1

Prof. Dr. M. Adnan ÖZTÜRK Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi-Kayseri

NEONATAL HİPOGLİSEMİ’YE YAKLAŞIM

Hipoglisemi yenidoğanlarda en sık metabolik problemdir. Glikoz fetus ve yenidoğanın majör enerji kaynağıdır. Fetus intrauterin dönemde hiç endojen glikoz yapamaz, bütün glikozunu anneden alır(1,2). Yenidoğan beyni hemen tamamen glikoza bağımlıdır. Total glikoz kullanımının %90 dan fazlası beyinde tüketilir. Ketonlar ve laktatlar gibi alternatif enerji kaynakları çok düşük miktarlardadır. Glikoz utulizasyon hızı genellikle 4-8 mg/kg/dk dır. Kan glikozunu düzenleyen mekanizmalar doğumda çok aktif değildir. Bunun için; glikoz ihtiyacı arttığında veya eksojen ve endojen glikoz desteği azaldığında yenidoğanlar hipoglisemiye karşı hassaslaşırlar. Özellikle hasta ve/veya düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda normeglisemiyi devam ettirmek zordur. Ciddi ve uzamış hipoglisemi uzun dönem nörolojik hasar ile sonuçlanır. Preterm yenidoğanlarda tekrarlanan kan glikoz seviyeleri 50 mg/dl nin altıda nörogelişimsel gecikme ile birlikte seyreder (3-6). Yenidoğanlarda hipoglisemi, ilk defa 1937 yılında nondiyabetik annelerin 4-5 günlük bebeklerinde tanımlanmıştır (7-9) . Bugün hala kan glikozunun normal sınırlarında bir belirsizlik var gibidir. Her yenidoğan için bu değerler farklıdır, yine her yenidoğan için de gebelik yaşı doğum ağırlığı, vücut depoları, beslenme durumu, herhangi bir hastalığın varlığında veya yokluğundaki enerji kaynağının kullanılabilirliliği gibi durumlara bağlıdır. (7,10). Son yıllarda bu konuda bir “operational threshold- müdahale sınırı” üzerinde görüş birliği sağlanmıştır. Buna göre kan glikozunun 40 mg/dl, plazma glikozunun 45 mg /dl nin altında olması hipoglisemi olarak tanımlanmıştır (11-13).

Sıklık: Hipoglisemi görülme oranı 1000 canlı doğumda 1-5 kadardır. Sıklık, yüksek riski

olan gruplarda daha yüksektir (%30). LGA bebeklerde(DAB) %8, Preterm ve IUGR infantlarda %15 lere varan sıklık tesbit edilmiştir (14).

Hipoglisemi Taraması-Araştırılması: Hipoglisemi yönünden bebeklerin değerlendirilmesi aşağıdaki yüksek risk durumlarında tavsiye edilmektedir(Tablo 1) (10,11): Tablo 1. Kan şekeri taramalarının tavsiye edildiği yüksek riskli durumlar

Düşük doğum ağırlığı(<1800g) Preterm yenidoğan( 35 hafta ve altı)

SGA yenidoğanlar : doğum ağırlığı < 10. persentil Diabetik anne bebekleri-DAB:(İnsülin bağımlı ve gestasyonel diyabet)

LGA yenidoğanlar: Doğum ağırlığı >90. persentil. DAB olamayan LGA bebekler bazen daha risk taşır

Rh hemolitik hastalığı olan yenidoğanlar Anneleri; terbutalin, propranolol, oral hipoglisemik ilaç alan bebekler Doğum esnasında glikoz infüzyonu alan annelerin bebeklerinde Morfolojik IUGR durumları:Bu grup yenidoğanlar 10-25. persentilde doğarlar. Fetal beslenme bozukluğundan dolayı gluteal bölgede 3 veya daha fazla gevşek deri kıvrımı, genel deri altı yağ dokusu kaybı, baş çavresi ile göğüs çevresi arasında 3 cm den fazla fark ve ince umblikal kordları vardır. “Wasted baby” olarak ta adlandırılırlar Perinatal asfiksi, polisitemi, sepsis, şok, hipotermi gibi hastalığı olan yenidoğanlar.

Total parenteral beslenen yenidoğanlar

2

Hipoglisemi taraması- araştırması tavsiye edilmeyen bebekler (11,15): Term anne sütü ile beslenen, Gestasyonel yaşına uygun bebekler (AGA) için

hipoglisemi taramasına gerek yoktur. Fakat, term, beslenmesi iyi olmayan yetersiz laktasyon ve soğuk stresin varlığında hipoglisemi taraması tavsiye edilmektedir.

Glikoz ölçümleri: Glikoz stikleri(glikoz oksidaz): Yaygın olarak kullanılmaktadır. Kan glikoz

seviyeleri 40-50 mg/dl den daha az ise güvenilirlikleri azdır. Daha çok taramlar içinb kullanılır. Düşük değerlerde daima hipoglisemi tanısı koymak için laboratuar değerleri ile teyid edilmelidir (10).

Laboratuar ölçümleri: Glikoz oksidaz (kolorimetrik) ve glikoz elektrot metotları ile ölçülür. Kan örnekleri fazla bekletilmemelidir.

Kan ve plazma glikoz değerlerinin belirlenmesi ile ilgili aşağıdaki durumları göz

önünde bulundurmamız gerekmektedir (16). a. Plazma glikoz değerleri tam kan değerlerinden takriben %10-15 daha yüksek olabilir. Çünkü, eritrositler daha az glikoz bulundururlar. b.Arteryel ve kapiller değerler tokluk durumunda plazmadan takriben %10 daha yüksek değerlerde olabilir. c.Örnek oda ısısında beklerse glikoz değerleri 14-18 mg/dl/saat düşebilir(17).

Etyoloji Yenidoğan hipoglisemisinde yüksek riskli durumlar aşağıda belirtilmiştir.

1.Substrat yetersizliği a. İntra uterin büyüme geriliği (Genellikle <7 gün, sustrat yetersizliği, immatür

hormon ve enzim cevabı, sıvı/enerji kısıtlanması, beslenme zorlukları) b. Prematurite (Genellikle <7 gün, sustrat yetersizliği, immatür hormon ve enzim cevabı,

sıvı/enerji kısıtlanması, beslenme zorlukları) c. Doğumsal metabolik hastalıklar(Galaktozemi, fruktoz intoleransı vs) d. IV glikozsuz uzamış açlık e. Glikojen depo hastalıkları

2.Hiperinsülinemi a. Diabetik anne bebekleri b. Eritroblastozis fetalis (Hemolize eritrositlerden serbestleşen glutation insülin

sekresyonunu tetikler) c. Beckwith-Wiedemann sendromu d. High umblikal arteryal kateter e. Pankreas adacık hiperplazisi f. Exchance tarnsfüzyon ( Verilen kandaki resern dekstroz ve diğer ajanlar

yenidoğanda aşırı insülin cevabı olauşturur, exchance sonrası dekstroz bazal seviyeye gelirken insülin seviyesi yüksek kalır ve hipoglisemi oluşur)

g. Annenin kullandığı tokolitik beta mimetik (terbutalin) ilaçlar (Özellikle 2 haftadan daha uzun veya doğumdan önce 1 haftadan daha az sürede kullanıldığında hiperinsülinemi yaparlar, katokelamin cevabını süprese ederler.)

h. Annenin İntrapartum IV glikoz alması( >10 g/saat) (18) i. Hiperinsülinizm: Hipoglisemi 5-7 günden fazla sürer ve sık değildir, fakat infant

ve yenidoğanların dirençli ve tekrarlıyan hipoglisemilerinin en yaygın sebebidir. Nesidioblastozis, adacık hücre disregülasyon sendromu, yenidoğanın persisitan hiperinsülinemik hipoglisemi gibi isimlerle de tanımlanmaktadır.

IUBG ve perinatal asfiksili bazı infantlarda 4 hafta kadar süren hiperinsülinemi ve hipoglisemi görülebilir. Nedeni belli değildir.

3

Konjenital hiperinsülinizm Otozomal resesif form: Sulfanülüre reseptörleri ve K-ATP kanallarındaki bir defekte bağlı gelişir. Kromozom 11 in kısa kolunda bir tek mutasyon vardır. Otozomal dominat form: Mutasyonu bulunamamıştır. Sulfanülüre reseptör defekti ile ilişkisi yoktur. Konjenital hiperinsülinemi ve asemptomatik hiperamanomi birlikteliği: Glutamat gene mutasyonu vardır. Pankreas adacık hücre adenomları ve nesidioblastozis: Makrozomik bir bebekte dirençli hipoglisemi var ve insülin düzeyi yüksekse nesidiobalstozis veya adacık hücre adenomu düşünülmelidir. Fazla glikoz uygulaması sonucu ribaunt hipoglisemi görülmesi bir diğer özelliğidir. Maalesef, hipoglisemi süresince insülin seviyelerinde tükenme ya da uygunsuz insülin sekresyonu nedeniyle hiperinsülinemiyi kanıtlamak zor olabilir. İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlıyan protein (IGFBP-1) seviyeleri hiperinsülinemide azalmış olabilir (100ng/ml). Serum insülin düzeyi <13 mcg/ml ve glikoz/insülin oranı <3/1 ise hiperinsülinemiyi destekler.

3.Diğer endokrin anormallikler

a. Pan-hipopituitarizm b. Adrenal yetmezlik c. Hipotroidizm

4. Artmış glikoz tüketimi a. Soğuk stres

b.Sepsis (İnsülin karşıtı regülator hormonların inhibisyonu, sıvı/enerji kısıtlılığı, beslenme zorlukları)

c.Solunum işinin artması(glikoz tüketimini artması)

d.Perinatal asfiksi (substrat depo yetersizliği, yetersiz stres cevabı, hiperinsülinizm, sıvı/enerji kısıtlanması, beslenme zorlukları)

5. Sınıflandırılamıyan durumlar a. Polisitemi b. CNS anormalliklari c. Konjhenital kalp hastalıkları d. Lösin sensitive hipoglisemi Hipoglisemide klinik bulgular: a. Asemptomatik: Kan glikozu düşüktür. Fakat hiçbir klinik bulgu ve belirti

yoktur. Bu bebekler hipogliseminin uzun dönem etkilerinden dolayı tedavi edilmelidirler.

b. Semptomatik: Hipogliseminin klinik bulguları pek çok yenidoğan hastalığında görülebilen nonspesifik bulgulardır.Bunlar:

Apati, jitteriness, irritabilite, letarji, konvulsiyon, apne, grunting, stupor, koma, tremor, siyanoz, zayıf emme,beslenme zorluğu, kusma, zayıf-tiz sesle ağlama, takipne, respiratuvar distres, taşikardi ve bradikardi gibi kardiyovasküler belirtiler görülebilir. Ayrıca terleme, ani solukluk ve kardiak arrest te tarif edilmiştir(14).

4

Tanı: Asemptomatik olanlarda tanı, klinik bulguların yokluğunda müdahale sınırının

altında bir kan şekeri değeri bulunursa konabilir. Semptomatik olanlarda tanı klinik bulguların varlığında hipoglisemi varsa konur. Dikkatli bir muayne ve gözlem ile bulgular hipoglisemiye atfedilebilirse hipoglisemi düşünülmelidir. İntravenöz glikoza rağmen hipoglisemiye atfedilen bulgular dirençli ise diğer tanı olasılıkları kuvvetle düşünülmelidir. Tanıda Whipple triadı da kullanılabilir(15). Bunlar: 1. Hipoglisemiye bağlanabilen belirtilerin varlığı, 2. Hassas, kesin ve doğru metotlarla kan şekeri düşüklüğünün gösterilmesi, 3. Kan şekeri normalleşince klinik bulguların kaybolması. Kan şekerine bakma zamanı: Bebek doğduktan sonra kan şekerine en uygun ne zaman bakılacağı ve hangi sıklıkla bakılacağı konusunda literatürde bir belirsizlik vardır.En düşük kan şekeri değerleri 2. saatte görülür. Diabetik anne bebeklerinde asemptomatik hipoglisemi sıklıkla 1.-2. saatlerde, nadiren 12. saten sonra görülür (ortalama 0.8-8.5 saat). Bu gurup bebeklerde kan şekerine erken bakmak gerekir. SGA ve preterm bebeklerde 36 saate kadar sarkabilen hipoglisemi başlangıç saatleri vardır (ort: 0.8-34.2 saat.)(19). Aşağıdaki tabloda (Tablo2) farklı durumlarda kan şekeri bakma zamanı ve aralıkları gösterilmektedir. Tablo 2. Kan şekeri monitorizasyon şeması.

Bebeğin belirti-bulguları Kan şekeri bakma zamanı

Riskli yenidoğan (Tablo 2) 2.6.12.24.48.72. saatler Hasta bebek Sepsis, asfiksi, hastalığın aktif fazında şok 6-8 saat( ihtiyaca göre kişiselleşebilir) Stabil VLBW bebek parenteral besleniyorsa Günde bir kez, başlangıçtan 72 saat sonra. Büyüyen VLBW bebekler Haftalık Kan şekeri 20-40mg/dl asemptomatik bebekler Oral beslemeden 1 sat sonra, daha

sonra 48 saat için her 6 saatte bir. Kan şekeri <20 mg/dl asemptomatik bebekler IV sıvı başlangıcından bir saat sonra,

daha sonra her saatte bir Beslemeden 1 saat sonra, kan şekeri <40mg/dl, Asemptomatik bebekler Kan şekeri >50mg/dl üzerine çıkıncaya

kadar, her 6 saate bir - 48 saat kontrol Semptomatik bebekler Normoglisemik oluncaya kadar saatlik

daha sonra 6 saatlik kontrol

Kan şekeri kontrolünün sonlandırılması:

Yüksek riskli bir yenidoğanda hipoglisemi yoksa,72 saatin sonunda , Total olarak oral beslenen bir bebekte ardışık iki kan şekeri değeri >50

mg/dl ise kan şekeri bakılmasına son verilir.

5

Kan şekeri taraması konusunda aile ve bakıcıların bilgilendirilmesi: Hipoglisemi riski veya semptomları olan yenidoğan bebeklerin anne babaları ve bakıcıları düzenli aralıklarla kan testlerinin gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu onların bebeklerinin monitorizasyonunda ve ileri tetkiklerin yapılması konusunda zorluk çıkarmalarını önleyecektir. HİPOGLİSEMİDE TEDAVİ

Asemptomatik hipogliseminin tedavisi: Rutin taramalarda hipoglisemi saptanan yüksek riskli bebeklerde aşağıda tavsiye edilen protokol uygulanır. Kan şekeri 20-40 mg/dl: Oral beslenme denenir, 1 saat sonra kan şekeri kontrol edilir. Kan şekeri 40 mg ve altında ise glikoz infüzyonu başlanır. Kan şekeri 40 mg /dl ve altındaysa: 2 saatte bir oral beslenme 6 saatlik kan şekeri monitorizasyonu yapılmalıdır. Kan şekeri 20mg/dl nin altında ise: Glikoz infüzyonu başlanmalıdır (Tablo 3).

Asemptomatik yenidoğanlara bolus glikoz gerekmez. Oral beslenme: Direk anne sütünü emzirmek en iyi seçenektir. Bebek ememiyorsa sağılmış anne sütü kullanılabilir. Anne sütü ketogenezisi arttırır.( Ketoasidler daha az önemli olan aminoasitler, gliserol, serbest yağ asitleri piruvat ile birlikte beyin için önemli alternatif kaynaklardır). Anne sütü verilemiyorsa riskli bebeklere formül mamalar verilebilir. Oral beslenme kontrendike ise glikoz infüzyonu başlanır. Kan şekeri 20-40 mg/dl arasında olan yenidoğan bebeklere süte şeker veya sukroz (100 ml süte 5 gr) eklenerek de hipoglisemi önlenebilir(20). Bu pratik uygulama anne sütü miktarını azaltabilir. Oral beslenen hipoglisemik bir bebekte cevabı kontrol için kan şekerine 60. dakikada tekrar bakmalıdır.

Semptomatik yenidoğanlar IV sıvı ile tedavi edilmelidirler.

Semptomatik hipogliseminin tedavisi: Klinik belirtileri ile birlikte plazma glikozu <45 mg/dl bir yenidoğanda tedavinin amacı, plazma glikozunun mümkün oldukça >55 mg/dl nin üzerine çıkarmaktır(12).

Konvulsiyon geçiren semptomatik hipoglisemik bir yenidoğana bolus 2 ml/kg %10 dekstroz verilmelidir. Bu minibolus kan şekerini hızla güvenli seviyeye getirir. Bolustan sonra hemen 6 mg/kg/dk hızında glikoz infüzyonu başlanmalıdır. Kan şekeri 50 mg/dl nin üstüne çıkarsa 1 saat sonra ve 6 saatte bir kan şekeri kontrol edilmelidir.

Daha sonra hipoglisemik epizotlar tekrarlarsa glikoz infüzyonu her defasında 2 mg/kg/dk olarak maksimum 12 mg/kg/dk olacak şekilde arttırılabilir. Parenteral tedaviden 24 saat sonra iki veya daha fazla ardışık iki değer 50 mg/dl nin üzerinde ise glikoz infüzyonu her 6 saate bir 2 mg/kg/dk hızında olacak şekilde azaltılmalıdır. Bu arada kan şekeri de kontrol edilmelidir. Kan şekeri azaltılırken oral beslenmede de artış önemlidir. Glikoz infüzyon hızı 4 mg/kg/dk ya inince, oral yeterli ve kan şekeri devamlı

6

50 mg/dl nin üzerinde ise infüzyon durdurulmalıdır. Glikoz infüzyonu daha emin olmak için infüzyon pompası ile yapılmalıdır. Ciddi ribaunt hipoglisemiden kaçınmak için glikoz infüzyonu birden kesilmemelidir. %12.5 glikoz dan daha yoğun glikoz infüzyonu periferik venlerden verilmemelidir. Tromboflebit riski vardır. İntravenöz uygulamanın etkisinin 30 . dakikada kontrol etmek egreir. Table 3. Glikoz infüzyon endikasyonları

Asemptomatik hipoglisemili yenidoğanda oral beslenmede başarısızlık Ciddi asemptomatik hipoglisemi( kan şekeri 20 mg/dl nin altında) Semptomatik hipoglisemi Hipoglisemik konvülsiyonlar Yenidoğanın oral beslenememesi _______________________________________________________________ Tekrarlayan ve dirençli Hipoglisemi Glikoz infüzyonu 12 mg/kg/dk hızında verilmesine rağmen normal kan glikoz sevilerine ulaşılamaması veya 7. günde kan şekerinin stabilize edilememesi durumlarına tekrarlayan ve/veya dirençli hipoglisemi düşünülmelidir.Bu yenidoğanlar normoglsemik seviyeye ulaşmak için daha yüksek seviyelerde glikoz infüzyonuna gereksinim duyarlar. Dirençli hipoglisemide yenidoğanlar, artan insülin infüzyonu yanında ilaç tedavisine de ihtiyaç duyarlar.ilaç tedavisi başlamadan önce etyolojiye yönelik örnekler alınmalıdır (Tablo 4) Tablo 4. Dirençli hipogliseminin önemli sebepleri ve alınacak tetkikler

Önemli resistan hipoglisemi sebepleri Alınması gereken tetkikler

Konjenital Hipopitutarizm Serum İnsülin seviyesi Adrenal yetmezlik Serum kortizolo seviyesi Hiperinsülinemik durumlar Growth hormon seviyeleri Galaktozemi Kan amonyak, İdrarda redüktan madde Glikojen depo hastalıkları Kan laktat seviyeleri Maple syrup urine hastalığı İdrarda keton ve redüktan madde Mitokondrial hastalıklar İdrar va kan aminoasitlari

Dirençli hipoglisemide kullanılan ilaçlar(14,21). Hidrokortizon: 5-15 mg/kg/gün IV veya oral, Prednison 2 mg/kg/gün, günde iki dozda verilir. Periferik glikoz kullanımını azaltır ve glikoneogenezisi arttırarak etki gösterir. Diazoksit-Hyperstat: 10-25 mg/kg/gün IV veya oral, günde iki dozda verilir. Pankreastan insülin serbestleşmesini inhibe ederek etki gösterir.(K-ATP kanalları üzerinden etkiler). Etkisi 1 saat içinde başlar 8 saatte sona erer.

Glukogan: 100 mcg/kg/doz, SC veya IM (Max:300mcg), maksimum 3 doz olarak verilir. Glikojenolizi stimüle ederek etki gösterir. Glukogan ve diazoksit SGA bebeklerde kullanılmaz.

7

Octreotide(Sentetik somatostatin): 2-10 mcg/kg/gün SC, iki-üç defa /gün olarak veya devamli infüzyon şeklinde verilir. verilir. İnsülin sekresyonunu süprese ederek etki gösterir. Özellikle adacık hücre adenomu ve nesidioblastozis düşünülen ilaç tedavisine dirençli vakalarda pankreasın bir kısmının cerrahi olarak çıkarılması (pankreatektomi) tam teşhis ve tedavi sağlar. Bu vakalarda sonradan insülin bağımlı diabet gelişebilir.

Takip ve sonuçlar 1988’de Lucas, retrospektif multisentrik bir çalışmada hipoglisemik bebeklerin

nörolojik olarak olumsuz etkilendiklerini belirtti. Bayley motor gelişim skorları 13, mental gelişim skorları ise 14 puan daha düşük bulundu. Ağır ve uzun süren hipoglisemi atakları ile serebral atrofi, motor mental retardasyon, epilepsi ortaya çıkabilmektedir.

Duvanel ve arkadaşları(22) hipoglisemik bebeklerde daha düşük baş çevresi ve daha düşük gelişim skorları olduğunu vurguladı.

Daha sonra yapılan 18 çalışmanın 2’si hariç diğerleri metodolojik olarak zayıf idi. Bu çalışmalardaki bebekleri hepsi yüksek risk grubundan idi (23). Dolayısıyla bu çalışmaların hipogliseminin nörolojik etkilerini yeteri kadar gösterdiğine inanılmamaktadır. Bu konuda iyi planlanmış çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Hipoglisemi için yüksek risk taşıyan patolojilerde prognozu olumsuz olarak etkileyeceği muhakkaktır. Faydalı formüller: İnfüze olan dekstroz % x Hız (ml/saat) İnfüzyon hızı(mg/kg/dk)=----------------------------------------------------- Vücut ağırlığı-kg x 6

İnfüzyon hızı(ml/kg/gün)x İnfüze olan % dekstroz İnfüzyon hızı(mg/kg/dk))=--------------------------------------------------------------------- 144 İnfüzyon hızı= Sıvı miktarı(ml/kg/gün) x 0.007 x infüze olşan % dekstroz Kaynaklar:

1. Cowett RM, Farrag HM. Selected principles of perinatal-neonatal glucose metabolism.

Semin Neonatol 200; 9(1):37-47.

2.Kalhan SC, D'Angelo LJ, Savin SM, Adam PA.Glucose production in pregnant women at term gestation. Sources of glucose for human fetus.J Clin Invest 1979; 63(3):388-94.

3. Brand PL, Molenaar NL, Kaaijk C, Wierenga WS.Neurodevelopmental outcome of hypoglycaemia in healthy, large for gestational age, term newborns.Arch Dis Child 2005; 90(1):78-81.

4. Vannucci RC, Vannucci SJ.Hypoglycemic brain injury.Semin Neonatol 2001; 6(2):147-55.

5. Lucas A, Morley R, Cole TJ.Adverse neurodevelopmental outcome of moderate neonatal hypoglycaemia. BMJ 1988;19;297(6659):1304-8.

8

6. Boluyt N, van Kempen A, Offringa M.Neurodevelopment after neonatal hypoglycemia: a systematic review and design of an optimal future study. Pediatrics 2006 ;117(6):2231-43.

7. Cornblath M, Ichord R. Hypoglycemia in the neonate. Semin Perinathol 2002;24:136-149.

8. Schwartz R.Neonatal hypoglycemia. Back to basics in diagnosis and treatment. Diabetes 1991;40 Suppl 2:71-3.

9. Dasthi N, Einollahi N, Abbasi S. Neonatal hypoglycemia: prevalance and clinical manifestations in Tehran Children’s Hospital. Pak J Med Sci 2007;23:340-343.

10. Williams AF. Hypoglycemia of the newborn: a review. Bull World Health Organ 1997;75:261-290. 11. Jain A, Aggarwal R, Jeevasanker M, Agarwal R, Deorari AK, Paul VK. Hypoglycemia in the newborn. Indian J Pediatr 2008;75(1):63-7.

12. Williams AF. Neonatal hypoglycaemia: clinical and legal aspects. Semin Fetal Neonatal Med 2005;10(4):363-368.

13. Cornblath M, Hawdon JM, Williams AF, Aynsley-Green A, Ward-Platt MP, Schwartz R, Kalhan SC. Controversies regarding definition of neonatal hypoglycemia: suggested operational thresholds. Pediatrics 2000;105(5):1141-5.

14. McGowan JE. Neonatal hypoglycemia. NeoReview 1999; July e6-e15.

15. Narayan S,Aggarwal R, Deorari AK, Paul VK. Hypoglycemia in the newborn. Indian J Pediatr 2001;68:963-965.

16. Cranmer H. Pediatrics, Hypoglycemia. http://emedicine.medscape.com/article/802334; pp:1-12.

17. Cowett RM, D'Amico LB.Capillary (heelstick) versus venous blood sampling for the determination of glucose concentration in the neonate.Biol Neonate 1992;62(1):32-6.

18. de Rooy L, Hawdon J. Nutritional factors that affect the postnatal metabolic adaptation of full-term small-and large-for-gestational -age infants. Pediatrics 2002; 1093):e42.

19. Holtrop PC. The frequency of hypoglycemia in full term and small for gestational age newborns. Am J Periinatol 1993; 10: 150-154.

20. Singhal PK, Singh M, Paul VK, Lamba IM, Malhotra AK, Deorari AK, Ghorpade MD.Prevention of hypoglycemia: a controlled evaluation of sugar fortified milk feeding in small-for-gestational age infants. Indian Pediatr 1992;29(11):1365-9.

21. Jane Hawdon. Disorder of Blood glucose homeostasisi in the neonate. In: Rennie MJ. Roberton’s Textbook of Neonatology.4th Ed, London : Elsevier Chirchill Livingstone. 2005: 851-868.

22. Duvanel CB, Fawer CL, Cotting J, Hohlfeld p, MatthieuJM. Long-term effects of neonatal hypoglycemia on brain growth and psychomotor development in small-for-gestational-age preterm infants. J Pediatr 1999;34(4):492-498.

23. Nicole Boluyt, Anne van Kepmen, Martin Offringa. Neurodevelopmen after neonatal hypoglycemia: A systematic review and design of an optimal future study. Pediatrics 2006;117:2231-2243.

9

YENİDOĞANDA HİPERGLİSEMİYE YAKLAŞIM

Bilindiği gibi glikoz yuenidoğanların beyin gelişimleri için hayati öneme sahiptir. Genel olarak yenidoğanlarda, tam kan glikoz seviyelerinin 120-125 mg/dl’nin, plazma glikoz konsantrasyonunun 145-150 mg/dl değerlerinin üzerinde olması Yenidoğan Hiperglisemisi (YH) olarak tanımlanır. Bununla beraber bu değerler üzerinde tam bir fikir birliği de yoktur(1-4). Hiperglisemi yenidoğan döneminde küçük preterm ve hasta bebeklerde önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olarak görülmektedir. Hipergliseminin her zaman altta yatan önemli bir sebebi olacağı akılda tutulmalıdır. YH çoğunlukla geçici bir durum olup çok nadir olarak kalıcı diabetes mellitusun bir belirtisi olabilir.

Laboratuar ve kan şekeri tayini Yenidoğan hipoglisemisinde belirtildiği gibi glikoz stikleri ile bulunan değerler

mutlaka laboratuar değerleri ile doğrulanmalıdır. Epidemiyoloji Hiperglisemi insidansı değişiklikler gösterir. Fakat bütün çalışmalarda öncelikle

ve ilk sırada düşük doğum ağırlıklı bebekler ikinci sırada ise preterm bebekler en büyük riske sahiptirler. Değişik çalışmalar çok çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde (ÇÇDD) özellikle hayatın ilk haftasında hiperglisemi prevelansının çok yüksek olduğunu göstermiştir (2-6).Yenidoağnın doğum ağırlığı ne kadar düşükse prevalans o kadar sık görülmektedir. Ayrıca bebeğin gestasyonel yaşı, hastalığı( ör:sepsis), kortikosteroid, aminofilin ve intravenöz glikoz (İVG) infüzyonu alması gibi durumlar da hiperglisemi ile direk ilişkilidirler.Yenidoğanın klinik problemlerinin ciddiyeti, Apgar skoru, solunan oksijen konsantrasyonu ve respiratuvar distres skoru ile hiperglisemi arasında pozitif bir ilişki varken, hematokrit değeri, serum bilirubin seviyesi ve plazma total protein sevileri arasında negatif bir korelasyon vardır(3).

Etyoloji Glikoz infüzyonu: eksojen glikoz infüzyonu hiperglisemi için majör etkendir. Lipidler: Plazma serbest yağ asitleri periferik glikoz utilizasyonunu azaltarak ve

insülinin karaciğerde glikoz oluşunu engelleyen etkisini inhibe ederek hiperglisemiye neden olurlar.

Stres: Yenidoğanda uygulanan ve oluşan pek çok stres durumunda plazma kortizol konsantrasyonu artarak hiperglisemi oluşabilir. Glikokortikosteroitler, glikoneogenezisi arttırırlar ayrıca, glikogenetik yolda rol alan fosfoenolprüvat karboksilaz gibi enzimlari aktive ederek hiperglisemiye neden olurlar. Strese bağımlı olarak oluşan pro-inflamatuvar stokinler(tümör nekrozis faktör, interlökin-1, ve interlökin-6), ve kontur regülatör hormon olarak glukogan ve growth hormonda hiperglisemide rol alırlar(Tablo1)(2).

10

Tablo 1. Strese bağımlı gelişen mediatörlerin hiperglisemide etkenler ve etkileri

Mediatörler Etki mekanizmaları

Glukagon Glikoneogenezi arttırır Hepatik glikojenolizi arttırır Glikokortikoitler İskelet adelesi ve yağ dokusuında insülin

direnci Lipolizi arttırırlar Glikoneogenezi arttırır Growth hormon İskelet adelesi ve yağ dokusuında

insülin direnci Lipolizi arttırırlar Glikoneogenezi arttırır TTNF-alfa, IL-1,IL-6 İskelet adelesi ve yağ dokusuında insülin

direnci Hepatik insülin direnci

İnsülin direnci: Yukarıdaki tabloda da görüldüğü gibi oluşan insülin direnci

hiperglisemiye neden olabilmektedir. Yenidoağan ÇDD ve ÇÇDD bebeklerin intrauterin büyümelerini yakalamaları için verilen glikoz konsantrasyonları (6-10 mg/kg/dk) endojen glikoz oluşumunu (4-7 mg/kg/dk) üzerindedir(1).Yenidoğan küçük bebekler dışarıdan verilen bu glikoza rağmen endojen glikoz oluşumunu engelleme yeteneklerine sahip değildir. Ayrıca, yenidoğan küçük preterm bebekler insülinin etki edeceği adale ve yağ dokusu bakımından da fakirdirler. Bu durumların hepsi YH oluşumunda bir şekilde etkili olmaktadırlar.

İlaçlar: Diazoksit, aminofilin( cAMP üzerinden karaciğerde glikojenolizi aktive eder) ve kortikosteroitlerde hiperglisemik etki gösteririler.

Sepsis: Özellikle E.coli ve Grup B streptokoklar gibi enfeksiyonlar DD bebeklerde stres üzerinden hiperglisemiye sebep olabilirler.

Yenidoğanın geçici ve kalıcı Diabeti: YH nedeni olan ve nadir görülen bir diğer duruda diabettir. Bu tanı hayatın ilk ayında iki haftayı geçen dirençli hipoglisemi varlığında akla getirilmelidir.

Klinik bulgular ve komplikasyonlar İnsülin eksikliği olan erişkinlerde görülen ketozis ve metabolik asidoz gelişmez.

Glikozüri ve ozmotik diürez ile sıvı ve elektrolit kaybı ve dehidratasyon gelişebilir. Kan ozmolaritesindeki değişiklikler( 18 mg/dl glikoz 1 mosm/l artışa neden olur) ve sıvı dağılımındaki değişiklikler ıntraventriküler kanamaya(IVK) neden olurlar. Ancak belirgin osmolar etkinin olması için kan glikoz düzeyinin 300 mg/dl nin üzerine çıkması gerekir (6,7,8). Hiperglisemide karaciğerde steatoz, solunum zorlukları, da meydana getirebilir. Ayrıca altta yatan hastalığın bulguları ile beraber, gelişecek serebral kanama gibi komplikasyonlara ait klinik bulgularda görülebilir (3). ÇDD ve ÇÇDD bebekler artan glikoz seviyelerine göre matür insülin sekresyonunu arttırmada yetersiz kalır. Buda yenidoğanda IGF-1 düşüklüğüne neden olur. IGF-1 eksikliği hiperglisemik hastalarda gelişen ROP ve beyin gelişim geriliğinin etyolojisinden sorumludur( 1)

11

Tedavi Yaklaşımları: Yernidoğan diabeti ile tedavi özellikler arzedebilir. Burada bundan çok YH nin geçici olanlarının tedavi yaklaşımları anlatılacaktır.

Tedavi iki ana başlıkta toplanır. 1. Intravenöz glikoz infizyon hızınıkısıtlamak 2. İnsülin tedavisi Neonatal hiperglisemi sıklıkla kendi kendini sınırlayan bir hastalık olduğu için,

bir çok klinik, yüksek glkoz düzeylerine müdahale etmemektedir. Ancak, yapılacak ilk şey önce normoglisemik olup şimdi hiperglisemi gelişen bebekte altta yatan bir patoloji varmı onu araştırmaktır. Dha sonra glikoz infüzyon hızı yüksek ise onu azaltmaktır. Glikoz infüzyonu 2 mg/kg/6 saat hızında azaltılmalıdır. Ozmotik diürez var veya kan şekeri 300 mg/dl üzerinde ise 01-0.5 unit/kg (SC veya IV) kristalize insülin yapılmalıdır. Devamlı insülin infüzyonu ile metabolik bozukluklar, hipoglisemi, hipoksi ve elektrolit imbalansı gelişebilir. Bebeklerin günlük ağırlık takiplari, idrar ve kan glikoz ölçümleri, aldığı ve çıkardığı takip edilmelidir(6-8). Sonuç olarak özetleyecek olursak YH:

1. Hiperglisemi ÇDD preterm bebeklerde görülür ve genellikle geçici bir durumdur. 2. ÇDD, stres faktörleri(sepsis, asfksi, RDS,yüksek glikoz infüzyonu>6mg/kg/dk)

vardır. 3. Tedavi altta yatan durumlara yönelik ve glikoz infüzyonunu yavaş yavaş (2

mg/kg/dk) kısıtlanması ile yapılır. 4. Tedavide insülinün yeri azdır.

Kaynaklar:

1. Bottino M, Cowett BM, Sinclair JC. Intervention for prevention of neonatal hyperglycemia in very low birth weight infants(protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2, 2009. DOI:10.1002/14651858,CD007615.

2. Yeung MY.Glucose intolerance and insulin resistance in extremely premature newborns, and implications for nutritional management.Acta Paediatr. 2006 Dec;95(12):1540-7.

3. Hemachandra AH, Cowett RM. Neonatal Hyperglycemia. NeoReviews July 1999:e16-e24.

4. Hays SP, Smith EO, Sunehag AL. Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants. Pediatrics 2006; 118: 1811-1818.

5. Louik C, Mitchell AA, Epstein MF, Shapiro S.Risk factors for neonatal hyperglycemia associated with 10% dextrose infusion.Am J Dis Child. 1985;139(8):783-786.

6. Pati NK, Maheshwari R, Chellani H, Salhan RN. Transient Neonatal Hyperglycemia. Indian Pediatrics 2001;38:898-901.

7. Jane Hawdon. Disorder of Blood glucose homeostasisi in the neonate. In: Rennie MJ. Roberton’s Textbook of Neonatology.4th Ed, London : Elsevier Chirchill Livingstone. 2005: 851-868.

12

8. Satarm. Neonatal hipoglisemi ve hiperglisemi. Türkiye Klinikleri J Ped Sp Iss 2004;2:787-792.

9. Şen Y, Kurt N, Doğan Y, Akarsu S, Aygün D. Yenidoğanlarda hiperglisemi sıklığı ve nedenleri. Türk Ped Arş 2008;43:55-58.