A progresszió megállításának jelentősége és lehetőségei rheumatoid arthritisben: a T2T stratégia aktuális vonatkozásai

Polgár Anna Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet

„Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén”

2016. április 14-15.

Az előadás az AbbVie Kft. támogatásával jött létre és az előadó saját tudományos álláspontját tükrözi. Az AbbVie nem támogatja és nem kezdeményezi az előadásban említett készítmények azok alkalmazási előírásától eltérő indikációban és módon történő alkalmazását. Ref.szám: HUHUR160110 Lezárás: 2016.04.14.

Se

verit

y (a

rbitr

ary

units

)

0

Duration of Disease (years)

5 10 15 20 25 30

Az RA progresszív betegség

Early RA Intermediate Late

Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886. Photo: Copyright © American College of Rheumatology.

Gyulladás Rokkantság Radiológiai elváltozások

© ACR

A progresszió komponensei

• az ízületi károsodás fokozódása • a rokkantság mértékének növekedése • az életminőség hanyatlása • a munkaképesség csökkenése • a kísérőbetegségek súlyosbodása

Smolen JS, Ann Rheum Dis 2010; 69: 631–7. Smolen JS, Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509.

Az ACR ajánlása: korai progressziógátlás

Kritikus ablak

„Window of opportunity”

Korai Kialakult Végső stádium

A betegség kezdete

A betegek 50–70%-ánál figyelhető meg radiológiailag detektálható ízületi károsodás, a kiindulástól számított 2 éven belül2

“Az ízületi károsodást megfékező és a funkcionális károsodást megelőző eredményes kezelés KORAI DIAGNÓZIST ÉS KORÁN

ELINDÍTOTT BETEGSÉGMÓDOSÍTÓ KEZELÉST igényel. A kezelés célja a betegség fékentartása és a remisszió elérése.

*American College of Rheumatology (ACR) = Amerikai Reumatológiai Kollégium Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines

1.Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis 2002 Update. Arthritis Rheum 2002;46:341; 2. van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol 1995:34(suppl 2):74–78;

ACR/EULAR klasszifikációs kritériumok 2010. RA lehetséges, ha az összes pontszám > 6

Ízületi érintettség (kiv: DIP, I. CMC, I. MCP) (0 – 5) • 1 nagyízület 0 • 2 - 10 nagyízület 1 • 1 - 3 kisízület (nagyízületek kizárva) 2 • 4 - 10 kisízület (nagyízületek kizárva) 3 • > 10 ízület (legalább 1 nagyízület) 5

Szerológia (0 – 3) • Negatív RF és negatív anti-CCP 0 • Alacsony títerű pozitív RF vagy anti-CCP 2 • Magas títerű pozitív RF vagy anti-CCP 3

Tünetek fennállása (0 – 1) • < 6 hét 0 • > 6 hét 1

Akut fázis fehérjék (0 - 1) • Normál CRP és We 0 • Emelkedett CRP és We 1

Arthritis & Rheumatism 2010; 62: 2569–2581

A rheumatoid arthritis célirányos kezelésére kidolgozott első, 2010-es ajánlás algoritmusa

Aktív RA

Elsődleges cél

Alternatív cél

Remisszió Fenntartott remisszió

Alacsony

betegségaktivitás

Fenntartott alacsony

betegségaktivitás

A betegség aktivitásától függően módosítsa a terápiát

A betegség aktivitásától függően módosítsa a terápiát

Módosítsa a terápiát, ha az

állapot megszűnik

1-3 havonta összetett méréssel

értékelje a betegség aktivitását

3-6 havonta mérje fel a betegség

aktivitását

Módosítsa a terápiát, ha az

állapot megszűnik

Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631–37.

A 2013-as EULAR ajánlások a T2T legfőbb alapelveit integrálják

A gyulladás megszüntetése

Célok kitűzése, terápiás eredmények áttekintése és

megfelelő módosítása

A terápia megváltoztatása, ha nem sikerült elérni a

kitűzött célt

ABA = abatacept; ACPA = anti-citrullinált fehérje antitest; csDMARD = hagyományos, szintetikus betegségmódosító antireumatikum; LEF = leflunomid; MTX = metotrexát; SSA = szulfaszalazin; TCZ = tocilizumab TNFi = TNF-gátló

+ _

Smolen JS, és mtsai. Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509.

+ _

Fázis I MTX nem ellenjavallott

MTX ellenjavallott

RA klinikai diagnózisaa

Cél elérése 6 hónapon belüld

Cél elérése 6 hónapon belüla

Kudarc: hatásosság hiánya és/vagy toxicitás az I.

fázisban

Fázis I kudarc: → fázis II Nem Igen Folytatni

MTX, vagy csDMARD-ok

kombinációjab

Rövid távú glükokortikoid-kezelés,

kiegészítésként

SSA, vagy LEF monoterápiaként, vagy

kombinációbanc

Fázis II kudarc: → fázis III Nem Igen Folytatni

Nem

Fázis II

Biológiai gyógyszer TNFi, ABA, vagy TCZ

hozzáadása

Cél elérése 6 hónapon

belüla

Váltás másik csDMARD stratégiára: LEF, SSA, MTX

monoterápiaként, vagy kombinációbanb (lehetőleg

glükokortikoiddal, mint fent)

Kedvezőtlen prognosztikai tényezők nincsenek jelen

Kedvezőtlen prognosztikai tényezők jelen vannak

pl. RF/ACPA – különösen, ha magas a szintjük; jelentős

betegségaktivitás, korai ízületi károsodás

A 2014-es, frissített T2T ajánlások

• A 2010-es ajánlások felülvizsgálata – Szakirodalmi evidenciák áttekintése, ez alapján módosított ajánlások

megfogalmazása a korábbi szakértői vélemények sokkal erősebb bizonyítékokon alapulnak, mint 2010-ben

– Reumatológusokból, nővérekből és betegekből álló testület (>40 fő) értékelte • 4 ÁTFOGÓ ALAPELV + 10 AJÁNLÁS

– 2. alapelv: a munkaképesség fenntartása, mint cél

Smolen JS et al Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):3-15.

A T2T átfogó elvei

1. A döntések megosztása a betegekkel 2. Kezelési célok kitűzése az elérendő terápiás válaszra

vonatkozóan: a maximálisan elérhető betegség-asszociált életminőség, a funkciók, szociális és munkahelyi részvétel biztosítása

3. A gyulladás szoros kontrollja 4. T2T a betegségaktivitás szoros kontrolljával ill. a terápia

módosítása, ha nem sikerült elérni a kitűzött célt (alternatív cél: alacsony betegségaktivitás /low disease activity, LDA)

Smolen JS et al Ann Rheum Dis 2010; 69: 631–7; Smolen JS et al Ann Rheum Dis 2014; 73: 492–509; http://acr.peachnewmedia.com/streaming/interface-

v7.php?topic=83724&and=1&stream=1&id=3030997&semid=31645&provider=73&custid=24715

A 2010-es és 2014-es ajánlások összehasonlítása

Smolen JS, és mtsai. Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):3-15.

• Komorbiditás • Munkaképesség

CCI = Charlson komorbiditási index

Kísérőbetegséggel összefüggő, súlyozott 1 éves mortalitási index Az egyes kísérő betegségek összesített pontszáma adja ki az

összpontszámot 1 : myocardialis infarctus, congestiv szívelégtelenség, perifériás

érbetegség, dementia, cerebrovascularis betegség, chr tüdőbetegség, szisztémás autoimmun kórkép, ulcusbetegség, chr májbetegség, diabetes.

2 : hemiplegia, középsúlyos vagy súlyos vesebetegség, diabetes szervkárosodással, tumor, leukemia, lymphoma.

3 : középsúlyos vagy súlyos májbetegség 6 : malignus tumor metastasissal, AIDS.

J ChronicDis. 1987;40(5):373-83.

A kísérőbetegségek a beteségaktivitástól függetlenül súlyosbítják a rokkantságot

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

1.75

2.00

2.25

2.50

Group1 Group2 Group3 Group4

HA

Q

CCI-age

Radner H, és mtsai. Ann Rheum Dis 2010; 69: 536–41.

MDA/HDA: CDAI >10 (n=126)

LDA: 2,8 <CDAI ≤10 (n=180)

Remisszió: CDAI ≤2,8 (n=74)

Group 1 Group 2 Group 3 Group 4

CCI age

1. csoport 2. csoport 3. csoport 4. csoport

CCI életkorra illesztve

HAQ

pon

tszá

m

CCI = Charlson komorbiditási index; CDAI = klinikai betegségaktivitás index

A kísérőbetegségek a terápia intenzifikálásának az

ellenjavallatát képezhetik!

• 350, a rutin klinikai gyakorlatban kezelt, rheumatoid arthritiszes beteg adatainak elemzése.

• A betegeket a következők szerint csoportosították: – Remisszió – LDA – HDA/MDA

Munkavégzés során felmért WPAI (%)

Remisszió és munkatermelékenység

Radner H, és mtsai. Arthritis Res Ther 2014; 16: R56

Csök

kent

akt

ivitá

súak

(%)

HDA = nagyfokú betegségaktivitás; MDA = mérsékelt betegségaktivitás; WPAI = munkatermelékenység és aktivitás károsodása

A T2T stratégia alkalmazása hosszú ideje fennálló RA-ban: valós körülmények között kezelt betegkohorsz

Gullick NJ, és mtsai. Rheumatology 2012; 51:759–61.

DAS28 <2,6

T2T Rutin klinikai gyakorlat

2,0

1,5

1,0

0,5

0

50

40

30

20

10

0

** * * *

** * *

Funkció

HAQ

pon

tszá

m k

özép

érté

ke

DAS2

8 <2

,6 p

onts

zám

ú be

tege

k (%

)

*p<0,05; **p<0,01

T2T = GDT, célirányos terápia;

Tudunk-e még ezen fejleszteni?

Az OPTIMA study szerint DAS28 remisszió esetén zajlik radiológiai progresszió, az ACR–EULAR remisszió esetén nem.

Kavanaugh A, és mtsai. Clinical, functional and radiographic consequences of achieving stable low disease activity and remission with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone in early

rheumatoid arthritis: 26-week results from the randomised, controlled OPTIMA study. Ann Rheum Dis 2013; 72: 64–71.

Az mTSS átlagos változása a kiindulástól a 26. hétig stabil DAS28 cél- értékeket (LDA-t vagy remissziót), illetve SDAI remissziót elérőknél

remisszió LDA I

*p<0,05 DAS28 válasz vs. SDAI ≤3,3

0,47 0,36

0,67

Az m

TSS

átla

gos v

álto

zása

a k

iindu

lást

ól

0,19

-0,07 -0,08 -0,08 -0,07

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

–0,2

* *

*

ADA + MTX PBO + MTX ADA + MTX PBO + MTX DAS28 (CRP) <2,6 vagy SDAI ≤3,3 DAS28 (CRP) <3,2 vagy SDAI ≤ 11

128 n: 56 71 30 63 56 24 30

DAS28 válasz önmagában

SDAI ≤3,3 ACR–EULAR

remisszió

ADA = adalimumab; CRP = C-reaktív protein; DAS28 = betegségaktivitás 28 ízületben; LDA = csekély betegségaktivitás; mTSS = módosított Sharp-összpontszám; PBO = placebo; SDAI = egyszerűsített betegségaktivitás index

Klinikai remisszió, UH képalkotás, és tények a power Doppler (PD) eljárásról

• A képalkotó eljárások (UH, MRI) közvetlenül láthatóvá teszik a synovitist. • A PD-UH különösen érzékenyen ábrázolja az aktív gyulladást.1 • A DMARD-okkal elért remisszió során tovább súlyosbodik az ízületek

szerke-zeti károsodása.2,3 • A PD-UH vizsgálattal kimutatott elváltozások a későbbi károsodást jelzik

előre.4–6

• PD-UH vizsgálattal a klinikai remisszió ideje alatt is kimutatható aktív gyulla-dás.4,5,7,8

• Az új remissziós kritériumok kidolgozása jelentős előrelépés, azonban nem oldja meg a klinikai remisszió alatt is progrediáló szerkezeti károsodás prob-lémáját.

1. Koski JM, és mtsai. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1590–95. 2. Brown AK, és mtsai. Arthritis Rheum 2008; 58: 2958–67. 3. Molennar ET, és mtsai. Arthritis Rheum 2004; 50: 36–42. 4. Scire CA, és mtsai. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 1092–7.

5. Peluso G, és mtsai. Ann Rheum Dis 2011; 70: 172–5. 6. Saleem B, és mtsai. Ann Rheum Dis 2011; 70: 792–8. 7. Brown AK, és mtsai. Arthritis Rheum 2006; 54: 3761–73. 8. Balsa A, és mtsai. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 683–90.

A bDMARD elhagyása utáni relapszus valószínűségének meghatározása

• bDMARD kezelést kapó, remisszióban lévő RA-s betegekben ultrahanggal kimutatható synovitis zajlik

• Ez előre jelezheti a biológiai th elhagyását követő relapszust

1.. Iwamoto T, és mtsai. Arthritis Care Res 2014; 66: 1576–81.

Az átfogó betegségkontroll és hatásai, az alkalmazott terápia kényelme

Átfogó betegségkontroll (CDC = Comprehensive Disease Control) összefüggései a betegek által

jelentett kimenetekkel (PRO=Patient reported outcome)

Emery et al, Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2165-74

DE019: tartósan fennálló RA, MTX refrakter PREMIER: korai RA, MTX-naív OPTIMA: nagyon korai RA, MTX -naív

Átfogó betegségkontroll és PRO-k 26. hét

Emery P. Et al. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2165-74

*†p<0.0001

Emery P. Et al. Ann Rheum Dis. 2015 Dec;74(12):2165-74

*†p<0.0001

Átfogó betegségkontroll és PRO-k 52. hét

Az adalimumab (HUMIRA) citrátmentes formulája

Humira alkalmazási előírás 2016. ápr. 4.

A fejlesztés célja a kedvezőbb terápiás tapasztalat biztosítása!

Adalimumab: a jelenlegi versus a citrátmentes

formula összetétele Jelenlegi formula HUMIRA® 40mg/0,8 ml • adalimumab • mannitol • poliszorbát 80 • víz (oldószer) • citromsav-monohidrát • nátrium-citrát • dinátrium-foszfát-dihidrát • nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát • nátrium-klorid • nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Az új formula HUMIRA® 40mg/0,4 ml • adalimumab • mannitol • poliszorbát 80 • víz (oldószer )

Hatóanyag változatlan

Új formula

Jelenlegi formula

• Nem tartalmaz citrátot • 50%-kal kisebb térfogat • 84%-kal kisebb fájdalom az injekció

beadásakor • 80 mg-os telítő dózis kiszerelés készíthető

Humira alkalmazási előírás 2016. ápr. 4.

1.2*

3.7

Átl.

VAS

érté

k (0

-10

cm)

Kezelés N Átlag ± SD Különbség (CI) *P-érték

Jelenlegi készítmény 122 3,7 ± 2,46 –2,48 (–2,97, –2,00) <0,001

Új készítmény 122 1,2 ± 1,82

Fájdalom az injekció beadásának helyén (közvetlenül a befecskendezés után)

Adalimumab citrátmentes formula: fájdalom az injekció beadásának helyén

közvetlenül a befecskendezés után

Ez megfelel 84%-os medián fájdalom

csökkentésnek

M11-964 és M12-783 összevont elemzése

Humira alkalmazási előírás 2016. ápr. 4.

Összefoglalás • T2T stratégia alkalmazása elősegítette a korszerű reumatológiai gyakorlat

fejlődését: – a betegek részvétele a célok kitűzésében és elérésében – terápiamódosítás, ha nem sikerült elérni a szigorú kritériumok alapján kitűzött célokat – a T2T alkalmazása minden kimeneti mutatóra kedvezően hat – a betegfüggő tényezőket (pl. kísérő betegségek, munkaképesség) is figyelembe kell venni. – korai stádiumú és előrehaladott betegségben egyaránt eredményes

• A remisszió (alternatív célként az alacsony betegségaktivitás) előnyei

– kisebb fokú ízületi károsodás – jobb fizikai funkció – nagyobb munkatermelékenység – kevesebb kísérőbetegség

• A teljes körű betegségkontroll (CDC = klinikai és radiológiai) adalimumabbal

– kedvezőbb, a betegek által jelentett kimenetelekkel (PRO) jár együtt

• Az RA kezelésére alkalmazott gyógyszerek fejlesztésénél a betegek kényelmi szempontjait is érdemes figyelembe venni