‘젤잔즈’ · 2016-10-11 · 먹는 류마티스 관절염 표적치료제, ‘젤잔즈’...

[문서 제목]

ㅍ

젤잔즈(Xeljanz)는 세포내 신호전달 경로(intracellular kinase pathway)인 야누스 키나아제(Janus Kinase,

JAK) 경로를 표적으로 류마티스 관절염(Rheumatoid Arthritis, RA)의 진행을 억제하는 세계 최초의 소분자

(small molecule) 경구용 JAK 억제제이다.

젤잔즈는 주사제인 기존의 생물학적 제제(Biologic agent)와는 달리 알약 형태로 간편히 복용할 수 있으므

로 투약 편리성이 가장 큰 장점이다. 또한 생물학적 제제는 체내에 항체가 생성되기 때문에 장기간 지속하기

힘들지만 젤잔즈는 면역원성이 발생하지 않는다. 더군다나, 생물학적 제제는 면역을 억제해 악성 종양, 결핵

등 중대한 감염이나 면역반응을 일으키기도 한다.

젤잔즈는 2015 미국류마티스학회(American College of Rheumatology, ACR)의 RA 치료 가이드라인에서

‘확정된 중증도 내지 중증의 류마티스 관절염 환자에서 DMARD 실패 후 젤잔즈를 단독요법 또는 병용요법

으로 생물학적 제제와 동등한 치료옵션’으로 포함되었다.

따라서 젤잔즈는 생물학적 제제의 불충분한 반응, 면역원성에 의한 약효 소실, 주사제형에 따른 심리적

부담감 등으로 대체 될 것으로 예상한다.

그림 1. 젤잔즈(토파시티닙 시트로산염)정

먹는 류마티스 관절염 표적치료제,

‘젤잔즈’

저자 최병철

약학정보원 학술자문위원

머리말

먹는 류마티스 관절염 표적치료제, ‘젤잔즈’ 2/15

RA(Rheumatoid Arthritis)는 손가락, 손목, 팔꿈치 관절과 같은 말초관절의 활막에 염증 및 면역세포의 침

윤, 신생 혈관의 생성 등 활막염이 발생하고, 관절 연골의 파괴 및 뼈손상이 진행되어 관절의 기능 손상과 변

형이 나타나는 만성, 전신성, 염증성 자가면역 질환이다. 관절 증상 외에도 폐 침범, 골다공증, 혈관염, 신장

침범, 심장 침범 등 관절 외 증상을 동반한다.

치료에 충분히 반응하지 않은 환자에서 10~20년 이내에 심각한 관절 운동장애가 오며, 방사선학적 골파

괴가 환자의 70% 이상에서 발병 2년 이내에 나타나며, 관절 손상이 첫 1년에 가장 급격히 진행되므로 조기

진단 및 조기의 적극적인 치료가 중요하다

따라서 RA 치료의 궁극적인 목표는 염증을 조절하여 통증을 감소시키고 관절 손상을 예방하거나 늦추며

관절 기능을 최대한 유지함으로써 삶의 질을 향상시키는 데 있다.

과거에는 휴식, 물리치료, 교육, 아스피린, 비스테로이드성 항염제(NSAID) 등으로 일차적으로 치료하고,

치료에 반응하지 않거나 관절 손상 발생시, 부작용이 적은 DMARD부터 시작하여 강한 면역억제제로 단계적

으로 올라가는 피라미드식 접근(pyramidal approach)을 사용하였다.

하지만 피라미드식 접근법이 관절의 기능적, 임상적, 방사선학적 손상을 막을 수 없고 이차 약제의 부작용

이 크게 문제되지 않아, 질병의 진행이 빠르고 심할 것으로 예상되는 환자들을 선별하여 조기에 강력한 표적

치료 접근(treat-to-target approach)을 시도하되 치료에 따르는 부작용이 적은 치료제를 선택하는 것이 약물

치료의 핵심이라고 할 수 있다.

또한 RA의 진행 정도 및 예후는 환자 개개인에 따라 다양하므로 치료는 개별화되어야 한다. 이는 어떤

환자는 초기에 장기간의 관해기에 들어가는 반면, 어떤 환자는 치료 약제에 반응하지 않고 수개월 혹은 수년

내에 말기까지 진행하여 관절의 불구를 초래하기 때문이다.

RA를 치료하면서, 각 약제들을 가장 적절히 사용하고 질환의 상태를 평가하기 위해 질환의 활성도, 기능

RA(Rheumatoid Arthritis)란 무엇인가?

RA 의 치료 개념은 무엇인가?

RA 의 진단 및 평가는 어떻게 하는가?


상태, 관절 손상 측정을 위한 타당하고 유용한 방법이 개발되었다.

질환의 활성도 평가에는 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology, ACR) response criteria,

유럽 류마티스 학회(European League Against Rheumatism, EULAR) response criteria 등이 사용된다. 또한 기

능상태 평가는 HAQ(Health Assessment Questionnaire) for arthritis가 전통적으로 많이 사용된다.

관절 손상의 정도를 평가하는 방법은 단순 방사선 사진을 통한 양적인 측정이 아직까지 표준이다. 하지만

단순 방사선 사진보다 초음파나 MRI를 통해 보다 초기에 골 미란을 발견할 수 있다.

RA의 호전율(치료 성공률)은 ACR(%)으로 평가한다. 예를 들어 ACR 20은 관절염 증상에 대한 20% 이

상의 증상 개선도를 의미 한다.

또한 RA의 질병활성도는 EULAR 기준의 관해율(DAS 28, Disease Activity Score in 28 joints)을 사용하여

평가한다. DAS 28은 질병활성도를 결정하는 3가지 요소를 적용한 공식에 의하여 계산한다. 즉 28개 관절 중

압통관절수(Tender Joint Count, TJC)와 부종관절수(Swollen Joint Count, SJC), 환자가 평가한 전반적 질병활

성도(General Health, GH)를 이용한다.

DAS 28을 측정하여 DAS 28>5.1은 높음(high disease activity), 3.2<DAS 28≤5.1은 중등도(moderate disease

activity), DAS 28≤3.2는 낮음(low disease activity), DAS 28<2.6은 관해(remission) 상태로 분류하며 점수가 높

을수록 질병활성도가 높은 것이다.

하지만 DAS는 복잡한 식을 이용해야 하므로 최근에는 Aletaha와 Smolen이 clinical disease activity

index(CDAI), simplified disease activity index(SDAI) 등을 제안하고 있다.

RA의 약물치료에 흔히 사용되는 약제는 ▲비스테로이드성 항염제(Nonsteroidal anti-inflammatory Drug,

NSAID), ▲글루코코르티코이드(Glucocorticoid, GCC), ▲면역억제제(Immunosuppressant), ▲질병완화 항류

마티스제제(Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD)가 있다.

1) 비스테로이드성 항염제(Nonsteroidal anti-inflammatory Drug, NSAID)

비스테로이드성 항염제(NSAID)는 염증과 통증을 신속히 완화시킬 수 있지만 관절 손상을 예방하지는 못

하므로 대부분의 경우 DMARD와 함께 사용한다. 또한 NSAID의 종류는 다양하지만 절대적인 효과의 차이

는 없으므로 개별 환자에서의 반응, 부작용 및 투여 횟수, 가격 등을 고려하여 선택한다.

RA 에 어떤 치료약제가 사용되는가?


특히 65세 이상 고령의 환자, 소화성 궤양 또는 출혈의 과거력이 있는 환자, 항응고제나 글루코코르티코이

드를 사용하는 환자의 경우에는 위장관 부작용이 적고 선택적인 항염작용을 나타내는 COX-2 억제제 등의

투여를 고려할 수 있다.

2) 글루코코르티코이드(Glucocorticoid, GCC)

글루코코르티코이드(GCC)는 강한 항염작용을 가지고 있어 활동성의 환자에게 통증 완화 및 관절기능 개

선 목적으로 사용한다. 하지만 심각한 부작용으로 인하여 가급적 장기적인 사용을 피하고 다음과 같은 경우

에 사용할 것이 권고되고 있다.

첫째, DMARD의 효과가 나타나기 전까지 질병 활성을 조절하는 목적으로 사용된다. 둘째, 질병 치료 중

에 악화가 진행되는 경우 짧은 기간 동안 사용한다. 셋째, NSAID와 DMARD를 적절하게 사용하였음에도 불

구하고 RA 조절이 안될 때 사용한다.

대부분의 경우 저용량(prednisone ≤ 7.5mg/day)으로 사용하는 것이 바람직하며, 고용량(40∼60mg/day)

은 혈관염이나 간질성 폐렴과 같은 전신 질환이 있을 때에 국한하여 사용한다. 관절강 내 주사는 적은 부작

용으로 한 두 관절의 염증과 통증을 완화시키는 데에 효과적이다. 하지만 과도한 관절강 내 주사는 오히려

연골 손상을 유발할 수 있으므로 최소한 3∼4개월의 간격을 두고 주사하는 것이 바람직하다.

3) 면역억제제(Immunosuppressant)

RA에 사용되는 면역억제제로는 cyclophosphamide(제품명: 알키록산 등), azathioprine(제품명: 아자프린

등) 등의 세포독성제(cytotoxic drug) 및 cyclosporin(제품명: 사이폴엔 등), mizoribine(재품명: 브레디닌) 등

이 있다. 이들 세포독성제들은 DMARD에 비해 부작용의 빈도 및 심각도가 높은데 비하여 우월한 치료 효과

는 입증되지 않았다. 다만 관절 외 증상, 특히 간질성 폐질환 및 혈관염 등이 동반되는 경우 등 제한된 경우

에 사용되는 경향이 있다. 또한 tacrolimus(제품명: 프로그랍 등)는 calcineurin 억제제로서 최근 RA 치료에

사용하고 있다.

4) 질병완화 항류마티스제제(Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD)

DMARD는 크게 합성 DMARD(synthrtic DMARD, sDMARD)와 생물학적 DMARD(biological DMARD,

bDMARD로 나눌 수 있다. 다시 sDMARD는 전통적 합성 DMARD(conventional synthetic DMARD,

csDMARD)와 표적 합성 DMARD(target synthetic DMARD, tsDMARD)로 나눈다, 또한 bDMARD도 생물


학적 오리지날 DMARD(biological original DMARD, boDMARD)와 바이오시밀러 DMARD(biosimilar

DMARD, bsDMARD)로 나누기도 한다.

①sDMARD

sDMARD는 비생물학적(non-biologic) DMARD라고도 하며, 질병의 경과를 변화시켜 관절 손상을 감소

시키고 예방하는 목적으로 사용되며, 현재 비교적 안전하고 효과가 좋은 약제로 methotrexate(MTX, 제품명:

메토렉스 등)를 비롯하여 hydroxychloroquine(제픔명: 할록신 등), sulfasalazine(제품명: 사라조피린 등) 등이

있다.

sDMARD 중 대표적 약제는 MTX로, 단독 요법, 다른 sDMARD와의 병합 요법, 생물학적 제제와의 병

합요법 등으로 사용된다. MTX를 사용할 경우에는 시작 전에 부작용에 대한 위험인자를 평가해야 한다.

sDMARD는 단독 투여보다는 대개 2-3가지 약제를 병용 투여 한다. 일차약제에 효과가 없는 경우에는

leflunomide(제품명: 아라바) 등이 고려되는데, leflunomide는 pyrimidine 합성을 억제하여 효과를 나타내며,

간기능 장애 및 간질성 폐렴의 발생에 주의하여야 한다. 또한 iguratimod(제품명: 콜벳)은 immunoglobulin과

inflammatory cytokine 생성 억제효과도 있다.

sDMARD의 독성이 NSAID 장기 사용시 위장관 출혈 등의 부작용에 비하여 크지 않다는 점과 RA 발병

첫 2~3년 이내에 골 미란이 발생한다는 연구 결과는 조기치료의 중요성을 강조한다. 따라서 RA의 진단이 확

실히 내려지는 순간부터 sDMARD를 사용할 것이 권장되고 있다.

sDMARD는 공통된 특성이 있는데, 대체적으로 임상적 효과가 나타나는데 NSAID에 비해 오랜 시간이

요구되고 약제의 적절성 여부를 평가하는 데도 상당한 기간이 소요된다. 또한 각각의 sDMARD는 약제마다

특이한 독성 및 부작용이 있어 세심한 주의가 요구된다.

이런 약제들의 특이성으로 인해 환자의 전신 상태에 따라 약제의 선택이 달라질 수 있다. 대개 RA가 경

한 경우는 안전성에 기초하여 부작용이 적은 hydroxychloroquine, sulfasalazine 등을 초기 약물로 많이 선택

하고, 류마티스 인자(Rheumatoid Factor, RF) 역가가 높고, 골 미란, 관절 외 증상 등이 동반되는 심한 RA의

경우에는 다른 금기사항이 없는 한 MTX가 일차적인 약제로서 선호된다.

②bDMARD

bDMARD는 RA 발병에 관여하는 물질이나 세포의 기능을 유전자 재조합 기술을 이용하여 차단하는 생


물학적 제제를 말하며, 항체 또는 그 유사물질들이 이에 해당한다. 이들 약제들은 전(前)염증성 사이토카인

(proinflammatory cytokine)들의 기능을 차단하거나 항염사이토카인(anti-inflammatory cytokine)들의 기능을

증가시켜 침범된 조직의 염증과 파괴를 억제하는 작용을 한다.

처음 표적치료(targeted therapy)의 대상은 사이토카인 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor, TNF)-alpha

이였다. TNF는 1960년대, 인체 내에서 암세포에 대한 독성 작용이 있는 물질이 자연적으로 생성된다는 사실

이 알려져 ‘종양괴사인자’라는 명칭을 얻게 되었다.

1990년대, TNF의 특정 타입인 TNF-alpha가 염증성 관절질환에서 염증반응 촉발한다는 것을 밝혀지면서

TNF-alpha에 대한 단일클론 항체(monoclonal antibody, mab)인 infliximab(제품명: 레미케이드)이 개발되었

다.

현재까지 개발된 bDMARD는 목표로 하는 물질과 세포에 따라 ▲사이토카인의 기능을 억제하는 약제 ▲

T림프구의 활성을 차단하는 약제 ▲발병 기전에 관여하는 특정 세포군을 제거하는 약제로 크게 구분할 수 있

다.

ⅰ) 사이토카인의 기능을 억제하는 약제(사이토카인 억제제)

사이토카인 억제제는 RA의 발병 기전에 관여하는 사이토카인인 TNF, interleukin-1(IL-1), interleukin-

6(IL-6) 등의 생체 내에서의 기능을 억제하는 작용을 한다.

TNF 억제제는 monoclonal antibody로서 infliximab를 비롯하여 adalimumab(제품명: 휴미라,

certolizumab(제품명: 퍼스트맙), golimumab(제품명: 심포니) 등이 있고, type II TNF receptor-Fc fusion

protein으로서 etanercept(제품명: 엔브렐) 등이 있는데, 이들 약제들은 soluble cytokine을 neutralization(중화)

함으로서 수용체 부착을 방해하는 작용을 한다.

IL-6 억제제인 tocilizumab(제품명: 악템라)은 사이토카인이 부착할 수용체에 미리 반응하여 사이토카인

이 부착하여 염증성 반응을 유발하지 못하도록 하는 작용을 한다.

ⅱ) T림프구의 활성을 차단하는 약제(T림프구 억제제)

RA의 활막 내에 있는 활성화된 T림프구는 단핵구, 대식세포, B림프구, 활막세포 및 파골세포의 활성에 관

여하여 관절염의 진행에 관여하는 조정자의 역할을 한다. T림프구의 활성은 CD28-CD80/CD86 작용에 의해

좌우되는데, 유전자 재조합 CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4)-Ig fusion protein인 abatacept(제품

명: 오렌시아)는 이들 작용을 차단하여 T림프구의 활성을 억제하고, 2차적으로 다른 염증 현상을 억제하는 작


용을 하며 TNF 억제제에 반응하지 않는 RA에 사용한다.

ⅲ) 발병 기전에 관여하는 특정 세포군을 제거하는 약제(B림프구 억제제)

B림프구는 항체를 생성하는 기능뿐만 아니라 자체적으로 다양한 염증성 사이토카인을 분비할 수 있으며

HLA-Class II molecule을 통하여 T림프구를 활성화시키는 항원제시세포(Antigen Presenting Cell, APC)의 기

능도 가지고 있다.

RA의 활막 내에 있는 일정 부분의 B림프구는 RA의 진행에 관여하고 있으므로 B림프구의 여러 표면 항

원 중에서 premature B cell에서부터 activated mature B cell에서 발현되는 CD20를 표적으로 억제하는 anti-

CD20 chimeric monoclonal antibody인 rituximb(제품명: 맙테라)이 있다.

1990년 후반부터 bDMARD는 MTX와 병합요법을 권고하고 있는데, MTX 단독 투여에 비해 중증이거나

만성 경과를 보이는 환자, 중증 활성도를 보이는 환자에서 관절 파괴의 진행을 억제하거나 예방할 수 있다.

bDMARD에 의한 표적치료는 질병을 유발하거나 악화시키는 병적인 물질을 찾아 표적으로 삼고 그 활성을

선택적으로 억제하거나 차단하는 치료법이라 할 수 있다.

표적치료는 특정 표적에만 약물을 전달하는 일종의 정밀 타격기술로서 정상세포 사이에 숨어있는 표적세

포만 선별하여 그 세포에 달라붙어 치료제를 주입, 성장을 막거나 세포 자체를 파괴해 소멸시키는 방식이다.

표적치료는 정상세포의 손상을 최소화하면서 선택적으로 병소 부위만 공격하기 때문에 효과를 극대화시키

고 부작용은 최소화 할 수 있다. 하지만 특정 표적인자가 나타나지 않는 경우에는 효과가 나타나지 않을 수

있고 지속적으로 약제를 투여하다 보면 내성이 생길 수 있으며 매우 고가라는 점도 문제이다.

지금까지 개발되어 온 대부분의 bDMARD는 사이토카인을 표적으로 하는 monoclonal antibody 또는

soluble fusion protein 제제였다. 이들 약제들은 세포 밖 사이토카인(extracellular cytokine)과 결합하여 이를

직접 억제하거나 사이토카인이 그들의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 작용을 한다. 그러나 tsDMARD는

▲JAK 활성 ▲JAK-STAT 경로를 통한 세포 내 신호전달(intracellular signaling)을 조절하는 작용이 있는 합

표적치료(Targeted therapy)란 무엇인가?

tsDMARD 란 무엇인가?


성 소분자물질(synthetic small molecule)이다.

- JAK(Janus Kinase) 활성

Janus(야누스)는 로마 신화에서 문(gates)과 대문(doors), 문간(doorways), 처음과 끝(beginnings and

endings)이자, 시작과 변화(starts and changes)를 상징하는 신이다. JAK 활성 즉, 세포 내 신호전달 과정은 세

포 밖의 사이토카인이 수용체와 결합하면서 일련의 kinase가 cascade로 활성화되고 전사 인자(transcription

factor)가 활성화되면서 표적 유전자(target gene)가 암호화하고 있는 펩타이드의 합성(peptide synthesis)을 증

가시키거나 감소시키는 방향으로 영향을 나타낸다.

이러한 과정은 가역적인 단백질의 인산화(reversible protein phosphorylation) 반응에 의해 이루어진다. 즉

protein kinase와 phosphatase가 특정 단백질을 인산화(phosphorylation)하거나 탈인산화(dephosphorylation)

함으로써 target protein의 기능 변화를 가져오고 결국 효소 활성도(enzyme activity)나 세포 내 위치(cellular

location)를 변화시킴으로써 작용을 나타내게 된다.

전체 인간 단백질(human protein)의 30% 정도는 kinase activity에 따라 작용이 조절되며, 그 중 518개의

human protein kinases가 존재하는데, tyrosine-specific protein kinase는 90여종이다.

Tyrosine-specific protein kinase는 receptor tyrosine kinase(RTK)인 PDGFR(Platelet-Derived Growth

Factor Receptor), EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor), VEGFR(Vascular Endothelial Growth Factor

Receptor)과 non-receptor tyrosine kinase인 JAK, SYK(Spleen Tyrosine Kinase), TYK(Tyrosine Kinase),

BTK(Bruton's Tyrosine Kinase)로 나눌 수 있다.

- JAK-STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription) 경로

JAK는 염증성 사이토카인의 세포 내 수용체에 있으며 염증성 사이토카인이 수용체와 결합하면서 인산화

된 후 STAT와 결합해서 염증성 사이토카인의 신호를 세포 내로 전달하는 역할을 한다.

즉 JAK-STAT 경로를 사용하는 사이토카인이 수용체와 결합하면, 교차 결합(cross linking)에 의해 수용체

와 중합(polymerization)이 이루어지고, 수용체와 결합해 있던 JAK가 자가-인산화(auto-phosphorylation)된

다. 이후 STAT는 활성화된 JAK에 의해 인산화되고 인산화된 STAT이 수용체에서 떨어져 나오면서 dimer를

이루어 핵 내로 이동(translocation)되면서 target gene의 전사(transcription)를 조절하게 된다.

JAK-STAT 경로를 이용하는 사이토카인은 40여종이며, class I/II cytokine과 growth factor들이 주로 이 시

스템을 이용한다. JAK family에는 4종의 tyrosine kinase(JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)가 있고 이들은 적어도 2개


이상씩 짝을 이루어 작용한다.

RA의 병태생리에서 중요한 작용을 하는 것으로 알려진 많은 사이토카인들이 신호전달 과정에서 JAK을

이용하기 때문에 JAK-STAT 경로는 RA 치료제 개발에 있어서 매우 중요한 표적이 된다.

그림 2. Regulation of JAK-STAT signaling in the immune system (출처: www.nature.com)

bDMARD는 사이토카인을 표적으로 하는 monoclonal antibody 또는 soluble fusion protein 제제로서 세

포 밖 사이토카인과 결합하여 이를 직접 억제하거나 사이토카인의 그들 수용체와의 결합을 억제한다.

tsDMARD는 JAK 밑 JAK-STAT 경로를 통한 세포 내 신호전달을 조절하는 900달톤 미만의 낮은 분자

량을 가진 유기화합물로서 흔히 효소의 기질(substrate)이나 생물학적 과정의 조절제로 사용되는 10−9m 크

기의 물질이 해당된다. 소분자 물질은 세포내 확산이 용이하고 경구 투여가 가능한 기본 요건이 된다.

1) 중증 감염

bDMARD 와 tsDMARD 와의 차이는 무엇인가?

표적 치료제의 문제점은 무엇인가?


중증 감염 발생률은 100 patient-years 당 3.09이다. 이러한 중증 감염은 고령, 당뇨병이 동반된 경우, 스

테로이드 사용량이 높은 경우, tofacitinib 고용량 사용군에서 좀 더 발생위험이 높으므로 주의를 요한다. 중증

감염에 대한 메타분석 결과를 보면, 100 patient-years 당 발생률이 TNF 차단제는 평균 4.9인데 반해

tofacitinib 5mg군은 3.2, tofacitinib 5mg long term extension군은 2.6 정도이다.

2) 결핵

결핵 발생률은 tofacitinib이 infliximab, adalimumab에 비해서는 낮고 etanercept보다는 좀 더 높은 것으

로 보이지만 통계학적으로 큰 의미는 없고 발생률이 그리 높지 않은 것으로 보고되어 있다.

3) Herpes Zoster

Herpes zoster에 대해 tofacitinib의 경우 100 patient-years 당 발생률이 4.3인데, 위약군은 1.49,

adalimumab군은 2.81로 다른 생물학적 제제보다 Herpes zoster의 감염률이 높은 것으로 보고되어 있다.

4) 암

Tofacitinib 투여기간에 따라 암 발생률은 100 patient-years 당 0.8~1.0사이로 특별히 더 증가하거나 감소

하지 않는다. RA 환자에서 암 발생률을 본 메타분석연구에서는 tofacitinib의 암 발생률이 다른 sDMARD와

비슷하거나 오히려 더 낮은 것으로 나타났다.

화이자의 젤잔즈(성분명: 토파시티닙, tofacitinib)는 2012년 미 FDA에서 RA 치료제로 승인 받았고 국내

는 2014년 2월 ‘메토트렉세이트에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증의 활동성

류마티스 관절염의 치료에 단독투여 또는 메토트렉세이트나 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와

병용투여’에 승인 받았으며, 다만 ‘생물학적 항류마티스제제 또는 아자티오프린 및 사이클로스포린과 같은 강

력한 면역억제제와 함께 사용해서는 안됨‘으로 승인 받았다.

젤잔즈의 권장 용량은 1일 2회 1회 5 mg이며, 1일 1회 1회 5 mg으로 감량해야 하는 경우는 중등증 또는

중증의 신부전 환자, 중등증의 간장애 환자, 강력한 CYP3A4 억제제(예. 케토코나졸)를 투여 중인 환자 및 중

등도의 CYP3A4 억제 및 강력한 CYP2C19 억제를 모두 야기하는 약물 (예. 플루코나졸)을 투여 중인 환자이

다.

아울러 림프구수가 500 cells/mm3 미만, 절대호중구수(Absolute Neutrophil Count, ANC) 1000 cells/mm3

미만 또는 헤모글로빈 수치 9 g/dL 미만인 환자에게는 약의 치료를 시작하지 않아야 하며, 약의 투여 전, 투

젤잔즈는 언제 어떻게 승인되었나?


여 중 및 투여 후 결핵을 포함한 감염에 대해 면밀히 모니터링해야 하며, 중대한 감염이 발생한 환자는 감염

이 조절될 때까지 투여를 중단해야 한다.

젤잔즈는 염증성 사이토카인이 사용하는 세포 내 신호전달 경로인 JAK 경로(JAK1, JAK2, JAK3와 소량의

TyK2)를 억제하여 염증성 사이토카인의 증가를 억제시키는 경구용 small molecule multi-kinase 억제제이다.

특히 젤잔즈는 JAK1과 JAK3를 차단한다. JAK1은 IL-6와 interferon-γ의 신호전달에 관여하며, JAK3는 γ

사슬을 공통적으로 갖는 염증성 사이토카인(IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21)의 신호전달을 차단한다.

정상적인 JAK-STAT 신호전달 경로는 사이토카인이 수용체와 결합하면서 수용체와 결합해 있던 JAK들이

활성화되면서 STAT가 인산화된다. 인산화된 STAT이 수용체에서 떨어져 나오면서 dimer를 이루어 핵 내로

이동되고 유전자 전사가 활성화된다.

젤잔즈는 JAK의 ATP 결합 부위에 가역적과 경쟁적으로 결합하면서 STAT의 인산화를 차단하여 핵 안으

로 STAT의 이동과 유전자 전사활성을 차단하는 작용으로 RA를 치료한다.

그림 3. Tofacitinib: Inhibiting JAK-Dependent STAT Pathways (출처: www.nature.com)

젤잔즈의 작용기전은 무엇인가?


ORAL-Start study: MTX치료 경험이 없는(MTX-naive) 중등도에서 중증의 활동성 RA 환자를 대상으로

tofacitinib 5mg 또는 10mg과 MTX를 투여한 무작위, 이중맹검, 위약 대조로 24개월 동안 진행된 제 3

상 임상연구이다.

1차 종료점은 6개월 시점에 관절 손상 정도를 나타내는 mTSS(modified Total Sharp Score)와 호전율

70%를 의미하는 ACR 70 등을 평가한 연구 결과에서, tofacitinib군은 MTX군보다 유의하게 RA의 구조

적 손상 진행을 억제하고, 징후와 증상을 완화시키는 것으로 나타났으며 안전성 프로파일도 기존 임상

연구에서 나타난 것과 유사하였다.

ORAL-Solo study: DMARD에 충분한 반응을 보이지 않은(DMARD-IR) 환자를 대상으로 tofacitinib의

무작위 단독투여, 이중맹검, 위약 대조로 진행된 제 3상 임상연구이다.

연구 결과 tofacitinib의 농도가 높을수록 ACR 20 반응률이 더 높았으며, 3개월 후 위약군에 tofacitinib

을 투여했을 때 처음부터 tofacitinib을 사용한 군과 비슷한 정도로 효과가 상승하는 것으로 나타났다.

또한 대조군에서 ACR 20 달성율이 27%에 그친데 반해서 tofacitinib군에서는 60∼66%의 치료효과를

보였다. HAQ-DI에 있어서도, 대조군보다 유의하게 tofacitinib군에서 호전되었다.

ORAL-Sync study; tofacitinib과 non-biologic DMARD와 병용시 치료효과를 비교한 연구에서 DMARD

만 투여된 대조군에 병용 투여군이 유의한 치료효과를 보였다. HAQ-DI 역시 대조군에서 유의하게 치료

군에서 개선되었다.

ORAL-SCAN study: MTX에 충분한 반응을 보이지 않은(MTX-IR) 환자를 대상으로 일차평가지표에서

방사선학적 진행 정도를 살펴본 연구이다. Tofacitinib+MTX군과 MTX군을 비교했을 때 6개월째, 12개

월째 mTSS의 변화가 대조군 비교하여 유의하게 적었다.

ORAL-Standard study: 항TNF제제 중 adalimumab과 tofacitinib 간의 효용성을 비교한 연구에서

tofacitinib과 adalimumab 모두 대조군에 비해서 유의한 치료효과를 보였으며, 특히 ACR 20 달성률이

tofacitinib에서 52∼54%, adalimumab에서 47%로 tofacitinib은 adalimumab과 유사하거나 그 이상의

치료효과를 보였다.

ORAL-Step study: 18세 이상 1종 이상의 TNF 억제제에 충분한 반응을 보이지 않는(TNF-IR) 중등도

및 중증의 RA 환자를 대상으로 tofacitinib 5mg+MTX 병용 투여군과 위약군을 비교한 연구이다. 연구

젤잔즈의 임상 3 상 연구는 어떤가?


결과, 6개월째 tofacitinib군의 ACR 20 반응률이 위약군에 비해 유의하게 더 높았다. 3개월째의 HAQ-DI

에서도 tofacitinib군이 유의하게 높았다.

젤잔즈의 안전성은 2상 및 3상 임상시험을 바탕으로 평가하였는데, 가장 흔하게 보고된 감염은 상기도 감

염, 코인두염, 및 요로감염이었다. 중대한 감염은 약을 투여하는 환자들이 입원 또는 사망으로 이어질 수 있

는 경우로써, 이러한 감염이 나타난 대부분의 환자들은 메토트렉세이트 혹은 코르티코스테로이드 같은 면역

억제제를 병용투여하고 있었다.

중대한 감염이 나타난 경우, 감염이 조절될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다. 가장 흔한 악성 종양의

종류는 폐암 및 유방암이었으며, 그 다음으로는 위암, 직장암, 신세포암, 전립선암, 림프종 및 악성 흑색종이

었다.

또한 젤잔즈를 투여하기 전에 환자에 대한 잠복 또는 활성 감염 여부를 검사하고 평가해야 하며, 잠복 결

핵이 있는 환자는 이 약 투여 전 표준 항산균 치료법으로 치료해야 한다.

6개월이상 증상이 있는 RA로서 DMAR 치료 경험이 없는 환자(DMARD-naive established RA)에서,

DMARD 단독요법에 실패한 경우 ‘DMARD 병용요법’ 또는 'TNFi+/-MTX' 또는 'non-TNF biologic+/-

MTX' 또는 'tofacitinib+/-MTX'를 강력하게 추천(strong recommendation)하고 있다.

TNFi와 non-TNF biologic으로 두 번 실패한 경우 ‘다른 non-TNFi biologic+/-MTX' 또는

'tofacitinib+/-MTX’를 조건부로 추천(conditional recommendation)하고 있다.

여러 번(multiple) TNFi에 실패한 경우 ‘non-TNF biologic+/-MTX' 또는 'tofacitinib+/-MTX’를 조건부

로 추천(conditional recommendation)하고 있다.

여러 번 non-TNF biologic에 실패한 경우 ‘사용 경험이 없는 TNFi+/-MTX' 또는 'tofacitinib+/-MTX’

를 조건부로 추천(conditional recommendation)하고 있다.

젤잔즈의 안전성은 어떤가?

2015 미국류마티스학회(ACR) RA 치료 가이드라인은 어떻게 개정되었나?


그림 4. 2015 American College of Rheumatology Guideline for Treatment of Rheumatoid Arthritis

젤잔즈는 최초의 경구용 JAK inhibitor 로써 RA 의 염증 경로를 표적으로 차단하여 중등증-중증 RA 환자에서 증상을

호전시키고, 구조적 손상의 진행을 막으며, 삶의 질을 개선시키는 약제이다.

젤잔즈는 단독 및 병합요법으로 MTX-naive 환자, DMARD 에 충분한 반응이 없는(DMARD inadequate response,

DMARD-IR) 환자, 항 TNF 약제에 충분한 반응이 없는(TNF-inadequate response, TNF-IR) 환자, 등 다양한 환자에서

사용이 가능하다.

결론


젤잔즈는 경구제 특성상 복용편의성을 높였다는 점에 가장 큰 의미가 있다. 이는 2015 년 6 월, 유럽 류마티스학회에

발표된 ‘RA 환자의 약제 선택에 대한 선호요인에 대한 연구’에서 경구제 복용을 가장 선호하였다는 보고는 ‘환자로서는

bDMARD 주사제에 대한 불편감이 가장 크다는 점’을 암시하고 있다.

젤잔즈의 여러 임상결과 및 2015 년 ACR 가이드라인 등을 참조할 때 기존 bDMAERD 와 유사한 효과를 가지고 더

뛰어넘는 연구 결과는 없다. 또한 안전성 측면에서는 10 년 이상 안전성을 확보한 bDMARD 에 비교하여 악성종양,

중증감염 등 부작용에 대한 장기간 임상연구가 더 필요할 것으로 판단된다.

앞으로 JAK 외에도 다른 신경전달경로 억제제들이 개발되면서 약효가 더욱 향상되고 부작용이 최소화된 약제들이

나오길 기대한다.

식약처 허가사항

Korean Med Assoc 2009; 52(7): 657 - 664

대한내과학회지: 제 79 권 부록 2 호 2010

Journal of Rheumatic Diseases Vol. 19, No. 3, June, 2012

류마티스관절염 임상진료지침

미국 ACR 2015 가이드라인

기타 인터넷자료

참고자료

‘젤잔즈’ · 2016-10-11 · 먹는 류마티스 관절염 표적치료제, ‘젤잔즈’...

Documents

Transcript of ‘젤잔즈’ · 2016-10-11 · 먹는 류마티스 관절염 표적치료제, ‘젤잔즈’...