A Review of Quantitative Risk–Benefit Methodologies for Assessing Drug Safety and Efficacy—Report of the ISPOR Risk–Benefit Management Working Group

以定量風險效益方法評估藥物安全性及有效性之回顧研究－ISPOR 風險效益管

理工作小組之研究報告

Jeff J. Guo, PhD,1 Swapnil Pandey, MS,2 John Doyle, PhD,3,4 Boyang Bian, MS,1 Yvonne Lis, PhD,4 DennisW. Raisch, PhD5 1University of Cincinnati Health Academic Center, College of Pharmacy, Cincinnati, OH, USA; 2Kendle International Inc., Cincinnati, OH, USA; 3Department of Epidemiology, Mailman School of Public Health, Columbia University, New York, NY, USA; 4Centre for Socioeconomic Research,Welsh School of Pharmacy, Cardiff, UK; 5University of New Mexico, College of Pharmacy, Albuquerque, NM, USA

翻譯審閱完成者: 洪在華, 郎慧珠

Translation completed by: Tzay Huar Hong, Hui-Chu Lang 這篇報告是引用(The citation for this report is):

Guo JJ, Pandey S, Doyle J, et al. A review of quantitative risk-benefit methodologies for assessing drug safety and efficacy – Report of the ISPOR Risk-Benefit Management Working Group. Value in Health 2010; 13(5):657-666.

摘要

目的：雖然藥品管制主管機關在核准新藥的過程中，皆會評估其風險及效益，然

而其通常不會進行定量性之風險效益評估（risk-benefit assessment；RBA），若

有進行，其呈獻之架構也缺乏整合與一致性。因此本篇的研究目的為鑑別並描述

藥物研究領域中已發表之 RBA 定量方法。

方法：採用 MEDLINE 資料庫及其他網際網路上的搜尋引擎，進行系統性的文獻

回顧，從中找出 RBA 定量方法之文獻。並將找到之風險效益方法進行總結，以

強調其中之差異，供製藥業及主管機關參考。

結果：回顧文獻中12種RBA定量法，包括風險效益評估之定量架構（Quantitative

Framework for Risk–Benefit Assessment）、無效益風險分析（benefit-less-risk

analysis）、無症狀毒性之品質校正時間（Quality-Adjusted Time Without Symptoms

and Toxicity；Q-TWiST）、需要被治療的病人數（number needed to treat；NNT）

與需要被傷害的病人數（number needed to harm）及兩者經相對值調整後的版本、

最小臨床有效性（Minimum Clinical Efficacy；MCE）、淨遞增健康效益（Incremental

Net Health Benefit；INHB）、風險效益平面（risk–benefit plane；RBP）、機率模

擬法（probabilistic simulation method）、多準則決策分析（multicriteria decision

analysis；MCDA）、風險效益等高線（risk–benefit contour；RBC）及敘述性偏

好法（stated preference method；SPM），並比較其理論模式、參數及主要特性。

其中有些方法（如NTT）需依賴主觀的權重系統或非統計性之評估；有些方法（如

RBP、MCDA、RBC及SPM）則評估其風險效益之聯合分佈。

結論：目前有多種 RBA 定量法可用來減少主觀藥物評估之疑慮，並幫助相關主

管當局做出更客觀及透明化的決策。在評估一種新藥時，我們建議使用多種 RBA

方法進行不同治療適應症及對象族群之評估，以了解其風險效益評估之整體情

形。

關鍵字：藥物安全、遞增風險效益比率、多準則決策分析、需要被治療的病人數、

風險效益評估、風險效益平台、敘述性偏好法

引言

在過去十年，rofecoxib、troglitazone、cisapride 及 cerivastatin 等許多備受囑

目的專利藥物被迫撤離市場[1]。美國食品藥物管理局（FDA）建立了藥物安全

風險管理部門來評估藥物的安全性、有效性、濫用的可能性以及藥物風險管理與

溝通。2005 年三月，FDA 發佈了製藥業風險管理指引，其中包括三個獨立的準

則：上市前風險評估、風險最小化行動計劃之制定與應用，以及良好的藥物主動

監視與藥物流行病學評估[2-5]。在 2007 年，FDA 第九版修正案使得 FDA 有權

要求公司對於特定處方藥必須發展並實行風險評估暨管控計劃。在這個藥物安全

重新成為焦點的時代中，FDA要求更創新的方法來構思、測量及應用RBA技術，

以發展並改善藥品整體製程週期之系統化 RBA[6-9]。適當的 RBA 可提供有用的

資訊給醫療機構進行預防性之介入，如此便可拯救生命、減少訴訟，提升病人安

全、獲得更好之治療結果及降低整體醫療保健的費用[8-12]。

在歐洲，人類醫療產品委員會（Committee for Medicinal Products for Human

Use, CHMP）的部份任務為代表歐洲藥物管理局（European Medicines Agency；

EMEA）進行授權藥物風險與效益之評估。在 2007 年，CHMP 修訂了原先之指

引，並於規範議程中納入定量 RBA，及一份已發表審視現有風險效益模式方法

之潛在價值的報告[13,14]。雖然未建議使用哪一種特定方法，但當中提出幾項重

要的 RBA 特性，包括 1）定義所有重要效益和嚴重醫療風險；2）根據相對重要

性和證據效力來權衡風險和效益。此外，他們亦決定需進行與 CHMP 相關之 RBA

定量法全面性之文獻回顧，以進一步發展特定的方法學。EMEA 於近期成立了歐

洲藥物流病與藥物監測網絡中心，此中心目前正在發展相關規則，以闡明醫藥產

品的安全性及效益。

另外，監管當局也採用各種方法來查出罕見的藥物中毒事件，包括隨機對照

臨床試驗、觀察性流行病學（病例對照、世代研究及橫斷分析）、藥物使用調查、

連接藥物與疾病的電子自動資料庫、自發性通報（被動監測，如 FDA 的 MedWatch

通報程式）以及病患登記冊[15, 16]。一旦相關主管當局如 FDA 或 EMEA 得到可

能具顯著藥物毒性的相關訊息，便會徹底回顧當初新藥申請初步批准時所使用的

資料。同時當局也會進行正式分析，審查所有來自於 FDA 不良事作通報系統、

英國黃卡方案以及世界衛生組織（WHO）烏普薩拉監測中心的自發性通報之主

動報告。此外機關也要求藥品贊助商來審查其安全資料庫，並直接向監管機關進

行報告。在某些情況下，其會設計進一步之上市後研究以毒性特定相關問題。在

回顧風險與效益的過程中，相關機關通常會透過結構化的流程來召開諮詢委員會，

以回顧安全性和有效性的數據並提供建議[8, 9, 17]。此外，機關也會準備一套包

括產品的安全性、有效性、研究設計、結果解讀、和風險效益情形的問題供委員

會討論。當局在回顧諮詢委員會的建議後，便決定一系列行動之進行，其中包括

改變仿單說明、直接與醫療專業人員進行溝通，或從市場將藥物下架。

這種傳統評估過程無法提供明確、一致、透明以及整合性之地風險與效益之

量化結果，且在建議中亦缺乏建議中特定因素明確的作用。雖然監管機關使用了

一些量化的指標，如本文後面討論的品質校正存活年（quality-adjusted life-years；

QALYs）和需要被治療的病人數（NNT）[11, 17-21]，但仍缺乏標準化且經驗證

實過的定量方法。這種方法學之研發所面臨的挑戰包括風險效益之異質性和多重

性、特定治療風險效益之不確定性及藥物治療及結果資料之暫時性與缺乏[18-23]。

此外，傳統評估過程也不允許隨著時間進行系統性地重新評估風險效益。雖然創

新藥物最初可能較舊藥更具備有利的風險效益比率，但其比率往往隨時間而改變，

如 COX -Ⅱ抑制劑。

雖然目前沒有相關主管單位訂定可接受的風險程度明確的基準點，然而隨著

風險評估愈來愈普遍，製藥業在這方面需要更積極的藥物安全性分析與額外的安

全性承諾。美國主要的藥廠發展出數十種風險管理計劃或登記表，包括讓孕婦免

於接觸到 isotretinoin 的 iPLEDGE® ，用來預防顆粒性白血球缺乏症

（agranulocytosis）的 clozapine 病患登記冊，可避免嚴重腸胃副作用的 alosetron

處方計劃，以及防止懷孕時接觸到 thalidomide 的 STEPS® 計劃[1-5,24,25]。此

外，許多 RBA 已用於進行以下藥物類別的臨床決策：口服避孕藥、抗精神病藥

物、降血脂藥物、癌症化療，排鐵劑以及高血壓藥物[17-19,26-36]。

我們的研究目的在於回顧並比較曾被有關當局及/或製藥界使用，已發表之

RBA 定量法。這幫助我們瞭解哪一種 RBA 技術的特性更適用於特定藥物的評估

方案或治療適應症，同時亦有助於公共或私人的 RBA 設計者。

方法

首先為進行廣泛的文獻檢索，以鑑定出藥物評估時使用的定量及定性RBA。

透過MEDLINE、Cochrane Library電子資料庫和其他網際網絡的搜索引擎搜尋科

學出版物、書籍及學術會議論文集。特定國家的藥物監控網站，亦在搜尋的範圍

內。關鍵字包含風險、效益、風險效益評估、上市後監測、藥物安全性監測、藥

物不良反應（ADR）以及藥物主動監視。我們的納入條件為：1）英文出版品；

及2）著重於製藥或藥物安全性監控，並提供藥物的風險和/或效益評估。排除條

件則包括會議記錄、教材目錄、經貿期刊、獸醫醫藥出版品、動物研究、ADR

病例報告、缺乏風險或效益估具體訊息之摘要以及與醫療器械或生物技術風險或

效益評估相關的一般討論。

進行RBA所採用之觀點並不限於任何一個利害關係者。雖然文獻中RBA定

性與定量之研究皆納入檢索，但我們只回顧其中使用到定量方法之文獻。

結果

根據關鍵字，我們回顧了超過一萬兩千篇的文獻。根據納入及排除的條件，

確定及審查超過300篇與藥物安全RBA相關的大綱及網站摘要。並進一步篩選出

59篇只使用定量方法的RBA文章，作為本篇研究之根據；整體篩選的過程總結於

圖一。臨床淨效益分析、三原則（the principle of threes）及淨效益校正效用分析，

由於資訊有限而被排除[10,21,37]。其餘12種RBA定量法分別敘述如下，並總結

於表一；其大致按照時間先後順序排列。

風險效益評估定量架構（Quantitative Framework for Risk–Benefit Assessment，

QFRBA）

風險與效益的標準概念，作為基本定量架構(QFRBA)的一部分在文獻裡有據

可查。QFRBA嘗試將這些概念直接量化，而最近的RBA技術更是建立於這些想

法上。

風險(Risk)代表一整套所有可能發生的不良藥物事件（adverse drug effects；

ADE），以及這些不良事件發生後果之相關機率。風險的基本定量表示法是不良

事件的發生率，即在一個確定數量族群及特定時間內新發生的ADE數目，除以同

時期的高風險族群人數[27,28,38,39]。相對風險（relative risk，RR）將是否有藥

物治療納入考量，因而定義為藥物治療者產生ADE的比率，除以無藥物治療者產

生ADE的比率[38-41]。例如：骨質疏鬆症的人較可能骨折，但沒有骨質疏鬆症的

人也可能骨折，因此便以後者作為RR值之分母。可歸因風險（attributable risk，

AR）又稱做風險差異（risk difference），使用與計算RR時相同的原始資料，但測

量的是有藥物治療者與無藥物治療者ADE風險的絕對差，之後再除以兩族群大小

的絕對差[38,40,42]。族群可歸因風險（population-based attributable risk，PAR）

是使用整體族群數據的AR延伸物，對公衛決策者而言尤為重要。

圖一、已發表風險效益評估法文獻之納入排除準則流程圖。

藥物治療所得到的效益(Benefit)，可能是減少ADE或是其他疾病相關不良事

件。在這種情況下，便可使用相對風險差（relative risk reduction，RRR），其定

義為有藥物治療者中，不良事件下降的比率除以無藥物治療者產生此種利益的比

率[27,28,38,40,43]。再次以骨質疏鬆症為例，不同抗骨質疏鬆藥物之RRR可使用

治療後成功防止骨折之人數計算。同樣地，可歸因風險差又可稱為絕對風險差

（absolute risk reduction，ARR）代表有藥物治療與無藥物治療者不良事件減少

的程度[27,28,38,43]。然而「效益」並非全然意味著無不良事件，從臨床試驗的

角度來看，效益的測量可能包括相關有效參數，如特定的生物標記、替代標記與

公認的最終替代測量指標[44-46]. 從觀察性研究來看，效益測量則可能包括病人

用藥和治療遵從率，或在其它可能性中，以族群為研究基礎的治療成效。

QFRBA被廣泛應用於監管機關及製藥業的藥物安全性監測，因此其有著悠

久的歷史和堅實的基礎。然而，QFRBA無法將風險及效益合併成單一值，因此

在比較不同替代療法間的風險效益情形時較為不利。

超過 12,000 文章:利用關鍵字搜尋* *關鍵字：風險、效益、風險效

益評估、藥物安全性監測、不

良藥物反應、上市後監測、藥

物主動監視 2,000-5,000篇文章

限英文、研究對象為人類、與藥物安全有關

300-400 篇文章

進一步排除：ADR 資料探勘、訊息偵測、有效性、

病例報告

59 篇文章

已發表定量風險效益評估法之最後名單

搜尋引擎：網路上的

MEDLINE、Cochrane Library 再

加上特定國家藥物管理單位的

內部網路搜尋。

納入條件：英文、藥物介入、

定量風險及／或利益評估。排

除條件：經貿或非學術資訊、

研究對象非人類、病例報告、

內容無評估。

無效益風險分析（benefit-less-risk analysis，BLRA）

BLRA將風險與效益的關聯性以風險減去效益來呈現，再以五種風險效益結

果分類的其中一種，進行權重分配：1）有療效且無副作用 2）有療效但有副作

用3）無療效，無副作用 4）無療效但有副作用5）持續治療時因副作用而停藥，

或是有無法忍受的副作用[47,48]。每位個案經風險校正後的效益測量值，來自於

總效益分數和總風險分數之間的差異。

每位病人對特定療法的療效經歷（效益）以二進位制反應變數「1」來表示，

意指治療有反應；而「0」則意味著治療沒有反應。病人來自於5種不同身體機能

的副作用經歷（風險），以一項介於0.0到1.0之間的數值來表示，1.0表示最不佳

之安全性經歷，而0.0則表示沒有安全上疑慮。值得注意的是，雖然這些主要是

定性的分類，但權重分配時可以根據個體來從五個分類當中選擇，以反映其相對

重要性。依據這些權重和分類所得的數學模式，則可計算觀察到的BLR個人得分。

若用於臨床試驗中比較不同的治療方法，則可進行統計顯著性檢驗，以比較不同

的治療方法。而結果的判讀仍以個體層面為主。

所使用之加權方法受限於不同個體間，解讀之差異。其中，評估的有效性可

能是個問題，因為所選用的相對權重法可能會影響結果；而從定性評估轉換成量

化值的過程也可能產生偏差。BLRA的優勢在於它提供的架構可以將風險與效益

整合為單一值。

無症狀毒性之品質校正時間（Quality-Adjusted Time Without Symptoms and

Toxicity，Q-TWiST）

另一種風險效益評估方法是無症狀毒性時間（TWiST），其定義為因治療所

獲得的時間減去因ADEs或毒性所損失的時間。TWiST經生活品質校正後的版本

為Q-TWiST，將其中的時間轉換成QALYs；而因ADEs或毒性所損失的QALYs從

因治療所獲得的QALYs中減去 [26,49-51]。效益為因藥物而增加之QALYs。而毒

性與疾病進程所累積的風險，則可計算出藥物造成的QALYs減少（風險）。

Q-TWiST根據病人疾病與經治療後的臨床結果，來比較不同治療方法的相對治療

價值。此方法假設病患經歷一系列的健康狀態過程及生活品質之變化。這種RBA

常用於癌症[50,52,53]、其他疾病治療及器官移植之風險效益分析[54-56]。藉由

各自的效用值加權每段健康狀態期間，可反映病人在到達單一終點時之存活時間

與生活品質。利用存活分析，可估計每一段疾病狀態的平均持續時間及平均品質

校正存活時間[52-57]。

表一 12 種 RBA 定量技術摘要

表

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摘

要

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號

標題和定量

方法

評估的參數 理論模型和主要特點

1

風險效益評

估定量架構

（QFRBA）27,28,38-40,42-46

- 風險和效益兩者為分開

定義與定量；

- 風險著重於不良事件或

結果，定義為相對風

險、可歸因風險、族群

歸因風險；

- 效益著重於風險差異

（即相對風險降低，絕

對風險降低）。

- 理論健全的定量方法；

- 使用機率值進行不良事件之

風險和改善治療結果之效益

的評估；

- 計算上相對簡單；

- 通常用於製藥業及監管機構

的安全監控。

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一

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摘

要

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號

標題和定量

方法

評估的參數 理論模型和主要特點

2

無效益風險

分析（BLRA）

47,48

- 針對每位病人之強度分

數，比較藥物的不良事

件（ADEs）嚴重性和頻

率；

- 需要治療所觀察到的效

益資料； - 比例常數決定了 ADEs

抵消效益後的損失有多

少。

- 簡單之實證方法與具良好的

理論基礎；

- 治療之間的差異可使用統計

分析（t 檢定或變異數分析）；

- 需要對ADE強度評分進行主觀

評級；

- 病人偏好透以折現之方式納

入；

- ADE 和比例性為主觀之評級，

因此可能威脅到內部有效性；

- 可用於比較臨床試驗資料

中，藥物治療與安慰劑或其他

替代治療之差異。

3

無症狀毒性

之品質校正

時間（Q -

TWiST）

49-57

- 效益：以藥物導致的

QALYs 增量來衡量；

- 風險：則以藥物導致的

QALYs 損失來衡量；

- 比較 QALY 的增加與損

失。

- 可導入統計方法來比較替代

療法；

- QALY 的納入，隨著時間的及患

者的偏好而變化；

- QALY 測量之有效性以及技術

間之差異是潛在的問題；

- 廣泛用於臨床腫瘤學的風險

效益評估技術。

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標題和定量

方法

評估的參數 理論模型和主要特點

4

需要被治療

的病人數

（NNT）與需

要被傷害的

病人數

（NNH）

27,28,58-60

- 效益度量：NNT──預

防一位病人罹病所須治

療之病人數（絕對風險

或相對風險的減少）；

- 風險度量：NNH──治

療多少病人會出現一次

ADE；

- 計算 NNT 及 NNH 的比

率。

- 定義清楚之量化架構；

- RBA 之計算容易，可用於比較

治療組和對照組；

- 缺乏較周全的統計特性；

- 風險效益的關聯性可直接由

NNT 與 NNH 的比率來相比；

- 當 NNT 低於 NNH 時，在風險

效益比率上才算是有價值的

藥物；

- 廣泛使用在不同治療領域的

RBA；

- 難以同時納入超過一項評估

結果（ADE 或效益降低）； - 未考慮 ADE 與效益的相對數

值。

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標題和定量

方法

評估的參數 理論模型和主要特點

5

經相對值校

正過

（Relative-Va

lue-Adjusted

）的 NNT

（RV-NNT）27,28

- 根據病人偏好納入相對

效用值（RV）以擴展

NNT；

- 同 樣 可 計 算 出 RV-

NNH；

- RV-NNT和 RV-NNH的比

率。

- 定義明確且計算相對簡單的

定量架構；

- RV 涉及病人對特定 ADEs 之偏

好或負面臨床結果之避免；

- 和 NNT/NNH 比 率 相 似 ，

RV-NNT必須是在高於RV–NNH

的情況下，藥物才算有價值。

6

最小臨床有

效性（MCE）27,28,61

- 效益為新治療和常規治

療或安慰劑的療效差

異； - 損害為接受新治療與常

規治療或安慰劑患者之

AE（風險）機率；

- 可考慮使用相對效用

值。

- 將風險效益資料整合成單一

決策規則的定量架構； - 若療效超過 AE 的機率，則表

示新治療比常規治療更有保

障； - 此衡量方式可考量超過一個

AEs； - 缺乏強而有力的統計特性； - 未納入風險效益測量之不確

定性； - 主要用於心血管疾病治療的

評估。

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標題和定量

方法

評估的參數 理論模型和主要特點

7

淨遞增健康

效益（INHB）

17,62

- 以 QALY 減少衡量風險； - 以 QALY 的增加衡量效

益； - INHB 作為與新治療比

較，常規治療或安慰劑

治療的 QALY 得失。

- 理論上相對完善之模式方法； - 風險效益的關聯性以遞增差

異表示； - 需要臨床試驗的 QALY 資料； - 可計算出風險效益估計時的

統計變異； - 有潛力應用在臨床和監管決

策上。

8

風險效益平

面

（risk–benefi

t Plane，RBP）

及風險效益

可接受閾值

（Risk–Benef

it

Acceptability

Threshold，

RBAT）

18,64

- 風險為治療組和對照組

之間的 AEs 風險相對機

率； - 效益則是治療組和對照

組之間的相對反應率； - 可透過觀察了解風險效

益之比較。

- 定義明確的理論模式； - 以效益為 X 軸，風險為 Y 軸的

二維圖； - 相對風險效益比之可接受閾

值可繪製於圖上，直觀地與其

他治療方法比較； - 通常用於解釋藥物安全性監

測之現象。

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標題和定量

方法

評估的參數 理論模型和主要特點

9

機率模擬法

（probabilisti

c simulation

method，

PSMs）及蒙

地卡羅模擬

（Monte

Carlo

Simulation，

MCS）

18,62-64

- 新治療相較於常規治療

的風險效益平均機率

差； - 遞 增 風 險 效 益 比

（ Incremental

risk–benefit ratio ，

IRBR）。

- 適用於遞增風險效益比的架

構； - 風險效益散佈圖之聯合密度

可與風險效益之可接受性曲

線一同呈現； - 涉及遞增風險效益差前後模

擬模式之不確定性； - 使用無母數拔靴法(bootstrap

method)和 MCS 來支持統計之

結果。

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標題和定量

方法

評估的參數 理論模型和主要特點

10

多準則決策

分析（MCDA）

45,46

- 效益以臨床試驗裡臨床

相關之最終測量值來計

量； - 風險的測定則為ADE發

生率、停藥率、藥物交

互作用以及其他風險準

則； - 建立決策樹模式，以納

入所有的關鍵風險和效

益； - 風險效益的相對權重是

固定的。

- 決策樹以階層的方式描述臨

床結果； - 決策工具可同時評估藥物的

風險效益； - 替代療法的相對分數可根據

模式計算出； - 從臨床試驗中擷取資料對於

內部有效性相當重要； - 可以處理缺失資訊和不確定

性； - 涉及到臨床醫師及監管政策

的決策。

11

風險效益等

高線（RBC）

66

- 治療獲得效益（如增加

存活率）之機率； - 因嚴重ADE或藥物毒性

造成潛在風險之機率。

- 將效益（X 軸）與風險（Y 軸）

同時描繪於二維圖形上； - 藉由一組曲線描繪製成風險

效益之等高線； - 每位病人之 RBC分數可由信賴

區間鑑別； - 為臨床決策時的實用之工具。

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標題和定量

方法

評估的參數 理論模型和主要特點

12

敘述性偏好

法（SPM）或

可接受之最

大風險

（MAR）67-77

- 替代治療方法的相對效

用值； - 治療選擇的屬性層級向

量； - 由嚴重 AEs 相較於治療

成功效益之機率所估計

出的風險效益平衡偏

好； - 需要進行病患調查以獲

得病患之風險效益資

料。

- SPM/MAR 為享樂效用原理的

基礎，使用的方式類似條件評

估技術； - 納入病人對風險效益平衡的

偏好。

對於BLRA而言，Q-TWiST提供了可隨時間合併測量風險與效益的方法。品

質校正的存活是易於理解的概念，可幫助個別病患作出明智且知情的治療決策。

如同其他以QALY為基礎的方法，在複雜決策環境下，對於QALYs之有效性及應

用性的疑慮是無可避免的。此外，不同的QALY測量技術類型也會影響結果。

需要被治療的病人數（number needed to treat，NNT）與需要被傷害的病人數

（number needed to harm，NNH）

NNT之定義為預防一位病人罹病所須治療的病人數[27,28,39,58-60].NNT可

由ARR的倒數計算出，因此其也依賴計算ARR時所需的疾病發病率。若NNT夠

低則應給予治療，所以可以在ADEs發生前藉治療少部分的病人而產生效益

[27,28,58-60]。

NNH同樣涉及ADE的計算，從而說明治療多少病人以避免出現一次

ADE[27,28,58-61] 。 NNT 和 NNH 已 廣 泛 用 於 不 同 治 療 領 域 的

RBA[29,30,33,34,58,59]。比較NNT和NNH，可以作為比較效益與風險的基本方

法，判斷哪些病人可能從治療中受益。的確，風險效益比(risk-benefit ratio)就相

當於NNH/NNT，可計算出治療組和對照組的差異。若該比率大於1（即NNH/NNT>

1或NNT<NNH），即代表產生效益所需治療的患者數少於因接受治療的患者數所

額外發生一個ADE[27,28]。NNT經校正後可代表產生ADE的可能性，且不見得要

將其和NNH比較。經不良事件校正(adverse-event-adjusted)後的NNT，被定義為經

治療潛在風險（如ADE）校正後，預防一位病人罹病所須治療的病人數，即考慮

到引起治療的相關不良事件機率[27,28]。

NNT和NNH在臨床上的使用已相當廣泛，因為它們簡單且有利於臨床醫師

的用藥決策；目前在醫療決策領域裡已無所不在。然而，NNT和NNH並未考慮

到病人對於效益及傷害個別的價值觀。此外將數種效益及傷害同時納入考量，在

認知上過於複雜，但這種情形在臨床上卻是十分普遍。

經相對值校正過（Relative-Value-Adjusted）的NNT及NNH（RV-NNT及RV-NNH）

為了將病人的偏好納入考量，在測量NNT及NNH時，建議納入病人之相對

效用值，便可修正上述的其中一項問題。在進行RBA時，加入病人之相對效用值，

可以使得評估之結果更為健全[27,28]。相對效用值可透過標準賭博法或時間替代

法取得，此值用來表示之標準值RV，是將病人對特定疾病結果的偏好以數值表

示後計算而得。具體來說，RV =（1 - 不良事件的效用）/（特定治療改善的效用），

值為1時代表完全健康。另外，RV亦可以被解釋為，將病人對於避免ADE與避免

特定疾病或目標事件之偏好，進行量化之整體價值。

透過相對值校正的NNH也可以同樣計算出RV-NNT。因此，風險效益比

（RV-NNH/NNT）亦可用以計算治療組和控制對照組的差異；RV-NNH/NNT > 1

表示較佳的風險效益結果。這樣的技術克服了NNH和NNT的弱點，也可以在使

用時，同時將數項效益和風險納入考慮。

最小臨床有效性（Minimum Clinical Efficacy，MCE）

一項治療方式的MCE定義為與標準治療相比所需的最小臨床有效性，必須

同時考慮標準治療的療效、兩種治療個別的不良事件情況與未治療時此疾病的風

險。比較兩種治療（新治療相較於標準治療）的療效差異時[27,28,61]，廣義的

效益，可透過此疾病的RRR來計算。新治療相對於標準治療遭受不良事件的風險

也可計算，若風險的差異小於效益的差異，則可判定新治療優於標準治療。MCE

針對特定的治療方法，透過定量方式，比較效益相對於風險的潛在可能性。MCE

不但將新治療及標準治療的風險效益納入考量，也考慮到未治療組代表疾病在一

般人群中的自然特質。

MCE法試圖尋求一種治療法，其值得使用的最小治療效益，也可當作接受

新替代療法的衡量標準，不過欲平衡ADE及療效所需考量的細節相當廣泛。類似

於RV-NNT模式[27,28]，此方法無法輕易處理風險效益測量之不確定性。

淨遞增健康效益（Incremental Net Health Benefit，INHB）

風險效益差別可表示為比率或差異，儘管後者在測量單位相同的情況下更易

於計算；INHB便是透過QALYs來達成此目標。一項治療相較於標準治療的INHB

即為效益及風險變化的遞增差異INHB = (E2 - E1) - (R2 - R1)，其中E指的是有效

性，R則代表風險。風險和效益都必須用QALY來測量，當(E2 - E1) > (R2 - R1)

時，代表其風險效益平衡為有利的，意即為了讓INHB為正，由療效所得到的預

期QALY必定超過由風險（ADEs）所得之預期QALY[17, 62]。部分文獻提到：INHB

的風險效益可以以價值校正存活年來代替QALYs[63]。

INHB法是一種理論上合適之模式法，其在臨床和監管決策上的應用相當具

潛力。如同Q-TWiST，這種技術的潛在問題在於採用QALYs作為結果測量的困難

度。此外，這些測量必須隨著時間的推移來收集足夠的資料；而原始資料收集隨

時間後，仍可能有其他的效益及風險發生。

圖二 風險效益平面和可接受風險效益閾值之假定模式。

風險效益平面（risk–benefit Plane，RBP）及風險效益可接受閾值（Risk–Benefit

Acceptability Threshold，RBAT）

此方法將風險效益比解釋為當新治療而非一般照護之每一額外ADE發生時，

預期增加之獲益病人數[64]。R = (PE - PC)/(qE - qC)，PE和PC代表實驗組與控制組

的獲益機率，而qE及qC則代表實驗組及控制組的風險機率。

圖二描述的是RBP的假定模式，利用二維圖型的雙軸代表效益與風險，進而

劃分出四個象限：NE（東北）、SE（東南）、NW（西北）及SW（西南）[17,64]。

風險可以代表ADE的發病率或發生的頻率；若X軸為風險，則新治療的風險由左

往右遞增。而利益可以是受益的發生率或是治療的反應率；其值隨著Y軸由下往

注意：圖片經 Shaffer 等人修改。 BMC Med Res Methodology 2006;6:48.

藉由所觀察到的風險差

與效益差來決定點的位

置

風險效益可接受閾值，藉

由直線的斜率來決定

SW 低風險低效益

NW 治療實驗組較佳 NE 高風險高效益

SE 治療控制組較佳

(-) Risk (+)

效益可藉由效益發生率

或產品效力及反應率來

評估

風險可藉由 ADEs 的發生

率、頻率或嚴重度來決定

上遞增。因此，NW代表此治療風險低而效益高，最具優勢；SE象限的治療風險

高且效益低，在此象限中比控制組來得差。剩下的SW為高風險和高效益，而NE

則為低風險低效益。從RBP圖裡可求得適當的RABP，即為跨越SW及NE象限的

直線斜率[15,62]。

這種假定模式的定義明確，並將複雜的風險效益比以較視覺化之方式呈現；

不過由於將效益與風險融合在同一個方法裡，因此可能會產生某些模糊不清的結

果。且因為RBP使用二維模型，目前還不清楚如何同時呈現多維的風險及效益。

對於選擇治療的決策，這種圖型的呈現方式可能較有幫助。

機率模擬法（probabilistic simulation method，PSMs）及蒙地卡羅模擬（Monte

Carlo Simulation，MCS）

類似上述的RBP模式，以新治療相較於常規治療的平均獲益機率差作為X軸

（ΔB），其平均風險機率差則為Y軸（ΔR）。雙軸的範圍皆在-1與1之間，並以0

為原點。四個象限分別標示羅盤上的NE、SE、NW及SW。由於效益沿著X軸從

左往右遞增，因此正值（垂直軸右邊）代表新治療的效益較佳。同樣地，Y座標

為正值則顯示新治療產生風險的機率較高。

Y 軸：新治療平均風險

機率差（ΔR）

X 軸：新治療相較於常

規治療的平均獲益機

率差（ΔB）

-1

1

-1

1 ∆B

∆R NE

高效益高風險

NW

低效益高風險

SW

低效益低風險

SE

高效益低風險

Less Benefit

Greater Risk

Less Risk

圖三 機率模擬法及蒙地卡羅模擬之風險效益評估假定模式。圖片經 Lynd LD 等

人修改。 J Clin Epidemiology 2004;57:795–803.

圖三為PSM的假定模式，利用達到效益和風險的機率差，新治療的遞增風險

效益比可定義成其相較於常規治療的ADE機率變異量（ΔR）除以利益機率變異

量（ΔB）[18]。Y軸代表新治療相較於常規治療的平均風險機率差。

根據病患資料是否易於得到，有兩種不同的方法可以定量風險與效益之不確

定性聯合密度(joint density)[18]。若資料可得到，則可重覆抽樣其無母數拔靴

(bootstrap)樣本；若無法得到原始資料，則可利用數據分佈的資訊來進行模擬。

依據模疑或拔靴估計，遞增風險效益配對可被描繪成RBP〔風險－效益〕。例如

在一項隨機雙盲且具控制組的臨床試驗中，低劑量的傳統肝素與低劑量的低分子

量肝素（enoxaparin）被拿來比較在重大創傷後，靜脈血栓栓塞的預防成效[65]。

另外也有一項先前的臨床研究，針對出血風險已上昇的創傷患者在注射抗凝劑時，

使用MCS來比較其療效和安全性。

RBP可估計風險效益與其相關不確定性的聯合密度，並協助估計此治療之淨

獲益機率。MCS則可用於比較藥物的療效和安全性。類似於RBP，這些工具需更

複雜的統計技術來敘述不同治療方法之間的關係。雖然有相同的限制，但統計模

式提供了更高的可信度，且提供的資料更為可靠且具說服力。

多準則決策分析（multicriteria decision analysis，MCDA）

MCDA是項可幫助決策者在面對眾多風險及利益評估時使用的決策工具。風

險可藉由ADEs的發生率、ADEs造成的停藥率或其他風險因子（如潛在藥物交互

作用、非適應症使用所造成的生物危害或是臨床前安全研究的安全性問題）來測

量[45,46].效益則包括臨床試驗的臨床相關最終測量值與其他效益準則。

利用決策價值樹可系統性地分析特定藥物的風險效益比。當出現不同的主要

最終測量值、相關子團體及相關交互作用時，效益和風險的準則皆可分成多重準

則[45,46]。利效準則可分為一至多個樞鈕(pivotal)試驗及其他利益準則，樞鈕試

驗包括所有實驗對象及相關子團體主要最終測量值的相關療效，以及非主要最終

測量值的療效；而其他效益準則，則包括非樞鈕試驗的療效及臨床上病人的遵從

率。風險準則可分割為不良事件、其他風險準則及未證實的額外風險。不良事件

和其發生率與停藥率有關；其他風險準則牽涉到次分組的安全性，與其他食物藥

品的交互作用及非適應症使用所造成的生物危害；而未證實的額外風險部份則包

括長期暴露的安全性、臨床前研究之安全性問題及同種藥物的安全問題[45,46]。

MCDA可以藉由適當的模式及相對權重來處理缺失資料及不確定性。進行

MCDA有幾項關鍵的步驟，首先需要根據自訂選項來建立決策環境（決策樹），

必須有明確的目標與準則，藉由各層級裡，高層與低層的發生率來評估各選項的

結果。接著，評估每個選項對於結果準則的預期履行分數；最後再計算出在各層

級及整體的加權分數，並可利用敏感度分析來檢查結果[45,46]。

MCDA是一種相對較新的模型，其可以同時考慮多種準則、判斷和不確定性。

雖然可以藉由增添或更改風險效益準則來定制MCDA模式，但由於過程太過繁複

使其實用性受限。而由臨床試驗所擷取的資料，對於MCDA技術的內部有效性評

估十分重要。

風險效益等高線（risk–benefit contour，RBC）

RBC為另一種較新的方法，它提供了一個二維之圖表以同時顯示從治療獲益

的機率（如存活率）和藥物毒性或ADE的機率（風險）[66]。把藥物受益的程度

當作X軸，而Y軸則為藥物的風險程度。透過尋找每位病人同時願意接受的風險

程度與效益程度，可決定出每個人的RBC；譬如RBC可以顯示病人是否願意在存

活率提高5%的前提下，接受40%機率的急性中毒[66]。

RBC可將風險效益交易正式化，對於病患和醫生都相當有用。其可以從臨床

試驗中取得訊息並將風險效益交易視覺化；然而每位病人都是獨一無二的，因此

RBC並無內在的損益閾值，也無法同時納入藥物治療的多重風險及多重效益。

敘述性偏好法（Stated Preference Method，SPM）或可接受之最大風險(（Maximum

Acceptable Risk，MAR）

SPM或MAR的原理是基於享樂效用原理及消費者可選擇之治療方案（商品）。

消費者的選擇可被視為一項效用函數：Uj = V j + εj以及Vj = X jβ[67]，此處V j為治

療 j 效用函數裡確定的部份，X j則是治療 j 屬性層級的向量，β是屬性參數的

向量，而ε則代表隨機誤差。風險效益交易偏好，可藉由消費者的經驗或不良事

件（AEs）的機率來估計。病人的偏好，則可從問卷調查和面談技術（如條件評

估技術）得知。最好－最壞尺規法（Best–worst scaling methods）目前正在開發，

未來將可更加精確地使用。使用SPM或MAR時，風險效益的交易可以計算成兩

種治療選項間的AEs風險增加，這種風險的增加會造成病人的滿意度分數下降。

RBA的方法目前已被應用於數種治療領域，如治療克羅恩氏症、愛滋病、第2型

糖尿病、多發性硬化症以及血管舒縮症狀的緩解[68-77]。

SPM或MAR的理論完整，且使用上也類似於條件評估技術。評估過程中，

它需要收集患者的治療偏好來評估風險效益交易，亦可以證明病人願意接受多少

風險作為控制疾病症狀的代價。

討論

科學上有許多方法可以用於醫療的效益與風險之定量，其不但可以減少相關

主管機關的主觀決策過失，也可以指引他們對藥物療效和安全性做出更具客觀性

及透明性之決定。每種評估方法皆需要使用不同的資料，並各具獨特之特性、功

能及優缺點。RBA 的審查方法在定量分析之領域裡，可作為技術快速進展之典

範，目前為止已被用於研究論證中，並展現其應用於科學和數學的可行性，雖然

它們目前尚未被監管機關或製藥業系統性地採納。本篇所回顧之 RBA 方法，皆

可能有助於全體族群之相關決策，並可提供個別病患及其醫生在疾病治療決策上

非常寶貴的資訊。

在試圖制定一致的 RBA 策略時，Lynd（Lynd L；尚未發表的報告）建議幾

項應有之特性，包括：1）普遍適用於所有藥物；2）具包容性（考慮到所有的風

險和效益）；3）具病患敏感度（特定病患之偏好權重）；4）易解釋；5）具彈性；

6）適應性；7）納入不確定性之能力；8）可與藥物經濟評估整合及 9）與定量

風險效益閾值之一致性。部分方法如 INHB、RBP、PSM、MCDA、SPM 和 RBC

似乎比較具彈性，且更易於因應不同的臨床狀況。雖然有些人認為 INHB 是最好

的 RBA，因為它符合所有的九項標準，但是要下有任何一種方法是適用於所有

用途之結論，目前仍言之過早[2,8-10,21,66,78]。在 FDA 及 EMEA 正進行之學術

活動中，有三種 RBA 方法最受到關注：使用健康結果建立模式之 INHB、MCDA

和 SPM（為專家評審根據與 FDA 和 EMEA 的交流後所給予的意見）。

因為RBP和 PSM提供了醫療決策者有關病患偏好和淨效益機率間之功能相

關性，其可透過標準化來模擬風險與效益之間的關係，因此可期待在未來被廣泛

採用；然而此評估方法仍需顯著地研究結果來決定遞增風險效益的機率分佈，也

需要利用多重資料庫與各種模擬技術進行進一步驗證，以產生具比較性的結果。

另一方面，BLRA 可能最適合用於比較同藥理分類裡的不同治療方式，因為若可

從類似的定性測量中獲得風險和效益，其便可考慮效益與風險。儘管如此，BLRA

並未明確地界定效益和風險，而其解讀也相當複雜。

我們注意到 RV-NNT 和 MCE 之分析過度依賴療效或有效性資料、不良事件

發生率和病人的偏好（效用）資料。患者必須針對潛在風險的結果，明確說明其

相對偏好，而這些資料在取得上有一定的難度。此外，有評論提到 NNT 較缺乏

強而有力的統計特性。當 ARR 值越接近 0 時，NNT 由於接近於無窮大而難以解

釋[27,28]。MCE 分析可確定一種新治療相對於傳統治療的價值，不但考慮到不

良事件之潛在風險及效益，也將未接受治療之罹病風險納入考量。然而，MCE

的統計特性仍缺乏研究證實，因此尚不清楚 MCE 之數值是否可以產生有效之信

賴區間[27,28]。

QALY 通常用於衡量疾病負擔，並提供成本效果分析之基礎，儘管測量不良

事件或成功治療所造成遞增 QALYs 有其困難度存在。QALYs 可用於 INHB 和

Q-TWiST 中，藉由預期之健康狀況改善（獲得之 QALY）來測量效益；而風險

則由不良健康影響（QALY 之損失）來衡量。QALY 可估計由臨床試驗得知之作

用機制及訊息來推斷的藥物之潛在副作用，但是在藥物上市且並未廣泛用於治療

病患前，可能相對缺乏罕見事件之資訊；因此我們可能需依廣泛之歷史經驗，來

納入明確但罕見的事件[17,62]。若無法從文獻或其他研究取得資訊，此時可能需

要收集原始數據來確認這些數值。

我們並未建議使用任一或所有本文提到的 RBA 定量法來取代現有的決策過

程，無論是針對醫生或監管機關。相反地，它們應作為輔助工具來支持決策。特

別是在這個保健資源相當有限的時代，RBA 定量法可能有利於作出更適當之醫

藥產品相關決策。所有本研究裡所回顧之 RBA 皆有其侷限性，主要是在資料需

求、統計特性以及有效之病患偏好測量（效用）是否容易取得。在大多數情況下，

我們受限於以歷史數據及現有資料庫進行回顧分析。

限制和未來研究

本篇研究受限於現有、已發表之科學性 RBA 技術，它們來自於

PubMed/MEDLINE、Cochrane Library、FDA 資料庫及其他網路搜尋引擎所搜尋

取得之同同儕評審期刊。其他多數依據特定臨床參數或特定觀點之風險效益評估

法則未納入本研究中[79-84].同時也可能有其他定量方法尚未由監管當局形式化

或尚未出版，這些方法需要進一步的研究來證實其完整性，並決定它們在何種條

件下適用。在我們對 RBA 進行之回顧結果發現，RBA 技術之發展與當代醫藥產

品開發之監管環境所需仍然相去甚遠。

結論

部分在科學上為合適之 RBA 定量法，可用來減少目前監管機關於決策時主

觀之失誤，協助進行更客觀、透明、循證之藥物風險效益決策。每種定量方法根

據其資料需求和統計特性，有其獨特的優劣勢。然而，當中有些方法依賴主觀的

權重系統或簡單的統計評估（如 NNT 及 NNH），而其餘方法則試圖尋求風險效

益之聯合分佈（如 RBP、PSM、MCDA、SPM 及 RBC）且具有完整之的數學基

礎。結合病患的風險承受力和健康狀態偏好之方法，可能是此領域未來研究可採

用之方式。雖然已有許多 RBA 方法被提出，但能已應用實證之技術卻十分有限，

且有關當局也尚未有定義出明確的黃金標準之共識；因此若要欲嚴謹的考慮採用

這些方法，則需要更多之測試，尤其以直接比較結果為佐證。在評估任何新醫療

技術時，我們建議同時使用多種 RBA 方法進行不同治療適應症及治療族群之評

估，以了解其風險效益之整體情形。

致謝

作者由衷感謝 Pamela C. Heaton和Azhar Choudhry對於早期研究報告的意見和建

議。我們感謝 Dr. Christina ML Kelton 對於語言的編輯。

我們感激 Ashish Parekh、Shital Kamble、Anthony Lockett、Kara Suter 和許多委

員從國際藥物經濟暨效果研究學會（International Society for Pharmacoeconomics

and Outcomes Research；ISPOR）風險效益管理小組的寶貴意見。

財務補助來源：本研究並沒有接受任何補助。本研究發表於 2009 年 5 月美國佛羅里達州奧蘭多

市 ISPOR 年會的一場研討會中。

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