A rák

Szabolcs István

Rák: előfordulás és halálozás (100ezer főre) (USA)

Férfi Inc. Mort. Nő Inc. Mort.

1 Prosztata 150 25 Mell 110 26

2 Tüdő 73 71 Tüdő 42 33

3 Colorektális 53 22 Colorektális 37 15

4 Hólyag 28 6 Méh 30 6

5 Lymphoma 22 9 Ovarium 15 8

6 Száj-garat-gége

22 6 Lymphoma 18 6

7 Melanoma 15 3 Melanoma 10 2

8 Leukémia 13 8 Leukémia 8 5

9 Vese 12 5 Pankreas 8 7

10 gyomor 11 6 hólyag 7 2

A leggyakoribb rákos megbetegedések rizikója életünk során (lifetime risk)

A megbetegedés rizikója (%) A halál rizikója (%)

Prosztata 15,7 3,3

Mell 13 3,3

Tűdő

-férfi

-nő

7,8

5,7

7,6

4,8

Colorektális

-férfi

-nő

5,8

5,5

2,8

2,4

Hólyag (férfi) 3,3 0,7

Uterus 3,5 0,8

Összes rák

-férfi

-nő

42,8

37,6

24

20,5

Etiológia I.: Protoonkogén aktiváció

•  az onkogén: növekedési faktor, receptort, növekedési faktort vagy a sejtproliferáció más összetevőjét kódolja

• Szuppresszor gén: inaktivál (pl. a P53 szupppresszor gén elősegiti az apoptózist)

• A genetikai hiba általában nemspecifikus (de nem mindig: pl. Burkitt lmyphomában a c-myc onkogén a 8-ról a 14-es kromoszómára kerül át és ez a transzlokáció a setosztódást)

• A 18. kromoszóma hosszú karjának elvesztése (DCC-deleted in colorectal cancer) tumor szuppresszor gén elvesztéséhez vezet, ettől romlik az ötéves tulélés

• A sejtek öregedése során rövidülnek a kromoszómák végén lévő telomérek. A telomeráz gátolja a megrövidülést („ a sejt halhatatlanná válik”) A tumorok 85 %-a telomeráz aktivitással rendelkezik, míg a normális sejtek kevésbé.

Etiológia II: immuntolerancia

• A daganatsejtek felszínén nincsenek olyan immun-stimulátor molekulák, amelyeket az autoreaktív T-lymphocyták felismernének

Öröklött hajlam (a genetikai praedispositio)

• Például: Familiaris retinoblasztóma, MEN (multiplex endokrin adenomatózis)

• Familiaris adenomatosisos polyposis (APC gén mutációja)

• (A colon carcinómák 60%-ában is van APC mutáció, de ez szomatikus, azaz csak a daganatsejtekben jelentkezik)

• BRCA-1 mutáció (17-es kromoszóma). A mellrákok 5-10%-a öröklött, a 30 éves kor előtt jelentkező mellrák 40%-a. A mutáció megléte esetén a life-time-risk: mellrák 85%, ovarium rák: 50%

A genetikai rákszűrés értelme

• A kóros gént öröklött pozitív családtagok rendszeres vizsgálata , profilaktikus műtétek

• Nem kell élethosszíglan vizsgálni a negatív családtagot jelentős költségmegtakarítás

• BRCA-1+: mellrákban és ovariumrákban profilactikus mell- és ovarium-műtét

• MEN II.a + (medullaris pajzsmirigyrák és phaeochromocytoma) profilaktikus thyreoidectomia

• HNPCC +: hereditaer nonpolyposis colorectal cancer. (Az <50 éves colon cc. esetek családtagjait érdemes szűrni. A pozitív családtagok rendszeres ellenőrzése szükséges

Rák és vírus

• Epstein-Barr virus Burkitt lymphoma

• Májrák hepatitis-B és C után

• Human Herpesvirus-8 gén-szekvencia kimutatható myeloma multiplex-ben és Kaposi szarkómában a tumorsejtekben

• A humán papillomavírus a sejtben onkogénként működik. Infekció méhnyak (cervix) rák és végbélrák rizikó

További hajlamosító tényezők

• Kemoterápia leukémia, később szolid tumor rizikó. Minél fiatalabb korban kezelték, annál inkább. Irradiációval kombinálva még inkább.

• Ösztrogén+progeszteron kezelés mellrák rizikó, de csak 5-évnél hosszabb kezelés esetén

Rák profilaxis: a dohányzás

• 1973 óta a férfiak tüdőrák előfordulása 10%-kal, a nőké 124%!-kal nőtt

• Dohányzással kapcsolatos a halálhoz vezető rákok 29%-a, elsősorban tüdőrák

• A dohányzás elhagyása után a tüdőrák rizikó csökken, de a rákok fele olyanokon jelentkezik, akik elhagyták a dohányzást

• A tüdőrákos tovább él, ha elhagyja a dohányzást!• 20 évnél régebben dohányzókon a colorectalis rák

halálozási rizikója 3-szoros és minél többet szív, annál nagyobb

• Hogyan hat a dohányzás? Szabadgyökfogó? P53 mutáció?

A rák megelőzése: étrend I.

• Zöldség-gyümölcsdús (mediterrán) étrend versus zsír és telített zsírsav dús étrend: epidemiológiai vizsgálatok szerint a mell, prosztata tüdő, colon rizikót csökkent.

• Prospektív vizsgálat szerint azonban nincs kapcsolat a mellrák és a zsírszegény étrend között (Nurses Health Study, 10000 nő, 1980-tól 14 éves nyomon követés

• Az 1966-99 közötti study-k metaanalízise nem zárta ki, hogy a <20% zsír tartalmú étrend csökkenti a mellrák rizikóját, de vsz. az alacsonyabb ösztrogén szint miatt

• Magas telített zsírsav tartalmú étrend prostata cc. rizikó

A tudományos vizsgálatok értékelését lásd az „evidence based medicine = bizonyítékokon

alapuló orvoslás előaadásban részletesen • Epidemiológiai vizsgálat: betegség

prevalencia (előfordulás) egy -a populációt reprezentáló- vizsgált csoportban

• Prospektív vizsgálat: egy -a populációt reprezentáló- csoport ismételt vizsgálata, amelyből kiszámítható a betegség évenkénti előfordulása

• Metaanalízis: az eddig ismert tudományos vizsgálatok összesítése

A rák megelőzése: étrend II.

• Obesitas és magas BMI mell, colorectalis és (nem dohányosokon) tüdöcc.rizikó

• Magas BMI és hypertonia veserák rizikó férfiaknál

• Magas telített zsírsav fogyasztás dohányosokon pancreas cc. rizikó (az Alpha Tocopherol, Béta-Carotene Prevention study „mellékterméke”)

• Magas rosttartalmú étrend nem csökkenti a colorectalis cc. vagy adenoma rizikóját, és a daganat recidíva rizikóját sem!

A rák étrendi megelőzése összefoglalva

• Alacsony telített zsírsav tartalmú étrend, teljes kiőrlésű gabona, gyümölcs és zöldség – dús étrend csökkenti a cardiovascularis betegségek és diabetes előfordulását és -epidemiológiai adatok szerint- a daganatos megbetegedés rizikóját

• Meghatározott típusú daganatot, ill. daganat-recidivát vagy praecancerozist megelőző diéták még nem ismertek

A daganatok kemoprevenciója: retinsav

• A retinsav származékok az epiteliális sejtek növekedését, differenciálódását és az apoptózis befolyásolják. A praemalignus leukoplakiákat gyógyítják

• Második daganat vagy kontralateralis mellrák, tüdőrák - gátló hatásuk kérdéses

A daganatok kemoprevenciója: aszpirin

Két vizsgálat:

• Legalább egy évig szedett kisdózisú aszpirin 40-50%-kal csökkenti a halálos colon cc. rizikóját

• 20 évnél hosszabb aszpirinszedés csökkenti a colorectalis cc. rizikóját

Nem-szteroid gyulladásgátlók a daganat kemoprevencióban igéretesek

• A colorectalis, mell és tüdő carcinomákban a ciklooxigenáz (COX)-2 enzim fokozottan termelődik, fokozza a tumorok angiogenezisét, gátolja az apoptózist. Ez onkogén hatás, vagy szuppresszor gén mutáció hatása

• A COX-2-gátló celocoxib: elfogadott a familiaris adenomatosus polyposis kemo-prevenciójára. (6-hónapos szedése pedig a polipok regresszióját idézi elő)

• Colorectalis cc. megelőző hatását vizsgálják

Béta-karotin és E-vitamin tumormegelőző hatása

• Növényi pigmentek, a növényi sejtek védő faktorai

• Antioxidáns hatásuk van.

• Rák vagy praecancerosis megelőző hatás nem igazolt

• Alpha Tocopherol Béta-Carotene Cancer Prevention study: 32%-os prosztatarák incidencia csökkenés!

Tamoxifen-Raloxifen tumormegelőző hatásai

• SERM: selective estrogen receptor modulator• A Tamoxifen (Zitazonium): Breast cancer prevention

trial: 13400 mellrák rizikós nő 4 éves nyomonkövetése Tamoxifen vagy placebo mellett (randomizálás): Eredmény: placebo - 175 új eset, Tamoxifen: 89 eset. A hatás bizonyított, a vizsgálatot befejezték.

• More (Multiple Outcome of Raloxifene Evaluation) folyamatban lévő study. 7700 nő. 2 és fél év után 70%-os mellrák rizikó csökkenés

• Folyamatban lévő vizsgálatok: aromatáz inhibitorokkal (androgén-ösztrogén átalakulást gátolják)

Cell with estrogen receptors, estrogen, and helper proteins.

A estrogen receptor

B estrogen

C estrogen helper proteins

D cell nucleus

E DNA (genetic material) inside the cell nucleus

Cell with estrogen receptors blocked by tamoxifen and helper proteins.

A estrogen receptor

B tamoxifen

C estrogen helper proteins

D tamoxifen helper proteins

E cell nucleus

F DNA (genetic material) inside cell nucleus

First Prostate Cancer Prevention Drug Found, But Not All Men Benefit: NCI Announces Results of Prostate Cancer Prevention TrialPosted Date:Tuesday, June 24, 2003

Finaszterid prosztatarák megelőzésére: 25%-os rizikócsökkenés, de.........

WEB: Cancertrials.nci.nih.gov

Cancer screening – rákszűrés (American Cancer Society 1999)

Vizsgálat Kor és egyéb indikáció gyakoriság

Sigmoidoscopia vagy

Colonoscopia

Vagy irrigoscopia

50 éves és idősebb

(előbb és gyakrabban családi halmozódás esetén!)

5-évente

10-évente

5-10-évente

Széklet Weber 50 éves és idősebb évente

Prostata vizsgálat és PSA (prosztata spec. Antigén) 50 éves és felette évente

Papanicolau teszt Szekszuálisan aktív korosztály

Ha évente nézve 3x negatív, ritkábban

Nőgyógyászati vizsgálat 18-40 éves

50 éves és felette

1-3 évente

évente

Endometrium biopsia Menopausában + infertilitas, obesitas, vérzése, ösztrogén, tamoxifen pregeszteron nélkül

Menopausa

Mell önvizsgálat 20 éves és idősebb havonta

A mell fizikális vizsgálata 20-40 éves

40 év felett

3-évente

évente

Mammographia 40 éves és idősebb évente

Általános orvosi és onkológiai vizsgálat (pajzsmrigy, testis, ovarium, nyirokcsomók, szájüreg, bőr)

20 év felett

40 év felett

3-évente

évente

Mellkas rtg Nem ajánlott

Mellrák önvizsgálat

Begin by looking at your breasts in the mirror with your shoulders straight and your arms on your hips

Here's what you should look for:

•Breasts that are their usual size, shape, and color.

•Breasts that are evenly shaped without visible distortion or swelling.

If you see any of the following changes, bring them to your doctor's attention:

•A nipple that has changed position or become inverted (pushed inward instead of sticking out).

•Redness, soreness, rash, or swelling.

While you're at the mirror, gently squeeze each nipple between your finger and thumb and check for nipple discharge (this could be a milky or yellow fluid or blood).

Feel your breasts while lying down, using your right hand to feel your left breast and then your left hand to feel your right breast. Use a firm, smooth touch with the first few fingers of your hand, keeping the fingers flat and together.

Cover the entire breast from top to bottom, side to side—from your collarbone to the top of your abdomen, and from your armpit to your cleavage.

Finally, feel your breasts while you are standing or sitting. Many women find that the easiest way to feel their breasts is when their skin is wet and slippery, so they like to do this step in the shower. Cover your entire breast, using the same hand movements described in Step 4.

Az onkológiai betegségek kezelésének előfeltételei

• A szövettanilag igazolt diagnózis (grading)

• G1 - jól differenciált

• G2 - mérsékelten differenciált/dedifferenciált

• G3 - rosszul differenciált

• G4 - anaplasztikus

Breast profile:

A ducts

B lobules

C dilated section of duct to hold milk

D nipple

E fat

F pectoralis major muscle

G chest wall/rib cage

Enlargement:

A normal duct cells

B basement membrane

C lumen (center of duct)

Lymph node areas adjacent to breast area.

A pectoralis major muscle

B axillary lymph nodes: levels I

C axillary lymph nodes: levels II

D axillary lymph nodes: levels III

E supraclavicular lymph nodes

F internal mammary lymph nodes

Normal breast with non–invasive ductal carcinoma in situ (DCIS) in an enlarged cross–section of the duct.

Breast profile:

A ductsB lobulesC dilated section of duct to hold milkD nippleE fatF pectoralis major muscleG chest wall/rib cage

Enlargement:

A normal duct cellsB ductal cancer cellsC basement membraneD lumen (center of duct)

Normal breast with lobular carcinoma in situ (LCIS) in an enlarged cross–section of the lobule.

Breast profile:

A ducts

B lobules

C dilated section of duct to hold milk

D nipple

E fat

F pectoralis major muscle

G chest wall/rib cage

Enlargement:

A normal lobular cells

B lobular cancer cells

C basement membrane

Normal breast with invasive ductal carcinoma (IDC) in an enlarged cross–section of the duct.

Breast profile:

A ducts

B lobules

C dilated section of duct to hold milk

D nipple

E fat

F pectoralis major muscle

G chest wall/rib cage

Enlargement:

A normal duct cells

B ductal cancer cells breaking through the basement membrane

C basement membrane

Normal breast with invasive lobular carcinoma (ILC) in an enlarged cross–section of the lobule.

Breast profile:

A ducts

B lobules

C dilated section of duct to hold milk

D nipple

E fat

F pectoralis major muscle

G chest wall/rib cage

Enlargement:

A normal cells

B lobular cancer cells breaking through the basement membrane

TNM beosztás

• T1-4 A primaer tumor mérete (pl. pajzsmirigy T1=kisebb, mint l cm, T2: 1-4cm, T3: 4cm-nél nagyobb, T4: meghaladja a szerv határát

• Nyirokcsomó: N0=nincs, N1=regionális, N2:másutt is

• M-metasztászis M0=nincs M1=van

Onkológiai kezelési módok

• Műtét• Irradiatio• Kemoterápia:

– lokális-regionális, szisztémás– kuratív, palliatív, neoadjuváns

• Immunterápia• Génterápia• Hormonális terápia• Szupportív (supportiv) terápia

A terápiák eredménye lehet…

• Teljes remisszió (complet remission) (CR)

• Részleges, parciális remisszió (partial remission (PR)

• Nincs változás (no change, NC)

• Progresszió (progressive disease, PD)

• Recidiva (teljes remisszió után)

Műtéti kezelés • választandó a potenciálisan gyógyítható rákokban:

gastrointestinalis, genitourinalis, központi idegrendszeri daganatok, mell, pajzsmirigy, bőrrákok és szarkómák.

• A stádiumbeosztást (staging) lehetővé teszi a CT (pl. tüdőrák esetén jobb, mint a röntgen), MR, PET,

• emelkedett CEA (carcinoembrionális antigén) esetén CEA-Scan (izotóppal jelzett antitest)

• Korszerű mellrák sebészet: a sentinel (őrszem) hónalji nyirokcsomó kimutatása: a daganatba izotópot adva gamma-detektorral keresik meg kivenni szövettan nem malignus? nem kell hónalji dissectio, amely sok szövődménnyel járhat!

• metasztázis sebészet (máj, agy, tüdő) meghosszabbíthatja az életet

• a neoadjuváns (műtét előtt adott) kemoterápia vagy irradiáció javítja a műtét sikerét

Negative and positive "margins" or "margins of resection" (the distance between the tumor and the edge of the tissue).

A cancer cells

B normal tissue

C ink marking the edge

PET

PET

Nyirokcsomó

metasztázisok

Blue dye in lumpectomy site.

A blue dye in lumpectomy site

B axillary lymph nodes: levels I

C axillary lymph nodes: levels II

D axillary lymph nodes: levels III

Blue dye draining away from lumpectomy site, within lymphatic channels, towards the axilla.

A blue dye in lumpectomy site

B axillary lymph nodes: levels I

C axillary lymph nodes: levels II

D axillary lymph nodes: levels III

E large lymphatic channels

F small lymphatic channels

G sentinel lymph nodes taking up dye

Blue dye draining away from lumpectomy site, within lymphatic channels, towards the axilla.

A blue dye in lumpectomy site

B axillary lymph nodes: levels I

C axillary lymph nodes: levels II

D axillary lymph nodes: levels III

E large lymphatic channels

F small lymphatic channels

G sentinel lymph nodes taking up dye

Woman with skin-sparing mastectomy.

A pink line indicates "keyhole"–like incision

B pink highlighted area indicates tissue removed at mastectomy

Woman with total (simple) mastectomy.

A pink highlighted area indicates tissue removed at mastectomy

B axillary lymph nodes: levels I

C axillary lymph nodes: levels II

D axillary lymph nodes: levels III

Woman with modified radical mastectomy.

A pink highlighted area indicates tissue removed at mastectomy

B axillary lymph nodes: levels I

C axillary lymph nodes: levels II

D axillary lymph nodes: levels III

Woman with radical mastectomy.

A pink highlighted area indicates tissue removed at mastectomy

B axillary lymph nodes: levels I

C axillary lymph nodes: levels II

D axillary lymph nodes: levels III

E supraclavicular lymph nodes

F internal mammary lymph nodes

Radioterápia

• Brachy-terápia: közelhelyezett sugárforrás. Intracavitalis kezelés (gynecologiai, szájüregi, mellrák)

• Tele-terápia: gyorsított részecskék, rotációs technikák segítségével nagy energia a tumorra, kicsi a környezetre

• frakcionált kezelés (4-6 hét), hogy a normális szövet regenerálódjon a sublethalis besugárzástól. Adag 3500-5000 cGy

• A sugárkezelés általában kiegészítő, de gégerákban egyedüli kezelés

• Műtét + sugár: mell, ovarium, uterus, hólyag, rectum, tüdő, lágyrész szarkómák, testis (seminoma)

• Kemoterápia + sugár: cervix,

Új kezelési eljárások

• gamma-kés (rotációs brachyterápia pl. agyi tumorokban

• regionális hyperthermia (40-42 fok) fokozza a sugárérzékenységet

• felületes bőr-rákok elektron besugárzása

• izotóppal jelzett antitestek: specifikus hatás (a radiojóddal hasonlítható pajzsmirigy cc-ben).

Woman in position for radiation treatment, from the front. Middle radiation beam is shown.A bright yellow indicates breast being treatedB light yellow part of the beam, beam in air, not touching womanC opening of the linear acceleratorD arm holder supports woman's right arm

Woman in position for radiation treatment, from the side. Side radiation treatment beam is shown.A bright yellow indicates breast being treatedB light yellow part of the beam, beam in air, not touching womanC opening of the linear acceleratorD arm holder

Breast profile:

Cross-sectional view of a woman receiving radiation to the breast area.

A middle radiation beam

B side radiation beam

C bright yellow area indicates place where radiation is given to the breast

D rib cage/chest wall

E heart

F lungs

G backbone

H sternum/breast bone

A terápia szakaszai

• Indukció (intenzív terápia, teljes remisszió elérése céljából), például akut leukémia kemoterápiája

• Konszolidálás: a tartós remisszió megtartása (kemoterápia, de például akut leukémiában a csontvelő transzplantáció)

• Fenntartó kezelés a remisszió megtartására: folyamatos vagy intermittáló kemoterápiával (reindukció céljából)

G0MG2

S

G1

G-(gap-rés),G0=nyugvó sejt-pool, nem hat rá a citosztatikum

Preszintetikus fázis, órák-évek

Mitózis: percek

Posztszintetikus fázis: órák

DNS Szintézis:10 óra

A sejt fázisai

Indukció

Antimetabolitok

Mitózis gátlók

Kemoterápiával szembeni rezisztencia

• A G0-sejtek rezisztenciája (reindukció szükséges)

• Elsődlegesen rezisztens sejt (klón) kb. 1/100000• Másodlagosan kialakult rezisztenciaMulti-drug-resistance (MRD-1) gén fokozott

expressziója: transzmembrán glikoprotein, energia dependens pumpa, amely elősegíti a tumorsejtekből a gyógyszerek kiáramlását (efflux)

MDR modulátor: PSC-833 egy ciklosporin analóg

A citosztatikumok fő csoportjai: A DNS-t alkiláló szerek

• Cyclophosphamid (mellékhatás –mh- : cystitis)• thiotepa, • melphalan, • chlorambucil, • busulphan, • Cisplatin (platina analóg, kétszeres alkiláló,

„összeköti a DNS cipőfűzőket”)

A citosztatikumok fő csoportjai: Citosztatikus antibiotikumok (DNS

károsító)

• Antraciklinek, Adriamycin, Daunorubicin stb. (cardiotoxikus)

• Bleomycin (tüdőfibrózis)

• Actinomycin-D

• Mitomycin

A citosztatikumok fő csoportjai: Mitózisgátlók

• Vincristin (Vinca rosea alkaloida) tubuláris fehérjék kötése

• Topoizomeráz-gátló I.csoport: camphoteca acuminata kivonat: DNS szál töréseket okoz

• Topoizomeráz-gátló II. csoport: Podophylin peltatum származék: Etoposid

• Taxus (tiszafa) kivonat Paclitaxel, Docetaxel: , mikrotubulusok károsítása. Mh: allergia, bradycardia

A citosztatikumok fő csoportjai: Antimetabolitok (pl.DNS,RNS,purin-pirimidin bázis analóg antagonisták)

• Methotrexat: folsav-antagonista. Aktivált folsav (Leucovorin) felfüggeszti a hatását; dózisfüggő csontvelő szuppresszió és nephro-, hepato-toxicitas

• 5-fluoruracil (RNS nukleinsav-antagonista): sok szolid tumorban használják

• Citozin-arabinozid (Ara-C) DNS polimeráz gátló

• Purin analógok: – tioguanin, azatioprin, 6-merkaptopurin– Fludarabin (CLL), cladribin (Pentostatin) (hairy cell)

• Pirimidin analóg – gemcitabin (Gemzar)

A citosztatikumok fő csoportjai: Egyéb szerek

• Aszparagináz (aszparagin-bontó, ezzel protein szintézis gátló)

• Hidroxilurea (Litalir-CML), a ribonukleotid-reduktáz enzim gátlása

• Dakarbazin-Prokarbazin: DNS-depolarizáció

• Retinsav származék (A vitamin analóg), tretionin (Atra: all-trans-retinoic acid)