC in 2009

ประเมน VL failure at week 48 2

– TDF/FTC/EFV : 10.8% vs 3.6% ( 95% CI 1.11-2.84)

– TDF/FTC/NVP : 27% vs 11% ( 95% CI 1.25-3.52)

• editorial comments3

– 3TC and FTC can be considered to be interchangeable

• ATHENA cohort (N=1582) : DRV/r (29.6%), ATV/r(41.5%),

LPV/r (27.1%) ประเมน VL failure at week 48 4

– 8.9% vs 5.6%

– Efficacy was comparable for ARV naïve using 3TC or FTC with

boosted PI1.Ford N et al PlosOne Nov 11,2013

2.Rokx C et al Clin Infect Dis 2015 60(1) :143-53

3. Ford N et al Clin Infect Dis 2015

4.Rokx C et al HIV Medicine 2016:

Efavirenz(EFV)

1. CNS : Dizziness, dream, delusion, depression

drunk, nightmares

Most patients will be improved after 2-7 days

( CYP2B6 T/T genotype)

2. Rash

3. Hepatotoxicity

4. Terratogenic effects

5. False positive violet urine

Cannabinoid test

6. Gynecomastia

Kidney Bone Liver

ส าคญ ปรบขนาดยาตาม CrCl ( C-G)

> 50 300 mg วนละ1ครง

30-49 300 mg ทก 48 ชวโมง10-29 300 mg ทก 96 ชวโมง< 10 ไมแนะน าใหTDF

Tenofovir disoproxil fumarate ( tenofovir, TDF)

ขนาดยาทแนะน า300mg วนละ1ครง

ความเสยงของการเกด tenofovir nephrotoxicity:

น าหนกตวนอย, อายมาก, มโรคไตอยเดม เชนเบาหวาน ความดนโลหตสง, มการใชยาทมผลตอไต, ใช TDF คกบยากลม protease inhibitor

Kidney Bone Liver

ส าคญ ปรบขนาดยาตาม CrCl ( C-G)

> 50 300/200 mg วนละ1ครง

30-49 300/200 mg ทก 48 ชวโมง< 30 ไมแนะน าใหTDF

Tenofovir/emtricitabine : HIV, PREP

ขนาดยาทแนะน า300/200mg วนละ1ครง

ขอควรร

• Cockcroft-Gault equationเปนการประเมนคาการขบ

ออกของครเอตนน (CrCl ไมใช GFR: อตราการกรอง)

• Serum creatinine การท างานของไตลดมากกวา 50% จงจะมผลเพม serum creatine– และขนกบ มวลกลามเนอ อาย น าหนก เพศ การใชสเตยรอยด

– และการยบย งการขบออกททอไต

• เชน cimetidine, trimethoprim, dapsone, cobicistat, rilpivirine,Dolutegravir

C-G : (140-อาย ) x น าหนก x 0.85 ถาเปนผหญง72x serum creatinine

ใชส าหรบลดขนาดยา

• Glomerular Filtration Rate (GFR) อตราการกรองของเสยโดยทวไป GFR ลดลง 1 ml/min/1.73m2 ตอป หลงอาย 40 ป

การประเมนอตราการกรองทไต โดยวธ CKD-EPI

• Proteinuria โปรตนในปสสาวะ ถามอยางตอเนองถอวาผดปกต ทงจาก glomerular

หรอ tubular (ทอไต)

– ผลบวก1+ หรอพบเปนบางครงอาจเกดจากการออกก าลงกายกได

• Proximal Tubular Function การท างานของทอไตสวนตน

การประเมนการท างานของไต 3 อยางทส าคญ

Glycosuria ( น าตาลในปสสาวะ), โปรตนในปสสาวะ ( proteinuria), hypophosphatemia, hyperphosphaturia

สมาคมโรคไตแหงประเทศไทยแนะน า

• GFR = 141 x min(Scr/κ,1)α x max(Scr/κ,1)-1.209 x 0.993Age x 1.018 [if female] x 1.159 [if black]

• κ = 0.7 if female, κ = 0.9 if male,

• α = -0.329 if female, α = -0.411 if male

• เปนตวบงช ของการเพมความเสยงตอการเกดโรคหวใจและหลอดเลอด

• เพมความเสยงตอการทไตวายจะเปนมากขน (โดยเฉพาะ> 1g/day protein or 200mg/day albumin)

ความส าคญของโปรตนในปสสาวะ

ACR เหมาะกบ คนทเปนเบาหวาน

Spot urine albumin:creatinine (or protein:creatinine)

• สะดวก มความไวสง• การประมาณจ านวนโปรตนในปสสาวะ24hr=

UPCRx10 ( female), x15 ( male)

อาย >50ปประวต

ครอบครว

ยาตาน เบาหวาน

เอชไอว ความดนโลหตสง

ไวรสตบอกเสบซ

เชอชาต

(แอฟรกา)

CKD Risk

= เปลยนแปลงได

= ไมสามารถเปลยนแปลงได

ปจจยเสยงของการเกดโรคไตในผตดเชอเอชไอว

Gupta SK, et al. Clinical Infectious Disease. 2005; 40:1559-1585.

•CKD in HIV พบในอายนอยกวาและมก progress เรว•ถามความเสยง>1 จะเสยงตอnephrotoxicity มากขน

Nephrotoxic drug : NSAID, amphotericin

HIVAN: black, high HIV RNA, low CD4

ความชก 2-15%

TenofovirIndinaviratazanavir

TFV

TFV

OAT-4

MRP4

MRP2

MDR1

OAT-1

OAT-3

TFV

TFV

การใชยาTDF คกบยาboosted protease inhibitor เพมความเสยงของทอไตสวนตนท างานผดปกตสงขน

Interference with cellular functions

2

TNF-MP

TNF-DP

1 Cell damage

เซลลทอไต

หลอดเลอด

ทอปสสาวะ

Rodríguez-Nóvoa et al. (2009) Clin Infect Dis. 48 (11):e108-16.Alvarenz, et al. Virus Adapatation and Treatment 2011;3:55-69

RTV

Kiser et al 2009 Clin. Pharm Therapy*Rungtivasuwan K, Avihingsanon A AAC 2015

การขบออกของยาTenofovir ลดลง17.5%

SLC22A6ABCC2

SLC22A8

ABCC4

OAT, organic anion transporterMRP, multidrug resistant protein

Thai cohort N=324*

Low GFRCG

Concomitant use with LPV/r

ABCC4 3463A>G genotype AA

eGFR

>60 ml/min 30-59 ml/min <30 ml/min

Prot

einu

ria

UP/C

<50

Regular Follow-up

ตดตามอยางใกลชด•หยดหรอปรบขนาดยาตามความเหมาะสม•ตรวจ renal ultrasound•สงพบหมอโรคไต (nephrologist)

UP/C

50-100•ตรวจดความเสยงของโรคไตและยาทมผลตอไต •หยดหรอปรบขนาดยา

•ตรวจ renal ultrasound

•ถาตรวจพบhematuria ( เมดเลอดแดงในปสสาวะ) + proteinuria (โปรตนในปสสาวะ) ควรสงพบหมอโรคไต (nephrologist)

•สงพบหมอโรคไต (nephrologist) ถา มการลดลงของ eGFR

UP/C >100

Kidney disease: diagnosis, prevention and management : EACS Nov 2015

•UP/C ratio = urine protein ( mg/L)/urine creatinine (mmol/L ): แปลงหนวยของ creatinineจาก mg to mmol โดย ใช คา creatinine ( mg) x 0.000884 กรณใช TDF ใช UP/C ดกวา UA/C ( <30, 30-70, >70) เพราะ albumin บอกแค glomerular diseaseอาจจะ screen ดวย urine dipstick กอน ถา >+1 UP/C ( or UA/C if UP/C is not available)

DHHS ( US) guideline April 2015

Clinical Scenario Consideration

CKD (defined as eGFR<60ml/min)

เลยง TDFIf eGFR<70 ml/min, ไมควรใช•EGV/cobicitat/TDF/FTC•ATV/cobicitat with TDF•DRV/cobicitat with TDF

Options for CKD patientsใช ABC/3TC ถา HLA-B*5701 negative•ถา HIV RNA >100,000 c/ml ไมควรใช ABC/3TC + EFV or ATV/r•ถา CrCl <50 ml/min ไมควรใช ABC/3TC ใหใช ABC เมดแยก เพราะ 3TC ตองลดเหลอ 150 mg OD

Other option ถาใช ABC or TDF ไมได• DRV/r+RAL ( if HIV RNA<100,000 c/ml + CD4>200

cells/mm3

•LPV/r+3TC•Modify TDF dose 33

TDF associated with renal tubulopathy

Dual treatment :จ ำนวนคนไขท HIV RNA<50 c/ml at wk48

88.387.8

86.9

84

N 217 209 123 127 286 286

1.GARDEL: ARV naïve, HIV RNA > 1000 c/ml2.OLE : HIV RNA < 50 c/ml >6 mo

3.SALT : HIV RNA < 50 c/ml >6 mo

Cahn P et al. Lancet Infectious Diseases 2014:14(7):572-80. 2.Arribas JR et al. Lancet Infectious Diseases 2015:15(7) : p785–792. 3.Perez-Molina JA, et al Lancet Infect Dis. 2015:15(7):775-84

BL HIV >100,000 c/ml : same efficacy ( 87.2 %vs 77.9%)

Figure 3

American Journal of Kidney Diseases 2011 57, 773-780DOI: (10.1053/j.ajkd.2011.01.022)

ค านวณ eGFRลด TDF dose ถา eGFR<60 cc/min

ประเมนความเสยงของการเกดพษตอไต•อาย•น าหนก•eGFR<90cc/min•ยาอนทขบออกทางไต เชน แบคทรม

ประเมนทก3 เดอนเปนเวลา 1 ป ถาคงท ใหประเมนทก6 เดอน1. eGFR2. Fraction excretion of phosphate3. Urine protein/creatinine ratio4. Urine glucose5. Tubular proteinuria

หยดยา TDF เมอมการเปลยนแปลงของ 1-4 อยางตอเนองเปนเวลา > 3-6 เดอนตดตามตอเนองถามการเปลยนแปลงของ proteinuria อยางเดยวถาสงสย ใหสงปรกษาหมอโรคไต

Isolated proximal tubular defect?

สรป• ผปวยทกรายควรไดรบการประเมนการท างานของไตกอนทจะเรมยาตาน และหลงเปลยน

สตรยาใหม• คนทได TDF ควรตรวจการท างานของไต ทก6 เดอน ( บอยขนในคนทมความเสยง เชน อาย

มาก น าหนกตวนอย เบาหวาน ความดนโลหตสง ใชรวมกบ LPV/r)– eGFR : CKD-EPI– Screening for proteinuria

• Dipstick, protein/creat ratio or albumin/creat ratio• คนไขทมปญหำดำนไต

– Serum creatinine, UA, UPCR, blood pressure, blood sugar, PRTD ( if on TDF), U/s kidney, review nephrotoxicity drugs

• ลดขาดยา TDF if CrCl < 60 ml/min• Refer to nephrologist if eGFR decline > 25%+ eGFR <60 cc/min/1.73m2, albuminuria

>300 mg/day, hematuria with high BP or albuminuria/proteinuria, advanced CKD ( eGFR<30 cc/min/1.73m2

• ใหยากลม ACEI ในคนทมความดนโลหตสง หรอบาหวานทม albuminuria >30 mg/day, และคนทไมเปนเบาหวานแตม albuminuria >300 mg/day

IDSA Guidelines2014, EACS June 2016DHHS 2015, Thai AIDS 2014

Abacavir associated hypersensitivity (HSR) :clinically

suspected 8% (2-9%)

อาการ : usually > 2-3 acute symptoms : ไข ผน ออนเพลย คลนไส อาเจยน ปวดเมอย ปวดขอ หายใจล าบาก

Onset : 90% เกดใน 6 สปดาหแรก ( เฉลย 9 วน)

การปองกน : HLA typing ( HLA-B*5701 )

การรกษา : ถาสงสยวาเกดจากยา abacavir ตองหยดยาทนท และหามใชอก เพราะถาเคยแพแลว ใชอกจะเกดอาการรนแรงมาก ท าใหความดนตกและเสยชวตได

Ann Pharmacother 2008:42:1519, NEJM 2008:358(6):568-79 DHHS 2015

คนเอเชยจ าเปนตองตรวจHLA-B*5701 หรอไม ?

Low prevalence of HLA-B*5701 allele (95% CI, 0-0.7%)

Korea 0%

Taiwan 0.3% ( N=320)

Japanese 0% ( N=371)

Chinese 0-2%

Singapore Chinese 0% (N=149)

Hongkong 0.03% (N=572)

Indian 5-20%

Thai 1-3%

African : <1%Caucasian 5%

Clin Infect Dis 2009:48(3):365

4% had negative HAL5701 but has suspected abacavir hypersensitivity

Fever 86%Constitutional symptoms 57%Rash 43%GI symptom 43%RS symptom 29%Time to symptom <21days

ถาแนใจวาแพ หามให ABC อก

Acute tolerability

RPV NVPEFV

RPV

NVPEFV

Chronic tolerability

Rash

SJS

Hepatitis

Dyslipidemia

Lipodystrophy

CNS AEs

Rash

CNS AEs

NNRTI : Tolerability: ความทนตอยา

ระยะแรก

ระยะยาว

Case • ผหญง 48 ป , BW 43 kilogram, CD4 213 cells/mm3• TDF+3TC+EFV 600 mg for 3 months• CD4 258 cells/mm3, HIV RNA < 50 copies/ml• มอาการมนศรษะ ฝนทกคน

ทานจะจดการอยางไร1. ใหกนยาสตรเดม และปลอบคนไขวาจะดขนในเรวๆน 2. เปลยน EFV เปน rilpivirine3. เปลยน EFV เปน nevirapine4. ลดขนาด EFV เปน 400 mg วนละ1ครง

Target EFV concentration (ระดบยา EFV ทตองการ ) =1-4 mg/L

EFV level 21.39 mg/L

At EFV 600 mg qd

EFV –severe CNS AEs with poor QoL

EFV level 4.5-5.2 mg/L

At EFV 300 mg qd

การเปลยนยาตาน1. VL suppressed ( HIV RNA <50 c/ml) ลดผลขางเคยง เชนจาก TDF เปน ABC , EFV เปนrilpivirine

เพมความสะดวก เชน LPV/r BID to ATV/r OD

ลดปฏกรยาระหวางยา เชน boosted PI with rifampicin

Ageing/comorbidity

2. VL detectable

treatment failure adherence เชน LPV/r BID to ATV/r OD or DRV/r

Rilpivirine : ECHO/THRIVE study

Cohen CJ et al. AIDS 2013;27:939-950

Open-Label STaR Trial RPV/TDF/FTC Noninferiorto EFV/TDF/FTC at Wk 48

Cohen C et al. AIDS. 2014 Apr 24;28:989-97.

If HIV RNA>500000RPV 72% EFV 80%

RPV is superior to EFV with BL HIV <100,000 c/mlRPV is non inferior to EFV with BL HIV 100,000 -500000c/ml

Rilpivirine: Race AnalysisTHRIVE and ECHO Trials

HodderS, et al. HIV Medicine 2012

ECHO/THRIVE : PK and Race analysis

Hodder S et al HIV Medicine 2012

Rilpivirine

Edurant®Complera®TDF/FTC/RPV

Odefsey®TAF/FTC/RPV

ขอพงระวง :Rilpivirine

• Approved for aged > 12 yrs• Dose : 25 mg/tablet with food• Side effects พบนอยกวำ EFV เชน depression, dyslipidemia, CNS symptom

• ARV naïve : Baseline VL >100,000, CD4 <200, เพมความเสยงตอการรกษาลมเหลว• ถำม treatment failure พบม 3TC, TDF resistance ไดมากกวา EFV และ ม NNRTI cross resistance ได

มำกกวำ EFV• Drug interaction (ระดบยำ RPVลดลง) มำกกวำ EFV หำมใหรวมกบ ยำTB ( rifampicin, rifapentine), ยำกน

ชก (carbamazepine, oxcarbamazepine, phenytoin), proton pump inhibitor, dexamethasone, St John’s wort

Antacid : .ให antacid กอน อยางนอย 2hr หรอหลง RPV อยางนอย 4 hr

H2 antagonist:ให H2 กอน อยางนอย 12hr หรอหลง RPV อยางนอย 4 hr

Polypharmacy andDrug Interaction

ตองเชคปฏกรยาระหวางยาเสมอ เมอใชยา PIs,

cobicistat (PK booster)

Reduced bone mineral density

Renal dysfunction

30% of HIV+

patients have abnormal kidney function1

Increased prevalence

63% of HIV+

patients2

Emerging co-morbidities in HIV

Gupta SK et al. Clin Infect Dis 2005;40:1559–1585. ,Brown TT et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(3):1200–1206, Clifford DB. Top HIV Med 2008;16(2):94–98Triant VA et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2506–2512, Patel P et al. Ann Intern Med 2008;148:728–736

Cardiovasculardisease

Neurocognitive dysfunctionImpairment

present in ≥50% HIV+ patients3

Cancer

Increased risk of non-AIDS-defining cancerse.g. anal, vaginal, liver, lung, melanoma, leukemia, colorectal and renal5

75% increase in

risk of acute MI4

Aware of other drug interaction

terfenadine, astemizole, cisapride, pimozidecalcium channel blocker iediltiazemantiarrhythmic drugs ie flecainide, propafenone, amiodarone, flecainide, propafenone, quinidine

Ergotism

High PI concentrations ie ATV, SQV can cause QTc prolongation

Cardiac arrhythmia

Aware of other drug interaction

Fluticasone nasal spray

Simvastatin, losuvastatin

Virologic Failure

1. หลงไดยาตาน 24 สปดาห ตรวจพบ HIV-1 RNA > 400

(50) copies/mL 2 ครงตดกน

2. HIV-1 RNA > 50 copies/mL at 48 weeks

3. HIV-1 RNA > 50 copies/mL หลงจากทเคย<

50copies/ml

DHHS 2016

Blib : HIV-1 RNA 50-1000 copies/mL 1 ครงสวนใหญจะHIV RNA จะสง ในระยะเวลาอนสน

At 24 week, if VL >50 แต < 1000

Check adherence, side effect,

drug interaction, ปญหาครอบครว/การเงนภาวะซมเศรา

Check VL 1-3 months later

Managing Experienced Patients

Well Suppressed Virologic Failure

• Assess adherence frequently

• ปรบสตรยาทกนไดงาย ผลขางเคยงนอยทสดเทาทจะเปนไปได

• assess and address aggressively

• ประวตการกนยาตาน• ผลการดอยา• เปลยนตามผลการดอยา ยาสตรใหมควรมยาใหมอยางนอย2ตว และตองใหรวมกบ boosted Protease inhibitor

ระยะเวลาทเกด treatment failure

Clinical

Started HAART

1 2 3 4 5

Non-Adherence **

Viral load

ResistanceCD4 drop

Time (months –years)

Thai NHSO guidelines: VL q 6 mo, until VL<50, then q 1 yr

โอกาสดอยาของยาแตละกลม3TC

FTC

AZTABCTDF

Low

NVP

RPV

EFVETV

High

ATV/rLPV/r DRV/r

RAL

EGV/cobi

DTG

NNRTI-based failure

NVPEFVETV

>2RAMs

ETV 0

2 RAMs1

RAM

NNRTI-RAMs: K103N, Y181C/I, Y188L, G190G/A, V106M. L10I, K101E

Number of RAMs

Number of susceptible NNRTI

0

Time on failing ART

NRTI-based failure

3TC, FTCAZT, d4T, ddI, ABC,

TDF

>3TAMs

d4T, ddI

ABC, TDF

0

1-3 TAMs

3TC-RM184V

TAMs =Thymidine analog-associated mutations

Number of RAMs

Number of susceptible NRTIs

AZT, d4TddI, ABC,

TDF

TDF

0

Time on failing ART

TAM : M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E

69 Insertion complex : affects all nRTI151 Complex : affects all nRTI, except TDF

Modified from slide collection of Dr. Kiat Ruxrungtham

การสงตรวจดอยา

• ตองแนใจวาคนไขยงกนยาสตรนนอย หรอหยดมาไมเกน 4 สปดาห

• Viral load level >1000 c/ml

• ไดประวตยาตานทนาเชอถอ• ถาผลออกมาวาไมพบการดอยา ไมไดหมายความวาไมดอยา ตองแปลผลรวมกบประวตยาตาน

การเลอกสตรยาในคนทดอตอยาสตรแรก

Second-line

d4T/3TC/NVP

AZT/3TC + LPV/r or ATV/r

2 NRTIs + LPV/r or ATV/r

AZT/3TC/NVP

AZT/3TC/EFV

TDF/3TC/EFV

GT guided ??TDF/3TC+ LPV/r or ATV/r

AZT/ABC+ LPV/r or ATV/r

First-line

Failure

DRV/r + Dolutegravir

GT guided ??

Failure

WHO Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing and preventing HIV infection June 2016

สตรยาหลงจาก 2NRTIs+ bPI-based failure

ปกตยำกลม protease inhibitor จะดอยำก ถำVL> 50 หลง6 เดอนตองด adherence/toxicity /drug interaction เปนอยำงแรก

Boosted PI-based failure

LPV/r, ATV/r, SQV/r, IDV/rFPV/r,DRV/r

>10PRAMs

0

>5-10

PRAMs

1-5PRAMS

Number of RAMs

Number of susceptible bPIs

DRV/r

0

LPV/r, ATV/r, SQV/r, IDV/rFPV/r,DRV/r

Time on failing ART

*D30N, V321, L33F, M461, I47V, G48V, I50V/L, I54V/L/M, L76V, V82A/F/S/T, I84V, N88S, and L90M.

Modified from slide collection of Dr. Kiat Ruxrungtham

Lesser options for patients failed second-line regimen in RLS ?

Second-line

d4T/3TC/NVP

AZT/3TC + LPV/r

2 NRTIs + LPV/r

AZT/3TC/NVP

AZT/3TC/EFV

TDF/3TC/EFV

GT guided ?? TDF/3TC+ LPV/r

AZT/ABC+ LPV/r

First-line

Failure

DRV/r + RAL + ETV?DRV/r+Dolutegravir?DRV/r + RAL+3TC+AZT+TDF?

GT guided ??

Failure

Multiclass failure

Life-longHIV Viral Control

Right ART

Patients

Adherence

DoctorHCWs

Long term efficacy/safety

กนวนละครง กนงาย สะดวก

Positive attitude

Skillful and keep updated

Patient oriented

Commitment

Well adhere to ART

DDI ?

Comorbidity ?

Key to treatment success

Need positive motivation/support

Conclusions

ถา VL >50 copies/ml ตองดadherence/toxicity/drug-

interaction, psychosocial

etc และเปลยนยาใหเรว ถา

ตรวจพบดอยา หรอ

ผลขางเคยงของยา

Conclusions• ยาตานสตรแรกเปนยาทดทสด เรมใหด ประเมน adherence และ

toxicity

• การเลอกสตรยา ควรปรบใหตรงกบผ ปวยแตละราย เพราะตองกนยาไปตลอดชวต, แนะน า FDC

• หาโรครวมเชน TB, syphilis, HBV, HCV, DM, HT

• ถา VL >50 copies/ml ตองด adherence/toxicity/drug-interaction,

psychosocial etc และเปลยนยาใหเรว ถาตรวจพบดอยา หรอผลขางเคยงของยา