A meddôség korszerû diagnosztikája és kezelése · férfi eredetû meddôség...

A meddôség korszerû diagnosztikája

és kezelése

A meddôség korszerû diagnosztikája

és kezelése

Szerkesztette

STEVEN G. KAÁLI

Társszerkesztôk

BERNARD ARTÚR • KOVÁCS PÉTER

Medicina Könyvkiadó Rt. • Budapest, 2006

Lektorálta

DR. BÁRTFAI GYÖRGY

egyetemi tanár

© Steven G. Kaáli, 2006

E könyv szövege, ábraanyaga és mindenféle tartozéka szerzôi jogi oltalom és a kizárólagos kiadói felhasználási jog védelme alatt áll. Csak a szerzôi jog

tulajdonosának és a könyv kiadójának elôzetes írásbeli engedélye alapján jogszerû a mû egészének vagy bármely részének felhasználása, illetve többszörözése akár

mechanikai, akár fotó-, akár elektronikus úton. Ezen engedélyek hiányában mind a másolatkészítés, mind a sugárzás vagy a vezeték útján a nyilvánossághoz való

közvetítés, mind a digitalizált formában való tárolás, mind a számítógépes hálózatonátvitt mû anyagi formában való megjelenítése jogszerûtlen.

ISBN 963 226 042 2

A kiadásért felel a Medicina Könyvkiadó Rt. igazgatója

A borítót tervezte: Bede Tamásné Az ábrákat rajzolta: Olgyai Gézáné

Mûszaki szerkesztõ: Veres IldikóTerjedelem: 24,3 (A/5) ív

Azonosító szám: 3128

Tartalom

Elôszó (dr. Gáti István) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Foreword (Dr. Peter R. Brinsden, Dr. Wilfried Feichtinger) . . . . . . . . . . . . . . . 10

1. A meddôségrôl általában (dr. Bernard Artúr, dr. Krizsa Ferenc) . . . . . . 13

2. A menstruációs ciklus szabályozása (dr. Kovács Péter) . . . . . . . . . . . . 25

3. Anamnézis, fizikális és diagnosztikus vizsgálat (dr. Kovács Péter) . . . 35

4. Az ovuláció zavarával járó állapotok (dr. Kovács Péter) . . . . . . . . . . . 41

5. Az uterus rendellenességei (dr. Kôrösi Tamás, dr. Boga Péter) . . . . . . 63

6. A petevezetékek rendellenességei (dr. Tándor Zoltán, dr. Bodnár Béla) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

7. Endometriosis és meddôség (dr. Kovács Péter) . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

8. A férfi eredetû meddôség (dr. Papp György) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

9. Intrauterin inszemináció (dr. Szöllôsi János) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

10. Az in vitro fertilizáció és embriótranszfer menete (dr. Török Attila, dr. Szmatona Gábor) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

11. Stimulációs protokollok (dr. Kôrösi Tamás) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

12. Az in vitro fertilizáció laboratóriumi vonatkozásai (Mátyás Szabolcs, Rajczy Klára) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

13. Asszisztált reprodukció és többes terhesség, extrauterin graviditás, heterotop terhesség (dr. Zádori János) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195

14. Asszisztált reprodukció és fejlôdési rendellenességek (dr. Zádori János) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

15. Ovarialis hiperstimulációs szindróma (dr. Bernard Artúr) . . . . . . . . . 213

16. Habituális abortusz (dr. Török Attila) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231

17. A meddôség pszichés aspektusai (dr. Kováts Tímea, dr. Krizsán Mária) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249

18. Az asszisztált reprodukciós eljárások etikai és jogi kérdéseinek szabályozása (dr. Bodnár Béla, dr. Tándor Zoltán) . . . . . . . . . . . . . . . 257

Tárgymutató . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265

Gyermeke nem volt. A császár a lupercaliákon, mikor a meddô nôket szíjostorralpaskolják, az utcára vitette ôt és maga a fôpap érintette ágyékát. Az se használt.

Meddô – mondta a császár – és engem is meddôvé tesz.

(Kosztolányi Dezsô: Nero, a véres költô)

We have come a long way.

Steven G. Kaáli

Elôszó

Az elmúlt 25 év a meddôségkezelés területén jelentôs változásokat hozott. A szü-

lészet-nôgyógyászat egy új részterülettel, az asszisztált reprodukcióval gazda-

godott.

A meddôség modern módszereinek széles körû bevezetésében komoly szere-

pe van az 1992-ben alapított Kaáli Intézetnek. Az új és hatékony eljárások segít-

ségével az elmúlt 15 év alatt mintegy harmincezer meddô párnál történt in vitro

fertilizációs kezelés, az inszeminációk száma pedig meghaladta a tízezret.

A mai aggasztó demográfiai helyzetben az eredményes meddôségi kezelés

különösen fontos, hiszen optimális esetben a születendô gyermekek az éves szü-

letésszámnak 3–5%-át jelenthetik.

A könyvet olyan munkatársak írták, akik jelentôs gyakorlattal rendelkeznek

az asszisztált reprodukció területén. Ezen munkában saját tapasztalataikat teszik

közzé, és állításaikat nemzetközi folyóiratokban megjelent közleményekre és

szakkönyvekre alapozzák. A könyv elsôsorban azoknak a szülész-nôgyógyász kol-

légáknak szeretne hasznos útmutatást nyújtani, akik meddôségkezeléssel is fog-

lalkoznak. Reméljük, hogy rajtuk kívül a téma iránt érdeklôdô más szakemberek

és orvostanhallgatók számára is fontos információkkal szolgál.

PROF. DR. GÁTI ISTVÁN

az MTA rendes tagja

a Kaáli Intézet fôigazgatója

Foreword

In vitro fertilization, as a treatment option for infertility, is a relatively new medi-

cal technology, with a history of just over 25 years. It has been the most signifi-

cant development in the care of the infertile to date and has helped hundreds

of thousands of couples to achieve their dream of having a family. Despite its

brief history, there have been very significant developments in IVF technology

in the past quarter of a century, but there is still a constant need for further

improvements and innovations. The aim of both patients and their physicians is

to achieve ever higher pregnancy and live birth rates, fewer multiple gestations

and safer, better-tolerated treatments.

In order to achieve these goals, a number of different treatments, stimulation

regimens and technological interventions have been developed, the results of

which must constantly be evaluated. In this day and age, it is essential that clini-

cal and laboratory practice is based firmly on well founded evidence.

Medical and scientific journals covering our specialty regularly publish peer-

reviewed scientific articles and meta-analyses. These provide the quality evi-

dence upon which our clinical and scientific practices must be based. Only in

this way can we provide the most effective and safe care to out patients.

Textbooks generally are published to make available to practitioners up-to-

date reviews of the current knowledge in a particular specialty. It is, however,

a huge challenge to critically evaluate the vast amount of literature now avail-

able, and to distil it into a useful and readable book. The authors of this ex-

cellent book have taken a strictly evidence-based approach, which will set the

highest quality standards of care to colleagues in our specialty, on which they can

base their own practices.

This book should become required reading for all ART specialists, as well as

gynaecologists and reproductive endocrinologists with an interest in the care of

infertile couples. I sincerely hope that, before long, it will be available in English

and so available to ART practitioners internationally.

I congratulate the authors on producing a textbook which I believe will

become a most useful volume.

PROF. DR. PETER R. BRINSDEN

Medical Director

Bourn Hall Clinic

Bourn, Cambridge, UK

Assisted reproductive technology has undergone tremendous improvements in

the past quarter of a century. Helping infertile couples is now a well-recognized

subspecialty within the field of Obstetrics and Gynecology. Reproductive endo-

crinology, infertility care and embryology are among the hottest scientific fields

these days.

In most countries, specialized centers were built to care for the unique needs

of these couples. I have followed the work in the Kaali Clinics from the first day

when they opened. I was even consulted on during the building of the first center.

Over the past 15 years with the opening of several centers in Hungary, they have

emerged as one of the biggest programs’ in Europe.

The physicians and embryologist, many of whom I had personally trained in

Vienna, were always open to learning new techniques (e.g.: intracytoplasmic

sperm injection, assisted hatching, use of surgically obtained sperm for fertiliza-

tion) and became pioneers in this field in Hungary.

Our collaboration has continued since the more day-to-day contact from the

beginning. We still exchange ideas during the care of an unusually difficult case.

Nowadays, our collaboration continues more in the scientific area. We have or-

ganized scientific meetings together, and coauthored several papers. The Kaali

Clinics play an important role in the APART Organization (Association of Pri-

vate ART Centers). Such forums enable us to exchange ideas, review practices

and design even better care for our patients.

Having completed close to 30,000 IVF/ICSI cycles, the physicians and em-

bryologists from the various sites decided to share their experience in the form

of a textbook. This well-written, evidence-based book shows the high standard

that they have set for themselves during patient care, and should be very help-

ful for those who are involved in the management of infertile couples.

I wish to congratulate the editors and authors on the wonderful job they did

with this textbook. I hope to maintain close ties with the staff of the Kaali

Clinics, and I hope to continue building further international scientific and

patient related collaborations that are becoming increasingly important within

this field.

UNIV. PROF. DR. WILFRIED FEICHTINGER

Wunschbaby Zentrum Vienna, Austria

und Universitatsklinik für Frauenheilkunde Vienna, Austria

Foreword 11

A meddôségrôl általábanDr. Bernard Artúr, Dr. Krizsa Ferenc

Meddônek (sterilnek) tekintünk egy házaspárt (párt), ha fogamzásgátlás nélkü-

li rendszeres házasélet ellenére egy éven belül nem következik be terhesség. El-

sôdleges (primer) meddôségrôl akkor beszélünk, ha a kórelôzményben terhes-

ség még nem volt, míg másodlagos meddôség (szekunder sterilitás) esetén az

anamnézisben terhesség szerepel. A meddôség elôfordulási gyakorisága hazánk-

ban 8–10% volt egy 1981-es tankönyvi adat szerint. Ez a szám az elmúlt években

emelkedett, és jelenleg 10–15%-ra tehetô, ami megfelel a legtöbb fejlett ipari or-

szágban és a fejlôdô országok többségében is megfigyelt elôfordulási gyakori-

ságnak.30

A meddôség oka 45–50%-ban nôi, míg 40–45%-ban férfi eredetû. 15–20%-

ban mindkét félben elôforduló elváltozások játszanak szerepet. Ismeretlen ere-

detû meddôségrôl, idiopathiás sterilitásról akkor beszélünk, amikor a meddôség

okát nem tudjuk kimutatni. Ennek elôfordulási gyakorisága 5–15%.

A nôi eredetû meddôség leggyakoribb okai a peteérés zavarai, illetve a méh-

kürtök hiánya vagy károsodása, korábbi mûtétek, gyulladás vagy endometriosis

következtében. Gyakoriságuk 40–40%, 10%-ban hormonális eredet (kóros

pajzsmirigymûködés, hyperprolactinaemia) áll a meddôség hátterében. Továb-

bi 10%-ában anatómiai elváltozások, a méh üregét deformáló submucosus myo-

ma vagy intrauterin adhézió (Asherman-szindróma) vagy fejlôdési rendellenes-

ségek vezethetnek meddôséghez.28

A férfi eredetû meddôség oka a hímivarsejtek számának, mozgásának vagy

morfológiájának rendellenessége, amelynek részleteivel a könyv andrológiai fe-

jezete foglalkozik.

A meddôség mint betegség az elmúlt évtizedekben világszerte elôtérbe ke-

rült, ami az alábbi tényezôkkel magyarázható:

1978-ban alkalmazták elôször sikeresen, majd az elmúlt évtizedekben ered-

ményes gyógyeljárássá vált az in vitro fertilizáció (IVF), amely addig el nem

képzelt új lehetôségeket nyitott a meddôség kezelésében.

1992-ben az IVF-technika továbbfejlôdésének köszönhetôen bevezetésre ke-

rült az intracitoplazmatikus spermiuminjekció (ICSI), majd 1994-ben a hereszö-

vetbôl történô direkt spermanyerés és megtermékenyítés, a tesztikuláris sper-

maextrakció (TESE + ICSI), amely eljárások új távlatokat nyitottak meg a

1111....

férfi eredetû meddôség gyógyításában, és jelentôsen bôvítették az IVF indi-

kációs körét.

A szervezeten kívüli megtermékenyítés, illetve a vele kapcsolatos, morális,

etikai és jogi kérdések azonnal felkeltették a média figyelmét, amely azóta is

szinte folyamatosan foglalkozik az eljárással. Többek között ennek köszönhe-

tô, hogy a meddôség napjainkban nem titkolni, szégyellni való sorscsapás,

hanem a társadalom által elfogadott gyógyítható betegség.

Szociális és társadalmi okok: a nôk munkába állásuk, szakmai karrierjük

miatt egyre késôbbi életkorban, 35 év felett vállalják az elsô gyermeket, vagyis

amikor a fertilitás esélyei jelentôsen csökkennek.

Magyarország demográfiai helyzete

A születések száma a fejlett ipari országok többségében, így hazánkban is folyama-

tosan csökken, amelynek következményei, a népességfogyás és a lakosság elörege-

dése komoly szociális és gazdasági problémákat jelenthetnek a jövôben is.2, 26

Az 1.1 táblázatból látható, hogy hazánkban az elmúlt 44 évben az élve születések

száma 65%-kal csökkent, míg a halálozási arány 31%-kal nôtt. Ennek következtében

a természetes népességfogyás meghaladta az 500 ezret. Az ország lakosságának eb-

bôl származó csökkenését a folyamatos bevándorlás ellensúlyozta. Az 1.2. táblázat-ban tüntettük fel az ezer lakosra jutó élve születések számát és a teljes termékenysé-

gi arányszámot 1960 és 2004 között. A teljes termékenységi arányszám egy demog-

ráfiai mutató, amely azt a számot jelenti, ahány gyermeknek átlagosan egy nô éle-

tet adna, ha élete során az adott évi arányszámoknak megfelelôen szülne. A népes-

ség egyszeri reprodukcióját 2,1-2,2 körüli érték jelenti. A táblázatban feltüntetett

adatokból szintén látható az élve születések számának folyamatos csökkenése, vala-

mint az a tény, hogy a népesség természetes reprodukciója évtizedek óta nem biz-

tosított. Összehasonlításként: az Amerikai Egyesült Államokban 2002-ben volt a

legalacsonyabb az 1000 lakosra számított élveszületés (14,1), ami 2003-ra 14,9-re

emelkedett.15 Németországban és több fejlett ipari országban (pl. Japán) hazánk-

hoz hasonlóan a termékenységi arányszám az 1960-as évek óta az egyszeri repro-

dukciót biztosító érték alatt van.4

Magyarországon is megfigyelhetô tendencia az elsô szülés idôpontjának a ki-

tolódása. Míg 1960-ban a nôk átlagéletkora az elsô gyermek születésekor 22,8 év

volt, 2004-ben már 26,5 év.7 A születésszám csökkenésében közrejátszhat a válá-

sok számának növekedése és a család szerepének bizonyos fokú leértékelôdé-

se is.

A születésszám csökkenésének életmódbeli és környezeti okai is vannak.

A születések számát közvetve negatívan befolyásolják a fertilitást csökkentô meg-

14 A meddôség korszerû diagnosztikája és kezelése

1. A meddôségrôl általában 15

1.1. táblázatNépmozgalmi adatok Magyarországon (1960–2004)

Év Népesség Élve születések Halálozások Természetes száma (1000 fô) szaporodás, fogyás

1960 10 007 146 461 101 525 44 9361970 10 352 151 819 120 197 31 6221980 10 705 148 673 145 355 3 3181990 10 374 125 679 145 660 – 19 9811991 10 373 127 207 144 813 – 17 6061992 10 374 121 724 148 781 – 27 0571993 10 365 117 033 150 244 – 33 2111994 10 350 115 598 146 889 – 31 2911995 10 336 112 054 145 431 – 33 3771996 10 321 105 272 143 130 – 37 8581997 10 301 100 350 139 434 – 39 0841998 10 279 97 301 140 870 – 43 5691999 10 253 95 000 143 000 – 48 0002000 10 221 97 597 135 601 – 38 0042001 10 200 97 047 132 183 – 35 1362002 10 175 96 800 132 700 – 35 9002003 10 142 96 647 135 823 – 41 1762004 10 116 95 137 132 492 – 37 355

Demográfiai évkönyv. Központi Statisztikai Hivatal, 2005

1.2. táblázatAz élve születések száma 1000 lakosra számítva és a teljes termékenységi arányszám(1960–2004)

Év Élve születések száma Teljes termékenységi1000 lakosra számítva arányszám

1960 14,6 2,021990 12,1 1,842000 9,6 1,332001 9,5 1,312002 9,5 1,312003 9,3 1,282004 9,4 1,28

Demográfiai Évkönyv. Központi Statisztika Hivatal, 2005

betegedések, az egészségtelen életmód (helytelen táplálkozás, nikotin, alkoho-

labúzus stb.), valamint a termékenységet veszélyeztetô környezeti és munkahelyi

ártalmak. A gyermekvállalás, illetve a meddô házaspárok esetében annak elôse-

gítése napjainkra nemcsak orvosi, hanem társadalompolitikai problémává is

vált.

Az életkor és a fertilitás közötti összefüggés

Már a 20. század végétôl megfigyelhetô, hogy a mind késôbbi gyermekvállalás

idôpontjával emelkedik az életkorral összefüggô nôi meddôségi gyakoriság.2

Az USA-ban a gyermektelenség miatt orvoshoz forduló 35–44 éves nôk száma

már 1982 és 1988 között 1,8 millióról 2,9 millióra emelkedett.20 Amerikai felmé-

rések szerint a 25. életév alatti nôk 4%-ának, a 25–34 közöttiek 13%-ának, míg

a 35–44 év közöttiek 30%-ának vannak meddôségi problémái.18, 19 Egyes meg-

figyelések szerint a nôk fertilitáscsökkenése már a húszas életéveik végén meg-

kezdôdik, és a harmincas éveik végére kifejezetté válik. A spontán teherbe esés

esélye 19–26 életév között kétszer nagyobb, mint 35-39 életév között.6

Egy Franciaországban végzett donor inszeminációs programban 31 év alatt

az egyéves kumulatív terhességi ráta 74% volt, ez 31–35 életév között 62%-ra,

míg 35 év feletti nôknél 54%-ra csökkent.8 Hasonló holland felmérés szerint az

eredményesség a 30. életév felett évente 3,5%-kal alacsonyabb. Egészséges gyer-

mek szülésére a 35 év feletti nô esélye – figyelembe véve a vetélés gyakoriságá-

nak növekedését is – 50%-kal kevesebb, mint egy 25 évesé.33

Az életkor fertilitásra gyakorolt negatív hatásának okai

A petesejtek száma genetikailag determinált, és az életkor elôrehaladtával csök-

ken. Egy egészséges nô petefészkeiben pubertáskor 400-500 ezer a primordiális

tüszô található. A reproduktív életkor során a következô 35–40 évben számuk

néhány százra csökken. Ez a tendencia a menopauza elôtti 10–15 évben felgyor-

sul, és 37–38 éves életkorban a tüszôk száma kb. 25 ezer.28 Negyven év felett a

petesejtek minôsége is jelentôsen romlik, és emelkedik a megtermékenyítésre al-

kalmatlan, kóros kromoszómaállományú (aneuploid) oocyták száma.24 A már

felsoroltakkal párhuzamosan hormonváltozások is bekövetkeznek. Fokozatosan

csökken az inhibin és emelkedik a folliculusstimuláló hormon (FSH) szintje.

A petefészek elégtelen reproduktív mûködésének korai jelei: emelkedett FSH-

és csökkent inhibinszint, normális E2-szintek mellett. Az inhibinszint csökke-

nése már a korábbi években megkezdôdik, de a 40. év körül felgyorsul. Az FSH-


szint a 40. életévig általában a fiziológiás értéken marad, és a menopauzáig a

luteinizáló hormon (LH) szintje sem változik jelentôsen. Ezen hormonváltozá-

sok a hypothalamicus-ovariális tengely közötti feed-back mechanizmus követ-

keztében jelzôi, de okozói is a folliculogenesis minôség romlásának. A menstru-

ációs ciklusok a menopauza elôtt 10–15 évvel még általában szabályosak, de a

ciklushossz fokozatosan csökken a rövidülô folliculusfázisok miatt.

Az életkor elôrehaladtával emelkedik továbbá a fertilitást negatívan befolyá-

soló betegségek elôfordulási gyakorisága is (pl. szexuális úton terjedô fertôzések,

kismedencei gyulladások, endometriosis). A hosszabb expozíciós idô miatt a

környezeti és foglalkozási ártalmak, a túlzott nikotin- vagy alkoholfogyasztás ne-

gatív hatása is kifejezettebben érvényesül.

A környezet és az életmód hatása a fertilitásra

A reproduktív funkciót mindkét nem körében negatívan befolyásolhatják bizo-

nyos életmódbeli tényezôk, környezeti és munkahelyi hatások.

A nôi fertilitást, mivel a petefészkek a testen belül a hasfal és a peritoneum ál-

tal védetten helyezkednek el, a környezeti hatások kevésbé károsítják. Ki kell

azonban emelni néhány életmódbeli tényezô fertilitásra gyakorolt negatív hatá-

sát. Bizonyított a dohányzás,13, 20 a túlzott alkoholfogyasztás,28 a kábítószerek27, 28

és az egészségtelen táplálkozás fertilitást csökkentô hatása. A nikotin káros hatá-

sa annál kifejezettebb, minél fiatalabb életkorban kezdik el a dohányzást. A ká-

bítószerek (pl. marihuána) a gonadotrop releasing hormon (GnRH) -szekréció

gátlása által befolyásolják hátrányosan a fertilitást mindkét nemben, míg a ko-

kain a spermatogenezist gátolja.28 Az elhízás, a túlzott fogyókúrázás és az

anorexiás alkat is károsan befolyásolhatja a folliculogenezist, és így az ovariális

eredetû meddôség okai lehetnek. A szexuális úton terjedô fertôzések, gonor-

rhoea, chlamydia1 stb., és egyéb kismedencei gyulladásokat okozó megbetegedé-

sek a méhkürtök károsításával közismerten meddôséget okozhatnak. A nemi

úton terjedô fertôzések elleni védekezés, a megfelelô szexuális higiénia a nôi

eredetû meddôség megelôzésének eszközei.

A kemoterápiának és a sugárterápiának a petefészek mûködésére kifejtett ir-

reverzibilis károsító hatása ismert.17 Bizonyos – idôben felismert rosszindulatú –

betegségek napjainkban már magas túlélési aránnyal gyógyíthatóak. Ennek kö-

vetkeztében, növekszik azon nôbetegek száma, akik kemo-, illetve sugárterápia

(vagy petefészek-eltávolítás) után kívánnak gyermeket szülni.10 A reproduktív

funkció megôrzésének lehetôségei közé tartozik a preembriók, petesejtek, vagy

ováriumszövet krioprezervációja, majd a kezelés, illetve gyógyulás után az in

vitro fertilizáció elvégzése. A preembriók fagyasztása napjainkban jó hatásfokú


és rutineljárás. Kérdéses azonban az, hogy a rákbetegség kezelésének elkezdése

elôtt idôben lehetséges-e az IVF elvégzése, illetve a kezeléssel járó hormonhatás-

nak a páciens kitehetô-e. A petesejt, illetve az ováriumszövet mélyfagyasztva tá-

rolására és késôbbi, a páciens gyógyulása utáni felhasználására ígéretes kísérle-

tek folynak. A petesejtek a mélyfagyasztás folyamatára rendkívül érzékenyek.

Ennek ellenére a közelmúltban már klinikai terhességekrôl és szülésekrôl is be-

számoltak mélyfagyasztva tárolt petesejtek megtermékenyítése, majd transzfere

után.12, 31 Kísérletek folynak az ováriumszövet (kéregállomány-darabok) bôr alá

történô beültetésével. Az eljárást követôen a petefészek-állomány endokrin mû-

ködését és embriófejlôdést is megfigyeltek.21, 22 A módszerek hazai bevezetésé-

nek a technikai nehézségeken túlmenôen az etikai és jogi kérdések tisztázatlan-

sága szab határt.

A férfi reproduktív funkciót is hátrányosan befolyásolhatják bizonyos életmód-

beli tényezôk, foglalkozási ágak és környezeti hatások. Az életmódbeli tényezôk

közül kiemelendô a dohányzás,11, 20 a túlzott alkoholfogyasztás, az egészségtelen

táplálkozás (elhízás, diabetes) és nagyrészben a motorizációnak köszönhetô

mozgásszegény életmód. A foglalkozási ártalmak közül – mivel köztudott, hogy

a magasabb hômérséklet a spermiogenezist negatívan befolyásolja – kiemelen-

dôk az ülôfoglalkozást végzôk (autóbusz-, kamionsofôrök), továbbá a növényvé-

dô szerekkel, vegyi anyagokkal érintkezôk, a mûanyagiparban és az autógyártás-

ban dolgozók (fényezôk, karosszérialakatosok, hegesztôk).5 A környezeti káros

hatások közül megemlítjük a légszennyezôdést okozó anyagokat, így a kipufogó-

gázokat, azok CO2-, illetve azbeszttartalmát. Kérdéses még, hogy bizonyos tech-

nikai eszközök (mobiltelefon, lap-top) sugárhatása negatívan befolyásolja-e az

ondósejtképzôdést. Mindez alátámasztja a részletes anamnézis felvételének fon-

tosságát.

A meddôségi kivizsgálás jelentôsége

Az asszisztált reprodukciós technikák (ART) elterjedésének és eredményességé-

nek következtében az elmúlt két évtizedben világszerte nôtt a meddôség miatt

orvoshoz fordulók száma.16 Az 1980-as években Franciaországban minden hete-

dik,30 az USA-ban minden ötödik reproduktív korban lévô nô19 szorult orvosi se-

gítségre fertilitási problémák miatt. Az USA-ban 1982–1988 között 25%-kal

emelkedett (1,1 millióról 1,3 millióra) a meddôségi panaszokkal kezelt nôk

száma.28 Magyarországon hasonló statisztikai adatok nem állnak rendelkezésre,

de 15%-os meddôségi gyakorisággal számolva 150-200 ezerre tehetô a fertilitá-

si panaszokkal küzdô házaspárok száma, akik közül becslésünk szerint évente

25-30 ezren fordulnak orvoshoz. Mint azt már említettük, az elsô gyermek vál-


lalásának idôpontja egyre inkább kitolódik, így elôtérbe kerül és felértékelôdik

a házaspárokkal elôször kapcsolatba kerülô háziorvosok16, 25 védônôk és fôleg a

klinikai, kórházi ambulanciákon, magánrendelôkben dolgozó szülész-nôgyógy-

ász szakorvosok szerepe. ôk nagyban elôsegíthetik a meddôség eredményes ke-

zelését, ha sikertelen beavatkozásaik után, idôben irányítják betegeiket a speciá-

lis ellátást biztosító meddôségi centrumba.

A meddôségi kivizsgálás szempontjai

A kivizsgálásnak gyorsnak, eredményesnek és hatékonynak kell lennie. A cél a

meddôség okának feltárása, az adott lehetôségeken belüli kezelése, és szükség

esetén a pár meddôségi centrumba irányítása.

A házaspár (pár) mindkét tagjának kivizsgálása egy idôben és párhuzamosan

kell hogy megkezdôdjön. Megfelelô idôt és körülményeket kell biztosítani a

megbeszélések során. A meddôségi kivizsgálás és kezelés türelmet, odafigyelést,

esetenként emocionális és pszichés támogatást is igényel, hiszen a házaspár ma-

gánéletének legintimebb szférájában, az utódnemzésben kényszerül segítsé-

günkre.

A házaspárokat fel kell világosítani arról, hogy a spontán terhesség létrejöt-

téhez is bizonyos idô kell. A teherbe esés esélye egy ovulációval járó ciklus során,

átjárható kürtök és normális spermiogram esetén sem több, mint 25%. Azt az át-

lagos idôintervallumot, amely fertilis korban lévô egészséges pároknál a spontán

fogamzáshoz szükséges, jól szemlélteti a 1.3 táblázat.9 A meddôségi kezelésre je-

lentkezô fiatal házaspárok egy részénél – akiknél a kivizsgálás során terhesség

létrejöttét kizáró okot nem találunk – számítani lehet egy éven belül spontán ter-

hesség létrejöttére. Ebben közrejátszhat, hogy a pár a kivizsgálás eredményeként

megszabadul attól a lelki tehertôl, amit annak a tudata jelent, hogy képtelenek

az utódnemzésre.


1.3. táblázatA fogamzáshoz szükséges átlagos idôintervallum fertilis korban lévô egészséges párok-nál (Guttmacher-táblázat)

Hónapok száma Terhességi arány (%)

3 576 72

12 8524 93

A meddôségi kivizsgálás és kezelés hatékonyságának növelése

Fontos szerepe van a meddôségkezelés keretében a megelôzésnek, a meddôség-

hez vezetô megbetegedések, környezeti ártalmak, és életmódbeli rossz szokások

lehetôség szerinti kiküszöbölésének. Kiemelt figyelmet kell fordítani a leányok

(potenciális anyák) fertilitásának megóvására, amelynek eszközei lehetnek a ha-

tékony szexuális felvilágosítás, az egészséges életmódra nevelés és a megfelelô

nôgyógyászati ellátás.

Mind a kivizsgálás, mind a kezelés során érvényesíteni kell a progresszív be-

tegellátás elvét. Ismerve a nôk életkorának a fertilitásra gyakorolt negatív hatá-

sát, törekedni kell arra, hogy ne teljenek el évek eredménytelen meddôségi ki-

vizsgálással vagy kezeléssel. Bizonyos idô eltelte után – ami függ a páciens élet-

korától, a meddôség okától – kezelési módot kell változtatni. Kiemelt figyelmet

kell fordítani a 35 év feletti nôk kezelésére. Amennyiben tanácsadásra jelentkez-

nek, és a gyermekvállalás még csak tervként szerepel életükben, fel kell világo-

sítani ôket arról, hogy esélyeik az évek múltával rohamosan csökkenek. 2002-

ben az USA-ban felmérést végeztek 40 éves gyermektelen diplomás nôk köré-

ben. 86%-uk sikeres szakmai pályafutásuk miatt 40 éves életkor utánra tervezte

a gyermekvállalást, annak biztos tudatában, hogy mindez IVF-val teljesül. Reális

esélyük azonban mindössze 10%-körüli.29

A kezelt nôk életkora és az IVF eredményessége közötti összefüggést tüntet-

tük fel intézetünk beteganyagának alapján az 1.1. ábrán. Tapasztalataink alapján


1.1. ábra. A kezelt nôk életkora és az IVF eredményessége közötti összefüggés (n=5132)

– ami egyezik a nemzetközi megfigyelésekkel – a befejezett ciklusokra számított

születési arány az életkor elôrehaladtával fokozatosan csökken.3 A terhesség lét-

rejöttének a valószínûsége 44 éves életkoron túl, vagy 25 mIU/ml bazális FSH-

érték felett az asszisztált reprodukciós technikák alkalmazásának bármelyikével

minimális, szinte nullával egyenlô.23, 28, 32 A több éve tartó ismeretlen eredetû

meddôség olyan eseteiben, ahol a kórelôzményben ovuláció indukciós kezelések

és inszeminációk is szerepelnek, indokolt az ún. diagnosztikus IVF elvégzése.

Amennyiben in vitro körülmények között sem jön létre megtermékenyülés,

az eltérés az ivarsejtek szintjén van (sperma acrosoma hiánya, megvastagodott

zona pellucida stb.).14 Ezért idiopathiás sterilitás esetén a petesejtek egy részét

ICSI-módszerrel termékenyítjük meg.

Összefoglalás

Napjainkban a meddôség népbetegséggé vált, mivel a reproduktív korban lévô

párok 15%-át érinti. Ezért a meddô párok korszerû kezelésének biztosítása elen-

gedhetetlen, különösen a jelenlegi aggasztó demográfiai helyzetben. Szakterü-

letünk kiemelt feladata a gyermeket vállalni akaró, de ehhez orvosi segítségre

szoruló házaspárok korszerû és eredményes kezelése. A meddôségkezelés ered-

ményessége a megszületett gyermekek számával objektíven mérhetô. Megbízha-

tó statisztikai adatok jelenleg csak az IVF-kezelésekrôl vannak. Magyarországon

évente kb. 6500 IVF-kezelést végzünk. Megkezdett kezelési ciklusokra számított

25%-os születési arányt alapul véve ez évente kb. 1600 szülést, és a többester-

hességeket is figyelembevéve, közel 2000 gyermek világrajövetelét jelenti, ami

az élve születések több mint 2%-a. Az ovulációindukciók, inszeminációk után

született gyermekek száma további 1000–1500-ra becsülhetô. Az asszisztált rep-

rodukciós technikák eredményes alkalmazásával optimális esetben az élve szüle-

tések mintegy 5%-a érhetô el. A meddôségkezelés napjainkra interdiszciplináris

területté vált. A gyógyításába a szülész-nôgyógyász szakorvosokon kívül androló-

gusok, nemegyszer endokrinológusok, esetenként pszichológusok bevonása is

szükséges. A meddôséggel foglalkozó szülész-nôgyógyász szakorvosok rendsze-

res továbbképzése, a meddôségi centrumokkal történô szoros együttmûködése a

gyógyítás eredményességét, azaz a születendô gyermekek számát emeli, ami

össztársadalmi, nemzeti érdek.


IRODALOM

1. Arya R. et al.: Incidence of genital Chlamydia trachomatis infection in the male

partners attending an infertility clinic. J Obstet Gynaecol 2005; 25(4):364–7.

2. Baird D.T. et al.: Fertility and ageing Hum Reprod Update 2005; 11(3):261–76.

3. Bernard A. és mtsai.: In vitro fertilizációval szerzett eredményeink és tapasztala-

taink. Magy Nôorv L 1998; 61:183–186.

4. Birg H.: Causes for and consequences of the decline of fertility in Germany.

Zentralbl Gynacol 2004; 126(3):101–11.

5. Claman P.: Men at Risk: Occupation and Male Infertility. Sexuality, Reproduc-

tion & Menopause, 2004, 2; 1:19–26.

6. Dunson D.B. et al.: Changes with age in the level and duration of fertility in the

menstrual cycle. Hum Reprod 2002; 17:1399–1403.

7. Demográfiai évkönyv. Központi Statisztikai Hivatal, Budapest, 2005.

8. Schwartz D., Mayaux M.J.: Female fecundity as a function of age: results of art-

eficial insemination in 2193 nulliparous women with azoospermic husbands.

Federation CECOS NEJM 1982; 306:404–6.

9. Guttmacher A.F.: Factors affecting normal expectancy of conception. JAMA

1956; 161:855.

10. Kwon J.S. et al.: Preserving reproductive function in women with cancer.

Sexuality, Reproduction & Menopause. 2004 December; Vol. 2 No. 2.

11. Jedrzejczak P. et al.: The sperm quality in fertile smokers. Pregl Lek 2004;

61(10):1028-30.

12. Kuwayama M., Vajta G.: Highly efficient vitrification method for cryopreserva-

tion of human oocytes RBM Online 2005; Sep11 (3):300–8.

13. Laurent S.L. et al.: An epidemiologic study of smoking and primary infertility

in women. Fertil Steril 1992; 57:565.

14. Mackenna A.L. et al.: Fertilization rate in couples with unexplained infertility.

Hum Reprod 1992; 7:223.

15. Martin J.A. et al.: Annual summary of vital statistics-2003. Pediatrics 2005;

115:619–34.

16. McLachlan R.I. et al.: Management of the infertile couple. Aust Fam Physician

2005; 34(3):111–3.

17. Molina J.R. et al.: Chemotherapy-induced ovarial failure: manifestations and

management. Drug Saf 2005; 28(5):401–16.

18. Mosher W.D. et al.: Fecundity and infertility in the United States: incidence and

trends. Fertil Steril 1991; 56:192.

19. Mosher W.D. et al.: The demography of infertility in the United States, in Asch

R.H., Studd J.W., editors, Annual Progress in Reproductive Medicine, Parthenon

Publishing Group, Pearl River, New York, 1993, pp. 37–43.

20. Nizard J.: What are the epidemiological data on maternal and paternal smok-

ing? J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2005; 34 Spec No 1:3S347–52.


21. Oktay K. et al.: Embryo development after heterotopic transplantation of cry-

opreserved ovarian tissue. Lancet 2004; 840:363.

22. Oktay K. et al.: Endocrine function and oocyte retrieval after autologous trans-

plantation of ovarian cortical strips to the forearm. JAMA 2001; 286:1490–1493.

23. Pearlstone A.C. et al.: Ovulation induction in women age 40 and older: the

importance of basal follicle-stimulating hormon level and chronological age.

Fertil Steril 1992; 58:674.

24. Pellestor F. et al.: Effect of maternal age on the frequency of cytogenetic abnor-

malities in human oocytes. Cytogenet Genome Res 2005; 111(3-4):206–12.

25. Quinn F.: “We’re having trouble conceving…”. Aust Fam Physician 2005;

34(3):107–10.

26. Scherl H.: Increasing life expectancy-the big social issue of the 21st century?

Z Gerontol Geriatr 2003; 36(2):95–103.

27. Smith C.G. et al.: Drug abuse and reproduction. Fertil Steril 1987; 48:355.

28. Speroff L. et al.: Female Infertility; in Clinical Gynecologic Endocrinology and

Infertility. Fifth Edition, 1994 Williams & Wilkins Baltimore, 809–841.

29. Hewlett S.A.: Fast-Track Women and the Quest for Children. Sexuality, Repro-

duction & Menopause. 2004 March; Vol. 2 No. 1.

30. Thonneau P. et al.: Incidence and main causes of infertility in a resident popu-

lation (1,850,000) of three French regions (1988–1989). Hum Reprod 1991;

6:811–6.

31. Tjer G.C. et al.: Birth of a healthy baby after transfer of blastocysts derived from

cryopreserved human oocytes fertilized with frozen spermatozoa. Fertil Steril

2005; 83:1547–9.

32. Toner J.P. et al.: Basal follicle-stimulating hormone level is a better predictor of

in vitro fertilizition performance than age. Fertil Steril 1991; 55:784.

33. van Noord-Zaadstra B.M. et al.: Delaying child-bearing: effect of age on fecun-

dity and outcome of pregnancy. Br Med J 1991; 302:1361.


A menstruációs ciklus szabályozásaDr. Kovács Péter

Az ovariumoknak két fontos funkciójuk van. Egyfelôl a petefészkek szteroidhor-

monokat termelnek, amelyek bizonyos szervek (pl. endometrium, csont- és ízü-

leti rendszer) megfelelô mûködéséhez elengedhetetlenek. Másfelôl az ovariu-

mokban találhatók a petesejtek, amelyekre a terhesség létrejöttéhez van szükség.

E két funkciónak a mûködési egysége a tüszô.

Az éretlen petesejtek (oogonium) az intrauterin fejlôdés korai szakában ván-

dorolnak a petefészkekbe. Ott számuk sorozatos mitózisok eredményeként gyor-

san emelkedik, és húszhetes korban 6-7 millióra tehetô. A petesejtek genetikai

érése az elsô meiózis profázisáig jut el. Az intrauterin fejlôdés huszadik hetétôl

kezdôdôen az éretlen tüszôk száma folyamatosan csökken. Ez a fogyás lineáris,

csak a perimenopauzában gyorsul fel, válik exponenciálissá. Mire egy nô eléri a

menopauzát, már igen kevés, és többnyire degenerált tüszô marad csak az ová-

riumokban.2

Születéskor a folliculusok száma 1-2 millióra, míg pubertáskor 400-500 ezer-

re tehetô. A tüszôk fogyása terhesség, laktáció, illetve fogamzásgátlás mellett is

folyamatos. A pubertással járó endokrinológiai változások teszik lehetôvé, hogy

a folliculusok az érési folyamat során egészen az ovulációig eljuthassanak.

Folliculogenesis

A tüszôérés hullámokban zajlik. Egy-egy alkalommal több tíz éretlen, primor-

diális tüszô indul fejlôdésnek a nyugalmi állapotból. Ez a fejlôdés mind a pete-

sejtet, mind a granulosa- és a thecasejteket érinti. Körülbelül 85 napba telik, míg

egy primordiális tüszô eljut az ovulációig. A folyamat elsô 70 napját lokálisan

termelôdô növekedési faktorok (epidermal growth factor [EGF], transforming

growth factor alpha [TGF α], insulin-like growth factor [IGF], fibroblast growth

factor [FGF], growth differentiation factor 9 [GDF-9], platelet-derived growth

factor [PDGF] stb.) irányítják. Ez alatt a kb. két és fél hónap alatt jelentôsen nô

a tüszô mérete, mely részben a petesejt megnagyobbodásának, részben az azt

körülvevô sejtek profilerációjának, differenciálódásának köszönhetô. A gonado-

tropinok csak az utolsó két hét fejlôdéséhez nélkülözhetetlenek.

2222....

A lutealis fázis végén, a sárgatest mûködésének hanyatlásával csökken annak

ösztradiol-, progeszteron- és inhibintermelése. A lutealis fázisban emelkedik az

aktivin szintje, amely a menstruációkor a legmagasabb. Ezzel párhuzamosan fel-

szabadul a negatív feed-back alól, és egyre emelkedik a hypophysisbôl kiáramló

folliculusstimuláló (FSH) és luteinizáló hormonok (LH) szintje. Amint a kerin-

gésbe jutó FSH szintje a „küszöbérték” fölé emelkedik, a megfelelô érettségi stá-

diumban levô tüszôk arra reagálva folytatják növekedésüket. A follicularis fázis

6-7. napjára kiválasztódik a domináns tüszô, míg a többi atretizál, és a további

fejlôdés, vagy a késôbbi ciklusok számára elvész. Az érett tüszô az általa termelt

hormonok pozitív feed-back mechanizmusán keresztül kiváltja a ciklusközepi

gonadotropincsúcsot („gonadotropin surge”), amely a tüszô megrepedéséhez

vezet. A petesejt a tuba uterinába jut, míg a tüszôbôl sárgatest alakul ki. Ha a pe-

tesejt megtermékenyül, és az embrió beágyazódik, a trophoblastok által termelt

humán chorialis gonadotropin (hCG) fenntartja a corpus luteum mûködését.

Amennyiben terhesség nem következik be, a sárgatest mûködésének hanyatlásá-

val a ciklus befejezôdik, és megkezdôdik egy újabb.

A folliculogenesis során elsô lépésként a primordialis tüszôk növekedése fi-

gyelhetô meg. A primordialis tüszô az elsô meiózis profázisában levô petesejtbôl

és az azt körülvevô egyrétegû, lapos pregranulosasejtekbôl áll. Az érési folyamat

elsô nyomon követhetô változása, hogy a pregranulosasejtek kocka alakúvá vál-

nak, majd fokozatosan több rétegben veszik körül a petesejtet (primer és szekun-

der tüszô). Az érési folyamat következô fázisában elsôsorban a szekunder tüszôt

körülvevô stromasejtek differenciálódnak, és kialakul a thecaréteg. Ezzel a lé-

péssel lesz közvetlen vérellátása a tüszônek, amely addig a granulosasejtek köz-

ti „gap junction”-okon keresztül táplálkozott. Ebben a stádiumban jelennek meg

elôször FSH, ösztrogén- és androgénreceptorok a granulosasejteken. A thecasej-

tek a továbbiakban belsô és külsô rétegre válnak (theca interna, theca externa).

Ezzel párhuzamosan nô a tüszô folyadéktartalma; üreg, antrum jelenik meg

benne, és kialakul a preantralis majd az antralis és végül a preovulációs tüszô.

Ennek az érési stádiumnak a végére a granulosa- és a thecasejtek érzékennyé vál-

nak az FSH és LH iránt, és a tüszôk beléphetnek az érés utolsó két hetébe, amely

akkor már elsôsorban gonadotropinok által irányított, és melynek során lokális

autokrin és parakrin mechanizmusok is fontos szerepet játszanak (2.1. ábra).Az egy-egy ciklus során a fejlôdés utolsó két hetébe lépô tüszôk kiválasztódá-

sa a follicularis fázist megelôzô lutealis fázis végén, a corpus luteum hanyatlásá-

val indul el. Ahogy csökken az ösztradiol, progeszteron és inhibin termelôdés,

egyre emelkedik az FSH szintje, és amint egy kritikus szint fölé emelkedik, átve-

szi a tüszôk növekedésének irányítását. Az FSH-nak több fontos szerepe van: nö-

veli a granulosasejtek aromatázaktivitását, és ezáltal az ösztrogéntermelôdést,

növeli a granulosasejteken az FSH-receptorok és a thecasejteken (a follicularis


fázis közepétôl a granulosasejteken is) az LH-receptorok expresszióját. Számta-

lan lokális faktor is elôsegíti, finomítja e mechanizmusokat. A FSH serkenti a

granulosasejtek IGF termelését is; az IGF viszont növeli a thecasejtek által ter-

melt androgének mennyiségét, amely a továbbiakban a granulosasejtekben az

ösztradiolszintézis prekurzoraként szolgál. A thecasejtek által termelt andro-

gének és a granulosasejtekben termelôdô ösztradiol autokrin és parakrin me-

chanizmusokon keresztül növelik a granulosasejtek FSH érzékenységét. A gra-

nulosasejtek által szintetizált egyéb fehérjéknek is fontos parakrin szerepük van.

A granulosasejtek állítják elô az aktivint és az inhibint. Mindkettô két láncból ál-

ló polipeptid. Az inhibin alfa és béta láncból áll, és két típusát különböztetjük

meg (inhibin A: alfa-bétaA, inhibin B: alfa-bétaB). FSH stimulálja a granulosa-

sejtekben az inhibin termelôdését. A kisebb tüszôk inhibin B-t termelnek (az in-

hibin A-t a corpus luteum termeli), mely viszont negatívan hat a hypophysisbôl

felszabaduló FSH mennyiségére. Az inhibin miatt csökkenô FSH-termelôdés to-

vább segíti a domináns tüszô kiválasztódását, mivel csak a legérzékenyebb fol-

liculus növekedéséhez lesz elegendô a stimulus. Az inhibin B szintje a follicularis

fázis elején-közepén ér el a legmagasabb szintre, ez egybeesik a domináns tüszô

megjelenésével. Ahogy növekszik a tüszô, egyre fontosabb lesz a szerepe az in-

hibinnek, amely növeli a thecasejtek LH és IGF iránti érzékenységét, és ezáltal

2. A menstruációs ciklus szabályozása 27

2.1. ábra. A folliculogenezis sematikus ábrázolása

stimulálja a thecasejtek androgén termelését. Ovuláció után, LH hatására, elsô-

sorban inhibin A termelôdik a luteinizálódott granulosasejtekben. A különbözô

béta-láncokból álló aktivinnak is több típusa van (aktivin A: bétaA-bétaA, aktivin

B: bétaB-bétaB, aktivin AB: bétaA-bétaB). Az aktivin elsôsorban a kisebb tü-

szôkre hat, amelyeknek a mitotikus osztódását serkenti. Az aktivin emeli az FSH

termelôdését és növeli annak aktivitását a granulosasejteken (elôsegíti az aro-

matizációt). Az aktivin negatívan hat a thecasejtek androgénszintetizáló kapa-

citására. Egy harmadik hasonló struktúrájú fehérje, a follistatin, a hypophysis-

ben termelôdik. A follistatin megköti az aktivint, ezáltal csökkenti annak hatá-

sát. A follistatin az aktivin (amely gátolja a thecasejtek androgénszintézisét)

megkötésével (2.2. és 2.3. ábra) szintén növeli a tüszôben képzôdô androgének

mennyiségét.5, 6

A tüszô meglehetôsen komplex hormonális egység. A már részletezett me-

chanizmusok interakciójának eredményeként, a ciklus 6-7. napjára kiválasztó-

dik a domináns tüszô. Dominánssá az a tüszô tud válni, amelynek granulosase-

jtjein a legtöbb FSH-receptor jelenik meg, és így a leghamarabb lesz képes a

theca által termelt androszténdiont ösztradiollá alakítani, ezáltal az androgén-

ben gazdag környezetet ösztradiolban gazdag miliôvé változtatni. A többi tüszô

így változatlanul androgénekben relatíve túlsúlyban levô hormonális környe-

zetben marad, amely nem kedvez a tüszô fejlôdésének, és atréziájához vezet.


2.2. ábra. A granulosa- és thecasejtek endokrin, parakrin és autokrin regulációja („twocell – two gonadotropin” teória)

Hypophysis

LH-receptorGranulosasejt

Ezenfelül a domináns tüszô egyre több ösztradiolt termel, mely a negatív feed-

back mechanizmusokon keresztül csökkenti az FSH-szintet, így a kisebb tüszôk,

amelyeken amúgy is kevesebb receptor van, nem lesznek képesek tovább növe-

kedni.1, 2, 3, 4, 8

Ovuláció

Amint a domináns tüszô kellô méretet ér el (általában 22–24 mm), és megfelelô

szteroidtermelô kapacitásra tesz szert (legalább 150 pg/ml ösztradiol 48–50 órán

át), az ovulációhoz vezetô folyamat beindul. A tartós ösztradioltermelôdés pozi-

tív feed-back mechanizmusokon keresztül FSH és LH kiugrást fog eredményez-

ni (LH surge), mely elindítja a luteinizációt, és a tüszô megrepedéséhez vezet.

Az LH számos biokémiai változásért felelôs, amelynek eredménye a tüszô meg-

repedése lesz. Az LH különbözô vazoaktív (hisztamin, angiotenzin, platelet acti-

vating factor (PAF) mediátorok fokozott termelôdését indítja el. Ezek nemcsak a


2.3. ábra. Az FSH, LH és szteroid hormonok ciklus alatti változása

tüszôt körülvevô kapillárishálózat bôvülését eredményezik, hanem az erek per-

meabilitását is növelik. Szintén az LH felelôs a tüszôfolyadékban nagyobb meny-

nyiségben megjelenô plazminogén aktivátor, prosztaglandin és leukotrién szint-

jéért. Ezek a mediátorok serkentik a prokollagenáz-kollagenáz átalakulást. A kol-

lagenáz szerepe a tüszôfalban levô kollagén, extracelluláris matrix lebontása, így

segíti elô a tüszô megrepedését. Ovuláció elôtt megfigyelhetô, hogy a domináns

tüszô megduzzad, benne a tüszôfolyadék mennyisége közvetlenül a megrepedés

elôtt felszaporodik. Az LH hatására változik meg a granulosasejtek szteroidter-

melô kapacitása is. A luteinizáció részeként emelkedik a progeszteron szintézise.

A progeszteron valószínûleg már a tüszôrepedésben is szerepet játszik lokális

parakrin mechanizmusokon keresztül. A tüszô megrepedésével a petesejt-cumu-

lus komplex kilökôdik és a tuba uterina fimbrialis-ampullaris részébe kerül.

Az ovuláció részeként a petesejt érése is egy fázissal elôrébb jut, az elsô meiózis

befejezôdik, és a petesejt a második meiózis profázisába lép. A második meiózis

a fertilizációt követôen fejezôdik be. A folliculus megrepedését, és a petesejt ki-

lökôdését követôen a tüszô sárgatestté alakul, és a ciklus szekréciós fázisára jel-

lemzô változások elindításáért lesz felelôs.2

Lutealis fázis

Az ovulációt követôen a tüszô sárgatestté alakul és ezzel megváltozik a funkció-

ja is. A különbözô szteroidhormonok szintézisében részt vevô enzimek aktivitá-

sa jelentôsen módosul. Nô a 3-β-hidroxiszteroid dehidrogenáz aktivitása és

csökken a 17-20-liáz aktivitása, így androgének helyett egyre több progeszteron

termelôdik. Progeszteron mellett azonban továbbra is termel ösztradiolt a cor-

pus luteum. A sárgatest fázisban termelôdô szteroidok primer szerepe, hogy az

endometriumot az implantációhoz megfelelô állapotba hozzák. Amennyiben

terhesség nem alakul ki, a sárgatest funkció hanyatlásával (13-14 nappal az ovu-

lációt követôen) megindul a menstruáció, és a ciklus befejezôdik.

A gonadotropintermelôdés szabályozása

Az FSH és az LH a hypophysis elülsô lebenyében termelôdô peptidhormonok.

Szintézisüket a hypothalamusból felszabaduló gonadotropin-releasing hormon

(GnRH) irányítja, de jelentôsen befolyásolják az ovariumokban termelôdô szte-

roidok is. A GnRH tíz aminosavból álló peptid, amely a mediobasalis hypothal-

amusban szintetizálódik és tárolódik. Innen pulzálva szabadul fel; a pulzusok

amplitúdóját és frekvenciáját mind szteroid-, mind peptidhormonok és külön-


bözô stimuláló, illetve gátló neurotranszmitterek (opioidok, neuropeptid-Y, sze-

rotonin, prolaktin, noradrenalin, GABA stb.) regulálják. Alapállapotban (follicu-

laris fázis) 60–90 percenként egy GnRH-pulzus figyelhetô meg, de mind a pul-

zusfrekvencia, mind az amplitúdó változik a ciklus során. A lutealis fázisban rit-

kábbak a pulzusok, de az amplitúdójuk nagyobb. A hypothalamusból felszaba-

duló GnRH a hypophysisnyélben futó portális keringésen keresztül éri el az agy-

alapi mirigy elülsô lebenyét, ahol a gonadotrop sejtek felszínén található recep-

torokhoz kapcsolódik. Ennek eredményeként emelkedik az FSH és az LH szin-

tézise és szekréciója. A gonadotropinok a szisztémás keringésen keresztül jutnak

el az ovariumokhoz, ahol a receptoraikon keresztül befolyásolják a tüszôk funk-

cióját. Az ovariumokból felszabaduló ösztradiol elsôsorban a hypophysisen ke-

resztül csökkenti a gonadotropinok termelôdését (negatív feed-back). Tartósan

emelkedett ösztradiolszintézis szintén a hypophysisen keresztül váltja ki a cik-

lusközepi gonadotropin (FSH és LH is) surge-öt (pozitív feed-back). A tüszôre-

pedés kb. 36 órával a gonadotropin surge-öt követôen jelentkezik. A ciklus má-

sodik felében a progeszterontermelôdés dominál. A progeszteron feed-back el-

sôsorban a hypothalamust érinti, ahol a GnRH-pulzusok frekvenciájának csök-

kenése (follicularis fázis: minden 60–120 perc, lutealis fázis: 180–240 perc), il-

letve a pulzusok amplitúdójának növekedése figyelhetô meg. Ez a változás elsô-

sorban az LH termelôdésének kedvez, mely a corpus luteum mûködésének

fenntartásához elengedhetetlen.2

Endometrialis ciklus

A petefészek ciklikus mûködését követi az endometrium is. A méhnyálkahártyá-

ban lezajló folyamatok négy fázisra oszthatók: proliferációs, szekréciós, menst-

ruációs és regenerációs fázisra. A méhbelhártya két rétegre, bazális és funkcio-

nális rétegre oszlik. Egy-egy ciklus során a funkcionális rétegben játszódnak le a

fontosabb változások.

Proliferációs fázis

A menstruáció végén az egyre emelkedô ösztradiolszint hatására a méhnyálka-

hártya aktív proliferációba kezd. Ez a mirigyeket, a stromát és az ereket is érin-

ti. Ennek eredményeként az endometrium egyre vastagabb lesz. Szövettani vizs-

gálat során eleinte egyenes, majd a késôbbiekben kanyargós lefutású mirigyek

figyelhetôk meg. Az endometrium proliferációjával párhuzamosan az epithe-

lialis sejtek differenciálódása is nyomon követhetô, a sejtek felszínén microvillu-


sok, ciliák jelennek meg. Ezek felada-

ta az endometrium által termelt vála-

dék megfelelô elosztása. A proliferá-

ciós fázist elsôsorban az ösztradiol sza-

bályozza. A méhbelhártya hámsejtjei

egyre gazdagabbá válnak ösztrogénre-

ceptorokban. A proliferációs fázis vé-

gére az ösztradiol növeli a progesz-

teronreceptorok számát is, elôkészítve

az endometriumot a szekréciós fázisra

(2.4. ábra).

Szekréciós fázis

Az ovulációt követôen az endomet-

riumban napról napra pontosan kö-

vethetô változások állnak be, melyeket

elsôsorban a sárgatest által termelt

progeszteron irányít. A progeszteron

az ösztradiolreceptorok csökkenését is

elôidézi. Az ovulációt követôen annyi-

ra jellegzetesek az endometriumban

megfigyelhetô változások, hogy a szö-

vettani kép alapján ± két napon belü-

li pontossággal meg lehet a ciklusna-

pot állapítani. Az ovulációt követô

harmadik napon a mirigyeket borító

hámréteg sejtmagjai alatt vakuólumok

jelennek meg, amelyek glikogént tar-

talmaznak. A következô napokban a va-

kuólumok a mirigyek luminális felszíne

felé vándorolnak, majd az ovulációt kö-

vetô 6-7. napon a glikogén a mirigylu-

menbe szekretálódik. Ez a szekréciós folyamat egybeesik a beágyazódással,

amennyiben terhesség következik be. A lutealis fázis második felében a jelentô-

sebb változások a stromában zajlanak. Ahogy a kapillárisok permeabilitása nö-

vekszik, fokozott ödéma figyelhetô meg e rétegben, a stroma decidualizálódik.

Tizenkét-tizenhárom nappal az ovulációt követôen egyre nagyobb számban ta-

lálhatók fehérvérsejtek a stromában, míg közvetlenül a menstruációt megelô-


2.4. ábra. Proliferációs fázisban lévô en-dometrium szövettani képe (Dr. IványiBéla egyetemi tanár SZTE Patológiai Inté-zet felvételei)

zôen vörösvértestek is megjelennek az

extravascularis térben. A stromában

lezajló változásokkal párhuzamosan

az endometrium funkcionális rétegét

ellátó érhálózat is jelentôs proliferá-

ción megy keresztül (2.5. ábra); az erek

száma nô, lefutásuk egyre kanyargó-

sabbá válik.7

Menstruációs fázis

Ahogy a lutealis fázis végén csökken a

progeszteron szintje, csökken a miri-

gyeket borító hámsejtekben található

lizoszómák membránstabilitása is.

Ezekbôl a lizoszómákból különbözô

proteolitikus enzimek szabadulnak

fel, melyek megkezdik az endometri-

um lebontását. Az így keletkezô apró

kapillárissérülések helyén micro-

thrombusok képzôdnek, amelyek to-

vábbi ischaemiához, nekrózishoz ve-

zetnek. Ezekkel a folyamatokkal egy

idôben nô a felszabaduló proszta-

glandinok (elsôsorban PGF2α) meny-

nyisége. A PGF2α egyrészt vasoconstric-

tio útján további ischaemiát, másrészt

a myometrium összehúzódásai réven a

nekrotikus szövettörmelék kilökôdését

eredményezi, és beindul a menstruáció.

Regenerációs fázis

A menstruációs fázis végén elindul a bazális rétegben levô endometriumszige-

tekbôl a regeneráció. A regenerációt primeren az akkor egyre növekvô mennyi-

ségben termelôdô ösztradiol indítja el. Ennek során eleinte horizontális terjedés

útján az endometrium összefüggô rétegben beborítja a méhüreget, majd a pro-

liferációs fázisba lépve többrétegûvé válik.


2.5. ábra. Szekréciós fázisban lévô endo-metrium szövettani képe (Dr. Iványi Bélaegyetemi tanár SZTE Patológiai Intézetfelvételei)

Az ováriumok és az endometrium normális mûködésének ismerete segít a kó-

ros eltérések patomechanizmusának jobb megértésében és a megfelelô terápia

kiválasztásában.

IRODALOM

1. Armstrong D.T., Dorrington J.H.: Estrogen biosynthesis in the ovaries and testes.

Adv Sex Horm Res 1977; 3:217–258.

2. Gougeon A.: Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and

hypotheses. Endocr Rev 1996; 17:121–155.

3. Gougeon A.: Ovarian follicular growth in humans: ovarian ageing and popula-

tion of growing follicles. Maturitas 1998; 30:137–142.

4. Hillier S.G.: Gonadotropic control of ovarian follicular growth and develop-

ment. Mol Cell Endocrinol 2001; 179:39–46.

5. Hillier S.G. et al.: Effect of recombinant activin on androgen synthesis in cul-

tured human thecal cells. J Clin Endocrinol Metab 1992; 72:1206–1211.

6. Hillier S.G. et al.: Effect of recombinant inhibin on androgen synthesis in cul-

tured human thecal cells. Mol Cell Endocrinol 1991; 75:R1–6.

7. Noyes R.W. et al.: Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril 1950; 1:3–9.

8. Zeleznik A.J.: Follicle selection in primates: “Many are called but few are

chosen”. Biology of Reproduction 2001; 65:655–659.


Anamnézis, fizikális és diagnosztikus vizsgálatDr. Kovács Péter

Meddôségrôl beszélünk, ha egy év után rendszeres, az ovuláció idejére esô há-

zasélet ellenére terhesség nem jön létre. Különbözô okok járulhatnak hozzá a

meddôség kialakulásához. A leggyakoribb okok: férfi eredetû meddôség, ovulá-

ciós zavar vagy mechanikus akadály (tubák, uterus vagy a cervix rendellenessé-

ge), amelyekkel az esetek mintegy 75–80%-a magyarázható. A kivizsgálásnak

minden esetben a pár mindkét tagját érintenie kell, ugyanis egyszerre több,

meddôséghez vezetô probléma is fennállhat. Elsô lépésként részletes anamné-

zis-felvétel és megfelelô fizikális vizsgálat szükséges. A minimálisan, minden

esetben elvégzendô vizsgálatokon kívül, az anamnézis vagy a fizikális vizsgálat

alapján egyéb tesztek is szükségessé válhatnak. Célszerû az egyszerûbb, a pá-

ciens számára is könnyebben elvégezhetô diagnosztikus beavatkozásokkal kez-

deni, és az invazívabb eljárásokat az indokolt esetekre meghagyni.

Anamnézis, fizikális vizsgálat

A jó anamnézis sok esetben már fél megoldást is jelenthet. Fontos tudni, hogy

primer vagy szekunder sterilitásról van-e szó, illetve mióta próbálkozik ered-

ménytelenül a pár. A próbálkozásokról további információt adhat, hogy valami-

lyen az ovulációt jelzô módszert alkalmaztak-e (LH-teszt, az alaphômérséklet

mérése).

Amennyiben a páciens már volt terhes, a megelôzô terhesség kimenetelérôl

is tájékozódjunk: mennyi ideig próbálkozott a terherbeeséssel, hogyan végzô-

dött (szülés, vetélés, terhességmegszakítás, extrauterin graviditás), volt-e a ter-

hesség alatt vagy a szülés során valamilyen komplikáció, szoptatott-e, a menst-

ruáció mikor és hogyan jött meg a szülés után?

Kérdezzük meg, hogy alkalmazott-e a páciens valaha valamilyen fogamzás-

gátló módszert (hormonális, IUD, barrier stb.), és ha igen, elôfordult-e a hasz-

nálat során valamilyen szövôdmény. Visszatértek-e a rendszeres ciklusok a mód-

szer abbahagyását követôen?

3333....

Miután az esetek közel 30%-ában ovulációs probléma áll fenn, a ciklusok le-

folyásának részletes ismerete elengedhetetlen:

Mennyi idôs korban volt a menarche? Amennyiben 16 éves kor után, késôi

volt-e az egyéb serdülôkori változások jelentkezése (pubarche, növekedés,

telarche).

Hány naponta jön meg és rendszeres-e a vérzése?

Hány napig tart egy-egy ciklus?

Milyen a ciklusok lefolyása (vérzés mennyisége, fájdalom jelenléte)? Ameny-

nyiben a ciklusok rendszertelenek, történt-e már kivizsgálás, kezelés?

Számos nôgyógyászati kóresemény ronthatja a teherbeesés esélyét, vagy csök-

kentheti egy sikeres terhesség kihordásának valószínûségét: petefészekciszta,

myoma, endometriosis, a genitális rendszer bármilyen fejlôdési rendellenessé-

ge, meno-metrorrhagia, endometriumpolyp, cervix-rendellenesség a kórelôz-

ményben. Fontos információt jelenthet korábbi nemi betegség, a petefészek

vagy a petevezetô gyulladása miatti kezelés. Hasznos tudni, hogy bármilyen se-

bészeti beavatkozás – elsôsorban hasi mûtét –, vagy nôgyógyászati mûtét szere-

pel-e a kórtörténetben.

Krónikus belgyógyászati betegségek nehezíthetik a teherbe esést, vagy ter-

hesség alatt jelenthetnek problémát. Amennyiben a páciensnek valamilyen kró-

nikus betegsége van, lényeges tudni, hogy kezelik-e gyógyszeresen, ezek a készít-

mények terhesség alatt alkalmazhatók-e, illetve a terápia megnyugtatóan van-e

beállítva. Esetleges káros szenvedélyeket (dohányzás, alkohol és egyéb élvezeti

szerek fogyasztása) is érdemes feljegyezni, és a teherbe esés elôtt arról lehetôleg

le kell szoktatni a pácienst. Segíthet a késôbbiekben, ha röviden felmérjük a kü-

lönleges táplálkozási szokásokat, valamint, hogy rendszeresen sportol-e a páciens.

A családi anamnézis rövid áttekintése örökletes problémákra deríthet fényt.

Néhány kérdés erejéig érdemes kitérni a pár férfi tagjára is: kezelték-e korábban

urológiai problémával, volt-e bármilyen urológiai beavatkozása, átesett-e olyan

kezelésen/betegségen amely csökkentheti a herék mûködését.

Az anamnézis igen fontos része, hogy volt-e már a párnál meddôségi kivizs-

gálás, kezelés, ha igen, annak részletes ismerete megkönnyítheti a további teen-

dôket.

A fizikális vizsgálat elején érdemes a testsúlyt, testmagasságot rögzíteni.

A külsô genitáliák vizsgálata során a nemi szôrzet alakja, a clitoris nagysága

androgén túlsúlyra utalhat. Bizonyos fejlôdési rendellenességek már a külsô ge-

nitáliák vizsgálata során kiderülhetnek. A cervix megtekintése fôleg korábbi

cervixmûtétet követôen indokolt. Bimanuális vizsgálat során a méh mérete, po-

zíciója, mobilitása, érzékenysége válhat nyilvánvalóvá, illetve az adnexumok kó-

ros elváltozásaira derülhet fény. Az emlô vizsgálata is része a fizikális vizsgálat-


nak, amelynek során spontán váladékozásra, alakra, érzékenységre, illetve bôr-

elváltozásokra érdemes odafigyelni. Androgéntúlsúllyal járó problémák esetén a

hirsutismus kiterjedtségét a Ferriman–Gallway-módszerrel lehet objektíven fel-

mérni. Inzulinrezisztens állapotra utalhat acantosis nigricans jelenléte a tarkón,

vagy a könyökön.

A továbbiakban a petefészek mûködés felmérésével, ill. a rendszertelen cik-

lusok diagnosztikájával fogunk foglalkozni.

Ciklusdiagnosztika

Miután a két leggyakrabban megfigyelt kórok a meddôség hátterében az ovulá-

ciós zavar és a férfi eredetû meddôség, ezek vizsgálatával érdemes elindulni.

A férfi kivizsgálása spermiumanalízissel kezdôdik, indokolt esetben azonban fi-

zikális, endokrinológiai, ultrahang vagy egyéb képalkotó eljárásra, illetve gene-

tikai vizsgálatra lehet szükség (l. 8. fejezet).

A ciklusokat akkor tekintjük rendszeresnek, ha minimum 21, vagy maximum

35 naponta rendszeresen jelentkezik a havi vérzés. Ha a vérzés 35 napnál ritkáb-

ban fordul elô oligomenorrhoeáról, míg 21 napnál gyakoribb ciklusok esetén

polymenorrhoeáról beszélünk. Rendszeres ciklusok az esetek nagy részében

ovuláció jelenlétére utalnak, de ritkán elôfordulhatnak ovuláció hiányában is.

Számos vizsgálattal lehet az ovuláció meglétét igazolni. Ébredési hômérséklet-

mérés (basal body temperature, BBT), ultrahang (UH), vizelet luteinizáló hor-

mon (LH) -teszt, endometriumbiopszia, és a szérum progeszteronszintjének

meghatározása használható fel erre a célra.

A ciklus második felében a sárgatest által termelt progeszteron a centrális ter-

moregulációs központban az egyensúlyi állapotot kb. 0,5 °C-kal magasabbra ál-

lítja. Ennek eredményeként a reggeli ébredési hômérséklet magasabb lesz.

Az alaphômérséklet megfelelô elemzéséhez a páciensnek minimum egy teljes

cikluson keresztül minden reggel felkelés elôtt a hômérsékletét meg kell mérnie.

Ovuláció esetén bifázisos görbét kapunk, ha az egyes értékeket összekötjük. Ez a

módszer nemcsak idôben hosszadalmas (többször egymás utáni ciklusokban is-

métlik meg a páciensek a méréseket), de sok benne a hibalehetôség. Például lá-

zas állapot esetén nem értékelhetô az eredmény. Az alaphômérséklet meghatá-

rozása segíthet azonban abban, hogy az ovuláció idejét egy-egy ciklusban nagy

valószínûséggel ki lehessen következtetni.

Az ovulációt 24–36 órával elôzi meg a ciklusközepi LH-csúcs, ami vizelettesz-

tekkel kimutatható. Sajnos a tesztek egy része fals eredményt adhat, illetve ha az

LH-szint már eleve magas, a teszt elveszti precizitását.3 Ezzel együtt jó hasznát

veheti a páciens, ha az együttléthez a megfelelô napokat akarja megválasztani.

3. Anamnézis, fizikális és diagnosztikus vizsgálat 37

Egy tipikus 28 napos ciklusnál a tesztelést érdemes a 10. nappal elindítani. A há-

zaséletet a pozitív teszt napjára és az azt követô napra célszerû idôzíteni.

Ultrahangvizsgálatokkal nyomon lehet követni az érésben levô tüszôt. Spon-

tán ovuláció 22–24 mm-es nagyságnál várható. A tüszô összeesése, és szabad fo-

lyadék megjelenése a cul-de-sacban ovulációra utal. A pontos nyomon követés

azonban többszöri vizitet igényel.

A szekréciós fázisban az endometrium jellegzetes változásokon megy keresz-

tül. Szövettani vizsgálattal igazolni lehet a progeszteronhatást, így indirekt mó-

don az ovulációt is. A szekréciós fázisban elvégzett endometriumbiopszia segít-

ségével az is megállapítható, hogy a változások a ciklus napjának megfelelnek-

e, vagy sem.6 Korábban úgy vélték, hogy több mint két nap eltérés a szövettani

kép és a ciklusnap között a lutealis fázis elégtelenségére utal. Egy újabb tanul-

mány viszont azt igazolta, hogy a nem meddô, korábban már terhességet sikere-

sen kihordó nôk nagy részénél is megfigyelhetô két napnál nagyobb eltérés, így

ennek a vizsgálatnak a klinikai értéke megkérdôjelezhetô.1, 4 A biopszia elvégzé-

se ellen szól az is, hogy a meddô nônél célszerû a méhüregen belüli invazív vizs-

gálatok számát limitálni.

A legegyszerûbb, objektív módja az ovuláció igazolásának a ciklus második

felében a szérum progeszteronszintjének meghatározása. A 3 ng/ml feletti érték

már ovulációra utalhat, de a luteális fázis közepén 10 ng/ml feletti értéket tar-

tunk megfelelônek.

Indirekt módon ovulációra utalhat még a cervixnyák vizsgálata. Az ovulációt

megelôzô néhány napban a nyák mennyisége bôséges lesz, víztartalma növek-

szik, és jellemzôen nyúlós, áttetszô, bô váladék figyelhetô meg. Az ovulációt kö-

vetôen a nyák mennyisége csökken, és tapadóssá válik.

Az ovarium funkcionális vizsgálata

Az ovarium funkcionális állapotának felmérése segíthet mind a tanácsadásban,

mind a megfelelô kezelés, stimulációs protokoll, a gyógyszer és a gyógyszer dó-

zisának megválasztásában. Leginkább a ciklus eleji hormon meghatározások ter-

jedtek el. Ez legtöbbször folliculusstimuláló hormon (FSH) és az ösztradiolszint

meghatározását jelenti a ciklus 2-4. napja között. Minél magasabb ez az érték,

annál rezisztensebb az ovarium a mûködését serkentô stimulációval szemben.

Az ovariumban levô apró tüszôk inhibint (inhibin B) termelnek, amely az FSH

csökkenését eredményezi. Amennyiben kevés tüszô van az ovariumban, ez a feed-


back is jelentéktelenebb lesz, és az FSH szintje emelkedik. Az FSH-szintet min-

den esetben ösztradiollal párban érdemes megmérni, mert a magasabb ösztra-

diolszint is lenyomja az FSH-t, és fals „normális” eredményt kaphatunk. In vitro

fertilizáció (IVF) kapcsán figyelték meg, hogy a ciklus elején emelkedett ösztra-

diolszint is negatív prognosztikus értékû a kezelés kimenetelét illetôen. Stimulá-

cióra adott normális válasz várható attól a pácienstôl, akinek a ciklus eleji FSH-

szintje 10 IU/l alatt van (a határérték laboronként eltérhet), illetve az ösztra-

diolszintje 50 pg/ml alatt van. Ha az FSH-szintje 15 IU/l felett van, kifejezetten

magas a leállított stimulációk száma, és igen kicsi a terhességek elôfordulásának

valószínûsége. A magas hormonértékeknek más a jelentôségük fiatal és idôsebb

páciensek esetében. Míg fiataloknál a kedvezôtlen értékek a petefészek csökkent

mûködésére, de a petesejt megtartott minôségére utalnak, addig idôsebb (40 év

feletti) páciensek esetében mennyiségi és minôségi romlásra is. A napi gyakor-

latban a magas értékeket gyakran megismételjük. Fontos azonban tudni, hogy

hiába kapunk alacsonyabb értéket az ismételt méréskor, az ovarium a rosszabb

értéknek „megfelelôen” fog reagálni a kezelésre. Ösztrogéntartalmú készítmény

szedésekor a hormonmeghatározásoknak nincs értelme.2, 7, 8

A ciklus eleji FSH-, ösztradiolmeghatározás alternatívája lehet a szintén cik-

lus elején meghatározott inhibin B vagy anti-müllerian hormonszint megméré-

se. Ezek a klinikai gyakorlatban azonban nem terjedtek el.

Gyakorlati jelentôsége lehet azonban a dinamikus vizsgálatoknak. A petefé-

szek több tüszô érésével reagál a clomiphene citrátra (CC) és a gonadotropinok-

ra. A clomiphene citrát challenge teszt eredményei is jól korrelálnak a stimulá-

ciós kimenetellel. Ennél a tesztnél a ciklus 5–9. napjáig napi 100 mg-os dózis-

ban kell CC-t szedni. A ciklus 3. és 10. napján kell az FSH-szintjét meghatároz-

ni. Amennyiben a 10. napon annak szintje 25 IU/l fölé emelkedik, akkor a teszt

beszûkült ovariummûködésre utal. Az FSH ilyen nagyfokú emelkedése arra utal,

hogy kevés tüszô van az ovariumban, amelyek csak kevés inhibint termelnek, így

nincs ami gátat vessen az FSH emelkedésének.5 Hasonlóan mûködik a gonado-

tropin stimulációs teszt, melyben a hormonértékek változását öt nap gonadotro-

pinadagolás után mérjük meg. Amennyiben az ösztrogénszint nem emelkedik,

nem várható jó válasz az ovariumoktól.

A ciklus elején elvégzett ultrahangvizsgálat során meg lehet határozni az

antralis tüszôszámot. Minél kevesebb apró tüszô található a vizsgálatkor, annál

rosszabb stimulációs válasz várható. Az antralis tüszôszám, a ciklus elején meg-

határozott FSH- és ösztradiolszinttel együtt adja a legmegbízhatóbb információt

az ovarium mûködésérôl.

3. Anamnézis, fizikális és diagnosztikus vizsgálat 39

IRODALOM

1. Coutifaris C. et al.: NICHD National Cooperative Reproductive Medicine

Network. Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is not related to

fertility status. Fertil Steril 2004; 82:1264–72.

2. Klingman I., Rosenwaks Z.: Differentiating clinical profiles: predicting good

responders, poor responders, and hyperresponders. Fertil Steril 2001;

76:1185–1190.

3. McGovern P.G. et al.: NICHD National Cooperative Reproductive Medicine

Network. Absence of secretory endometrium after false-positive home urine

luteinizing hormone testing. Fertil Steril 2004; 82:1273–1277.

4. Myers E.R. et al.: NICHD National Cooperative Reproductive Medicine Net-

work. Interobserver and intraobserver variability in the histological dating of the

endometrium in fertile and infertile women. Fertil Steril 2004; 82:1278–1282.

5. Navot D. et al.: Prognostic assessment of female fecundity. Lancet 1987;

2:645–647.

6. Noyes R.W. et al.: Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril 1950; 1:3–9.

7. van Rooij I.A. et al.: Women older than 40 years of age and those with elevated

follicle-stimulating hormone levels differ in poor response rate and embryo

quality in in vitro fertilization. Fertil Steril 2003; 79:482–488.

8. Toner J.P.: Age = egg quality, FSH level = egg quantity. Fertil Steril 2003;

79:491.


Az ovuláció zavarával járó állapotokDr. Kovács Péter

A meddôség kivizsgálása kapcsán az esetek 25–30%-ában a tüszôérés zavarát

igazoljuk, amelynek változatos formái lehetnek.

Amenorrhoea

Menstruáció hiányában amenorrhoeáról beszélünk. Két típusát, primer és sze-

kunder amenorrhoeát különböztetünk meg. Ha 14 éves korig nem jön meg az

elsô vérzés, és a nemi fejlôdés egyéb jelei sem láthatóak, illetve a magasság el-

marad a várttól, primer amenorrhea diagnózisa áll fenn. Szintén primer ame-

norrheát lehet diagnosztizálni a menstruáció hiányában megfelelô nemi fejlôdés

mellett 16 éves korban. A szekunder amenorrhoea diagnózisa akkor állítható fel,

ha a vérzés legalább három korábbi ciklus intervallumának megfelelôen, vagy

hat hónapig kimarad.

Vérzés hiánya eltérésre utalhat az uterus, az ovarium, a hypophysis vagy a

hypothalamus mûködésében. Az anamnézis és a fizikális vizsgálat jelezhet bizo-

nyos problémákat (táplálkozási zavar, fizikai terhelés, galactorrhoea, hirsutis-

mus, acne stb.). Amenorrhoea esetén egy szexuálisan aktív nô esetében, elsô lé-

pésként a terhességet kell kizárni. Amennyiben nem terhesség áll a vérzéskima-

radás hátterében, a továbbiakban a hormonális okok kivizsgálása javasolt. A pro-

laktin fokozott termelôdése rendszertelen ciklusokhoz vezethet. A pajzsmirigy

nagyfokú mûködésbeli zavara is felboríthatja a ciklusokat. Prolaktint a ciklus el-

sô felében, a reggeli órákban és nem közvetlenül étkezés után érdemes mérni.

Magas értéket még legalább egy további méréssel célszerû igazolni (l. hyperpro-

lactinemia). Hypothyreosis mellett gyakrabban figyelhetô meg hyperprolactine-

mia, ezért a pajzsmirigymûködés szûrése TSH-meghatározással elengedhetet-

len. Ezekkel a mérésekkel párhuzamosan érdemes megnézni, hogy a vérzés

gyógyszeresen meghozható-e vagy sem. Amennyiben az endometriumot

ösztrogénhatás érte, de az ovuláció nem történt meg, akkor progeszteron hatá-

sú készítmény szedését követôen megvonásos vérzésnek kell megjönnie. Öt-tíz

nap progeszteron hatású készítmény (pl.: medroxy-progeszteron acetát 10 mg/nap)

szedését követô 2–7. napon belül vérzésnek kell jelentkeznie. Vérzés bekövetkez-

4444....

te mûködôképes endometriumra és az ovuláció hiányára utal. A megvonásos

vérzés elmaradása vagy hypooestrogenismusra, vagy funkcionális endometrium

hiányára utal. Ebben az esetben célszerû egy mesterséges ciklust felépíteni ösztra-

diollal és progeszteronnal, és megfigyelni, hogy lesz-e vérzés a készítmények ab-

bahagyását követôen. Amennyiben változatlanul nem jelentkezik vérzés, az az en-

dometrium rendellenességére utal. A méhüreg és endometrium állapota külön-

bözô vizsgálatokkal mérhetô fel (ultrahang, szonohiszterográfia, hiszteroszal-

pingográfia, hiszteroszkópia) (l. 5. fejezet). Ha az ösztrogén-progeszteron keze-

lést követôen a megvonásos vérzés rendben megfigyelhetô, akkor az a hypophy-

sis-hypothalamus elégtelen mûködésére utal. Ebben az esetben FSH-, LH-meg-

határozás a következô lépés. Magas gonadotropinértékek ovariumelégtelenségre

utalnak (l. korai petefészek-elégtelenség, premature ovarian failure, POF), míg

alacsony hormonértékek hátterében a hypophysis vagy a hypothalamus elégte-

len mûködése állhat.

Hypothalamus eredetû zavarok (hypogonadotrop hypogonadismus)

A mediobasalis hypopthalamusban helyezkednek el a GnRH-t termelô sejtek,

melyek hálózatként mûködve, pacemaker jelleggel szekretálnak GnRH-t.

Az egy-egy pulzus során felszabaduló GnRH a hypophysisnyélben futó portális

keringésen keresztül éri el a hyophysist, ahonnan az FSH- és LH-hormonok fel-

szabadulását eredményezi. A GnRH-neuronok aktivitását számtalan neuro-

transzmitter, peptid- és szteroidhormon szabályozza. A hypothalamus mûködé-

si zavarához vezethet a GnRH-neuronok hiánya, vagy a megváltozott stimuláló-

gátló input.

Kallman-szindróma

Az organogenezis során a GnRH-neuronok a szaglóhámmal együtt fejlôdnek.

Amennyiben a GnRH-neuronok nem vándorolnak a rendeltetési helyükre, az a

reprodukciós tengely mûködési zavarát okozhatja. Ebben az esetben centrális

hypogonadismus figyelhetô meg. Kallman-szindróma fennállása esetén a

menstruációs ciklusok kimaradnak, a szekunder nemi jelleg nem kifejezett, a go-

nadotropin és szteroidhormonok szintje alacsony. Ehhez járul még a csökkent

szaglás a szaglóhám fejlôdési zavarának következményeként. A probléma hátte-

rében a KAL gén mutációja áll. Ezen gén által kódolt fehérje felelôs a GnRH-

neuronok megfelelô helyre történô migrációjának irányításáért.36 Amennyiben a


páciens terhességet tervez, a tüszôérés különbözô stimuláló hatású kezeléssel ér-

hetô el. A megfelelô tüszôéréshez mind FSH-, mind LH-hormonokra szükség

van. Amennyiben a technikai háttér biztosított, GnRH adagolható pulzálva

(GnRH pumpa, 75 ng/ ttkg minden 60 percben, intavénásan). Ennek a módszer-

nek az az elônye, hogy a fiziológiás körülményeket biztosítja, és egy tüszô érését

eredményezi.3, 25, 34 Amennyiben pumpa nem áll rendelkezésre, vizelet alapú go-

nadotropinok (FSH- és LH-tartalom is) vagy a rekombináns FSH és LH kombi-

nációja (rLH 75 IU/ nap) alkalmazható sikeresen.7, 39 A terhesség elsô trimeszte-

rében progeszteron- és ösztradioltámogatás szükséges.

Funkcionális hypothalamicus amenorrhoea

A hypothalamus mûködése más állapotokban is felborulhat. Szélsôséges táplál-

kozás (anorexia, bulimia), és az igen nagyfokú fizikai terhelés is reprodukciós za-

varokat okozhat. Ezek a különbözô „stresszek” többféle gátló neurotranszmit-

teren keresztül fejtik ki hatásukat. Nagyfokú súlyvesztés esetén csökken az adi-

pocytákban termelt leptin mennyisége, amely egyike a normális GnRH-szekré-

ciót biztosító hormonoknak. A különbözô gátló neurotranszmitterek (pl. GABA)

részben közvetlenül, részben interneuronokon keresztül fejtik ki hatásukat a

hypothalamusban. A kortizol az egyik leggyakrabban emlegetett hormon, amely

az ilyen jellegû stresszhelyzetben nagyobb mennyiségben termelôdik, és gátolja

a hypothalamusban található GnRH-neuronok normális mûködését. Ezekben az

esetekben a testsúly normalizálása, illetve a fizikai terhelés csökkentése (a stressz-

tényezô kiiktatása) jelenti a legideálisabb megoldást. Az ilyen páciensek kezelé-

se több szakterület (belgyógyászat, pszichiátria, nôgyógyászat, endokrinológia,

táplálkozástudomány) koordinált együttmûködését igényli.42, 43

Hypophysis eredetû zavarok

A hypophysis elülsô lebenye több trophhormont is termel. Amennyiben az ade-

nohypophysist bármilyen sérülés éri, annak változatos mûködés kiesése figyel-

hetô meg. Ez érinthet egy-egy hormont vagy akár többet is. Az elülsô lebeny sé-

rülését okozhatja vascularis inzultus, trauma, fertôzés vagy mûtét. Hypophysis

eredetû zavarban alacsony gonadotropin értékek mérhetôk, alacsony ösztradiol-

lal együtt, hasonlóan a hypothalamusmûködés kieséséhez. A két eredet megkü-

lönböztetését a hypothalamus-hypophysis régió radiológiai vizsgálata (CT vagy

MRI), illetve további endokrinológiai tesztek teszik lehetôvé. Intravénásan adott

GnRH bolus után (100 μg), a hypothalamus elégtelen mûködése esetén, meg-

4. Az ovuláció zavarával járó állapotok 43

tartott hypophysisfunkció mellett, emelkedés figyelhetô meg az FSH- és LH-

értékekben. Amennyiben azonban a hypophysis mûködése sérül, az nem lesz ké-

pes több FSH-t vagy LH-t szekretálni, így az értékek nem változnak.

Sheehan-szindróma (empty sella syndrome)

Képalkotó eljárásokkal ritkán üres sella turcica (empty sella syndrome) diag-

nosztizálható. Ennek hátterében korábbi hypophysismûtét, a hypophysis kör-

nyékét ért sugárterápia, a sella fenekét képzô képletek congenitalis hiánya vagy

vascularis inzultus állhat. A hypophysisinfarctus manapság már ritkán fordul

elô. Amíg a volumenpótlás nem volt ilyen színvonalú, gyakrabban fordult elô

postpartum vérzést követôen. A hypophysis a terhesség alatt megnagyobbodik,

elsôsorban a prolaktint termelô sejtek hypertrophiája miatt, és így igen szenzi-

tívvé válik ischaemia iránt. Amennyiben a szülést jelentôsebb vérveszteség kísé-

ri, és a hiányzó volumen nem kerül megfelelô pótlásra a hypophysis ischaemiás

nekrózisa léphet fel (Sheehan-szindróma). Ez lehet részleges, vagy teljes, érint-

het egy-egy hormont, vagy akár többet is. Tipikusan a laktáció hiánya, szekun-

der amenorrhoea, a szôrzet ritkulása és a pajzsmirigy csökkent mûködése kísé-

ri. A kivizsgálás részeként az összes elülsô lebenyben termelt hormon mennyisé-

gét vizsgálni kell. Ehhez különbözô provokációs tesztek állnak rendelkezésünk-

re. Intravénásan beadható GnRH, TRH és megfelelô idô elteltével az FSH, LH,

TSH, illetve PRL szintjének emelkedését várhatjuk, amennyiben nincs jelentô-

sebb funkciókiesés. Az inzulintolerancia-teszttel a növekedési hormon (growth

hormone GH) és az ACTH-termelôdés vizsgálható hasonló módon. Amennyi-

ben a hypophysis nem képes nagyobb mennyiségben termelni ezeket hormono-

kat, akkor a megfelelô funkció kiesése vagy csökkenése következik be. A kiesett

mûködés kielégítô pótlása (ösztrogén, L-tiroxin, glükokortikoid, mineralokor-

tikoid, GH stb.) szükséges. Amennyiben a késôbbiekben terhesség a cél, a pete-

fészek megfelelô stimulációja FSH- és LH-tartalmú készítményekkel (hMG vagy

rekombináns FSH és LH kombinációja) érhetô el.21

Hyperprolactinemia

Az amenorrhoea, anovuláció hátterében az esetek kb. 20%-ában hyperpro-

lactinemia áll. A hypophysis elülsô lebenyének daganatai közül a prolaktinter-

melô tumorok a leggyakoribbak (kb. 50%-a a hypophysisadenomáknak). Majd-

nem minden esetben jóindulatú elváltozásról van szó, amelyet a ciklusok rend-

szertelensége, akár amenorrhoea is, tejszerû váladékozás az emlôbôl és testszer-


te sûrûbb szôrnövekedés jellemez. A klinikai kép általában korrelál a szérumpro-

laktinszinttel. A prolaktin csökkenti a GnRH-pulzusok frekvenciáját (egyéb neu-

rotranszmittereken keresztül), és így a sárgatest fázis elégtelenségétôl a komplett

amenorrhoeáig bármilyen eltérést okozhat.

A kivizsgálás részeként fontos a hypothyreosis kizárása, mivel azt gyakran

enyhe hyperprolactinemia kíséri. Enyhe hyperprolactinemia található a poly-

cystás ovarium szindróma kapcsán is. Bizonyos gyógyszerek, elsôsorban pszichi-

átriai készítmények, szedése mellett is magasabb prolaktinértéket lehet mérni

(antipszichotikumok, Ca-csatorna-blokkolók, H2-gátlók, antidepresszánsok). To-

vábbi kivizsgálást megelôzôen terhességre is gondolni kell, mely fiziológiás hy-

perprolactinemiával jár. Az utóbbi idôben egyre több teret szentelnek a macro-

prolactinemiának a hyperprolactinemia differenciáldiagnosztikájában. Ez fehér-

jéhez kapcsolódó prolaktint jelent, amely biológiailag inaktív, viszont az immu-

nológiai tesztekkel kimutatható. Ezért amennyiben a klinikai kép nem korrelál

a laboreredményekkel, érdemes ezt a vizsgálatot elvégezni, és a „big” prolaktint

meghatározni.

Mivel a prolaktinszintnek jellegzetes ciklusbeli és napszaki ingadozása van,

célszerû azt a follicularis fázisban, a reggeli órákban mérni. Az emelkedett érté-

ket több méréssel kell kontrollálni a mérési hiba kizárása céljából. Magas pro-

laktinérték mellett, a jellegzetes klinikai tünetek hiányában érdemes a biológiai-

lag kevésbé aktív, úgynevezett „big” prolaktin meghatározása, melynek jelenléte

klinikai tünetek hiányában gyógyszeres kezelést nem igényel. A hypophysis ra-

diológiai vizsgálata igazolhat microadenomát (< 1 cm), macroadenomát (>1 cm)

vagy egyéb térfoglaló elváltozást (pl. craniopharyngeoma). A prolaktin az egyet-

len olyan hormon az elülsô lebenyben, amelynek termelôdése állandó gátlás

alatt áll (dopamin). Amennyiben a hypophysisnyél diszlokálódik (pl. daganatok

által), dopamin nem jut kellô mennyiségben a hypophysisbe, és a prolaktinszint

megemelkedik. Nagyobb adenoma nyomást gyakorolhat a chiasma opticumra és

jellegzetes látótérkiesést okozhat (bitemporális hemianopsia). Ilyen panaszok

neurológiai, szemészeti konzultációt tehetnek szükségessé.

Hyperprolactinemia kezelése során gyógyszeres kezelés, mûtéti megoldás

vagy sugárterápia jöhet szóba. Kezelés javasolt meddô pácienseknél, amenor-

rhoea esetén, galactorrhoea kezelésére, illetve amennyiben adenoma jelenléte

igazolódott és mérete növekszik. Microadenoma esetén, rendszeres ciklusok

mellett, amennyiben terhességet nem tervez a páciens, megfelelô monitorizá-

lással gyógyszeres kezelés nem feltétlenül szükséges.

Dopaminagonisták sikeresen alkalmazhatók a hyperprolactinemia terápiájá-

ban. A legtöbb tapasztalat bromocriptinnel gyûlt össze. A kezelés célja annak a

minimális dózisnak a beállítása, amelynek kapcsán a prolaktinszint normalizáló-

dik, és a tünetek javulnak. A tipikus kezdô dózis napi 2,5 mg, de néha 10 mg-ra


is szükség lehet. A gyógyszer szedését mellékhatások kísérhetik. Gastrointesti-

nalis panaszok és ortosztatikus hipotenzió a két fô panasz. A mellékhatások el-

kerülése céljából érdemes a gyógyszert vacsora után, lefekvéskor bevenni.

Amennyiben így is panaszok jelentkeznek, a kezdô dózis tovább csökkenthetô,

majd a panaszok múlásával a dózis emelhetô. Amennyiben így sem tolerálja a

páciens a gyógyszert, hüvelyen keresztül is alkalmazható. Mellékhatások hüvelyi

adagolás mellett igen ritkák. Az esetek több mint 80%-ában a prolaktinszint nor-

malizálódása figyelhetô meg, a galactorrhoea csökken, a ciklusok rendszeressé

válnak. Nagyobb daganatok esetén azok méretének csökkenése figyelhetô meg.5, 29

Bromocriptin eredménytelensége esetén más dopaminagonistákkal jó ered-

mények érhetôk el. A cabergoline hoszabb felezési idejû dopaminagonista,

amelynek szedése mellett a mellékhatások ritkábbak. Hetente egyszer szükséges

adagolni. Terhesség alatti hatásairól viszonylag kevés információnk van, így med-

dô nôk között szedése nem javasolt.

Amennyiben a páciens sikeresen teherbe esett a bromocriptin szedése mel-

lett, az abbahagyható, amennyiben nem macroadenoma állt a hyperprolactine-

mia hátterében. Microadenomák az esetek kevesebb mint 5%-ában növekednek

terhesség alatt. Amennyiben mégis változna a mérete, és ez panaszokat okoz,

a gyógyszer újra adható. Tumornövekedés sokkal gyakoribb macroadenoma

mellett, az esetek 15–20%-ában várható. Macroadenoma mellett a bromocriptin

szedése folyamatosan javasolt terhesség alatt.

Manapság a prolactinomák (micro és macro egyaránt) ellátása primeren

gyógyszeres. Amennyiben a páciens nem reagál a gyógyszeres terápiára, azt nem

tolerálja, vagy a tumor gyorsan növekszik és neurológiai tüneteket okoz, sebészi

beavatkozás jöhet szóba. A hypophysis legkönyebben a transsphenoidalis úton

érhetô el. Mûtétet követôen az esetek 70%-ában várható teljes javulás. Gyakran

(10–30%) azonban a hypophysis egyéb mûködésének kiesése követi a beavatko-

zást. A mûtétet meningitis, cerebrospinalis folyadékcsorgás, vagy diabetes insipi-

dus komplikálhatja.

Manapság sugárterápia a mûtéti kezelés kiegészítéseként jön csak szóba. Su-

gárterápiát követôen is kialakulhat panhypopituitarismus.

Összefoglalásként elmondható, hogy a hypophysisadenomák közel fele pro-

lactinoma. Hypooestrogenismus, rendszertelen ciklusok, emlôfeszülés vagy

meddôség esetén kezelés javasolt. Függetlenül az adenoma méretétôl elsô lépés-

ként gyógyszeres terápia jön szóba. Terhesség esetén a gyógyszeres kezelés leál-

lítható, de a tumor növekedése esetén célszerû újraindítani. Hyperprolactine-

mia mellett a páciens nyugodtan próbálkozhat szoptatással.28, 29, 35, 44


Korai petefészek-elégtelenség

A két ovariumban levô tüszôk száma fokozatosan csökken, ahogy egy nô végig-

halad a reprodukciós éveken. Ez a csökkenés már a 20. intrauterin héttôl meg-

figyelhetô, és egészen a menopauzát megelôzô utolsó néhány évig lineárisnak

mondható. A tüszôk atresiája, így számuk csökkenése, terhesség, laktáció és fo-

gamzásgátlás mellett is megtartott. Amikor már nem marad több tüszô a pete-

fészekben, annak mûködése leáll. Ez nem csak a ciklusok elmaradásában, ha-

nem jellegzetes hormonális és fiziológiás változásokban manifesztálódik.

A menopauza átlagos kezdete 50-52 év. Bizonyos esetekben a tüszôk fogyása fel-

gyorsul, és a petefészek leállása ennél lényegesen hamarabb következik be. Ha

az ovarium 40 éves kor elôtt áll le, korai menopauzáról, korai petefészek-elégte-

lenségrôl beszélünk („premature ovarian failure”). Ennek lehetnek nyilvánvaló bel-

sô és külsô okai, de a legtöbb esetben a kiváltó ok nem egyértelmû, idiopathiás

ovariumelégtelenségrôl van szó. Korai petefészek-elégtelenség a nôk 1-2%-ában

dokumentálható.

A korai petefészek-elégtelenséget a menopauzára is jellemzô változások kí-

sérik. A ciklusok elmaradnak, bár a nôk egy részénél idôrôl idôre, elôre nem

kiszámítható módon lehet még egy-egy ciklus. Az ösztrogéntermelés nagy-

mértékben csökken. Ezt vasomotortünetek és a hypooestrogenismust kísérô

genitális atrófia kapcsán különbözô genitális panaszok kísérhetik. A hüvelyfal

turgorának csökkenése, és a mirigyek csökkent szekréciójának eredménye-

ként hüvelyszárazság, égô, viszketô érzés, illetve nemi kontaktus kapcsán dys-

pareunia léphet fel. A kötôszövetek csökkent elaszticitása miatt a nôk egy ré-

szénél inkontinencia jelentkezhet. A csökkent petefészek-mûködéssel járó ala-

csony ösztradioltermelôdés a csontrendszerre is kedvezôtlenül hat. A csontok

a maximális csontsûrûséget a serdülôkor végére, fiatal felnôttkorra érik el.

Amennyiben már ilyen korán nincs megfelelô ösztrogéntermelôdés, eleve

nem tud a csontsûrûség kellô mértéket elérni. A reprodukciós évek vége felé,

a menopauzát megelôzôen pár évvel, már megkezdôdik a csontritkulás folya-

mata. A csontritkulás gyorsaságától, és a kiindulási állapottól függ, hogy ki-

nél lesz ennek a folyamatnak klinikai jelentôsége. Amennyiben ez a folyamat

lényegesen korábban megkezdôdik, és a hiányzó hormonokat nem pótoljuk,

a csontritkulásnak és szövôdményeinek nagymértékben megnô a valószínû-

sége.23

Egy fiatal nô számára ezen tünetek mellett fontos, hogy a korai petefészek-

elégtelenség a teherbe esés esélyét is jelentôsen befolyásolja.


Etiológia

A petefészek elégtelen mûködését számos orvosi beavatkozás eredményezheti.

Mint minden gyorsan osztodó sejt, a petesejtek is érzékenyen reagálnak az ôket

érô különbözô toxikus hatásokra. Bár fiatalkorban a malignus betegségek elô-

fordulása ritka, kezelésükre sokszor sugárterápia vagy kemoterápia jelentheti a

megoldást. Sugárkezelés nemcsak olyan esetben káros, amikor a sugárzás köz-

vetlenül a petefészket éri, hanem a szórt sugárzás is negatívan befolyásolhatja a

mûködését. Amennyiben lehetôség van rá, célszerû az alhasat árnyékolni keze-

lés közben, hogy a szórt sugárzás hatását csökkenteni lehessen. Másik megoldást

jelenthet az ovarium hasfalhoz történô fixálása, amelynek kapcsán a közvetlen

sugárhatást el lehet kerülni. A kemoterápia elôl sajnos nem lehet „elrejteni” a

petefészkeket. A kemoterápia gonadotoxikus hatása függ a választott szertôl,

a dózisától, és attól, hogy hány terápiás ciklusban alkalmazzák. A petesejtekre

leginkább az alkiláló szerek károsak. A kezelés végére a petefészek mûködése

vagy teljesen, vagy részben megtartott, vagy leállt. Hoszabb-rövidebb átmeneti

periódus után elôfordulhat, hogy a petefészek mûködése valamilyen fokban re-

generálódik és a ciklusok visszatérnek. Mivel erre nem lehet számítani, kemo-

vagy sugárterápia elôtt, ha mód van rá, a késôbbi reprodukcióval is kell foglal-

kozni. Több lehetôsége is van a terápiára váró asszonynak. Amennyiben stabil

párkapcsolata van, és a meddôségi kezelésnek nincs ellenjavallata, IVF-kezelés

jöhet szóba, az embriók elektív krioprezervációjával. Ennek azonban több aka-

dálya is lehet. Bizonyos esetekben nincs idô az IVF-kezelésre, a hormonális sti-

mulációnak ellenjavallata van, vagy a páciens nem él stabil kapcsolatban. Ilyen

esetben két további lehetôség jön szóba. Több esetben írták le petesejtek, vagy

petefészekszövet sikeres fagyasztását. Felengedés után a petesejtek laborban to-

vább érlelhetôk, majd megtermékenyíthetôk, a petefészekrészlet pedig visszaül-

tethetô. Bár sikeres beavatkozásokról már publikáltak, ezek a technikák egyelô-

re igen kis hatásfokúak és kísérleti jellegûnek tekinthetôek. Jelenleg bizonyítot-

tan, sikeresen járható útnak az IVF-kezelés embriófagyasztással tekinthetô.

Amennyiben sem embrió, sem petesejt, sem petefészek fagyasztására nem került

sor, és a remisszióban levô páciensnek nincs petefészek-mûködése, donor pete-

sejt felhasználása IVF keretein belül, vagy adoptáció jelenthet megoldást.6

Egyéb orvosi tevékenység is nagymértékben ronthatja a petefészek mûködé-

sét. Az ovariumok funkciója olyan mértékben csökkenhet mûtéti beavatkozást

követôen, hogy a tüszôérés akadályozott lehet. Súlyos kismedencei vérzés, vagy

myomás uterus kezelésében jöhet szóba az arteria uterinák kétoldali embolizá-

ciója. Ennek kapcsán „kóbor” polivinil-alkohol partikulumok az ovarium érellátá-

sát is kompromittálhatják. Ez is petefészek-elégteleséghez vezethet, de megfele-

lô kollaterális keringés kialakulása esetén az ovarium visszanyerheti mûködését.


Bizonyos esetekben genetikai háttere van a petefészek-elégtelenségnek. Y-

kromoszóma jelenléte a karyotípusban vagy nem megfelelô számú, struktúrájú

X-kromoszóma (pl. Turner-szindróma) is a tüszôk felgyorsult fogyását eredmé-

nyezi. A Turner-szindrómára jellegzetes külsô jegyek is utalhatnak, és a 45 XO

karyotípus igazolja annak jelenlétét. Turner-szindrómás páciensek kivizsgálásá-

nak egyéb belsô szervek (urogenitalis, cardiovascularis) épségének megállapí-

tásásra is ki kell térnie. Amennyiben az érintett sejtvonal mellett ép sejtvonal is

található (mozaicizmus), megtartott petefészek mûködés, sôt terhesség is elkép-

zelhetô.

A petefészek mûködése romolhat különbözô autoimmun betegségek része-

ként. Ezek a folyamatok általában több endokrin szervet érintenek (polyglandu-

laris elôfordulás), így a klinikai kép változatos lehet. Az érintett szerveknek meg-

felelôen hypothyreosis, anemia perniciosa, mellékvese-elégtelenség, diabetes,

a kalcium-anyagcsere zavara vagy petefészek-elégtelenség, illetve ezek kombiná-

ciója jelentkezhet. Ovarium vagy gonadotropin receptor ellenes ellenanyagok is

okozhatják a petefészek csökkent mûködését.

Ritkán fertôzések (mumps oophoritis), anyagcsere-rendellenesség (galacto-

saemia) vagy enzimdefektusok állhatnak a leállt petefészek-mûködés hátteré-

ben. A dohányzás káros hatását fontos kiemelni. Dohányosok között a természe-

tes menopauza is hamarabb következik be, de a még mûködô ovariumuk is a ná-

luk 2-3 évvel idôsebb nôkéhez hasonlóan funkcionál.23

Diagnózis, kivizsgálás

Az anamnézis felvétele után, bizonyos esetekben már sejthetô a diagnózis (ko-

rábbi kemoterápia, hôhullámok jelenléte stb.). Más esetekben hormonvizsgála-

tok segíthetik a pontos diagnózis felállítását. Korai petefészek-elégtelenségben

az amenorrhoea mellett, alacsony ösztradiol- és magas gonadotropinértékek

mérhetôk (hypergonadotrop hypogonadismus). Célszerû a mérést legalább egy-

szer kontrollálni, hogy ne egy ciklusközepi gonadotropin surge alapján állítsuk

fel a diagnózist.

Amennyiben a hypergonadotrop hypogonadismus diagnózisa beigazolódott,

további vizsgálatok szükségesek. A genetikai eredet kizárása céljából fontos a ka-

ryotípus meghatározása. Ez elsôsorban fiataloknál szükséges (35 év alatt), mert

a genetikai eredetû petefészek-elégtelenség legtöbbször már fiatalkorban jelent-

kezik. A karyotípus meghatározással Y-kromoszóma jelenlétét is ki kell zárni.

Amennyiben Y-kromoszóma jelen van, a gonádokat el kell távolítani, mert jelen-

tôsen megemelkedik a malignus elfajulás kockázata. Ezalól a tesztikuláris femi-

nizáció jelent kivételt, ahol a gonádok eltávolításával meg kell várni a pubertás-


kor végét, hogy a csontok növekedése megfelelô legyen. Ebben az esetben a

malignus elfajulás igen ritka ilyen fiatal korban.

Mivel a petefészkek elégtelensége egyéb endokrin szervek elégtelenségével

párosulhat, azok vizsgálata is szükségessé válik. A pajzsmirigy mûködés felméré-

se, pajzsmirigyellenes antitestekkel (antimicrosomalis, antithyreoglobulin anti-

test), mellékvese mûködés vizsgálata, diabetesre szûrés, a calcium-anyagcsere

vizsgálata, és indokolt esetben lupus, rheumatoid arthritis irányában is szüksé-

ges vizsgálódni.

A hypooestrogen állapot a genitális traktust és a csontrendszert érinti legin-

kább, ezért a csontsûrûség vizsgálata, minden tartós hypooestrogenismussal já-

ró állapotban javasolt.23

Kezelés, meddôségi kezelés

A terápiát a megfelelô egyéb endokrinológiai eltérés korrekciójával, illetve Y-

kromoszóma jelenlétekor a gonádok eltávolításával kell kezdeni.

Második lépésben célszerû hormonpótlást beállítani, mert fiziológiásan a

szervezetnek ennyi idôs korban (reprodukciós évek) ciklikus ösztrogén és pro-

geszteron jelenlétére van szüksége. Ezzel a korai osteoporosis kialakulását lehet

megelôzni. Ez lehet fogamzásgátló tabletta vagy a menopauzában használatos

hormonpótló szerek bármelyike. Amennyiben megtartott az uterus, fontos, hogy

progeszteronnal rendszeresen megvonásos vérzést hozzunk meg, így megakadá-

lyozzuk az endometriumban kóros szövettani folyamat kialakulását.

Sokkal nehezebb a helyzet, amennyiben a páciens terhességet is tervez. A ha-

gyományos ovulációindukciós módszerek még nagy dózisú gonadotropinok adá-

sa mellett sem vezetnek eredményre. Míg egy-egy esetleírás sikeres „stimuláció-

ról” számol be, azok nagy valószínûséggel olyan ciklusok, amelyekben spontán

is lett volna tüszôérés. Korai petefészek-elégtelenségben elôfordulhat egy-egy

ciklusban spontán tüszôérés. Ennek a valószínûsége növekszik hormonpótlással

(nem orális anticoncipienssel). A POF-val diagnosztizált nôk körülbelül 10%-a

számíthat spontán ovariumaktivitásra. Sajnos nem lehet tudni, hogy ez melyik

ciklusban fog bekövetkezni. Nagyobb a valószínûsége fiataloknál, azoknál akik-

nél a diagnózis még „friss”, és azoknál akik hormonpótlást kaptak. A magas

gonadotropinszint egyéb szuppressziója (danazol, GnRH-analóg) azonban nem

vezet sikerre.19, 30, 38

Többen vizsgálták, hogy autoimmun eredetet feltételezve, immunszuppresz-

szió javítja-e a folliculogenesis esélyeit. Nagyobb dózisú kortikoszteroid adásával

ritkán ugyan, de sikerült tüszôérést dokumentálni, ám az ilyen esetek meglehe-

tôsen sporadikusak voltak.9, 20


A terhességre legjobb esélyt a donor petesejt felhasznála jelenti. Az uterus

hormonálisan elôkészíthetô az embrió befogadására. Donor petesejt felhaszná-

lása mellett, a recipiensnek a donoréhoz hasonló esélye van a teherbe esésre.

A korai petefészek-elégtelenség diagnózisa esetén a páciens meddôségi keze-

lésébe célszerû pszichológust is bevonni, hiszen ez az állapot jelentôs lelki teher-

rel is jár.

A korai petefészek-elégtelenség a 40 év alatti nôk 1-2%-át érinti. Hormon-

pótlással a páciensek kb. 10%-ánál sikerülhet spontán a terhesség. Kortikoszte-

roidszuppresszió, gonadotropinstimuláció vagy IVF-kezelés saját petesejttel nem

vezet sikerre. Az ideális megoldást a donor petesejttel elvégzett asszisztált repro-

dukciós beavatkozás jelenti.

Polycystás ovarium szindróma

A polycystás ovarium szindróma (PCOS) az egyik leggyakoribb endokrinológiai

kórkép; a reproduktív korú nôk 5–10%-ában diagnosztizálható. A PCOS az ovu-

láció zavarával járó leggyakoribb és az egyik legtöbbet diagnosztizált rendelle-

nesség a meddôségi kivizsgálás során. Stein és Leventhal figyelt fel elôször a hir-

sutismus, az obesitas, a meddôség és a polycystás, megnagyobbodott ovariumok

közötti kapcsolatra. 1935-ben írták le a kórképet, azonban a pontos patomech-

anizmusa azóta sem ismert.37 Nem csak a pontos patomechanizmus nem ismert,

de a kórkép felismerése sem egységes. Míg Európában elsôsorban az ovariumok

ultrahangos morfológiájára fektetik a hangsúlyt (4.1. ábra), addig Észak-Ameri-

kában a klinikai és laboratóriumi eltérések dominálnak a diagnózis felállítása-

kor. Egységes diagnosztikus kritériumokra több okból is szükség van. Ha a pá-

cienseket nem azonos szempontok alapján identifikáljuk, akkor a különbözô ta-

nulmányok eredményei nem lesznek a napi gyakorlatban hasznosíthatók. Ez azt

jelenti, hogy egy bizonyos gyógyszer,

vagy mûtéti beavatkozás, melyet „egy-

féle” PCOS-s páciensen próbáltak ki,

nem biztos, hogy más kritériumok

alapján jellemzett pácienseken is ha-

sonlóan hat. Az egységes diagnoszti-

kus kritériumok kidolgozása érdeké-

ben 2003-ban Rotterdamban konfe-

renciát tartottak. Itt az a megegyezés

született, hogy PCOS-t a következô

kritériumok közül, legalább kettônek

a meglétekor lehet diagnosztizálni:


4.1. ábra. Polycystás ovarium

oligo-, anovuláció; hyperandrogenemia vagy klinikai hyperandrogenismus (hir-

sutismus, acne, clitoromegalia, virilizáció); polycystás kinézetû ovariumok

(nyolc-tíz 10 mm-nél kisebb szubkapszuláris tüszô). A diagnózis felállításához

egyéb hyperandrogenismussal járó endokrinológiai okokat ki kell zárni (hyper-

prolactinemia, congenitalis adrenalis hyperplasia, Cushing-szindróma, pajzsmi-

rigyfunkciós zavar, mellékvese eredetû hyperandrogenismus, iatrogén hyperan-

drogenismus).14, 40

Tünetek, diagnosztikus vizsgálatok

A páciensek változatos klinkai panaszokkal jelentkezhetnek. Van akinek a ciklu-

sok hiánya, rendszertelensége a fô probléma, van aki kozmetikai okokból (hir-

sutismus, acne) keresi fel orvosát, van aki az obesitasra keres megoldást, míg a

páciensek jelentôs része meddôség miatt fordul orvosához. Bármi is a primer

probléma, a kivizsgálásnak mindig teljeskörûnek kell lennie. A kivizsgálás elsô

lépése az anamnézisfelvételével és fizikális vizsgálat. A fizikális vizsgálat során

különösen a hirsutismus, acne jelenlétét, a testsúly, testmagasság mérését, illet-

ve a genitáliák vizsgálatát kell elôtérbe helyezni. A hirsutismus objektív felméré-

sét szolgálja a Ferriman–Gallway-score, melynek során különbözô testrészeken

mérjük fel a szôrzetet és erôsségét.15 Inzulinrezisztens állapotot kísér a bôr jel-

legzetes elváltozása (acanthosis nigricans), amely elsôsorban a tarkótájon, hajla-

tokban figyelhetô meg. Laborvizsgálatokkal a hyperandrogenismus egyéb okait

szeretnénk kizárni (PRL-, TSH-, 17-OH-progeszteron-, kortizol-, DHEAS-, tesz-

toszteronmeghatározás). Indokolt esetben a mellékvesék képalkotó eljárással

történô vizsgálata is szóba jöhet. A petefészek vizsgálata FSH-, LH- és ösztradiol-

méréssel történik, lehetôleg a ciklus vagy a megvonásos vérzés elején. Ha a cik-

lusok rendszertelensége régóta fennáll, és a méhnyálkahártya vastag, célszerû

biopsziával kizárni hyperplasia vagy malignus elfajulás jelenlétét. Ultrahang se-

gíti az ovariumok morfológiai vizsgálatát is. Mivel a PCOS jelentôs metabolikus

zavarokkal járhat, minden esetben fontos a zsírháztartás (összkoleszterin, LDL-

koleszterin, HDL-koleszterin, triglicerid, májfunkció), és a cukorháztartás vizs-

gálata (orális glükóztolerancia-teszt).8, 11, 22

Etiológia

Különbözô magyarázatok láttak napvilágot a szakirodalomban, melyek ovarium,

mellékvese vagy hypothalamicus eredetû zavarként, illetve anyagcsere rendelle-

nességként magyarázzák a szindrómát. Több tanulmányban mutatták ki, hogy a


szteroidmetabolizmusban szerepet játszó mellékveseenzimek aktivitása eltér a

normális kontrollpopulációban mérhetô értékektôl. A mellékvese koleszterinbôl

állít elô különbözô hormonokat, többek között ösztrogéneket és androgéneket

is. A hormontermelô kapacitás primeren az ACTH kontrollja alatt áll. PCOS-s

pácienseken végzett vizsgálatok magasabb 17-20-dezmoláz és 17-hidroxiláz ak-

tivitást írtak le. A szteroidmetabolizmus ilyen irányú eltolódása az androgénter-

melôdésnek kedvez. Úgy tûnik, hogy a mellékvese ACTH iránti érzékenységét

az inzulin fokozza. A mellékvesébôl származó androgének közvetlenül is befolyá-

solják a tüszôérést, de mivel a szervezeten belül több helyen (zsírszövet, közpon-

ti idegrendszer) is ösztrogénekké aromatizálódnak, indirekt negatív hatásuk is

van.

Hasonló androgén szintetizációs zavart az ovariumban is leírtak. A follicularis

apparátusban a thecasejtek felelôsek az androgén termeléséért. A thecasejtek

LH kontrollja alatt állnak, de számtalan egyéb faktor is befolyásolja aktivitásu-

kat. Inzulin és IGF is stimuláló hatással van a thecasejtek androgén termelésére.

Felmerült, hogy centrálisan az FSH és LH szekréciós mechanizmusa nem

megfelelô. PCOS-s páciensekben a GnRH-pulzusok frekvenciája emelkedett,

és ez a hypophysis LH-termelésének kedvez, míg az FSH szekréciója megtartott.

Ezt az úgynevezett fordított alaphormonaránnyal is igazolni lehet, amikor is a

LH szintje magasabb mint az FSH-é a ciklus elején. A GnRH szekréciójának el-

térése lehet genetikai eredetû, de a feed-back megváltozása is szerepet játszhat

benne, mivel a periférián termelôdô androgének a központi idegrendszerben

ösztrogénné aromatizálódnak. A nagyobb mennyiségben termelôdô LH az and-

rogének termelésének kedvez a petefészkekben, mely ugyancsak az ismert klini-

kai képhez vezethet.

Az utóbbi években egyre több közlemény foglalkozott a szindrómához leg-

több esetben társuló inzulinrezisztenciával (IR), és jelenleg ez az egyik leginkább

elfogadott magyarázat a kórkép etiológiájaként. Ezen elképzelés szerint az inzu-

linreceptor nem megfelelô foszforilációja (szerin a tirozin helyett) eredményez

csökkent transzmembrán szignál transzdukciót. Egyes elképzelések szerint tu-

mornekrózis-faktor α (ΤΝF α) az egyik mediátora a rendellenes foszforilációnak.

Ahhoz, hogy az inzulin a szerepét megfelelôen ellássa, nagyobb mennyiségben

kell termelôdnie. Az IR foka azonban szervenként eltér. Az ovariumok például

megtartják eredeti szenzitivitásukat, így rájuk a nagyobb mennyiségben jelenle-

vô inzulin serkentôleg hat, részben saját, részben az IGF-receptorokon keresztül.

Ez a hatás az elôbb említett mechanizmuson keresztül a thecasejteket érinti, ahol

serkenti az androgéntermelôdést. Az androgének viszont a kisebb tüszôk atresiá-

ját eredményezik, így a tüszôérés felborul, a ciklusok rendszertelenné válnak.

A PCOS-s nôk legalább fele túlsúlyos. Az obesitas önmagában is IR-val jár. PCOS

kapcsán azonban az IR a testsúlytól függetlenül is kimutatható, így a pluszsúly


önmagában nem ad megfelelô magyarázatot a kórkép etiológiájára. Egy másik

magyarázat szerint az intracelluláris glükóztranszporterek expressziója zavart,

és ez eredményezi az inzulin-anyagcsere felborulását. IR legalább a páciensek

felénél elôfordul, azonban nem mindegy, hogy milyen vizsgálattal próbáljuk a

gyakoriságát kimutatni. Klinikai tanulmányokban, meglehetôsen komplex be-

avatkozással lehet a legpontosabban felmérni az inzulin- és glükózfelhasználást.

Az úgynevezett „hyperinsulinemic euglycemic clamp” egy speciális vizsgálat,

melynek során inzulin- és glükózinfúzió bekötése melletti több órán át rendsze-

resen levett vérmintákból lehet felmérni a glükóz- és inzulinszint alakulását. Ez a

vizsgálat a klinikai gyakorlatban nem célszerû, így több más, bár kevésbé pontos

módszer létezik, mellyel az esetek zömében a diagnózis felállítható (homeoszta-

tikus IR modell, éhomi glükóz-inzulin arány, inzulintolerancia-teszt stb.). Ezek

legtöbbje jól korrelál a clamp tanulmány eredményével, de a különbözô szerek-

re adott válasszal, illetve a klinikai képpel nem. Mivel ezen vizsgálatok legtöbb-

je egy-egy mérésre alapozza a diagnózist, és nem folyamatában vizsgálja az érté-

kek alakulását, nem minden esetben fogják az IR pontos diagnózisát megadni.

Felmerül a kérdés, hogy egyátalán szükség van-e az IR diagnózisának felállításá-

ra. Amennyiben a PCOS diagnózisát a megfelelô kritériumok alapján állítottuk

fel, és a diabetes jelenlétét kizártuk, az IR „igazolt” diagnózisa nem befolyásolja

az ellátást. Sokan automatikusan úgy tartják, hogy a PCOS-s páciensnek IR-ja

van, függetlenül az egyszerû laboratóriumi vizsgálatok eredményétôl. A külön-

bözô szerekre adott választ sem befolyásolja, hogy IR-át diagnosztizáltunk-e vagy

sem.2, 11, 12, 13, 46

Kezelés

A PCOS kezelésekor általános és a primer panasznak megfelelô szempontokat

kell figyelembe venni. Minden páciensnek, de különösen a túlsúlyos páciensek-

nek életmódbeli változtatásokat kell javasolni. A testsúly csökkenését megfelelô

diétával és rendszeres (hetente legalább háromszor fél óra) testmozgással lehet

sikeresen elérni. A testsúly kis csökkenése anélkül is, hogy a BMI a normáltarto-

mányba jutna vissza, nagyfokban javíthatja a ciklusok rendszerességét. Mivel az

obesitas önmagában IR-val jár, ezért a testsúly csökkenése kedvezôen befolyásol-

ja azt.

Amennyiben a kivizsgálás során valamilyen egyéb endokrinológiai problémá-

ra derül fény, azt kezelni kell. Ha az endometriumban van kóros szövettani fo-

lyamat, az is sürgôs beavatkozást igényel. Amennyiben a ciklusok renszertelen-

sége a probléma, orális antikoncipiens szedése javasolható. Klinikai hyperand-

rogenismus esetén is OAC- vagy antiandrogén-kezelés jön szóba. Ilyen esetben


kozmetikai kezelés elôsegítheti a mielôbbi javulást. Mivel e tankönyv témája el-

sôsorban a meddôség, a továbbiakban a PCOS-hoz kapcsolódó meddôségi keze-

léssel foglalkozunk.

A rendszertelen ciklusok ellenére egyéb meddôséget okozó faktorok vizsgála-

ta ugyanúgy szóba jön, mint más meddôségi esetekben (spermiumanalízis,

a méhkürt átjárhatóságának vizsgálata stb.). Amennyiben egyéb meddôséget

okozó tényezô nincs, stimulációs kezelés inszeminációval vagy anélkül jön szóba.

Ha petevezetô eredetû, vagy férfi eredetû meddôség is van, IVF-kezelés javasolt.

A tüszôérés serkentésére többféle gyógyszer áll rendelkezésünkre. A gyógy-

szerek egy csoportja direkt vagy indirekt mechanizmusokon keresztül serkenti a

tüszôérést, míg az újabban használt készítmények az alapproblémát, az IR-t cé-

lozzák meg. Oligo-, anovuláció esetén a cél egy tüszô növekedésének az elérése.

Ilyen esetben nincs szükség több tüszôre, hogy a terhességnek jó esélye legyen.

Legtöbb, sok évtizedes tapasztalat clomiphene citráttal (CC) van. A CC egy

szelektív ösztrogénreceptor-modulátor, mely a növeli a hypophysisbôl felszaba-

duló FSH és LH mennyiségét és ezáltal javítja a tüszôérés esélyét. A CC a hypo-

thalamus ösztrogénreceptorait foglalja el, és ezáltal megakadályozza a negatív

ösztrogén feed-backet. Ennek eredményeként emelkedik a GnRH szekréciója,

és a hypophysisbôl is nagyobb mennyiségben szabadul fel FSH és LH. Ezenfelül

a hypophysist közvetlenül stimuláló hatása is van a CC-nek.1

A CC-ot a follicularis fázis elején, a 3-5. napon kell elindítani. A javasolt kez-

dô dózis 50 mg öt napon át. Túlsúlyos betegeknél megfontolható nagyobb kez-

dô dózis (100 mg) is. Amennyiben a kezdô dózissal nem sikerül tüszôérést elér-

ni, napi 50 mg-mal emelhetô akár napi 250 mg-ig, de 150 mg fölé nem célsze-

rû vinni a napi adagot, mert igen ritkán vezet terhességhez. Sikeres tüszôérés a

páciensek 80%-ánál várható. Ehhez képest a betegeknek csak kb. 40%-a jut el si-

keres terhességhez. Ennek a legvalószínûbb megyarázata a CC-nak az endomet-

riumra gyakorolt negatív hatásában rejlik. A CC az endometrium szintjén is

antiösztrogénként hat – az endometrium elvékonyodását okozza, vagyis az emb-

rió beágyazódásához alkalmatlanabb miliôt eredményez. A terhességek zöme a

kezelés elsô néhány hónapjában várható. Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy

oligo-, anovuláció esetén az elsô hat ciklusban hasonló a teherbe esés valószínû-

sége, azon túl viszont kevés terhesség figyelhetô meg. CC használata mellett

kb. 10% esélye van a többes terhességnek.

Legalább az elsô ciklusban érdemes a tüszôérést monitorizálni CC használa-

takor. Így nem csak a tüszôérés hiánya dokumentálható, hanem azok az esetek

is kiszûrhetôk, amelyeknél egyszerre túl sok tüszô érik meg. Ezzel a többes ter-

hességek elôfordulási valószínûsége csökkenthetô. A kezelések eredményességét

javíthatja, ha inszeminációval kombináljuk, bár erre elsô körben nincs szükség,

ha csak a tüszôérés hiányával magyarázható a meddôség.


A CC használata mellett az esetek kevesebb mint 10%-ában figyelhetô meg

valamilyen mellékhatás. Leggyakrabban vasomotorpanaszok, látási zavarok,

és gastrointestinalis tünetek jelentkezhetnek. CC használata nem emeli a spon-

tán vetélés elôfordulását.4

Gonadotropinstimuláció azoknál a pácienseknél jöhet szóba, akik CC-re re-

zisztensek. Vizelet alapú vagy rekombináns készítmények is sikeresen alkalmaz-

hatók. A gondotropinok hatása dózisfüggô. Mivel a cél ebben az esetben is lehe-

tôleg egy tüszô érésének a beindítása, minél kisebb dózissal érdemes a kezelést

elindítani. Ez azért is fontos, mert PCOS-s pácienseknél ovarium túlstimulációs

szindróma gyakrabban fordul elô. Jól, biztonságosan mûködik az úgynevezett

step-up stimulációs protokoll. Ilyen esetben a stimulációt alacsony gonadotro-

pindózissal kezdjük (75 IU/ nap). Ez a dózis folytatandó, amennyiben tüszôérést

eredményez. Tüszôérés hiányában a dózist csak 7–10 nap eredménytelen stimu-

lációt követôen érdemes emelni 37,5 IU-val vagy 75 IU-val. Ha szükséges, a dó-

zist újabb 7–10 nap után lehet újra emelni.33, 45

Az utóbbi néhány évben aromatázgátlók használata került elôtérbe mind

PCOS-s páciensek, mind ismeretlen eredetû meddôség esetében. Az aromatáz-

gátlók használata alacsonyabb ösztrogénszintet okoz, és ezáltal a CC-hez hason-

ló módon emeli a hypophysisbôl felszabaduló gonadotropinok mennyiségét. Mi-

vel az aromatázgátlók szedése mellett a feed-back mechanizmusok megtartottak,

amint az érésben levô tüszôk nagyobb mennyiségben termelnek ösztrogént,

a pluszstimuláció csökken, és így az esetek zömében egy tüszô érése érhetô el.

A klinikai kísérletek során két különbözô készítményt, letrozolt (2,5 mg a ciklus

3-7 napjáig naponta) és anastrozolt próbáltak ki sikeresen. Mivel mindkét készít-

mény felezési ideje rövid, így a korai embrionális fejlôdést kedvezôtlenül befo-

lyásoló hatással nem kell számolni. Szedése mellett az alacsonyabb ösztrogén-

szint ellenére sem figyeltek meg a CC-hez hasonló, endometriumra gyakorolt

negatív hatást.26

A PCOS patomechanizmusának minél jobb megértése új terápiás lehetôsé-

gek elôtt nyitja meg az utat. Az utóbbi több mint 10 évben a különbözô inzulin-

hatásmechanizmust serkentô, úgynevezett inzulinszenzitizáló szerek (metfor-

min, rosiglitazone, pioglitazone, d-chiro-inositol stb.) kerültek elôtérbe, és sokak

szerint a PCOS-s páciensek ellátása során ezeket kellene elsôként választani.24

A legtöbb információ az évek során metforminnal halmozódott fel, ezért a to-

vábbiakban a metforminnak a meddôségre gyakorolt hatásával foglalkozunk

részletesebben.

A metformin (biguanidszármazék) szájon át szedhetô szer, amely a májban

csökkenti a glükóz szintézisét, míg a periférián növeli a glükóz felhasználását,

ezáltal csökkenti a vércukorszintet. Hypoglykaemiát nem okoz, a normoglykae-

mia megtartása mellett azonban alacsonyabb inzulinszintet eredményez. Szedé-


se során viszonylag gyakran lépnek fel gastrointestinalis mellékhatások, ilyenkor

célszerû csökkenteni a dózisát, illetve nem javuló esetben abba kell hagyni. A ke-

zelés megkezdése elôtt indokolt a máj- és vesefunkciók ellenôrzése, mivel rend-

ellenes mûködésük a gyógyszer szedésének ellenjavallata. Súlyos máj- vagy vese-

elégtelenségben a szer használatával laktátacidosis alakulhat ki. A jobb tolerál-

hatóság érdekében praktikus alacsony dózissal indítani, és csak panaszok hiá-

nyában emelni a terápiás szintre. A leghatásosabb gyógyszeradag: 1500–2000 mg

naponta. Amennyiben a páciens ezt a dózist nem tolerálja, de kisebb adagnál je-

lentôs mellékhatásokról nem tett említést, a kezelés kisebb adaggal is eredmé-

nyes lehet. Klinikai hatás leghamarabb 4-6 hét után várható, a legtöbb pozitív

válasz az elsô három hónap során.

Metformin szedése kedvezôen befolyásolja a vércukorháztartást. Míg a vércu-

kor szintje a normális tartományon belül marad, addig az inzulin szintjének

szignifikáns csökkenése figyelhetô meg. A legtöbb tanulmány a tesztoszteron-

szint csökkenését is megfigyelte ezzel párhuzamosan. Több klinikai vizsgálat írt

le kisfokú testsúlycsökkenést, bár más vizsgálatok során nem találtak lényeges

változást. Ezek a metabolikus hatások a ciklusokra is kedvezôen hatnak.

Metformin szedése mellett a páciensek kb. 60%-ánál várható a ciklusok rende-

zôdése. Ez azonban nem minden esetben jelent ovulációt is, az a ciklusok

kb. 60%-ában mutatható ki. A metformin kombinálható egyéb stimuláló szerek-

kel. Metformin a placebóhoz képest lényegesen emeli az ovuláció valószínûségét

(OR: 3,88; 95% CI:2,25–6,69). Metformin és CC kombinációja szignifikánsan

magasabb ovulációs (OR: 4,41; 95% CI: 2,37–8,22) és terhességi rátát eredmé-

nyez, mint a CC önmagában. A páciensek egy része nem reagál CC-re (clo-

miphene-rezisztens). Ilyen esetben metformin hozzáadásával szignifikánsan nö-

velhetô mind az ovuláció, mind a terhesség esélye. Viszonylag kevés adat áll ren-

delkezésünkre a metformin gonadotropinstimulációt befolyásoló hatásáról.

Egyes adatok szerint metformin hozzáadásával a stimuláció könyebben „kontrol-

lálhatóvá” válik, és kevesebb a túlstimuláció is. Ezen a területen azonban továb-

bi klinikai vizsgálatokra van szükség. Hasonlóan több adatra van szükség a met-

formin hatásairól az IVF-kezelés mellett.10, 27, 31, 32

Az is kérdéses egyelôre, hogy meddig célszerû a metformin szedését folytat-

ni, amennyiben terhesség bekövetkezik. A metforminnak nincs ismert teratogén

hatása. Sem humán klinikai kísérletek, sem állatkísérletek során nem írtak le ká-

ros hatást, bár nagy randomizált humán tanulmányok nem állnak rendelkezé-

sünkre. Az elérhetô információ azonban a káros hatásokat illetôen megnyugta-

tó. A spontán vetélés valószínûsége nagyobb a PCOS-s páciensek körében, mint

az átlagpopulációban (40% versus 15–20%).41 Terhesség alatti szövôdmények

(gesztációs diabetes, hypertonia) is gyakrabban fordulnak elô. Metformin szedé-

se mellett kevesebb vetélést írtak le két tanulmányban is.17, 18 A gesztációs dia-


betes elôfordulásának valószínûsége is alacsonyabb volt, amikor az egész terhes-

ség alatt folytatta a terhes a metformin szedését.16 Eddigi adatok alapján a met-

formin szedése nem jár terhesség alatti szövôdményekkel, és kedvezô hatással

van a spontán vetélés, illetve diabetes kialakulására. Ezzel együtt további tanul-

mányok eredményeire lesz szükség, mielôtt egyértelmû javaslatot lehet tenni a

metformin terhesség alatti használatára, addig azonban ennek eldöntése egyén-

re szabott döntést igényel.

Sokáig a PCOS kezelésére mûtéti megoldás volt az egyetlen megoldás, ami

kezdetben az ovariumok ék alakú kimetszésébôl állt, napjainkban azonban a

laparoszkópia kiszorította az ékkimetszést a napi gyakorlatból. Jelenleg az ova-

riumok laparoszkópos drillingje/elektrokoagulációja jelenti a mûtéti megoldást.

A jól kivitelezett beavatkozás az esetek 70–80%-ában eredményez rendszeres cik-

lusokat. A terhességnek a valószínûsége hat hónap próbálkozás után azonban

nem nagyobb, mint ovulációindukciót követôen, bár a többes terhességek elô-

fordulása lényegesen ritkább. Míg az ékkimetszés gyakran kiterjedt kismedencei

adhéziókat okozott, ennek elôfordulása ritkább a laparoszkópos beavatkozást

követôen. Hosszú távú eredményekrôl viszonylag kevés információ ismert. A pá-

ciensek jelentôs részében azonban a ciklusok újra rendszertelenné válnak, mivel

a mûtét az alapproblémát nem orvosolja. Napjainkban a mûtétnek azokban az

esetekben van szerepe, ahol a gyógyszerek szedésének ellenjavallata van, vagy a

páciens egyik gyógyszeres megoldásra sem reagál megfelelôen.

Metabolikus szövôdmények

Egyre nagyobb hangsúlyt kap a PCOS-ban gyakran diagnosztizálható metabo-

likus szindróma. Bár nem közvetlenül meddôségi terület, néhány mondat ere-

jéig mégis érdemes rá kitérni. PCOS-s nôk között számos cardiovascularis rizi-

kótényezô halmozottan fordul elô (hypertensio, dyslipidemia, hyperglykaemia,

hyperinsulinemia, obesitas). A PCOS-s páciensek 40%-ában mutatható ki glü-

kózintolerancia, 10%-uknál II. típusú diabetes. Cardiovascularis betegség elô-

fordulási valószínûsége is többszöröse a kortársaikéhoz képest. A metabolikus

kockázati tényezôk felmérése és megfelelô tanácsadás megtörténhet már a med-

dôségi konzultáció során. Több tanulmány is jótékony hatását írta le az életmód-

beli változtatásoknak. Ez részben a megfelelô diéta megválasztását, részben a

rendszeres testmozgást jelenti. Amennyiben szükséges, a hypertensio és dyslipi-

demia gyógyszeres rendezése is szóba jöhet. A pácienseket érdemes rendszere-

sen szûrni diabetesre, mivel annak elôfordulása ötször-hatszor gyakoribb, mint

kortársaik között. Nem szabad, hogy egy sikeres terhesség után a hosszú távú

problémák megelôzése ne kapjon megfelelô hangsúlyt!


Összefoglalás

A PCOS a leggyakoribb oligo-, anovulációval járó endokrinológiai betegség,

amely gyakran vezet meddôséghez. Manapság jól meghatározott szempontok

alapján diagnosztizálható. A teljes kivizsgálásnak ki kell térnie a PCOS-t gyak-

ran kísérô metabolikus komplikációkra is. Több lehetôségünk is van az ovuláció

helyreállítására. Életmódbeli változtatások minden páciensnél szóba jönnek.

A gyógyszeres kezelés elsô lépésben indítható CC-vel vagy inzulinszenzitizáló

szerekkel. Ha önállóan nem sikerül eredményt elérni, akkor a két szer kombinál-

ható. Ha tüszôérést változatlanul nem sikerült elérni, gonadotropinok használa-

ta jön szóba. A kezelést alacsony dózissal érdemes kezdeni, és csak lassan célsze-

rû emelni az adagot. Amennyiben egyik gyógyszerre sem reagál kedvezôen a pá-

ciens, laparoszkópos ovarian drilling (LOD) megpróbálható. A meddôségi keze-

lés eredményessége esetén a páciensek hosszú távú követése javasolt, belgyógyá-

szati komplikációk megelôzése céljából.

IRODALOM

1. Adashi E.Y.: Clomiphene citrate: mechanism(s) and site(s) of action – a hypo-

thesis revisited. Fertil Steril 1984; 42:331–344.

2. Azziz R. et al.: Adrenal androgen excess in the polycystic ovary syndrome: sen-

sitivity and responsivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J Clin Endo-

crinol Metab 1998; 83:2317–2323.

3. Bártfai Gy. et al.: Ovulation induction bei Kallman Syndrom der Frau mittels

pulsatiler GnRH Verabreicunch. Medicamentorum (Berlin) 1989; 30:192–194.

4. Beck J.I. et al.: Oral anti-oestrogens and medical adjuncts for subfertility asso-

ciated with anovulation. Cochrane Database Systematic Reviews 2005; Issue 1:

CD 002249.

5. Blackwell R.E.: Hyperprolactinemia. Evaluation and management. Endocrinol

Metab Clin North Am 1992; 21:105–124.

6. Blumenfeld Z.: Ovarian rescue/ protection from chemotherapeutic agents. J Soc

Gynecol Investig 2001; 8:S60–S64.

7. Burgues S.O.: Spanish Collaborative Group on Female Hypogonadotrophic Hy-

pogonadism. The effectiveness and safety of recombinant human LH to support

follicular development induced by recombinant human FSH in WHO group I an-

ovulation: evidence from a multicentre study in Spain Hum Reprod 2001; 16:2525–32.

8. Chang R.J., Katz S.E.: Diagnosis of polycystic ovary syndrome. Endocrinol


9. Corenblum B. et al.: High-dose, short-term glucocorticoids for the treatment of

infertility resulting from premature ovarian failure. Fertil Steril 1993;

59:988–991.


10. Costello M.F., Eden J.A.: A systematic review of the reproductive system effects

of metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003;

79:1–13.

11. Dunaif A., Thomas A.: Current concepts in the polycystic ovary syndrome. Annu

Rev Med 2001; 52:401–419.

12. Dunaif A.: Adrenal disoders and polycystic ovary syndrome. Horm Res 1992;

37(suppl 3):39–44.

13. Dunaif A. et al.: Profound insulin resistance, independent of obesity, in polycys-

tic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38:1165–1174.

14. Ehrmann D.A.: Polycystic ovary syndrome. NEJM 2005; 352:1223–1236.

15. Ferriman D., Gallwey J.D.: Clinical assessment of body hair growth in women.

J Clin Endocrinol 1961; 21:1440–1447.

16. Glueck C.J. et al.: Metformin therapy throughout pregnancy reduces the devel-

opment of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Fertil

Steril 2002; 77:520–525.

17. Glueck C.J. et al.: Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syn-

drome treated with metformin. Hum Reprod 2002; 17:2858–2864.

18. Glueck C.J. et al.: Continuing metformin throughout pregnancy in women with

polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester abortion:

a pilot study. Fertil Steril 2001; 75:46–52.

19. van Kasteren Y.: Treatment concepts for premature ovartian failure. J Soc Gy-

necol Investig 2001; 8: S58–S59.

20. van Kasteren Y. et al.: Corticosteroids do not influence ovarian responsiveness to

gonadotropins in patients with premature ovarian failure: a randomized, place-

bo-controlled trial. Fertil Steril 1999; 71:90–95.

21. Kelestimur F.: Sheehan’s syndrome. Pituitary 2003; 6:181–188.

22. Legro R.S.: Polycystic ovary syndrome – Phenotype to genotype. Endocrinol


23. Lieman H., Santoro N.: Premature ovarian failure: a modern approach to diag-

nosis and treatment. The Endocrinologist 1997; 7:314–321.

24. Lord J.M. et al.: Insulin-sensitizing drugs (metformin, troglitazone, rosiglita-

zone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane

Database Syst Rev 2003; 3:CD003053.

25. Martin K. et al.: Clinical review 15: Management of ovulatory disorders with pul-

satile gonadotropin-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1990;

71:1081A–1081G.

26. Mitwally M.F., Casper R.F.: Use of an aromatase inhibitor for induction of ovu-

lation in patients with inadequate response to clomiphene citrate Fertil Steril

2001; 75:305–309.

27. Moghetti P. et al.: Metformin effects on clinical features, endocrine and metabo-

lic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized,

double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term

clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:139–146.


28. Molitch M.E.: Pathologic hyperprolactinemia. Endocrinol Metab Clin North Am

1992; 21:877–901.

29. Molitch M.E. et al.: Therapeutic controversy: management of prolactinomas.

J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:996–1000.

30. Nelson L.M. et al.: Gonadotropin suppression for the treatment of karyotypi-

cally normal spontaneous premature ovarian failure: a controlled trial. Fertil

Steril 1992; 57:50–55.

31. Nestler J.E. et al.: Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-in-

duced ovulation in the polycystic ovary syndrome. NEJM 1998;

338:1876–1880.

32. Nestler J.E. et al.: Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat in-

fertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002;

77:209–215.

33. Nugent D. et al.: Gonadotrophin therapy for ovulation induction in subfertility

associated with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2000;

(4):CD000410.

34. Santoro N. et al.: Intravenous administration of pulsatile gonadotropin-releas-

ing hormone in hypothalamic amenorrhea: effects of dosage. J Clin Endocrinol

Metab 1986; 62:109–16.

35. Schlechte J.A.: Clinical Practice. Prolactinoma. NEJM 2003; 349:2035–2041.

36. Seminara S.B. et al.: Gonadotropin-releasing hormone deficiency in the human

(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann’s syndrome): pa-

thophysiological and genetic considerations. Endocr Rev 1998; 19:521–539.

37. Stein I.F., Leventhal M.L.: Amenorrhea associated with bilateral polycystic

ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29:181–191.

38. Taylor A.E. et al.: A randomized, controlled trial of estradiol replacement ther-

apy in women with hypergonadotropic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab

1996; 81:3615–3621.

39. The European Recombinant Human LH Study Group. Recombinant human lu-

teinizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating

hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH-deficient

anovulatory women: a dose-finding study. J Clin Endocrinol Metab 1998;

83:1507–14.

40. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group

Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks rela-

ted to polycystic ovarian syndrome (PCOS). Hum Reprod 2003; 19:41–47.

41. Wang J.X. et al.: Polycystic ovarian syndrome and the risk of spontaneous abor-

tion following assisted reproductive technology treatment. Hum Reprod 2001;

16:2606–2609.

42. Warren M.P., Perloth N.E.: The effects of intense exercise on the female repro-

ductive system. J Endocrinol 2001; 170:3–11.

43. Warren M.P., Goodman L.R.: Exercise-induced endocrine pathologies. J Endo-

crinol Invest 2003; 26:873–878.


44. Webster J. et al.: A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treat-

ment of hyperprolactinemic amenorrhea. NEJM 1994; 331:904–909.

45. van Wely M. et al.: Recombinant FSH in alternative doses versus urinary gona-

dotrophins for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary

syndrome: a systematic review based on a Cochrane review. Hum Reprod 2003;

18:1143–1149.

46. Zhang L. et al.: Serine phosphorylation of human P450c17 increases 17,20-lyase

activity: implications for adrenarche and the polycystic ovary syndrome. Proc

Natl Acad Sci USA 1995; 92:10619–10623.


Az uterus rendellenességei Dr. Kôrösi Tamás, Dr. Boga Péter

Az uterusnak lehetnek veleszületett, valamint szerzett rendellenességei. A vele-

született, döntôen a Müller-csövek egyesülési zavaraira visszavezethetô fejlôdési

rendellenességekhez igen gyakran társul meddôség, ismétlôdô vetélés, és emel-

kedett a perinatális morbiditási és mortalitási ráta is.6, 20 Az uterus fejlôdési rend-

ellenességei esetén gyakoribbak a szülészeti szövôdmények is, úgy mint éretlen

vagy koraszülés, fekvési és tartási rendellenességek, a retardáció, és a méhen

végzett mûtétek után lényegesen magasabb a császármetszés frekvenciája. Más

esetekben a malformációk nem járnak tünettel.18

Az uterus rendellenessége a populáció 0,1–2%-ában fordul elô, az infertilis

nôk körében ez az arány 4%-ra tehetô. Ha a minor anomáliákat (hypoplasiás és

arcualt uterus) is beszámítjuk, akkor 7–10%, míg a habituális vetélôk között

15–25% gyakorisággal lehet eltérést találni, a valódi incidencia azonban nem

ismert.9

A rendellenességek gyanúja a betegek panaszai alapján is feltételezhetô.

A gyermektelenség mellett (egyharmaduk soha nem esik teherbe) a páciensek

gyakran számolnak be gyógyszerekre nem javuló dysmenorrhoeáról és a menst-

ruáció után jelentkezô gyakran bûzös, pecsételô vérzésrôl. Az igen fiatal korban

kialakuló endometriosis, vagy a habitualis vetélés szintén felveti a fejlôdési rend-

ellenességek gyanúját. Az óvatos klinikai és a gondos ultrahangvizsgálat meg-

erôsítheti a feltételezett elváltozást, de HSG, HyCoSy, hiszteroszkópia, laparosz-

kópia, MRI, pyelogram elvégzése nem nélkülözhetô a végsô diagnózis felállítá-

sa érdekében. A genitális traktus fejlôdési rendellenessége esetén fontos a vize-

letelvezetô rendszer anomáliáira is gondolni.

Az American Fertility Society (AFS) osztályozása a fejlôdési rendellenessége-

ket a Müller-csövek egyesülésének elmaradási foka szerint csoportosítja. Ezek a

csoportok a következôk:

AFS I. hypoplasai/agenesia

AFS II. uterus unicornis

AFS III. uterus didelphys

(uterus duplex cum vagina duplice)

AFS IV. uterus bicornis unicollis

5555....

AFS V. uterus septus és subseptus

AFS VI. uterus arcuatus

AFS VII. diethylstilboestrol (DES) okozta anomáliák

Mûtétes beavatkozás az uterus unicornis cum colli rudimentario (a rudimen-

taer szarv eltávolítása) és az uterus septus, subseptus esetén jön szóba. Az uterus

bicornis unicollis habitualis abortuszok esetén képezhet mûtéti indikációt.

Az Asherman-szindróma (intrauterin synechiák) az uterus üregének szerzett,

általában iatrogen eredetû, akár amenorrhoea traumaticát létrehozó rendelle-

nességei közé tartozik A méhen belüli beavatkozásokat követô menzeszváltozás

(hypomenorrhoea, amenorrhoea) azonnal felhívja a gyakorlott nôgyógyász fi-

gyelmét a kórképre, amelyet Asherman 1948-ban írt le. Az adhéziókat osztályoz-

ni lehet az American Fertility Society (AFS) csoportosítása alapján (5.1. táblázat).


5.1. táblázatAz intrauterin adhéziók felosztása az AFS szerint

Az uterusûr adhézió Az adhézió típusa A menzesz típusaáltal érintett része

<1/3 1/3-2/3 >2/3 film film- vaskos normális hypo- amen-

szerû szerû és menorrhoea orrhoea

vaskos

1 2 4 1 2 4 0 2 4

Súlyosság: enyhe fokú: 1-4 pont; közepes fokú: 5-8 pont; súlyos fokú: 9-12 pont.

5.2. táblázatAz intrauterin adhéziók felosztása az ESH szerint

I. Vékony filmszerû adhézió: a hiszteroszkóppal tompán oldható, a cor-nualis régió szabad

II. Erôs adhézió: az elválasztott uterusrészek egymással közlekednek, mind-két tubaszájadék látható, hiszteroszkóppal tompán nem oldható

II/a. Az adhézió csak a belsô méhszáj feletti részt zárja le, az uterus felsô ré-sze szabad

III. Többszörös erôs adhézió: az uterus üregének elválasztott részei egymás-sal közlekednek, a cornualis régió az egyik oldalon lezárt.

III/a. Kiterjedt hegesedés az uterus falán: amenorrhoea, hypomenorrhoea

III/b. III. és III/a. együttesen

IV. Kiterjedt durva hegesedés: az uterus falai összetapadtak, mindkét tuba-szájadék lezárt.

Az Európában elterjedt osztályozás (Europian Society of Hysteroscopy [EHS])

alapja szintén az uterus üregének látható organikus eltérése, az adhéziók kiter-

jedése és típusa, valamint a vérzés mennyiségi változásai24 (5.2. táblázat).

A méh üregének vizsgálata

Az ultrahang a legelsô diagnosztikai jellegû vizsgálat a meddô nôbetegeknél,

amelynek segítségével a meddôség okára hamar fényt lehet deríteni. A vizsgálat

szinte minden alkalommal vaginalis fejjel történjen (TVS), hiszen a hasi UH-

vizsgálat meddôség esetén korszerûtlen, pontatlan, és a telt hólyag miatt kényel-

metlen a páciens számára.

Az endometrium ultrahangos vizsgálata

Az endometrium ultrahangképe a ciklus folyamán állandó változást mutat. Ezen

változások a ciklus elsô felében az ösztradiolszint folyamatos növekedésével van-

nak kapcsolatban, míg a ciklus második felében a progeszteron hatására létrejö-

vô változások dominálnak az endometriumon. A nyálkahártya jellegének meg-

állapításakor mindig a méh longitudinális képét vizsgáljuk, az endometrium

vastagságon az elülsô és hátsó fali méhnyálkahártya együttes vastagságát értjük

(„double-layer”). A méhnyálkahártya tipizálására több beosztás is ismert, a gya-

korlatban jól használható a Diechert és Michaelis szerinti beosztás.3

proliferációs típus: hypoechogen funkcionális endometrium, különösen a cik-

lus elején izoechogenitást mutat (myometriumhoz hasonló echogenitású),

a középvonalecho jól látható és kö-

vethetô;

periovulatorikus, preovulatorikus vagyciklusközepi endometrium: átmérôje

7–14 mm, az endometrium kifeje-

zett éles, hyperechogen széllel ha-

tárolódik el a myometriumtól,

a funkcionális endometriumréteg

hypoechogen, a hyperechogen kö-

zépvonalecho jól látható és kö-

vethetô a belsô méhszájtól a fun-

dusig (5.1. ábra); korai szekréciós, vagy szekréciós I. tí-pus: az endometrium a bazális ré-

5. Az uterus rendellenességei 65

5.1. ábra. Középidôs ún. „triple-line” szer-kezetû endometrium, a nyakcsatornábanbôséges nyák látható

tegtôl kiindulva fokozatosan hyperechogenné válik, a középvonalecho foko-

zatosan eltûnik;

késôi szekréciós, vagy szekréciós II. típus: az endometrium homogén hyperecho-

genné válik a progeszteronhatásra fokozódó nyáktermelés és glikogéndepo-

zíció miatt.

Az ultrahangtechnika fejlôdésével számos új vizsgálóeljárás született, amely az

endometrialis és subendometrialis réteget 3D technikával és power Dopplerrel ki-

egészítve vizsgálja, és az eredményekbôl a méhnyálkahártya implantációs „kapaci-

tására” igyekszik következtetni. Az embriótranszferkor mért endometriumvastag-

ság és -mintázat, az uterus ereinek pulzációs és rezisztenciaindexe, az endomet-

rium volumene, az endometrialis és subendometrialis terület vascularisatiós inde-

xe és az áramlási indexe sem prediktív azonban az implantációra nézve.13

A méhüregi patológia

Az uterus nagysága, elhelyezkedése, a méh ürege részletesen vizsgálható. A méh

üregének kontúrbeli eltérései, az echomintázat változásai, és a myometrium-

endometrium rétegzôdés mind longitudinalis, mind transversalis síkokban jól

látható.

A középvonal endometrium echo, amely a mellsô és hátsófali endometrium

találkozásánál alakul ki, jól látható a belsô méhszájtól a fundusig vékony hyper-

echogen vonal formájában: megtöretése, folytonosságának megszakadása intra-

uterin patológiára utalhat.

Számos olyan abnormalitásra is fény derülhet, amely a vaginalis vizsgálat al-

kalmával rejtve marad a vizsgáló kéz elôl. A leggyakoribb eltérések a myomák,

a polypok, az intrauterin adhéziók (Asherman-szindróma), az uterinalis septu-

mok, az üregi folyadékgyülem és az endometritis.

A myoma körülírt hypoechogen területként látható a myometrialis rétegben.

A myoma esetleges meddôséget okozó hatása függ a nagyságtól és az elhelyez-

kedéstôl. A nagy intramuralis, subserosus, de leginkább az intraligamentaris

myoma torzítja a méh alakját, megnehezítheti az ovum bejutását a petevezetôbe

a megváltozott tuba-ovarium viszony miatt. A cornualis régióban elhelyezkedô

intramuralis góc is zavarhatja a tuba funkcióját. A submucosusan elhelyezkedô

góc nagyságától függetlenül az implantációt gátolhatja, a gyakran csak hiszte-

roszkópia során felismerhetô piciny fibroidok az ismeretlen eredetû infertilitás

etiológiájában játszanak szerepet. A submucosus myomagóc leggyakrabban a

középvonalechót torzítja el; legkönnyebben a periovulatorikus idôszakban lehet

diagnosztizálni.


Az endometriumpolyp mindamellett hogy megtöri a középvonalechót, hy-

perechogen képlet formájában ábrázolódik a méh üregében. A vizsgálatra leg-

alkalmasabb a ciklus elsô fele, leginkább az ovulációt megelôzô idôszak, amikor

az ún. „triple-line” szerkezetû, periovulatorikus, funkcionális rétegében hypoe-

chogen endometriumon belül a hyperechogen polyp jól elkülönül, ugyanakkor

a ciklus második felében, vagy a stimuláció miatt gyorsan vastagodó endomet-

riumban észrevétlen maradhat. Kevés folyadék bejuttatása az uterusûrbe meg-

könnyíti a diagnózis felállítását (5.2. ábra). Ígéretes lehetôség a polyp nyelében

futó erek ábrázolása power Doppler-

ultrahangvizsgálattal. Az erek centrá-

lis futása esetén polypusra kell gon-

dolni, míg a myoma táplálóerei kör-

beveszik a növedéket – megkönnyítve

a differenciáldiagnózis felállítását.

Az intrauterin adhéziók a középvo-

nalechót megszakítják, és szintén a

ciklus közepén vizsgálhatók a legjob-

ban. Az endometrium „vékonysága”,

amely intrauterin synechiák megléte

esetén ellentétben áll a tüszô nagysá-

gával vagy a szérum E2-szinttel, meg-

könnyíti a diagnózis felállítását. Min-

den olyan esetben, amikor a páciens

hypomenorrhoeáról (esetleg amenor-


5.2. ábra. Az endometriumpolyp jól látható HyCoSy alkalmával. Salinafeltöltés (bal ol-dali kép) és Echovist 200 alkalmazása (jobb oldali kép)

5.3. ábra. Myomectomiát követôen ki-alakult Asherman-szindróma az uterus-üreg alsó felében (SCS során látott kép)

rhoeáról) tesz említést elôzetes méhen

belüli beavatkozás, vagy gyulladás

után, és az endometrium nem növek-

szik szinkrónban a folliculussal, fel

kell vetni az Asherman-szindróma le-

hetôségét és további vizsgálatokat

(SCS, HSG, HyCoSy, hiszteroszkópia)

kell végezni (5.3. ábra).Az uterus septus, a subseptus és az

uterus bicornis unicollis a fundus

transversalis síkjának metszetén látha-

tó a legjobban, mivel a sövény az üre-

get két részre osztja. A diagnózis felál-

lítása a legjobb a periovulatorikus idô-

szakban, de a szekréciós fázis alatt is jól látható a típusos kép. A korai proliferá-

ciós fázis az endometrium vékonysága és izoechogenitása miatt a korrekt diag-

nózis felállítására kevésbé alkalmas (5.4. ábra).Az uterus üregében megjelenô folyadékgyülem fiatal nôbetegeknél hydro-

salpinx jelenlétére hívhatja fel a figyelmet. A ciklustól függetlenül megjelenô

hypoechogen „rés” széttolja a középvonalechót, a szabad folyadék jól követi az

uteruscontractiókat (5.5. ábra). Az adnexumok gondos átnézése nem nélkülöz-

hetô, mert a látható hydrosalpinxszal társult

intrauterin folyadék nagymértékben rontja

az IVF során várható terhességi rátát részint

a toxikus, részint a kimosó hatása miatt.

A lezárt, folyadékkal telt petevezetô eltávolí-

tása ezekben az esetekben indokolt lehet.

Endometritis esetén a méhnyálkahártya

szabályos rétegzôdése eltûnik, szemcsézetté

válik. Az echogenitása alapján szekréciósnak

is lehetne az endometriumot jellemezni, de

a meglévô folliculus felhívja a figyelmet a

ciklus proliferációs fázisára. A jellegzetes

UH-kép (megvastagodott endometrium)

csupán kiegészíti a fizikális vizsgálatkor ta-


5.4. ábra. Uterus bicornis unicollis (HyCoSysorán látott kép jól mutatja a funduson abehúzódást)

5.5. ábra. Hydrosalpinxhoz társult szabad folya-dék az uterus üregében (a két képen jól követhe-tô az uteruscontractio hatására létrejövô intra-uterin folyadékáramlás)

pasztalt elváltozásokat (alhasi fájdalom, az uterus kifejezett érzékenysége nyo-

másra, mozgatásra, pecsételô vérzés, az uterus váladéka bûzös, láz, hôemelke-

dés stb.).

Narayan és Goswamy az ultrahangos mutatókat hasonlították össze a hiszte-

roszkópiás képpel. Kimutatták, hogy a TVS szenzitivitása az elváltozások diag-

nosztizálásában 98,9% volt, míg a pozitív prediktív érték 94,3%. Submucosus

myoma esetén a pozitív prediktív érték 91,7% volt, hasonló az endometrium po-

lypushoz (91,4%).11 Fedele és munkatársai a submucosus myoma esetén 100%-os

szenzitivitást ismertettek öszehasonlítva a TVS és a hiszteroszkópia eredmé-

nyeit.5 Goswamy egy hasonló összehasonlításban myoma fennállásakor 91% szen-

zitivitást tapasztalt, míg intrauterin adhéziók esetén 98,5%-ot.7

Az adenomyosis diagnózisa valószínûleg a legnehezebb feladatok közé tarto-

zik, de az uterus falában diffúzan megjelenô irreguláris cysticus képletek, ame-

lyek a myometriumban lévô kis petezsákokhoz hasonlítanak a leginkább (as-terisk), felvetik a gyanúját ennek a kórképnek. A biztos diagnózis felállításához

legalább két egymást követô ciklusban ajánlott a vizsgálatot elvégezni. Manap-

ság MRI-vizsgálat is segíthet ebben.

A méh üregének vizsgálatára alkalmazott egyéb eljárások

A rutin ultrahangvizsgálatkor felmerült méhüregi eltérések gyanúja esetén to-

vábbi vizsgálatok elvégzése szükséges a pontos diagnózishoz. A TVS mellett hisz-

teroszalpingográfia (HSG, hiszteroszalpingo-kontraszt szonográfia (HyCoSy),

salina-kontraszt-szonográfia (SCS) és hiszteroszkópia (HSC), 3D ultrahang és

legújabban háromdimenziós dinamikus MR-hiszteroszalpingográfia is segít a

rendellenességek kimutatásában.22 A leggyakrabban alkalmazott szûrô módszer

a HSG, bár napjainkban az ambulanter elvégezhetô HyCoSy és/vagy SCS sokkal

inkább preferálható eljárás.

A HyCoSy (és az SCS) jól tolerálható, nincs röntgensugárhatás, az endomet-

rium, a polyp, a myoma, az üreg deformitásai, az esetleges synechiák kiválóan

vizsgálhatók, az intratubaris struktúrák is jól ábrázolódnak. A beavatkozás sérü-

lésmentes, amelyet követôen fél-egy órával a páciens hazaengedhetô. Mellékha-

tással (nausea, hyperventilatio, menzeszszerû görcsök) az esetek 4–6%-ában kell

számolni. Szemben a HSG-vel vagy a hiszteroszkópiával, a HyCoSy és a SCS a

méhüreg alaki eltérésének felmérésén túl a bedomborító képlet méreteirôl is in-

formációt ad. A méretek pontos ismerete segít a megfelelô kezelés kiválasztásá-

ban. A hatásfok nagymértékben összefügg a vizsgáló ügyességével és jártasságával.

A hiszteroszkópia a nyakcsatorna és az uterus üregének direkt vizualizációjá-

ra alkalmas, az intrauterin anomáliák diagnosztikájában gold standardként elfo-


gadott eljárás. Az Egyesült Királyságban a második leggyakrabban végzett vizs-

gálat az IVF programban lévô betegeknél.21 A meddôség kivizsgálása során a

diagnosztikus hiszteroszkópia is hasznos adatokat szolgáltathat. Abban vita van

a szakemberek között, hogy elsô lépésként ajánlott-e a HSC-t minden IVF-re vá-

ró betegnél elvégezni, vagy csak többszöri sikertelen beavatkozás után.19, 14 Nyil-

ván azokban az esetekben, ahol az elôzetes kivizsgálás során (HSG, HyCoSy,

SCS) felmerül a méhüregi patológia gyanúja, az asszisztált reprodukciós beavat-

kozás megkezdése elôtt mindenképp javallt a méh üregének direkt vizualizáció-

ja és szükség esetén az együlésben történô korrekciója.

A meddôségi kivizsgálás, illetve kezelés esetén hiszteroszkópos beavatkozás

„megfontolandó” javallatai a következôk:10

1. három vagy több, más intézetben végzett sikertelen IVF/ICSI-ET, illetve krio-

embriótranszfer után;

2. új betegeknél, illetve azon pácienseknél, akiknél az intézetben két sikertelen

IVF/ICSI-ET, illetve krioembriótranszfer történt:

ha a betegnek még nem volt HSC-je;

ha a TVS, HSG, HyCoSy, SCS alkalmával uterus abnormalitásra van

gyanú;

ha a betegen már végeztek mûszeres méhen belüli beavatkozást (curet-

tage, terhességmegszakítás, retencióeltávolítás);

ha a beteg anamnézisében endometritis (puerperalis, abortus utáni, chla-

mydia, PID), illetve

ha az uteruson végzett mûtét szerepel (komplikált sectio caesarea, myo-

mectomia, uterus perforatio);

habituális vetélés esetén.

Az ambulanter beavatkozás abszolút kontraindikációja az akut kismedencei

gyulladás és a vérzési rendellenesség (NB: meddôség esetén!). Relatív ellenjaval-

latai: a kismedencei gyulladás gyanúja, a markáns anatómiai rendellenességek

és az elôre látható technikai nehézségek.

A hiszteroszkópia klasszikus elvei szerint a vizsgálatot a korai proliferációs fá-

zisra kell idôzíteni, mert ilyenkor az endometrium kevésbé vérzékeny és struktú-

rája jobban elemezhetô. Sokan azonban az implantációs ablak idején, a ciklus

19–21. napja között végzik a beavatkozást.

A méhtükrözés elôtt ajánlott hüvelyi ultrahangvizsgálatot is végezni. Ekkor

rögzíteni lehet a cervix és a méhûr hosszát, az endometrium vastagságát és az

endometrium-myometrium határfelület állapotát. A HSC a nyakcsatorna tágítá-

sa nélkül is elvégezetô, de ha az anamnézisben nehéz embriótranszfer szerepel,

érdemes a cervixet dilatálni és az esetleges cervicalis stenosist megszüntetni.


Az uterus rendellenességeinek kezelése

Kisebb polypok és myomák eltávolítása a biopsiás fogóval vagy célzott curettege-

zsal megoldható. Mindkét esetben célszerû a beavatkozás után a nyakcsatorna és

a méhûr gondos átvizsgálása és az esetleges residuum eltávolítása. Multiplex el-

változások esetén és a méhûr kiterjedt összenövéseinél (közepes és súlyos fokú

Asherman-szindróma) és septotomiáknál szimultán laparoszkópia és hiszterosz-

kópia végzése javasolható.

Míg a submucosus myomák hiszteroszkópos úton könnyen eltávolíthatók,

a nagyobb intramuralis és subserosus gócok csak laparoszkópos vagy hasi úton

evakuálhatók. Laparoszkópos myomectomia után lényegesen ritkábban alakul ki

összenövés,12 de a mûtéteket követôen a terhes méh rupturáját is megfigyelték

már.8, 4

A septumok eltávolítása (metroplastica) manapság már szinte kizárólag hisz-

teroszkópos úton történik. A hagyományos hasi beavatkozásoknak (Strassmann,

Jones, Bret, Tompkins szerint) egyre inkább csak orvoslástörténeti jelentôsége

van.15 A sövénykiirtás történhet laparoszkópos kontrollal, illetve anélkül, és le-

hetséges ultrahang vezérelte metroplastica is.17

Az intrauterin synechiák mûtétjét a ciklus elsô felében ajánlott elvégezni.

A vékony, filmszerû adhéziók a hiszteroszkópos hüvely elôretolásával tompán

oldhatók, míg a súlyosabb összenövések esetén ollóval,23 lézerrel1 vagy mono-

poláris, illetve bipoláris elektróddal2, 16 lehet átvágni az összenövéseket. A kiter-

jedt összenövéseknél a laparoszkópos kontroll ellenére is többszöri HSC szüksé-

ges az uterusûr helyreállításához, de a szülészeti eredmények meglehetôsen sze-

rények a kiterjedt lysisek után.16

Összefoglalás

A meddôségi kivizsgálás során ma már alapvetô követelmény, hogy a legkevés-

bé invazív módon a legkisebb fájdalommal, lehetôleg ambulanter, kis költséggel

és szövôdmény nélkül pontos információt kapjunk a kismedencei szervekrôl,

többek között az implantáció helyérôl, az uterus üregérôl. A korábban rutinsze-

rûen alkalmazott HSG mellett egyre gyakrabban használjuk az ultrahangasz-

szisztált technikákat. Segítségükkel kielégítô információt kaphatunk az uterusról

– nagyságáról, az uterus üregének anomáliáiról, esetleges daganatairól. Jól lát-

ható az endometrium vastagsága, szerkezete, a SCS segítségével pedig képet ka-

punk a méh üregét deformáló fejlôdési rendellenességekrôl, az implantációt za-

varó polypokról, myomákról, összenövésekrôl. Vizsgálhatjuk az ovariumok mor-

fológiáját, pozícióját, mobilitását, volumenét, az antrális follikulusok számát,


a blood flow mérésével az ovarialis és endometrialis keringést. Az üreg és legfô-

képp a petevezetôk megtekintését teszi lehetôvé az Echovist alkalmazása (HyCoSy).

Kóros HSG vagy ultraszonográfiás kép esetén segíthetnek az invazívabb

hiszteroszkópos és laparoszkópos technikák. A hiszteroszkópia során igazolha-

tók és együlésben meg is szüntethetôk a HSG, SCS vagy HyCoSy során talált el-

változások, de számos esetben – különösen a sikertelen, jó minôségû embriókkal

végzett transzferek után – az endometrium lokális (pl. endometritis chronica) el-

változásaira is fény derül. Új technika a kismedencei szervek vizsgálatára a trans-

vaginalis hidrolaparoszkópia (THL), amely minihiszteroszkópiával és kromo-

hidrotubációval kombinálva szinte hibátlan információt ad a méh üregérôl és a

petevezetôk átjárhatóságáról.

IRODALOM

1. Chapman R., Chapman K.: The value of two stage laser treatment for severe.

Asherman’s syndrome BJOG 1996; 103:1256–1258.

2. Chen F.P. et al.: Successful treatment of severe uterine synechiae with transcer-

vical resectoscopy combined with laminaria tent. Hum Reprod 1997;

12:943–947.

3. Diechert U., Michaelis W.: Zyklische Veranderungen am Uterus. In: Diechert U.,

Duda V., Schlief R. (eds.): Funktionelle Sonographie in Gynekologie and Re-

produktionsmedizin. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, pp. 71–132.

4. Dubuisson J.B. et al.: Uterine rupture during pregnancy after laparoscopic

myomectomy. Hum Reprod 1995; 10:1475–1477.

5. Fedele L. et al.: Transvaginal ultrasonography versus hysteroscopy in the diag-

nosis of uterine submucous myomas. Obstet Gynecol 1991; 77:745–748.

6. Golan A. et al.: Congenital anomalies of the Müllerian system. Fertil Steril 1989;

51:747–755.

7. Goswamy R.: Ultrasound in assisted conception In: Textbook of In Vitro Ferili-

zation and Embryo Transfer. ed: Brindsen P.R. Taylor & Francis, London and

New York, 2005, p. 93–105. Chapter 5.

8. Harris W.J.: Uterine dehiscence following laparoscopic myomectomy. Obstet

Gynecol 1992; 80:545–546.

9. March Ch.M.: Müllerian anomalies. Fertil News 24/1, Endocrine Fertil Forum

13:1–5, 1990.

10. Marikinti K.: Diagnostic hysteroscopy in assisted conception. In: Textbook of In

Vitro Fertilization and Embryo Transfer. ed.: Brindsen P.R. Taylor & Francis,

London and New York, 2005, p. 107–128.

11. Narayan R., Goswamy R.K.: Trasnvaginal sonography of the uterine cavity with

hyteroscopic correlation in the investigation of infertility Ultrasound. Obstet

Gynecol 1993; 3:129–133.


12. Nezhat C. et al.: Laparoscopic myomectomy Int J Fert 1991; 36:275–280.

13. Ng E.H. et al.: The role of endometrial and subendendometrial blood flows

measured by three-dimensional power Doppler ultrasound in the prediction of

pregnancy during IVF treatment. Hum Reprod 2006; 21:164–170.

14. Oliveira F.G. et al.: Uterine cavity findings and hysteroscopic interventions in

patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer who repeatedly cannot

conceive. Fertil Steril 2003; 80:1371–75.

15. Patton P.E. et al.: The diagnosis and reproductive outcome after surgical treat-

ment of complete septate uterus, duplicated cervix and vaginal septum. Am J

Obstet Gynecol 2004; 190:1669–1678.

16. Protopapas A. et al.: Myometrial scoring: a new technique for the management

of severe Asherman’s syndrome. Fertil Steril 1998; 69:860–864.

17. Querleu D. et al.: Utrasound-guided transcervical metroplasty. Fertil Steril 1990;

54:995–998.

18. Simon C. et al.: Müllerian defects in women with normal reproductive outcome

Fertil Steril 1991; 56:1192–1193.

19. Shushan A., Rojansky N.: Should hysteroscopy be a part of the basic infertility

work-up? Hum Reprod 1999; 14:1923–24.

20. Swolin K.: Electro-microsurgery, repair of unicornuate uterus and salpingosis

isthmica nodosa. Hum Reprod Update 2, No. 2 item 8. CD-ROM.

21. Tan B.K. et al.: Investigation and management of recurrent IVF failure in the

UK. BJOG 2005; 112:773–780.

22. Unterweger M. et al.: Three-dimensional dynamic MR-hysterosalpingography:

a new, low invasive, radiation-free and less painful radiological approach to

female infertility. Hum Reprod 2002; 17:3138–3141.

23. Valle R.F., Sciarra J.J.: Intrauterine adhesions: hysteroscopic diagnosis, classifi-

cation, treatment and reproductive outcome. Am J Obstet Gynecol 1988;

158:1459–1470.

24. Wamsteker K.: Hyteroscopyc in Ashermans syndrome. In: Principles and Prac-

tice. Eds: Siegler A.M.: Lindemann H.J., Philadelphia, JB Lippincott, 1984,

p. 198.


A petevezetékek rendellenességeiDr. Tándor Zoltán, Dr. Bodnár Béla

A petevezetékek a Müller-csövekbôl fejlôdnek ki. Seromuscularis, páros szerv,

10–14 cm hosszú, falát három izomréteg alkotja, nyálkahártyája erôsen redôzött,

belsô felszínét egyrétegû csillószôrös hengerhám fedi. Anatómiailag négy részre

osztható: 1. intramuralis, mely a méhfalon áthaladó rész; 2. isthmicus, a kürt

legszûkebb, vaskos izomfalú egyharmada; 3. ampullaris, vékony falú tág és erô-

sen redôzött lumenû; 4. infundibularis, vékony falú, kürtszerûen visszahajló,

fimbriákban végzôdô rész. Egy olasz anatómusról tuba uterina Fallopiinek is ne-

vezik. Feladata az ovuláció után a kiszabadult petesejt „befogása” a fimbriák se-

gítségével, a spermiumok továbbítása, szekrétumaival a megtermékenyülés ide-

ális körülményeinek biztosítása, majd a zigóta idôzített bejuttatása a méhüregbe

az izommozgás és a csillószôrök összehangolt mûködésével.

A petevezetékek önálló rendellenességei, egyik vagy mindkét oldal hypopla-

siája, illetve aplasiája ritka, más eltérések a méh fejlôdési rendellenességeivel

együtt észlelhetôk. A petevezetékek másodlagos megbetegedései, a gyakorlat

szempontjából fontos elzáródásnak, illetve funkcionális károsodásnak van na-

gyobb jelentôsége. Ennek gyakorisága infertilis párok között mintegy 25–35%.19

Leggyakrabban felszálló fertôzés, illetve ismétlôdô gyulladás a kiváltó ok, mely-

ben a bakteriális eredet mellett a nemi úton terjedô megbetegedések, közülük is

a Chlamydia trachomatis-infekció szerepe a legismertebb.

Diagnózis

A fentiekbôl következik, hogy az utóbbi idôben egyre fontosabb a fejlôdési rend-

ellenességek és az elzáródásos kórképek mellett a funkció károsodásából eredô

csökkent fogamzóképesség és fogamzóképtelenség igazolása vagy kizárása.

A leggyakrabban használt vizsgálóeljárások:hiszteroszalpingográfia (HSG);

hiszteroszalpingo-kontraszt szonográfia (HyCoSy);

laparoszkópia – kromohidropertubáció (LSC – CHT);

hiszteroszkópia (HSC) és szelektív szalpingográfia, katéterezés;

6666....

falloposzkópia, szalpingoszkópia;

fertiloszkópia.

Hiszteroszalpingográfia (HSG). Röntgeneljárás, amely a cervix felôl bejuttatott

kontrasztanyag segítségével rajzolja ki a méh üregét, a petevezetékek lefutását,

és a hasüregbe kijutva azok átjárhatóságát igazolja. Érzéstelenítésben, illetve int-

ravénás analgéziában érdemes végezni, egyébként fájdalmas, bár rövid ideig tar-

tó beavatkozás. A vizsgálatot csak fertôzésmentes hüvelyi és kismedencei környe-

zet mellett végezzük, a menstruáció lezajlása utáni napokban.

A méhûr rendellenességei is kirajzolódnak, pl. septum vagy polypus, de leg-

jobb hatásfokkal a proximális elzáródások mutathatók ki, kevésbé jó a disztális

obstrukciók és a hydrosalpinx, különösen a kürtök körüli összenövések diag-

nosztikájában. Ez azt jelenti, hogy míg pozitív HSG-eredmény esetén jó találati

biztonsággal mondhatjuk ki a proximális elzáródás tényét, addig a pozitív vagy

a negatív lelet alapján is csak fenntartásokkal igazolható, illetve zárható ki disz-

tális stop és peritubaris összenövés. Hydrosalpinx még normális HSG-eredmény

birtokában sem zárható ki. Bármilyen eltérés esetén indokolt lehet további vizs-

gálat, leginkább laparoszkópia, de a negatív lelet sem jelenti az ellenjavallatát,

különösképpen akkor nem, ha más megbetegedés, pl. endometriosis gyanúja is

felmerül.

Terápiás hatása is bizonyítható, a beavatkozás után, olajos kontrasztmédium

használata esetén, egyértelmûen növekszik a teherbe esés valószínûsége.9 Ennek

mechanizmusa nem teljesen tisztázott, azaz hogy ez csak az „átmosás” („tubal

flushing”)9 mechanikai hatása, a peritonealis környezetben beállt változás és/

vagy a beágyazódást segítô hatás-e.

Szövôdmény 1–3%-ban fordul elô; leggyakrabban kismedencei gyulladás,

intravasatum-képzôdés figyelhetô meg 5–10%-ban, illetve allergiás reakció igen

ritkán.

Javasolható és jól használható elsô választandó módszernek a petevezetôk át-

járhatóságának megítélésére, olyan esetekben, amikor anamnesztikus, vagy tár-

sult megbetegedés nincs, pl. endometriosis, méhen kívüli terhesség, kismeden-

cei gyulladás.15

Hiszteroszalpingo-kontraszt szonográfia (HyCoSy). Ultrahangos eljárás, mely ér-

zéstelenítést nem igényel. A nyakcsatornán keresztül echogen anyagot juttatunk

a méhûrbe, melynek útja követhetô hüvelyi ultrahangvizsgálattal, így láthatóvá

válnak a méhûr rendellenességei (pl. septum, polypus) és felfedezhetô a peteve-

zetô(k) lezártsága is. Diagnosztikus értéke és találati biztonsága a HSG-hez ha-

sonló, bár nagy hydrosalpinx észrevétlen maradhat, a kürt nem obstruktív pro-

ximális megbetegedése és az ampulláris vég funkcionalitás megítélése szem-


pontjából fontos rendellenességeinek felismerése szerényebb eredménnyel ke-

csegtet.

Pozitív terápiás hatásról eddig nem számoltak be.

Szövôdményként enyhe hasi és válltáji fájdalom jelentkezhet a peritonealis

izgalom jeleként.

Elônye a HSG-vel szemben, hogy nincs sugárterhelés, eszközigénye kisebb,

technikailag egyszerûbb és nem szükséges anaesthesia.

Alkalmazási javaslata megegyezik a hiszteroszalpingográfiánál leírtakkal.

Laparoszkópia kromohidropertubációval (LSC-CHT). A laparoszkópiát és a kro-

mohidropertubációt nyugodtan nevezhetjük „gold standard”-nek a petevezetôk

organikus eredetû megbetegedéseinek feltárásában. A beavatkozás során a méh-

üregbe felvezetett katéteren keresztül metilénkékoldatot juttatunk a tubákon át.

Másodlagos jelek alapján következtethetünk a kürtök funkcionális károsodására

is, mint pl. az elongált, kaliberingadozó vagy megtöretett kürt képe esetén.

A kürtök organikus rendellenességei minden típusának, a méh alaki rendelle-

nességei legnagyobb részének megítélésére alkalmas beavatkozás, amelyet intra-

trachealis narkózisban végzünk. Nemcsak a belsô nemi szervek, de a kismeden-

ce és has többi szervei is áttekinthetôk. A laparoszkópos mûtét során döntést le-

het és kell hozni a választandó terápiás megoldásról, amely lehet azonnali kor-

rekció, sebészeti-mikrosebészeti helyreállító mûtét a késôbbiek során, vagy vala-

milyen asszisztált reprodukciós technika (ART) alkalmazásának szükségessége.

Szövôdményei az altatásból, illetve a mûtét jellegébôl adódóan leginkább

gyulladás, ér-, bél- és hólyagsérülés lehetnek, de összességében 0,2% alatti gya-

korisággal.15, 23

Amennyiben anamnesztikus vagy társult megbetegedés (pl. endometriosis,

méhen kívüli terhesség, kismedencei gyulladás) is fennáll a meddôség mellett,

elsô választandó vizsgálóeljárásként alkalmazandó.

Hiszteroszkópia (HSC), szelektív szalpingográfia, katéterezés. A hiszteroszkópia endo-

szkópos eljárás, amelynek segítségével a méhnyakon keresztül a méhûrbe vezetett

optika segítségével megtekinthetô a méh belsô felszíne, megítélhetôk az alaki rend-

ellenességek, a nyálkahártya kóros elváltozásai és látótérbe hozhatók a petevezetôk

beszájadzásai is. A méhûrt a folyamatosan áramló folyadék – disztendáló médium

– tartja nyitva, így a folyadék szabad kiáramlása a kürtökön és a szájadékok pulzá-

ló mozgása intakt, átjárható és funkcióképes petevezetôkre enged következtetni.

A szelektív szalpingográfia során, amely hazánkban rutinszerûen nem al-

kalmazott radiológiai eljárás, a kürtbe juttatott kontrasztanyag láthatóvá teszi a

lument. Mérhetô a kürt perfúziós ellenállása is, amelynek normálértéke

300–500 Hgmm alatt van. Amennyiben proximális elzáródás, magas perfúziós

6. A petevezetékek rendellenességei 77

nyomás igazolódik, a tuba katéterezésével a szálagos összenövések, a nyákdugó

és a spasmus oldható, ez utóbbi esetekben a beavatkozás után magas spontán

terhességi arány várható.15

Falloposzkópia (szalpingoszkópia). A petevezetôbe hiszteroszkóp segítségével be-

vezetett mikroendoszkóppal a szájadékoktól egészen a fimbriákig áttekinthetô a

lumen folyamatos folyadékáramlás mellett. Az optika biztonságos haladását egy

kis ballon is segítheti. Anaesthesiát igényel. Randomizált tanulmányok nem áll-

nak rendelkezésre a módszer terápiás hatásának elemzésére. Hátránya viszont,

hogy egyes elemzôk szerint a vizsgálatok technikai hibák miatt csak mintegy

50–60%-ban zajlanak le kompletten.

Szövôdményként a petevezetô perforációja említhetô, amely általában kon-

zervatív kezeléssel megoldódik.

A módszer rutinszerûen nem használatos Magyarországon.

Fertiloszkópia. A fertiloszkópia több diagnosztikus módszer kombinációjából ál-

ló komplex vizsgálat, amelynek része a transvaginalis hidrolaparoszkópia, a kro-

mohidrotubáció, a szalpingoszkópia és a hiszteroszkópia. Kisebb operatív beavat-

kozások is végezhetôk, peritubaris összenövések oldása, az ovariumok „drilling”-

je vagy biopsziája. A laparoszkópiával összehasonlítva a találati biztonsága azo-

nosnak mondható, de kisebb megterhelést jelent a páciens számára, mert nem

igényel intubációs narkózist, így a laparoszkópia egyik alternatívája is lehet.

Szövôdményként a hátsó hüvelyboltozaton keresztül történô behatolás során

ejtett vastagbélsérülés, ritkábban végbél- és méhsérülés fordulhat elô, 1% alatti

gyakorisággal.

A széles körben való elterjedését a magas költség és eszközigény gátolja.

A petevezetôk megbetegedései, diagnózis és kezelés

A petevezetôk megbetegedéseit érdemes különválasztani két nagy csoportra,

a proximális és a disztális megbetegedésekre, mivel kialakulásuk mechanizmusá-

ban, diagnosztikájukban, kezelésükben és prognózisukban is eltérnek egymástól.

A kürt proximális szakaszának megbetegedései

A petevezeték proximális részének anatómiai felépítése eleve elôsegíti fizioló-

giás körülmények között is szûkületek és kisebb elzáródások kialakulását.14

Ilyenkor leggyakrabban nyákdugó vagy finom szálagos összenövések keletkez-


nek, de polypusok és endometriosis is lehet a kiváltó ok.19 Egyes hipotézisek sze-

rint a follicularis fázisban a méh felôli áramlás a jellemzô, a szekréciós fázisban

pedig ellenkezô irányú. Amennyiben ez a váltás elmarad, a képzôdött szekrétu-

mok és más anyagok a méh felé történô visszaáramlása akadályozott, így részle-

ges, majd teljes blokk jöhet létre.14 Ilyen esetben, mivel a fal nem károsodik,

jó hatásfokkal segíthet az egyszerû átmosás is, de legjobb eredmények a szelek-

tív kürtkatéterezéssel érhetôk el.

A leggyakoribb mégis a salpingitis isthmica nodosa, ez a jelenleg sem teljesen

tisztázott eredetû megbetegedés. Gyulladásos eredete annak ellenére nem zár-

ható ki, hogy az ismert szövettani és makroszkópos elváltozások nem jellemzik.

Az epitheliumon kiöblösödések, tasakképzôdés és simaizom-hypertrophia ész-

lelhetô, a HSG-képen a proximális elzáródás, illetve a kontrasztanyag jellegze-

tes halmozódása a diverticulomokban, laparoszkópia során pedig az egyenetlen,

noduláris felszín alapján következtethetünk a diagnózisra.

Mûtéti kezelésként a mikrosebészeti módszerek ajánlhatók a nyílt makrose-

bészeti megoldásokkal szemben. Az érintett terület kimetszése, majd „end-to-

end” anasthomosis készítése után az egy-két éven belül bekövetkezô spontán ter-

hességek aránya irodalmi adatok szerint 40–60%, a méhen kívüli terhességeké

10% alatti.19 A precíz technikával kivitelezett mûtétek utáni jó prognózis annak

köszönhetô, hogy a kürt többi része nem érintett, az elváltozás lokális, nem úgy,

mint disztális elzáródások esetében, ahol a felszálló fertôzés és következményes

nyálkahártya károsodás a kürt teljes hosszában végighaladt.

A kürt disztális szakaszának megbetegedései

A kürt disztális megbetegedései általában felszálló fertôzések következtében ala-

kulhatnak ki, de másodlagosan kiváltó ok lehet minden a hasüregben lejátszódó

gyulladásos folyamat (endometriosis, appendicitis, mûtétek stb.), amelynek kö-

vetkeztében az ampullaris vég letapad és/vagy elzáródik. Ilyenkor a petevezeték-

bôl egyébként kiürülô szekrétum és folyadék felszaporodásából végül hydro-

salpinx alakul ki, felülfertôzôdés során pyosalpinx.

A diagnosztikának része a hydrosalpinx igazolásán túl a súlyossági fok meg-

ítélése. Hydrosalpinx simplex esetében a fal vékony, a redôzet elsimult, és per-

itubaris összenövések nincsenek. Hydrosalpinx follicularisnál a fal elvékonyo-

dott, de már összenövések is vannak, míg a legsúlyosabb a vaskos falú hydro-

salpinx megjelenése. Rossz prognózist jelent a kétoldali elváltozás és a kürt egy-

idejû proximális és disztális érintettsége is.

A HSG jól használható módszer, de önmagában nem ad teljes képet a peteveze-

ték funkcionális állapotáról, illetve a peritubaris összenövések megítélése kérdéses.


Rekonstrukciós mûtétet akkor érdemes végezni, ha a hydrosalpinx az „eny-

he” súlyossági kategóriába tartozik, ami azt jelenti, hogy a tágulat átmérôje nem

haladja meg a 3 cm-t, a fal vékony, nincsenek nyálkahártya- és kiterjedt peritu-

baris összenövések, és az elváltozás nem érinti a proximális területet.17 Ellenke-

zô esetben, a Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG) érvény-

ben lévô ajánlása értelmében is, az IVF az elsô választandó módszer. Jó diagnó-

zis, gondos esetválogatás és megfelelôen kivitelezett mûtét utáni spontán terhes-

ségek száma is jelentôsen elmarad a proximális kürtmegbetegedések mikrose-

bészeti rekonstrukcióját követô eredményektôl, ráadásul a méhen kívüli terhes-

ségek aránya is magasabb.

A hydrosalpinx mûtéti megoldásai közül a legáltalánosabban használt a sal-

pingostomia, mely az ampullarisan lezárt vég megnyitását jelenti, levezetve ez-

zel a felgyülemlett folyadékot. Salpingoneostomia során a képzett új szájadék

széleit lehet fixálni a serosához, ám ennek ellenére mindkét esetben gyakori az

újabb hegesedés kialakulása. Nyílt mûtét keretében és laparoszkópia során is

gyakran végzett mûtéttípusok mellett a fimbrioplastica igazi mikrosebészeti el-

járás. Az összenövéseket nemcsak megszüntetni, de el is kell távolítani a fimb-

riákról, szabaddá téve azokat.10

Rekonstrukciós sebészet vagy IVF?

A méhkürtök mûködôképességének vizsgálata nem csak igen fontos része a

meddôség kivizsgálásának, hanem a megfelelô diagnosztikus módszer kiválasz-

tása, majd szakszerû kivitelezése és az eredmények korrekt értékelése nehéz fel-

adat, amely jártasságot igényel az általános nôgyógyászat és mûtéttan területén,

és a különbözô asszisztált reprodukciós technikák ismeretét is elengedhetetlen-

né teszi. Kívánatos lenne, hogy a kivizsgálás menetét, a módszer megválasztását

és az eredmények értékelését meddôséggel foglalkozó szakemberek végezzék.

Mindez hatványozottan érvényesül a fogamzóképességet helyreállító sebészeti-

mikrosebészeti mûtétek esetében.17 Mûtéti beavatkozás szükségességének eldön-

tésére és fôleg kivitelezésére csak gyakorlott operatôr vállalkozzon.

A rosszul megválasztott és rosszul értékelt diagnosztikus módszer, illetve ke-

zelés akár hónapokkal, évekkel hátráltathatja a terhesség létrejöttét.

Az in vitro fertilizációs eljárásokat a tubaris eredetû meddôség megoldásá-

nak vágya hívta életre. Az elmúlt 25 év során megfigyelhetô fejlôdés az ART te-

rületén a különbözô mûtéti megoldásokat egyre inkább háttérbe szorította.

Mindez érthetô, hiszen az IVF utáni terhességi valószínûséget már az 1980-as

évekbôl származó nemzetközi tanulmány 30% felettinek, míg a méhkürt re-

konstrukciós mûtétei után 25%-nak találta, de a négy IVF-ciklus utáni 70% kö-


rüli élve születési arány meggyôzô bizonyítéka19 még inkább megtorpanásra

késztette a sebészeti-mikrosebészeti megoldások fejlôdését és terjedését. Nincs

egységes vélemény a tekintetben, hogy melyik metódus jobb a másiknál, de ez

nem is lehet célja a kutatásoknak, miután a két eljárás egymást kiegészítve kell

hogy létezzen.

Hydrosalpinx és IVF

Már az 1990-es években megjelentek retrospektív felmérések, amelyek szerint a

hydrosalpinx egyértelmûen negatív hatással van az IVF eredményekre. Az utób-

bi idôben közölt metaanalízisek alátámasztották ezt a véleményt. Elsôként Zey-neloglu és munkatársai 1998-ban igazolták,24 hogy a hydrosalpinx 30%-kal csök-

kenti a terhesség valószínûségét összehasonlítva más kürt eredetû megbetegedé-

sek miatt végzett friss és fagyasztott embrió visszahelyezése utáni IVF-ciklu-

sokkal. Az implantációs és a klinikai terhességi rátát 50%-kal csökkenti, a veté-

lések száma szignifikánsan több, a méhen kívüli terhességek valószínûsége na-

gyobb, így összességében kevesebb újszülött születik.

Sokkal szerteágazóbb kérdés és kevésbé egyöntetû a megítélése annak, hogy

ez milyen tényezôk következménye. Mechanikus hatásról van csak szó, vagy a

hydrosalpinxból származó folyadék embriotoxikus, esetleg az endometrium re-

ceptivitása változik meg, vagy az immunrendszer aktivizálódásának esik áldoza-

tául az embrió?

A mechanikus szemlélet kézenfekvô megoldásnak tûnik, hiszen a kürtbôl a

méhüregbe áramló folyadék mintegy „kimossa” az embriót, illetve ha a nyálka-

hártya rétegei között folyadék van, ez nem teszi lehetôvé az embrió és az en-

dometrium érintkezését, és így nem is jöhet létre a beágyazódás.

Eytan és munkatársai a méhûrben és a kürtökben uralkodó, fiziológiás eset-

ben kiegyenlített nyomás következtében a cervix felôl a fundus felé haladó

méhkontrakciók irányának a megfordulását mutatták ki,5 a folyadékkal telt kür-

tökben lévô nyomás megemelkedése miatt. Ilyenkor az IVF során transzferált

embrió(k) a cervix felé sodródnak.

A koncentrációfüggô embriotoxicitást elôször egérkísérletekben írták le,13, 18

mások csak hígítatlan hydrosalpinxból származó folyadék használatakor figyel-

tek meg csökkent osztódási készséget csakúgy, mint humán embriókon végzett

vizsgálatok során, ahol késôbb igazolódott, hogy csak az egyéb tápanyagok hiá-

nya a jelenség oka.21 Mind a mai napig nincs egyetlen meggyôzô irodalmi adat

arra, hogy a hydrosalpinxfolyadék embriotoxikus lenne. Az eddigi vizsgálatok,

néhány kivételtôl eltekintve, normális blastulációs folyamatot igazoltak a hydro-

salpinxfolyadék emelkedô koncentrációi mellett is.12, 21, 22


Az endometrium receptivitást az integrin αvβ3 mint marker segítségével jelle-

mezték az implantációs ablak idején és a lutealis fázisban.11 Hydrosalpinx esetén

az integrin expressziója csökkent, ez magyarázata lehet a rosszabb in vitro ferti-

lizációs eredményeknek.22 Cohen és munkatársai oocyta donációs program ese-

tén is szignifikánsan alacsonyabbnak találták az implantációs rátát, ha a reci-

piensnél hydrosalpinx állt fenn.3 Granot és munkatársai a granulosasejtek pro-

geszterontermelésének növekedését találták hydrosalpinxból származó folyadék

hatására,6 Sawin a trophoblastsejtek aktivitásának fokozódását figyelte meg.20

Mindebbôl az a következtetés vonható le, hogy az embriotoxicitással szemben a

hydrosalpinxból származó folyadékra inkább a növekedést serkentô hatás a jellem-

zô, mely esetleg magyarázhatja a több méhen kívüli terhesség kialakulását is.22

Az immunrendszer aktivizálódásában szerepet tulajdonítunk a kemotaktikus

anyagoknak, elsôsorban a citokineknek, melyek a méhûrbe visszaáramló hydro-

salpinxfolyadékban kimutathatók.7 A lymphocyták migrációjának elôsegítése

mellett az endometriumban egyébként megtalálható immunsejtek aktiválása is

megtörténik. A T-helper sejtek az endometrium integrin termelését is elôsegí-

tik, az antagonista citotoxikus T/NK („natural killer”) sejtek szaporodásával ez a

hatás csökken, illetve megszûnik. A kürt krónikus gyulladása által, pl. Chlamydia

trachomatis-fertôzés miatt fenntartott magasabb T/NK sejtszám és citotoxikus

aktivitás is gátja az implantáció folyamatának. Normális terhességben a thro-

phoblastsejtek hisztokompatibilitási antigénjeit az anyai immunrendszer nem

tartja idegen szövetnek, de egyes citokinek aktiválódása esetén ez a bonyolult fo-

lyamat zavart szenvedhet, és az embrió mint idegen „transzplantátum” kilökô-

dik a szervezetbôl.7

A fentiek minden kétséget kizáróan igazolják a hydrosalpinx kedvezôtlen ha-

tását az IVF eredményekre, ezért talán még a patogenezis feltárásánál is fonto-

sabb kérdés a megfelelô terápia megválasztása. Felmerül a kérdés, hogy kell-e

rutinszerûen salpingectomiát végezni IVF elôtt amennyiben a hydrosalpinx

diagnózisa igazolódik, az elvégzett mûtét szignifikánsan emeli-e a sikeres beavat-

kozások arányát és az élve születési rátát.

Prospektív randomizált multicentrikus tanulmányt ebben a témában Strandellés munkatársai végeztek 1999-ben.21 204 pácienst randomizáltak. Az egyik cso-

port laparoszkópos salpingectomián esett át IVF elôtt, a másik csoport nem ka-

pott kezelést. A laparoszkópos csoportban 36,6% volt a klinikai terhességi ráta,

a nem kezelt csoportban 24%. A különbség szembetûnô, de nem szignifikáns,

csakúgy, mint az élve születési ráta esetében (29,5%–17,5%). Ha azokat az esete-

ket hasonlították össze a nem kezelt csoporttal, ahol a hydrosalpinx ultrahang-

gal is látható volt, és/vagy az elváltozás kétoldali volt, a különbség szignifikáns-

nak mutatkozott az implantációs, a terhességi és az élve születési arány tekinte-

tében is.


A vetélések száma több volt, a nem kezelt csoportban 26,3%, míg salpin-

gectomia után csak 16,2%; a különbség nem szignifikáns.

A 2004-ben kiadott „The Practice Commitee of the American Society for Re-

productive Medicine” ajánlása szerint, mely nagymértékben támaszkodik az em-

lített közleményre, a salpingectomia IVF elôtti elvégzése javasolt, mert egyértel-

mû elônyökkel jár az implantáció, a létrejött terhességek és az élve születés ered-

ményeinek javulásában,8, 16, 21 különösképpen az ultrahanggal is látható és/vagy

a kétoldali hydrosalpinxok esetén. Egyéb alternatív megoldások, mint például

aspiráció vagy a proximális szakasz kauterizációja, esetleg klipelése kisebb mû-

téti megterhelést jelent, de az aspirációnál gyakori az ismételt feltelôdés, a kau-

terizációnál pedig gyakoribbak az összenövések, illetve a feszülô hydrosalpinx

miatti szubjektív panaszok. A komplex mûtétes ellátáshoz mindenképpen hoz-

zátartozik a megfelelô antibiotikum-terápia is.1

Felvetôdik a kérdés azonban, hogy a mûtét során romlik-e a petefészek vér-

ellátása olyan mértékben, hogy az hátrányosan befolyásolja a stimulálhatóságot,

vagy kevesebb és rosszabb minôségû petesejtet eredményez-e. Az irodalmi ada-

tok minden kétséget kizáró elemzése azért is nehéz, mert a mûtéti technika nem

tekinthetô egységesnek. Ha a petefészket ellátó erek a lefogás, vagy a klip felhe-

lyezésekor nagyobb mértékben sérülnek, vagy a kauterizáció során a hôhatás

szélesebb rétegeket is érint, az ovarium volumen és arteriális blood flow, illetve

az antralis folliculusszám csökkenése jelzi a petefészek érintettségét.2 Tény, hogy

laparotomia után a fenti eltérések szinte egyáltalán nem mutathatók ki, ami

szintén a mûtéttechnika fontosságára utal. Nem észlelhetô a gonadotropinstim-

ulációra adott válaszban sem csökkenés, sem egyazon páciens vizsgálatakor sal-

pingectomia elôtt és után, sem operált és nem operált páciensek összehason-

lításakor.2 A hosszú távú hatások elemzéséhez nem áll rendelkezésre elegendô

adat, de kijelenthetjük, hogy a kellô gondossággal végzett mûtét után észlelt

ovariummûködés csökkenése, az egyes vélemények szerint kevesebb petesejt és

nagyobb gyógyszerigény ténye elhanyagolható a beavatkozás igazolt elônyeivel

szemben.

Összefoglalás

A petevezetékek a petefészkek és a méh közötti összeköttetést biztosítják. Továb-

bítják a petesejtet és a spermiumokat, ideális körülményeket teremtve a megter-

mékenyítés folyamatához és aktív mûködésük segítségével a zigóta eljuttatásá-

hoz a méhüregbe, a beágyazódás helyére. A meddôség kezelésében és a legmeg-

felelôbb terápia megválasztásában, a petevezetôk átjárhatóságának, funkcióké-

pességének vizsgálata kiemelkedô szerepet játszik. A kontrasztanyagos (radioló-


giai) és az endoszkópos vizsgálatok alkalmazhatósága és érzékenysége a külön-

bözô típusú, a kürt proximális és disztális megbetegedéseinél eltérô, de „gold

standard”-nek a kromopertubációval kiegészített laparoszkópia tekinthetô.

A kezelés tekintetében nem lehet éles határvonalat húzni a sebészi kürtrekonst-

rukciós módszerek és az „in vitro fertilizációs” (IVF) beavatkozások javallati kö-

re között. Tény, hogy az IVF-kezelések sikeressége, a technikai és laboratóriumi

feltételek gyors fejlôdése a sebészeti megoldásokat kissé háttérbe szorította, de

kijelenthetjük, hogy a két módszernek továbbra is egymást kiegészítve kell mû-

ködnie. A legalkalmasabb ennek alátámasztására a hydrosalpinx és IVF problé-

maköre. Ismert, hogy igazolt hydrosalpinx mellett az IVF utáni eredmények

minden tekintetben rosszabbak. A negatív hatás mechanizmusa nem tisztázott

egyértelmûen, csakúgy, mint a legmegfelelôbb sebészeti megoldás módja.

IRODALOM

1. Ajonuma L.C., Ng E.H.: Endometrial „natural killer cell” lymphocyte popula-

tion and implantation failure? Fertil Steril 2005; 83:255–256.

2. Chan C.C. et al.: Impaired ovarian blood flow and reduced antral follicle count

following laparoscopic salpingectomy for ectopic pregnancy. Hum Reprod.

2003; 18:2175–2180.

3. Cohen M.A. et al.: Hydrosalpinges adversely affect implantation in donor oocyte

cycles. Hum Reprod 1999; 4:1087–1089.

4. Edi-Osagie E.C. et al.: Characterizing the endometrium in unexplained and

tubal factor infertility: a multiparametric investigation. Fertil Steril 2004;

82:1379–89.

5. Eytan O. et al.: The mechanism of hydrosalpinx in embryo implantation. Hum

Reprod 2001; 16:2662–2667.

6. Granot I. et al.: Is hydrosalpinx fluid cytotoxic? Hum Reprod 1998;

13:1620–1624.

7. Ito C. et al.: A prospective evaluation of the effects of salpingectomy on endome-

trial lymphocyte clusters in patients with hydrosalpinges. Fertil Steril 2004;

82:149–153.

8. Johnson N.P. et al.: Surgical treatment for tubal disease in women due to under-

go in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst Rev 2004. (3):CD002125.

9. Johnson N. et al.: Tubal flushing for subfertility. Cochrane Database Syst. Rev.

2005. 18(2). CD003718.

10. Lampé L.: Szülészeti-nôgyógyászati mûtéttan. Medicina Könyvkiadó, Budapest,

2000.

11. Lessey B.A. et al.: Further characterization of endometrial integrins during

menstrual cycle and in pregnancy. Fertil Steril 1994; 64:497–506.


12. Loutradis D. et al.: Effect of human hydrosalpinx fluid on the developement of

mouse embryos and role of the concentration of growth factors in culture me-

dium with and without hydrodalpinx fluid. Gynecol Endocrinol 2005; 20:26–29.

13. Mukherjee T. et al.: Hydrosalpinx has embryotoxic effects on murine embryo-

genesis: a case for prophylactic salpingectomy. Fertil Steril 1996; 66:851–853.

14. Papaioannou S.: A hypothesis for the pathogenesis and natural history of proxi-

mal tubal blockage. Hum Reprod 2004; 19:481–485.

15. Papaioannou S. et al.: Tubal evaluation in the investigation of subfertility:

A structured comparison of tests. BJOG 2004; 111:1313–1321.

16. Practice Comittee of the American Society for Reproductive Medicine: Salpin-

gectomy for hydrosalpinx prior to in vitro fertilization. Fertil Steril 2004; 82

Suppl.1:S117–119.

17. Royal College of Obstetricians and Gynecologists (RCOG) Evidence-Based Cli-

nical Guidelines: The Management of Infertility in Secondary Care 1998. Lon-

don, RCOG Press.

18. Sachdev R. et al.: Detrimental effect of hydrosalpinx fluid on the developement

and blastulation of mouse embryos in vitro. Fertil Steril 1997; 68:531–533.

19. Sacks G., Trew G.: Reconstruction, destruction and IVF: dilemmas in the art of

tubal surgery. BJOG 2004; 111:1174–1181.

20. Sawin S.W. et al.: Hydrosalpinx fluid enhances human trophoblast viability and

function in vitro: implications for embryonic implantation in assisted reproduc-

tion. Fertil Steril 1997; 68:65–71.

21. Strandell A. et al.: Hydrosalpinx and IVF outcome: a prospective, randomized

multicentre trial in Scandinavia on salpingectomy prior to IVF. Hum Reprod

1999; 14:2762–2769.

22. Strandell A.: The influence of hydrosalpinx on IVF and embryo transfer: a re-

view. Hum Reprod Update 2000; 6:387–395.

23. Wang P.H. et al.: Major complications of operative and diagnostic laparoscopy

for gynecologic disease. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2001; 8:68–73.

24. Zeyneloglu H.B. et al.: Adverse effects of hydrosalpinx on pregnancy rates after

in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 1998; 70:492–499.


Endometriosis és meddôségDr. Kovács Péter

Endometriosisnak nevezzük azt a kórképet, amikor a méhüregen kívül is talál-

ható endometrium. Diagnózisához elengedhetetlen az endometrialis mirigyek

és stroma együttes jelenléte. Viszonylag gyakori kórkép, a nôk 5–10%-ában ki-

mutatható. Lényegesen gyakoribb, akár 50% a meddô populációban. Ennek az

egyik lehetséges magyarázata, hogy a diagnosztikus vizsgálatok során gyakran

észlelnek még tünetmentes, korai stádiumú endometriosist. Ezen túl azonban

számos állatkísérlet és humán vizsgálat szerint valós kapcsolat van a meddôség

és az endometriosis között.

Diagnózis

Az endometriosis jellegzetes tünetekkel is járhat, de tünetmentes is lehet. Tipi-

kus tünetnek számít a menstruáció körüli görcsös alhasi fájdalom (dysmenor-

rhoea), közösülés kapcsán fellépô fájdalom (dyspareunia) és a krónikus alhasi

fájdalom. Fizikális vizsgálat során a kismedencei szervek csökkent mobilitása ta-

pasztalható, a sacrouterin szalagok nodularis megvastagodása vagy megnagyob-

bodott, érzékeny adnexumok tapinthatóak. Ritkán székelési (dyschezia), vizelési

(dysuria) panaszok jelentkezhetnek, illetve extraabdominalis elôfordulás esetén

az érintett szervekre jellemzô pana-

szokat figyelhetünk meg. Képalkotó

eljárásokkal az ovariumok megna-

gyobbodása vagy homogén telôdésû

petefészekcysták találhatóak (7.1. áb-ra). Laparotomia vagy laparoszkópia

során a kismedencei szerveket borító

peritoneumon a jellegzetes endomet-

riosisos plakkok észlelhetôk. Ezek ti-

pikusan apró, sötétbarna-vöröses fol-

tok, amelyek a medence legmélyebb

pontján a cul-de-sacban, a tubák men-

tén vagy az ovariumok felszínén talál-

7777....

7.1. ábra. Endometrioma ultrahangos fel-vétele

hatók (7.2. ábra). Elôfordulhatnak

azonban színtelen vagy sárgás felrakó-

dások is, vagy változó sûrûségû össze-

növések utalhatnak endometriosisra.

Ezek néha finom szálagos adhéziók,

de súlyos esetben a Douglas-üreget

teljesen obliterálóak is lehetnek.

Az endometriosis kiterjedtségének és

a szervek érintettségének függvényé-

ben lehet a súlyosság stádiumát meg-

állapítani. Enyhe endometriosisnak az

I–II. stádium, míg súlyosnak a III–IV.

stádium tekinthetô24 (7.1. táblázat).


7.2. ábra. Endometriosisos plakkok lapa-roszkópia során (Dr. Németh Gábor egye-temi docens felvétele, SZTE Szülészeti-Nô-gyógyászati Klinika)

7.1. táblázatEndometriosis stádiumbeosztása az American Fertility Society klasszifikációja alapján

Peritoneum Endometriosis < 1 cm 1–3 cm > 3 cm

Felületes 1 2 4Mély 2 4 6

Ovarium J. o. Felületes 1 2 4J. o. Mély 4 16 20B. o. felületes 1 2 4B. o.mély 4 16 20Cul de sac Részleges Teljes

fedettség 4 40

Ovarium Adhézió < 1/3 1/3-2/3 > 2/3 kiterjedés kiterjedés kiterjedés

J. o. filmszerû 1 2 4J. o. sûrû 4 8 16B. o. filmszerû 1 2 4B. o. sûrû 4 8 16

Tuba uterina J. o. filmszerû 1 2 4J. o. sûrû 4 8 16B. o. filmszerû 1 2 4B. o. sûrû 4 8 16

III. stádium (minimális): 1–5 pontIII. stádium (enyhe): 6–15 pontIII. stádium (közepes): 16–40 pontIV. stádium (súlyos): > 40 pont

A tünetek jelenléte és foka azonban nem feltétlenül korrelál az endometriosis ki-

terjedtségével. A tünetek és a jellegzetes intraoperatív leletek sokszor elegen-

dôek a diagnózis felállításához, de a pontos diagnózishoz szövettani vizsgálat

szükséges. A szövettani diagnózis felállításához mind endometrialis mirigyek,

mind stroma jelenlétének kimutatása kell.20

Etiológia

A legszélesebb körben elfogadott elmélet az endometriosis kialakulására a ret-

rográd menstruációs elmélet. A nôk nagy részében megfigyelhetô, hogy a

menstruáció során lelökôdô endometriumdarabok a tubákon keresztül a has-

üregbe jutnak. Ezt a mechanizmust támasztja alá az a megfigyelés, mely szerint

a cervix stenosisa esetében endometriosis gyakrabban diagnosztizálható. Maj-

mokon a cervix mûtéti úton történô obstrukciójával endometriosist lehetett elô-

idézni. A tubán keresztül a hasüregbe jutott endometriumdaraboknak azonban

meg kell tapadniuk, hogy endometriosis kialakulhasson. Az endometriumfrag-

mentumok megtapadását különbözô citokinek, növekedési faktorok segítik elô

(interleukin 1, interleukin 6, vascular endotehlial growth factor, tumor necrosis

factor alfa, platelet derived growth factor, matrix metalloproteinase stb.). A már

megtapadt endometriumdarabot ösztrogén és progeszteron stimulálja, így az a

méhüreget borító endometriumhoz hasonlóan ciklikus proliferációs és szekré-

ciós változásokon megy keresztül.

Lehetséges másik magyarázat az endometriosis kialakulására a metaplasia.

Ez a mechanizmus magyarázhatná a nem hasüregi endometriosis elôfordulását,

de a peritoneum vagy az ovariumok felszínén jelen levô endometriosis kialaku-

lásában is szerepet játszhat. Ez a teória szerint a hashártyát képzô mesothelium,

vagy az ovariumokat borító epithelium differenciálódik endometriális

stromává, illetve mirigyekké. A fokozatos átalakulást részben lokálisan termelô-

dô növekedési faktorok, citokinek, részben a retrográd menstruáció kapcsán a

hasüregbe jutó menstruációs törmelékbôl felszabaduló mediátorok irányítják.

Szövettani vizsgálatok igazolják, hogy ez az átalakulás lépésrôl lépésre követke-

zik be.10, 18, 27

Az endometriosis kezelése

Gyógyszeres és mûtéti kezelés egyaránt szóba jöhet. Régi megfigyelés, hogy

ösztrogénszegény környezetben az endometriosis visszafejlôdik, a tünetek javul-

nak. A kezelés lehet tüneti; nem szteroid gyulladásgátlók fontos szerepet játsza-

7. Endometriosis és meddôség 89

nak az endometriosissal járó fájdalom kezelésében. Orális anticoncipiensek mel-

lett az endometriosis gyakran visszafejlôdik, a tünetek javulnak. Ez részben a

csökkent ovarialis szteroidtermelésnek, részben a fogamzásgátlókban domináló

hatású gesztagéneknek köszönhetô. Androgének (danazol) és gesztagének ön-

magukban (pl. medroxyprogeszterone acetát) ugyancsak az endometrialis plak-

kok atrófiáját okozzák. Antiprogeszteron hatású készítményeknek (gestrinone) is

kedvezô klinikai hatása van. Ezen szerek tartós használatát azonban a gyakran

elôforduló mellékhatások limitálják. Gonadotropin releasing hormon agonista

(depo GnRH) kezelés még kifejezettebben csökkenti az ösztrogén termelôdését.

A különbözô készítmények használata során kifejezett hypooestrogenismus lép

fel, vasomotoros tünetek, genitális atrófia, csökkent libidó jelentkezhetnek, ezért

használatukat ösztrogén „visszaadása” nélkül hat hónapnál tovább nem érdemes

folytatni. Aromatázgátlók (letrozole, anastrazole) mind az ovariális, mind a pe-

rifériás ösztrogéntermelést gátolják, így az endometriosissal járó panaszok csök-

kenését eredményezik. A kórkép patogenezisének jobb megismerése új utakat

nyithat meg a terápiában. Jelenleg is folynak kísérletek egyéb készítményekkel

(angiogenezis gátlók, anti-TNF).

A mûtéti kezeléseknek kétféle célja lehet. A konzervatív kezelés az endomet-

riosisos plakkok megszüntetésébôl áll. Ez manapság elsôsorban laparoszkópos

úton végzett elektrokoagulációt vagy lézerablációt jelent. Az endometriosis ki-

metszése jobb hosszú távú eredményekkel jár. Amennyiben az endometriosist sú-

lyos tünetek kísérik, és gyógyszeres vagy konzervatív sebészi kezelés nem hozza

meg a várt javulást, és a gyermekvállalás már nem célja a páciensnek, az ova-

riumok eltávolítása jelenthet megoldást.16, 19

Endometriosis és meddôség

Mint már említettük, az endometriosis a meddô nôk akár 50%-ában is megtalál-

ható. A súlyos, a kismedencét torzító endometriosis, amely a petevezetôk elzáró-

dását okozza, és a meddôség között könnyû kapcsolatot találni. Nem ilyen nyil-

vánvaló a helyzet enyhe endometriosis esetében, amely nem involválja a tubákat

vagy az ovariumokat. Majmokon végzett kísérletek ilyen esetben is csökkent

fekunditást, kevesebb terhességet, illetve hosszabb terhességhez vezetô interval-

lumot igazoltak. Humán megfigyelések csökkent havi fekunditás tendenciájáról

szólnak korai stádiumú endometriosisnál. Endometriosis mellett csökkent sti-

mulálhatóságot, gyengébb szerkezetû petesejteket, kisebb arányú megterméke-

nyülést, rosszabb szerkezetû, fragmentáltabb embiókat, csökkent spermiummo-

tilitást és endometrium receptivitásbeli zavart is leírtak.5


Azon tanulmányok metaanalízise, amelyek az endometriosis in vitro fertilizá-

cióra (IVF) gyakorolt hatását vizsgálták, csökkent terhességi rátát talált az endo-

metriosisos páciensek között (odds ratio: 0,81 95% CI: 0,72–0,91; 25,4% vs.

29,5%). A betegek életkorának és az IVF során alkalmazott stimulációs proto-

kollnak a figyelembe vétele után az eredmény még egyértelmûbb volt (odds

ratio: 0,63 95% CI: 0,51-0,77).2 Donor petesejttel végzett asszisztált reproduk-

ciós folyamatok elsôsorban petesejt eredetû problémára utalnak. Amikor pete-

sejtet egy endometriosisos asszonyból nyerték és az embriókat egy endometrio-

sissal nem diagnosztizált asszonyba ültették vissza, a terhességi ráta alacsonyabb

volt, mint amit az életkor alapján vártak volna. Azokban a ciklusokban, amelyek-

ben a petesejtet endometriosissal nem diagnosztizált asszonyból nyerték és az

embriókat endometriosisos páciensbe ültették vissza, a terhességi ráta nem tért

el a várttól. Az alacsonyabb terhességi rátát vizsgáló tanulmányok zöme granu-

láltabb, szabálytalanabb petesejtre és ennek okán kisebb arányú megterméke-

nyülésre utal, de találhatók az endometrium zavarára utaló eredmények is. Több

vizsgálat is rendellenes endometrium integrin expressziót talált a beágyazódás

idején endometriosisos nôk között.15

Összességében úgy tûnik, hogy a teherbe esés esélye valamennyivel kisebb

azon nôknél, akiknél endometriosis diagnosztizálható. Az eredmények az endo-

metriosis súlyosságával romlanak.

A gyógyszeres kezelés szerepe a meddôségellátás során

Az endometriosissal kapcsolatos tünetek kezelésében nagy szerep jut az ovarium

mûködését gátló különbözô szereknek. Mivel csökkent ovariummûködés mellett

terhesség nem jöhet létre, így e kezeléseknek csak abban az esetben lenne szere-

pük a meddôség ellátásában, ha növelnék a kezelés végeztével a teherbe esés

esélyét. Miután a teherbe esés szempontjából az idô az egyik legfontosabb szem-

pont, ezért minden olyan kezelés, amely hátráltatja a terhesség lehetôségét, ked-

vezôtlen hatású. Ezt igazolták az eddigi vizsgálatok eredményei is, melyek

gyógyszeres kezelés, majd az azt követô spontán próbálkozás vagy kezelés nélkü-

li spontán próbálkozás között nem találtak különbséget. A mai álláspont szerint

gyógyszeres kezelésnek önmagában nincs szerepe az endometriosissal kapcsola-

tos meddôség ellátásában. A különbözô gyógyszerek (elsôsorban GnRH-analó-

gok) viszont szerepet játszhatnak asszisztált reprodukciós beavatkozásokkal kom-

binálva.12, 13, 16, 19


Endometriosis és az ovarium kontrollált hiperstimulációja

Természetesen a meddôség kivizsgálásának az endometriosis diagnózisa eseté-

ben is teljeskörûnek kell lennie. Amennyiben egyéb okokkal nem magyarázható

a terhesség elmaradása, kontrollált ovariumhiperstimuláció a javasolt elsô lépés.

Ehhez clomiphene citrát vagy különbözô gonadotropinok használhatók fel.

Több tanulmány is szignifikánsan emelkedett terhességi rátát talált I. vagy

II. stádiumú endometriosis mellett kontrollált ovarialis hiperstimulációt köve-

tôen. Fedele és munkatársai egy prospektív, randomizált tanulmányukban azt ta-

pasztalták, hogy I–II. stádiumú endometriosis mellett, gonadotropinstimulációt

követôen szignifikánsan javult az esélye a terhességnek, szemben a további spon-

tán próbálkozással.9 Deaton és munkatársai clomiphene citrát stimuláció és

intrauterin inszemináció kombinációját követôen figyeltek meg több terhessé-

get, szemben a további spontán próbálkozással, endometriosissal diagnosztizált

nôk között.4 Tummon és kollégái szintén magasabb szülési rátát (11% vs. 2%) fi-

gyeltek meg stimulációt és inszeminációt követôen.26 A stimuláció eredményes-

ségét javítja, ha a kezelést intrauterin inszeminációval kombináljuk. Ha az elsô

kezelés nem eredményes, akkor a stimulációs-inszeminációs kezelést célszerû

többször is megismételni.

A próbálkozások számát több tényezô is befolyásolja (életkor, spermiumkép,

a tubák állapota, az endometriosis stádiuma). Dmowski és munkatársai 40% fe-

letti kumulatív terhességi rátát figyeltek meg négy próbálkozást követôen korai

stádiumú endometriosis mellett ovarialis hiperstimuláció és intrauterin inszemi-

nációval. További próbálkozások csak elvétve vezettek terhességhez. IV. stádiu-

mú endometriosis mellett az elsô próbálkozást követôen 10% esélye volt terhes-

ségnek, de további ciklusok nem vezettek sikerre.7 Dickey és kollégái szintén a ku-

mulatív terhességi rátát vizsgálták stimulációt és inszeminációt követôen külön-

bözô körülmények között. Három ciklus után endometriosis jelenléte mellett

34%, míg hat ciklus után 35% volt a kumulatív terhességi ráta.6 Ideális körülmé-

nyek között (fiatal kor, átjárható tubák, normális spermiogram, korai stádiumú

endometriosis) 3–4 alkalommal érdemes az inszeminációt megpróbálni mielôtt

IVF-et javasolnánk.

Az endometriosis mûtéti kezelésének hatása a meddôségi kezelés során

A mûtét eredményességének vizsgálatakor külön kell választani az enyhe és a sú-

lyos endometriosist. III–IV. stádiumú endometriosis mellett a kismedencei ana-

tómia sokszor annyira torzított, hogy spontán terhesség nem is jöhet létre. Ilyen

esetben a tubák átjárhatóságának visszaállítása újra lehetôséget nyithat a spon-


tán terhesség számára. Bár prospektív tanulmányok nem vizsgálták a mûtét sze-

repét súlyos endometriosis mellett, többen írtak le sikeres terhességet mûtéti

korrekciót követôen.

A helyzet egyértelmûbbnek tûnik I–II. stádiumú endometriosis esetén. Két

nagyobb tanulmány is vizsgálta a terhesség esélyét korai stádiumú endometrio-

sis laparoszkópos kezelése után. Az olasz tanulmányba kevesebb pácienst vontak

be, és depó GnRH-analóg kezelés megengedett volt a mûtétet követôen. Meto-

dológiai szempontból a kanadai tanulmány jobban kivitelezett volt. Míg az olasz

tanulmány nem talált különbséget az operált és nem operált páciensek esélyei

között, a kanadai tanulmány szignifikánsan magasabb terhességi rátát igazolt az

laparoszkópos abláción átesett páciensek között (30,7% vs. 17,7%, p = 0,006).

E két tanulmány eredményeinek összevonása után 70%-os javulás figyelhetô

meg a terhességi rátában laparoszkópos endometriosis ablációt követôen (odds

ratio: 1,7 95% CI: 1,1–2,5).11, 17, 19 Összességében elmondható, hogy a mûtéti ke-

zelés mind a korai, mind az elôrehaladott stádiumú endometriosis kezelésében

szóba jöhet. A mûtéti kezelés (különösen súlyosabb esetekben) azonban elsôsor-

ban azoknál a pácienseknél ajánlott, akiknél az IVF nem elérhetô.

Endometriosis és IVF

Endometriosis mellett elôfordulhat egyéb, a teherbe esést negatívan befolyásoló

patológia. Bizonyos esetekben IVF-tôl várhatunk eredményt. Amennyiben egyéb

asszisztált reprodukciós beavatkozások nem vezetnek sikerre, szintén az IVF a

választandó kezelés. IVF-kezelés során alacsonyabb terhességi rátát figyeltek

meg, amikor endometriosis is jelen volt.2 A stimuláció megfelelô megválasztása

javíthatja az eredményeket. Számos stimulációs protokoll közül lehet a legmeg-

felelôbbet kiválasztani.

GnRH-analógok (depó vagy napi adagolású) több stimulációs sémában is

fontos szerepet játszanak. Elsôdlegesen a spontán ovuláció megakadályozása

céljából adhatók, de endometriosis esetében annak a reprodukciós folyamatra

gyakorolt káros hatását is csökkentheti. Több retrospektív és prospektív tanul-

mány is magasabb terhességi rátát talált GnRH-analóg és gonadotropin kombi-

nációjával, szemben gonadotropinokkal önmagukban, vagy gonadotropin és

clomiphen citrát kombinációjával.

GnRH-analógot lehet a midlutealis hosszú és a follicularis rövid stimulációs

protokollok részeként felhasználni. A hosszú protokoll összehasonlítva a rövid

protokollal, jobb eredményekkel jár, bár csak kevés tanulmány hasonlította össze

közvetlenül ezt a két kezelési sémát. A hosszú protokoll során a tartós GnRH-

analóg adása mellett az endometriosisos plakkok valószínûleg regrediálnak,


és így a tüszôk, petesejtek kedvezôbb peritonealis környezetben fejlôdhetnek.

Amennyiben ez a hatásmechanizmus helyesnek bizonyul, akkor tartós GnRH-

analóg adás mellett még jobbnak kellene lennie az eredményeknek.

Retrospektív tanulmányok azt találták, hogy 2–6 hónap GnRH-analóg után

nôtt az esélye a terhességnek.28 Surrey és munkatársai egy propsektív randomi-

zált vizsgálat során három hónapos depó GnRH-analóg kezelést követôen elin-

dított IVF-ciklus, és a hosszú protokollt követô IVF-ciklus kimenetelét hasonlí-

totta össze többnyire III–IV. stádiumú endometriosis mellett. A három hónapos

elôkezelést követôen szignifikánsan magasabb terhességi ráta volt megfigyelhe-

tô (80% vs. 53,8%).23 Remorgida és munkatársai enyhe endometriosis mellett

vizsgálták a 6 hónap GnRH-analóg elôkezelés hatását, de nem találtak jelentôs

javulást az eredményeikben.21 Úgy tûnik, hogy a tartós GnRH-analóg elôkeze-

lés súlyosabb endometriosis esetében hatásosabb, bár további vizsgálatok szük-

ségesek a depó GnRH-analóg IVF-kezelés során betöltött szerepének tisztázá-

sára.

Az utóbbi pár évben GnRH-antagonisták egyre szélesebb körben kerülnek

felhasználásra az IVF-kezelések során. Az egyelôre nem ismert, hogy van-e ha-

sonló jótékony hatásuk a kezelés kimenetelére. Miután hatásmechanizmusuk kü-

lönbözik a GnRH-analógokétól, és csak a stimuláció második felében, a tüszô-

érés utolsó fázisában kerülnek felhasználásra, az analógokhoz hasonló mecha-

nizmussal biztosan nem tudják javítani az eredményességet. Megfelelô tanulmá-

nyok hiányában a GnRH-antagonisták szerepe a stimulációban endometriosis

diagnózisa mellett egyelôre nem tisztázott.

E megfigyelések alapján kijelenthetô, hogy a GnRH-analógok elônyös hatás-

sal vannak az IVF-kezelés kimenetelére, amikor az endometriosis diagnózisa

fennáll. Legjobb eredmények a hosszú protokollal, és a GnRH-analógok tartós

(3–6 hónap) adagolása mellett érhetôek el. Amennyiben nincs kontraindikáció-

ja ezen készítményeknek, használatuk ajánlott IVF során.28

Endometrioma és ART

A helyzetet tovább bonyolíthatja, ha az endometriosis az ovariumokat is invol-

válja, endometrioma alakul ki (7.3. ábra). Mûtéti eltávolítást követôen az endo-

metriomák egy része kiújul. Egy-egy mûtét kapcsán azonban az ép petefészek-

állomány egy része is eltávolításra kerülhet vagy sérülhet. Amennyiben az úgy-

nevezett „csokoládécysták” mûtéti kimetszése nem javítja a meddôségi kezelés

kimenetelét, és ráadásul ronthatja az ovariumok funkcióját, célszerû megfontol-

ni, hogy szükséges-e a beavatkozás. Ha mûtétre mégis sor kerül, több lehetséges


technika közül lehet választani. A cys-

ta tartalmának hüvelyen keresztüli

drenálása nem vezet szövettani diag-

nózishoz, és viszonylag gyakori a gyul-

ladásos szövôdmény. A cysta tokjának

laparoszkópos megnyitása után annak

belsô felszínét koagulálni lehet, vagy

magát a cystát is el lehet távolítani. Ál-

talában megfigyelhetô, hogy a kisebb

(<3 cm) endometriomák nincsenek

negatív hatással a kezelés kimenetelé-

re. Cystaexcisiót követôen egyesek

rosszabb petefészek-mûködést írtak

le, míg mások megfelelô sebészi tech-

nika mellett nem igazolták a petefé-

szek mûködésének romlását. Az egymásnak ellentmondó eredmények alapján

úgy tûnik, hogy kisebb endometriomák nem befolyásolják a teherbe esés esélyét,

míg a nagyobbak eltávolítását egyénileg kell elbírálni. Amennyiben mûtétre ke-

rül sor, körültekintônek kell lenni, hogy az ép petefészek-állomány minél kevés-

bé sérüljön.1, 3, 8, 14, 22, 25

Összefoglalás

Endometriosis a meddô nôk akár 50%-ában is diagnosztizálható. Bár a pontos

kapcsolat még nem ismert, de eddigi megfigyelések alacsonyabb hatásfokú

reprodukciós folyamatokat igazoltak. Az endometriosis gyógyszeres kezelése

önmagában nem javítja a teherbe esés esélyét. Korai stádiumú endometriosis

mûtéti ablációját követôen viszont nô a terhesség gyakorisága. Enyhe en-

dometriosis esetén a stimuláció önmagában vagy inszeminációval kombinálva

lényegesen növeli a sikerességet. Súlyos endometriosis mûtéti kezelése bizo-

nyos estekben terhességhez vezethet, de ebben az esetben IVF jelenti az opti-

málisabb megoldást. Három-négy sikertelen stimuláció és inszemináció után,

enyhe endometriosis mellett szintén IVF-val érdemes tovább lépni. IVF-kezelés

során a GnRH-analógok felhasználása (hosszú protokoll, depó GnRH-analóg

elôkezelés) tovább növelik a teherbeesés esélyét. Nagyobb endometriomák

mûtéti eltávolítását egyénileg kell elbírálni. Amennyiben mûtétre kerül sor,

feltétlenül ügyelni kell arra, hogy az ép petefészek-állomány minél kevésbé

sérüljön.


7.3. ábra. Endometrioma laparoszkóposképe (Dr. Németh Gábor egyetemi do-cens felvétele, SZTE Szülészeti-Nôgyó-gyászati Klinika)

IRODALOM

1. Al-Azemi M. et al.: Ovarian response to repeated controlled stimulation in in-

vitro fertilization cycles in patients with ovarian endometriosis. Hum Reprod

2000; 15:72–75.

2. Barnhart K. et al.: Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril

2002; 77:1148–1155.

3. Canis M. et al.: Ovarian response during IVF – embryo transfer cycles after

laparoscopic ovarian cystectomy for endometriotic cysts of > 3 cm in diameter.

Hum Reprod 2001; 16:2583–2586.

4. Deaton J.L. et al.: A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and

intrauterine insemination in couples with unexplained infertility or surgically

corrected endometriosis. Fertil Steril 1990; 54:1083–1088.

5. D’Hooghe T.M. et al.: Endometriosis and subfertility: is the relationship re-

solved? Semin Reprod Med 2003; 21:243–253.

6. Dickey R.P. et al.: Effect of diagnosis, age, sperm quality, and number of pre-

ovulatory follicles on the outcome of multiple cycles of clomiphene citrate-

intrauterine insemination. Fertil Steril 2002; 78:1088–95.

7. Dmowski W.P. et al.: Cycle-specific and cumulative fecundity in patients with

endometriosis who are undergoing controlled ovarian hyperstimulation – in-

trauterine insemination or in vitro fertilization – embryo transfer. Fertil Steril

2002; 78:750–756.

8. Donnez J. et al.: Large ovarian endometriomas. Hum Reprod 1996; 11:641–646.

9. Fedele L. et al.: Superovulation with human menopausal gonadotropins in the

treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis: a cont-

rolled randomized study. Fertil Steril 1992; 58:28–31.

10. Giudice L.: Endometriosis. Lancet 2004; 364:1789–1799.

11. Gruppo Italiano per lo Studio dell’Endometriosisi: Ablation of lesions or no

treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women: a randomized

trial. Hum Reprod 1999; 14:1332–1334.

12. Hughes E.G. et al.: A quantitative overview of controlled trials in endometriosis-

associated infertility. Fertil Steril 1993; 59:963–970.

13. Hughes E.G. et al.: Ovulation suppression for endometriosis (Cochrane review).

Cochrane Database Syst Rev 2003; (3):CD000155.

14. Isaacs Jr. J.D. et al.: Ovarian endometriomas do not adversely affect pregnancy

success following treatment with in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet

1997; 14:551–553.

15. Lessey B.A.: Endometrial integrins and the establishment of uterine receptivity.

Hum Reprod 1998; 13(Suppl. 3):247–261.

16. Lessey B.A.: Medical management of endometriosis and infertility. Fertil Steril

2000; 73:1089–1096.


17. Marcoux S. et al.: Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild

endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. NEJM 1997;

337:217–222.

18. Matsuura K. et al.: Coelomic metaplasia theory of endometriosis: evidence from

in vivo studies and an in vitro experimental model. Gynecol Obstet Invest 1994;

47Suppl1:18–20.

19. Olive D.L., Pritts E.A.: Treatment of endometriosis. NEJM 2001; 345:266–275.

20. Pritts E.A., Taylor R.N.: An evidence-based evaluation of endometriosis-associat-

ed infertility. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32:653–667.

21. Remorgida V. et al.: Comparison of different ovarian stimulation protocols for

gamete intrafallopian transfer in patients with minimal mild endometriosis.

Fertil Steril 1990; 53:1060–1063.

22. Somigliana E. et al.: Does laparoscopic excision of endometriotic ovarian cysts

significantly affect ovarian reserve? Insights from IVF cycles. Hum Reprod 2003;

18:2450–2453.

23. Surrey E.S. et al.: Effect of prolonged gonadotropin-releasing hormone agonist

therapy on the outcome of in vitro fertilization – embryo transfer in patients

with endometriosis. Fertil Steril 2002; 78:699–704.

24. The American Fertility Society. Revised American Fertility Society classification

of endometriosis. Fertil Steril 1985; 43:351–352.

25. Tinkanen H., Kujansuu E.: In vitro fertilization in patients with ovarian endo-

metriomas. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79:119–202.

26. Tummon I.S. et al.: Randomized controlled trial of superovulation and insemi-

nation for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril

1997; 68:8–12.

27. Zheng W. et al.: Initial endometriosis showing direct morphologic evidence of

metaplasia in the pathogenesis of ovarian endometriosis. Int J Gynecol Pathol

2005; 24:164–172.

28. Zikopoulos K. et al.: Ovarian stimulation for in vitro fertilization in patients with

endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83:651–655.


A férfi eredetû meddôségDr. Papp György

A meddô párok mintegy 40–45%-ában a férfira vezethetô vissza az infertilitás,11

ezért a férfipartner vizsgálata szerves része a meddôségi kivizsgálásnak, és azt a

nônél végzett vizsgálatokkal párhuzamosan célszerû elindítani.

A here csírahámja az emberi szervezet legsérülékenyebb szövetei közé tarto-

zik, amely külsô és belsô behatásokra nemritkán irreverzibilis elváltozással rea-

gál. Ennek megfelelôen nemzôképességi zavart sokféle ok idézhet elô. Ezek is-

merete alapvetô fontosságú a terápia megtervezéséhez.

A spermatogenezist károsító külsô tényezôk és a heremûködés szabályozásá-

nak részletesebb megismerése a szubsztitúciós terápia új lehetôségeit teremti

meg. A humán fertilitás szabályozásában egyaránt fontos az agykéreg–hypothal-

amus–hypophysis–here tengely koordinált mûködése és célszervi reakciója:

megfelelô spermiogenezis a herében, zavartalan érési folyamat a mellékheré-

ben, a spermiummozgáshoz szükséges mennyiségû energiaforrások és a sper-

miumok számára optimális környezet megteremtése a vesicula seminalis és a

prostata szekréciós tevékenysége által.

A férfi infertilitását és szubfertilitását elsôsorban az okok anatómiai lokalizá-

ciója szerint osztályozhatjuk.

Centrális (hypothalamo-hypophysaer) eredetû infertilitás:

Kallman-szindróma (a GnRH-szekréció veleszületett zavara);

idiopathiás hypogonadotrop hypogonadismus;

a GnRH-szekréció másodlagos károsodása (tumor, trauma, irradiáció);

hypopituitarismus (tumor, trauma, irradiáció, ischaemia).

Primer (testicularis) eredetû infertilitás:

veleszületett anorchia;

szerzett anorchia (trauma, torsio, mûtét);

cryptorchismus és retentio testis;

varicokele;

orchitis (a germinalis hám infekció okozta károsodása);

különféle károsító behatások (hô, vibráció, besugárzás, egyéb környezeti

ártalmak, alkohol, nikotin, citosztatikumok, más gyógyszerek);

Sertoli-sejt-szindróma;

8888....

spermatogenetic arrest (érési gátlás);

Klinefelter-szindróma;

gonadalis dysgenesis;

pseudohermaphroditismus;

testicularis tumor;

idiopathiás infertilitás.

„Perifériás”, posttesticularis infertilitás:

prostatovesiculitisek (akut és krónikus) esetleges következménye;

a vas deferens elzáródása (veleszületett; infekció, herniotomia, vasectomia

miatt);

hypospadiasis, phimosis;

impotentia coeundi (veleszületett és szerzett);

immunológiai infertilitás.

A tesztoszteronhatást érintô perifériás hypogonadismusok:

testicularis feminisatio (komplett androgénreceptor-hiány);

Reifenstein-szindróma (inkomplett androgénreceptor-hiány).

Infertilitás konszekutiv hypogonadismusokban:

pajzsmirigybetegség (különösen myxoedema);

adrenogenitalis szindróma;

Addison-kór;

májbeteg férfiak infertilitása (hereatrophia, gynaecomastia);

cukorbetegek infertilitása (Leydig-sejt- és csírahám-károsodás).

A férfiinfertilitás tehát több okra vezethetô vissza. A meddôségi kivizsgálás

után a párok 25%-ánál lényeges eltérést nem találunk, ezért ôket a kimutatható

ok nélküli, ismeretlen eredetû infertilisek közé soroljuk.21

A meddô párok kivizsgálásának elsô lépése az ejaculatum megfelelôen rész-

letes vizsgálata, majd szükség esetén andrológiai kivizsgálás.

Andrológiai kivizsgálás

Az alap- és célvizsgálatok a nemzôképességi zavar meglétének és okának kimu-

tatására, mértékének meghatározása irányulnak.

Andrológiai alapvizsgálat

Magában foglalja a meddôségi anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot,

az ejaculatum makroszkópos és mikroszkópos vizsgálatát. Ezek alapján kialakul

az alapszintû kép a vizsgált férfi nemzôképességérôl, fény derül azokra a ténye-


zôkre, amelyek megváltoztatásával a fertilitás esetleg javítható (munkakörülmé-

nyek, szokások, ártó szenvedélyek), körvonalazódnak a további teendôk, célvizs-

gálatok.

Anamnézis

Fel kell deríteni minden olyan tényezôt, amely a nemzôképességet befolyásol-

hatja.

Ezek között vannak:

öröklôdô betegségek, rokonházasságok;

fejlôdési rendellenességek a családban;

hereleszállási rendellenességek;

gyermekkori fertôzô betegségek (elsôsorban mumps okozta orchitis);

genitalis gyulladások (prostatitis, epididymitis);

nemi betegségek (pl. gonorrhoea);

tartós gyógyszerszedés, hormonkezelés;

munkahelyi ártalmak (hôártalom, mérgezô permetezôszerek, ólom);

genitalis sérülések (sportsérülés, közlekedési baleset);

személyi szokások (dohányzás, alkohol, kábítószerek);

szexuális szokások és zavarok.

A jó anamnézis akár iránydiagnózis is lehet, meghatározhatja a további ki-

vizsgálás menetét.

Fizikális vizsgálat

A beteg megtekintésével kezdôdik (testmagasság, obesitas, endokrin eltérések

külsô jelei). Magában foglalja a scrotum vizsgálatát (varicokele), a herék helyze-

tének és méretének megítélését (retineált, számfeletti, ectopiás, hypoplasiás,

atrophiás here). A herék ml-ben mért térfogatának korrekt meghatározására a

tesztométerek alkalmasak Ezt a mellékherék vizsgálata követi (agenesia, a heré-

tôl mért távolság, tömöttség, cysta, tbc). Megfigyeljük a másodlagos nemi jelle-

get (gynaecomastia, szôrzet) és a penis eltéréseit (hypospadiasis, induratio penis

plastica).

8. A férfi eredetû meddôség 101

Andrológiai célvizsgálatok

E vizsgálatok a fertilitászavart elôidézô okok felismerésére törekednek, az irány-

diagnózisnak megfelelôen célirányosan:

mikrobiológiai vizsgálatok (Chlamydia, Trichomonas, Mycoplasma);

hormonmeghatározások (FSH, LH, tesztoszteron, prolaktin);

ultrahang- és röntgenvizsgálatok (hasi és Doppler-szonográfia, TRUS, defer-

entográfia);

funkcionális tesztek (spermium-cervixnyák interakciók, hörcsögpetesejt-pe-

netráció);

diagnosztikus beavatkozások (deferentográfia, herebiopszia);

immunológiai vizsgálatok (postcoitalis és penetrációs tesztek, agglutinációs

és citotoxicitási tesztek, immobilizációs tesztek);

genetikai vizsgálatok (nemi és autoszomális kromoszómák számbeli és struk-

turális rendellenességei, az Y-kromoszóma mikrodeléciói);

biokémiai vizsgálatok (fruktóz, neutrális α-glükozidáz, cink, DNS, akrozin).

Az andrológiai diagnózis

A spermatogram az ejaculatum minôsítésével még nem ad támpontot a keze-

lésre vonatkozóan, ezért azt ki kell egészíteni az alap- és célvizsgálatok eredmé-

nyeivel, hogy az andrológiai összképnek megfelelô, kellôen informatív legyen a

diagnózis (8.1. táblázat). Pl. genitalis hypoplasián alapuló oligozoospermia, ob-

literatív azoospermia hypergonadotrop hypogonadismus azoospermiával (8.1.ábra), normozoospermia varicokelével, azoospermia spermatogenetic arrest

miatt.

Természetesen mintegy 15–20%-ban minden igyekezet ellenére sem lehetsé-

ges a férfimeddôség oki jellemzése.

Laboratóriumi vizsgálatok

Infertilitási szempontból a legtöbb információt az ejaculatum hordozza. A labo-

ratóriumi dolgozó legyen tisztában azzal, hogy a minta szexuális úton átvihetô

betegségeket (AIDS, gonorrhoea, trichomoniasis, hepatitis) terjeszthet, ezért szi-

gorúan kerülendô a vizsgálati anyaggal való érintkezés.

Spermatogramnak nevezzük a spermiumokra (vitalitás, motilitás, morfológia)

és a spermaplazmára (térfogat, pH, fehérvérsejt-koncentráció, fruktóz stb.) vo-

natkozó adatok összességét, vagyis az ejaculatum egészének jellemzôit, melyet



8.1. táblázatAndrológiai diagnosztikai nómenklatúra

spermatozoon spermium -spermia az ejaculatumra utalaspermia az ejaculatum hiányahypospermia <2 ml ejaculatumhyperspermia >6 ml ejaculatumpyospermia gennyes ejaculatumhaemospermia véres ejaculatum -zoospermia a spermiumokra utal normozoospermia normális ejaculatumazoospermia a spermiumok hiánya az ejaculatumbanoligozoospermia <20×106 db/ml spermiumpolyzoospermia >250×106 db/ml spermiumpathozoospermia kóros ejaculatumteratozoopermia >50% kóros spermiumasthenozoospermia <50% mozog progresszívennecrozoopermia csak elpusztult spermiumok vannakoligoasthenoterato- három kóros paraméter (spermiumszám,

zoospermia motilitás, morfológia)

8.1. ábra. Az azoospermia kivizsgálási sémája

makroszkópos (szín), mikroszkópos (spermiumkoncentráció), biokémiai (mar-

ker- és hormonmeghatározások), immunológiai (ellenanyag-kimutatás), továbbá

mikrobiológiai (Chlamydia-tenyésztés) és genetikai vizsgálatokra bonthatunk.

Makroszkópos spermavizsgálatok

A minta szabad szemmel észlelhetô paraméterei tartoznak ide. (Zárójelben a

WHO referenciaértékei.)

Szín: fehér, sárgásfehér, sárga, pirosas (véres), rozsdabarna stb.

Transzparencia. Opálos, áttetszô, átlátszó lehet.

Szag. Normális, bûzös stb.

Térfogat (>2,0 ml). Kevesebb lehet a carentia rövidsége miatt, a mintagyûjtés

hibájából vagy pl. részleges retrograd ejaculatio miatt.

pH (>7,2). Alacsony az ondóhólyag váladékának hiánya következtében, mivel

a prostatáé enyhén savas.

Elfolyósodási idô (<60 perc). Leggyakrabban 20–30 perc.

Viszkozitás (elfolyósodási idô utáni cseppentési kísérletkor a csepp által húzott

„farok” rövidebb 2 cm-nél). Bróm-elainnal a fokozott viszkozitás néhány perc

alatt megszüntethetô.

Mikroszkópos spermavizsgálatok

Vitalitás (az élô spermiumok aránya >75%). Meghatározása eozinsárgával vég-

zett festéssel lehetséges. A hipoozmotikus farokduzzasztást is tekinthetjük vi-

talitási tesztnek.

Motilitás (szobahômérsékleten a 20 μm/s-nál gyorsabb, célirányos mozgá-

sú, vagyis az „a” spermiumok aránya >25%. A WHO szerinti a, b, c és d cso-

portba tartozó spermiumok százaléka CASA segítségével is meghatároz-

ható.2, 16

Spermiumkoncentráció (referenciaérték: >20 millió/ml). Értéke jelentôsen inga-

dozhat (carentia, stressz, alkohol). A spermiumok teljes hiányát azoospermiá-nak nevezzük. Megkülönböztetünk testicularis (nem képzôdnek spermiumok

pl. orchitis, kemoterápia, radioterápia, Klinefelter-szindróma, Sertoli cell

only, spermatogenetic arrest miatt) és obstrukciós azoospermiát (nem ürülnek

spermiumok pl. a ductus deferens agenesiája vagy elzáródását okozó fejlôdé-

si rendellenesség, retrograd ejaculatio, vasectomia miatt).

Fehérvérsejtszám (<1 millió/ml). A többi „kereksejt”-tôl pl. peroxidázfestéssel

lehet megkülönböztetni a fehérvérsejteket.


Morfológia (alakjuk alapján a normális, fejhibás, nyakhibás és farokhibás sper-

miumok százalékos aránya a WHO paraméterei szerint; a normálisaké újab-

ban >14%-ra csökkent).

Postcoitalis teszt (>5–7 db spermium/látótér a cervixnyákban). A cervix nyák-

csapja kiszûri a hibás spermiumokat, átengedi és tárolja a jókat. Az ovuláció

várható idôpontjában, legalább 2 napos szexuális carentia és a nô hanyatt

fekvô helyzetében történt coitus után a nô fél óráig még a hátán fekszik fel-

húzott térdekkel. Mintegy 20 perc alatt a jó motilitású spermiumok 95%-a be-

jut a nyákcsapba. Az exo- és endocervicalis térbôl vett mintákban 400-szoros

nagyítással határozzuk meg a spermiumok számát, elônyösen db/mm³ egy-

ségben.

A mikroszkópos vizsgálat természetesen kiterjed pl. vörösvértestek (haemato-

spermia), baktériumok, kristályok jelenlétének megfigyelésére is, továbbá a sper-

miumok agglutinációjára (lásd az immunológiai vizsgálatoknál ismertetett MAR-teszt) és aggregációjára is.2, 12, 13, 15, 23, 24.

A laboratóriumi lelet alapján a vizsgált személy normozoospermiásnak vagy

pathozoospermiásnak minôsíthetô. Kóros spermatogram esetén három hét múlva

tanácsos újabb ejaculatumvizsgálatot végezni. Egybehangzó leletek indokolttá

teszik a megfelelô hormonmeghatározások (FSH, LH, tesztoszteron, prolaktin,

és terheléses vizsgálatok GnRH-teszt, hCG-terhelés, chlomiphenteszt) és továb-

bi vizsgálatok elvégzését is.

Biokémiai vizsgálatok

Legfontosabbként a mellékhere, ondóhólyag és prostata szervspecifikus marke-

reit, továbbá a hormonmeghatározásokat emeljük ki. A markerszekréció csökke-

nése az illetô szerv elzáródására utal. A nem szervspecifikus markerek közé a gyul-

ladásjelzô anyagokat soroljuk (immunfehérjék, PMN-elasztáz, ROS stb.)18

Markermeghatározások

Neutrális α-glükozidáz (>20 mU/ejaculatm). A mellékhere szekréciós kapaci-

tását tükrözô marker. Ilyen az L-karnitin is.

Fruktóz (>13 μmol/ejaculatum). Az ondóhólyag markere.

Cink (>2,4 μmol/ejaculatum). A prostata markere, mint a prostatikus savas

foszfatáz (PAP) és a citrát is.


Hormonvizsgálatok

Pathozoospermiák (asthenozoospermia, oligozoospermia, teratozoospermia),

kóros hereméret esetén elvégzendôk az alapvetô hormonvizsgálatok.

A férfi nemzôképességének szabályozásában, a spermiogenezis irányításában

– bonyolult hormonrendszer (GnRH, FSH, LH) részeként – a tesztoszteron (szé-

rumban 8–30 nmol/l) is részt vesz, amelynek a referenciaértéke >13 μmol/ejacu-

latum. Megjegyezni kívánjuk a bioaktív szabad tesztoszteron nyálból vagy számí-

tással történô meghatározását. Vizeletbeli tesztoszteronmeghatározással különb-

séget tehetünk anorchia és cryptorchismus között, ugyanis utóbbi esetben korio-

gonadotropin hatására jelentôsen megnô a tesztoszteronürítés. Hypogona-

dismus klinikai jeleit mutató férfiaknál akkor is meghatározandó, ha az FSH

normális.

Az FSH-szint (2–10 IU/l) ismeretében különbséget tehetünk a hypogonadis-

mus különbözô formái (hypo-, normo- és hypergonadotrop hypogonadismus)

között. Magas FSH-szint a spermatogenezis súlyos károsodását jelzi (pl. Kline-

felter-szindróma). Képzôdését az inhibin gátolja.

GnRH-terhelés hatására – normális hypophysisválasz esetén – az FSH-szint

legalább kétszeresére, az LH-szint négyszeresére növekszik. Változatlan szintek

a hypophysismûködés elégtelenségét jelentik. Oligozoospermiában ilyenkor a

spermatogram javítására FSH-kezelést lehet kezdeni.

A szérum magas prolaktinszintje (referenciaérték 3–18 ng/ml) – alacsony tesz-

toszteron-, FSH- és LH-szint mellett – endokrin impotenciát okozhat.

A biokémiai vizsgálatokat további analízisek egész sorával egészíthetjük ki,

mint pl. a spermiumfej DNS-tartalma és proteolitikus akrozinja, a hímivarsejtek

funkcionális épségét mutató ROS (reaktív oxigéngyökök), bázikus aminosavak,prosztaglandinok, kreatin-foszfokináz stb.

Mikrobiológiai vizsgálatok

Az ondóúti gyulladásoknak nemcsak azért van fertilitási jelentôségük, mert he-

gesedést és obliterációt okozhatnak, hanem azért is, mert a genitalis traktus-vér

barrier károsításával a felszívódó spermiumrészek immunológiai folyamatokat,

ellenanyag-termelôdést indíthatnak el. Pyospermia és haematopyospermia is in-

dokolhatja az ilyen irányú kivizsgálást. A részletek nélkül itt csak felsorolunk né-

hányat a gyakori kórokozók közül: E. coli, Klebsiella, Pseudomonas, Enterococ-

cus, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma, Mycoplasma, Neisseria gonorrhoeae,

gombák, vírusok.


Immunológiai vizsgálatok

A meddôségnek immunológiai okai is lehetnek, ha a vér-here gát károsodik és a

sperma vagy a spermiumok antigénjei bejutnak a keringésbe pl. gyulladás, toxi-

nok, heresérülés vagy herebiopszia, varicokele és vasectomia következtében.

Autoimmun folyamat révén a férfi szérumában saját spermiumai ellenes autoan-titestek képzôdhetnek, a nô genitalis szekrétumaiban (cervixnyák) izoimmun folya-

matban izoantitestek, amelyek többsége az IgA- és IgG-csoportba tartozó immun-

globulin. IgA-antitestek ritkán fordulnak elô IgG nélkül, ezért elég az IgG-t meg-

határozni. Ezek az ellenanyagok a spermiumokhoz kötôdve gátolhatják azok moz-

gását, agglutinálhatják a spermiumokat. Ilyen eredetû meddôségre különösen ak-

kor kell gondolni, ha a spermatogram normális. A felületi antigének csoportjába

tartozó acrosomalis antigén ellenanyagai károsítják a spermiumok petesejt-penetrá-

ciós képességét. Az agglutinációs tesztekhez élô és jól mozgó spermiumok kellenek.

MAR-teszt

A mixed antiglobulin teszt direkt változatában a vizsgált ejaculatumot tárgyleme-

zen IgG-bevonatú latexgolyócskákkal keverjük össze, majd IgG ellenes anti-

szérummal. Pozitív esetben (>50%) a spermiumokhoz latexgolyók tapadnak. Bo-

nyolultabb a teszt indirekt változata, amely a nô vérszérumában levô spermium-

ellenes antitestek kimutatására alkalmas.22

A Frieberg-féle mikroagglutinációs teszttel is detektálhatók antitestek a nô szé-

rumában vagy hüvelyváladékában. Többek között használható módszer még a

ciklusközepi cervixnyák és a spermiumok kölcsönhatásának vizsgálata tárgyle-

mezen: a spermiumellenes antitestek megakadályozzák a spermiumok behato-

lását a nyákba.1

Penetrációs és szelekciós tesztek

A megtermékenyítô spermium kijut a spermaplazmából, túléli a hüvely savas kö-

zegét, átjut a méhnyak nyákcsapján majd elérve a petesejtet áthatol annak bur-

kain és bejuttatja a DNS-tartalmát. Az e folyamatra képes spermiumokat labora-

tóriumi módszerekkel is lehet vizsgálni.

A Kremer-teszt5 a nô cervixnyákjának (lásd postcoitalis teszt) és szérumának

hatását mutatja a spermiumok penetrációjára.

A Penetrak-tesztben9 a spermiumok standardizált marhacervixnyákban vándo-

rolnak.


A heterológ ovumpenetrációs teszt (HOP-teszt) segítségével7 a spermium pete-

sejtbe hatolását vizsgáljuk. (Az akroszómareakció révén szabaddá váló akro-

zin enzim aktivitása fotometriás módszerrel mérhetô.)

A fertilis spermiumok elkülönítésére szolgáló eljárások közül megemlítjük a

felúsztatást (swim-up), a spermiumfarok hipoozmotikus duzzasztását (HOS) és a

gradienscentrifugálást.

Képalkotó eljárással végzett vizsgálatok

Ultrahangvizsgálatok. A transrectalis módszer (TRUS) kivételével a beteg számá-

ra megterhelést nem jelentô, viszonylag olcsó eljárás, amely alkalmas a herék,

a mellékherék, az ondóhólyagok, a prostata és a penis vizsgálatára. A jóval drá-

gább CT vagy MR használatára akkor szorulunk, ha a TRUS nem vezet diagnó-

zishoz. Indokolt a herevizsgálat pl. cryptorchismusban vagy gynaecomastia ese-

tén, mivel az utóbbi hátterében Leydig-sejtes tumor állhat. Színes Doppler-vizs-

gálattal már szubklinikai fázisban is észlelhetô lehet a varicokele miatt lelassult

keringés a táguló vénákban.

Deferentovezikulográfia. A ductus deferens atresiájának, az ondóutak átjárható-

ságának röntgenkontrasztanyaggal végzett vizsgálata az esetleges ondóúti elzá-

ródás vagy szûkület helyének és nagyságának megállapítására ma is rendszere-

sen használt diagnosztikai eljárás. Indikáció: ondóúti obliteráció gyanúja.

Kavernozográfia. Korábban elsôsorban az urológusok által használt vizsgálóel-

járás volt, mellyel a penis belsô alaki deformitásait és az induratiós göbök elhe-

lyezkedését, nagyságát vizsgálták. Segítségével kimutathatók a corpus caverno-

sum anatómiai rendellenességei. Ma már elsôsorban az erectilis dysfunctio diag-

nosztikájában használt módszer, melynek modernebb változatai (folyadékára-

moltatásos és vazoaktív anyag segítségével végzett kavernozográfia) funkcionális

vonatkozásban adnak információkat A vizsgálattal a corpus cavernosumból tör-

ténô kóros vénás elfolyás (venous leak) kimutatható. Indikáció: erectilis dysfunc-

tio azon formái, ahol a barlangos testek deformitásait vagy a kóros vénás záró-

mechanizmust kívánjuk vizsgálni.

Genetikai vizsgálatok

Infertilitás családon belüli halmozódása, a kóros spermiumformák nagy aránya,

súlyos oligo- vagy azoospermia miatti meddôség esetén férfiakban kromoszóma-


rendellenességek fordulhatnak elô.3 A vizsgálatokhoz vér vagy szájnyálkahártya-

kaparék szükséges.

Az Y-kromoszóma mikrodeléciói. A nemi kromoszóma hosszú karján, ahol a sper-

miogenezis fontos génjei vannak, az azoospermia faktor (AZF) régióit érte a ká-

rosodás: kromoszómaszakasz elvesztése. Ha a régió PCR-módszerrel végzett

amplifikációja sikertelen, igazolást nyer a mikrodeléció, amely örökölhetô.

A nemi kromoszómák számbeli eltérései. A kromoszómák aneuploidái közül a leg-

gyakoribb ok a Klinefelter-szindróma (47, XXY) és a 47, XYY karyotípus.

Utóbbi esetben gyakori a spermatogenetic arrest (érési gátlás) és a Sertoli-

sejt-szindróma. Ide tartozik az Y-kromoszóma transzlokációja miatti „XX-

férfi” (46, XX) is, akinek a heréje hypoplasiás, családjában gyakori a Sertoli-

sejt-szindróma.

A cystás fibrosis génjeinek mutációi. Az ondóvezeték kétoldali hiánya vagy elzá-

ródása révén okoznak infertilitást. Indokolt a vizsgálat minden ismeretlen

okú obstruktív azoospermia esetén.

A fertilitászavarok terápiája

A biokémiai alapismeretek és módszerek nemcsak a fertilitás diagnosztikáját fej-

lesztették, hanem újabb terápiás lehetôségek elôtt is megnyitották az utat. An-

nak ellenére, hogy az alapkutatásban a megtett erôfeszítések révén újabb és

újabb eredmények születnek, a férfimeddôség kezelésének lehetôségei még nap-

jainkban is behatároltak. A férfiak fertilitási zavarainak okai gyakran ismeretle-

nek maradnak, ebbôl következôen az oki kezelés sem lehetséges.

További problémát jelent, hogy a kezelésre adott válasz sem mérhetô objektí-

ven, mivel egyrészt az ejaculatum paraméterei egyénenként nagyon változó bio-

lógiai variációt mutatnak, másrészt különbözô endogén és exogén faktorok,

pl. vírusfertôzések, szervi rendellenességek, különbözô káros behatások (túlzott

cigaretta-, ill. alkoholfogyasztás, peszticidek, kémiai anyagok) is jelentôsen befo-

lyásolhatják a spermiumtermelést, illetve a spermatogramot.

Ezekbôl is kitûnik, mennyire fontos, hogy a kezelésre jelentkezô beteg kor-

rekt és alapos kivizsgáláson essen át. Így a fertilitási vizsgálatok is a részletes

anamnézistôl indulnak, és tartalmazzák az alapos fizikális vizsgálatot és a teljes

laboratóriumi analízist is.

Az andrológiai kezelés különbözô szinteken történik:

a spermatogenezis stimulációja,

a mellékhere funkciójának javítása,

a spermiumtranszport segítése,

a spermiummetabolizmus stimulációja által.


Alapvetô fontosságú bármely kezelés folytatásakor vagy hatásosságának ellen-

ôrzésekor, hogy eszünkbe jusson: a spermatogenezis 74 napig tart és kb. 10–14 na-

pot vesz igénybe az epididymalis passzázs. Tehát legalább három hónapnak kell

eltelnie, hogy lemérhessük a kezelés eredményességét, hatékonyságát!

A kezelési lehetôségek az elôzôek értelmében két csoportra oszlanak:

oki (más néven specifikus) kezelés, mely patofiziológiai alapokon áll, a terápia

eredménye megjósolható, valamint

empirikus terápiaformák, melyek ezzel szemben nem kategorizálhatók, ered-

ményességük nem mondható meg elôre.

Konzervatív kezelés

Hormonális és nem hormonális kezelési formát különböztetünk meg.

Hormonterápia

A hormonkészítmények indikációs területe jelentôsen beszûkült. A here endok-

rin szabályozásából következik, hogy fertilitási zavart a rendszer különbözô

szintjét ért károsodás okozhat. A terápiás terv összeállításakor a károsodás okoz-

ta funkciókiesésnek megfelelôen tervezzük a hormonszubsztitúciót,25 a kezelés

elôtt azonban ki kell zárni az akut vagy krónikus prostatovesiculitist.

Androgénkezelés. A spermatogenezishez szükséges tesztoszteron klasszikus in-

dikációs területét képezik a hypergonadotrop hypogonadismusok, de nor-

mogonadotrop oligozoospermiában is alkalmazzák. A dózistól függôen két vál-

tozata van:

kis dózisú, folyamatos androgénkezelés (mesterolon, tesztoszteron-unde-

kanoát) tesztoszteronhiányos állapotokban (pl. Klinefelter-szindróma), külö-

nösen akkor, ha a fruktózszint alacsony,

nagy dózisú tesztoszterontól átmenetileg gátlódik a spermiogenezis, de a ke-

zelés abbahagyása után a megnövekedett spermiogenetikus aktivitás nagyobb

spermiumszámot eredményezhet, bár ezt a kezelési formát erre a célra nem

alkalmazzák.

Antiösztrogén-kezelés. Mivel szerepe a gonadotropin-termelés stimulációja, leg-

feljebb alacsony FSH-szint mellett jelentkezô oligozoospermiák esetén indikált.

A szóba jövô hatóanyagok: clomiphene, tamoxifen.


Gyógyszeres kezelések

Hatékonyságuk a kóros állapotot elôidézô októl függ: infekció esetén a célzott

antibiotikus kezelés eredményessége imponáló. A hormoneltérések korrekt ki-

vizsgálása nagymértékben emeli a hormonterápia eredményességét. Egyéb kon-

zervatív kezelések jól kiválasztott célcsoportban szintén jó eredményt hoznak.4

Az oki, nem hormonális kezelések közé tartozik az antibiotikum- és antiflo-

gisztikum-terápia, a spermiumtranszport rendellenességeinek gyógyszeres keze-

lése, valamint az immunológia tárgykörébe tartozó spermiumellenes antitestek

miatti kezelés. Ez utóbbi általában szerény effektivitású, az immunulógiai infer-

tilitás manapság egyre inkább az asszisztált reprodukciós beavatkozás indikáció-

ját jelenti.

Antibiotikumkezelés. Az antibiotikumkezelésrôl ebben a fejezetben csak annyit

jegyzünk meg, hogy a fertilitási zavar hátterében lévô esetleges férfiadnexitisek,

prostato-vesiculitisek terápiájában használjuk. A kezelés lehetôség szerint antibi-

ogram (masszázs utáni vizelet, ejaculatum vagy masszátum tenyésztése után)

alapján választott szerrel legalább 2–3 hétig történik. Ez az idô hosszabb is lehet,

akár 4–6 hétre is rúghat, függôen a gyógyulástól.

Antiflogisztikum-kezelés. A nem szteroid antiflogisztikum-terápiát a mellékhere

gyulladásos betegségeiben alkalmazzuk leginkább, a lokális elzáródások kialaku-

lásának, valamint a lokális autoimmun jelenségek létrejöttének megelôzésére.

Ez a kezelés jöhet szóba gyulladás okozta herekárosodás esetén is. A leggyakrab-

ban használt szerek (diclofenac, acidum acetylsalicilicum, ketoprofen) adagolási

ideje 3–6 hét.

Kortikoszteroidkezelés. Kortikoszteroidokat használunk közepes dózisban nem

hormonális hatásuk miatt, hanem immunszupresszív kezelésként az ún. low-

grade autoimmun orchitis esetén. Ez a diagnózis csak szövettani lelettel megerô-

sített klinikai kép esetén állítható fel, annak a kockázatnak a szem elôtt tartásá-

val, amelyet a szteroidkezelés a here parenchymájára jelent. A leggyakrabban al-

kalmazott kéregszteroid a metil-prednizolon.

α-Szimpatomimetikumok. A spermiumtranszport zavarait okozhatja a szimpati-

kus beidegzés zavara is. E zavar retrograd ejaculatióban, vagy az ún. transzpor-

taspermiában nyilvánul meg.

Retrográd ejaculatiót ma már ritkán, de mégis láthatunk retroperitonealis

lymphadenectomiát követôen is, de diabetes mellitus következtében létrejött ká-

rosodás is okozhatja. Ilyen esetekben az α-szimpatomimetikumok, illetve az


antikolinerg terápia (csökkent paraszimpatikus aktivitás, emelkedett szimpatikus

tónus) eredménnyel használható.

A kezelés kontraindikációja a hypertonia és a bradycardia! A kezelés során

leggyakrabban alkalmazott α-szimpatomimetikum az imipramin és a midodrin.

Kallikreinkezelés. Az empirikus kezelési lehetôségek közül kiemelendô jelentô-

ségû az immár több mint egy évtizede használt kallikreinterápia. A kallikrein a

kallikrein-kinin rendszer tagja. A kininek specifikus effektorok, melyek nagy bi-

ológiai potenciával bíró polipeptidek. Szövetekben hormonszerûen, celluláris

szinten hatnak. Normálisan nagyon rövid ideig léteznek, gyorsan degradálód-

nak peptidáz, kinináz által, melyek a vérplazmában, testnedvekben és szövetek-

ben is jelen vannak.

Két ismert fajtáját különböztetjük meg a gyógyszerként hozzáférhetô

kallikreinnek, melyek aminosav-összetételükben és enzimatikus tulajdonságaik-

ban nem különböznek. Ezek a kallikreinek prekurzoraikból (prekallikrein) trip-

szin, akrozin és plazmin hatására szabadulnak fel. Növelik az erek permeabil-

itását, segítik a simaizmok összehúzódását, javítják a sejtmembránon át történô

glukózforgalmat, különbözô sejtek proliferációjában játszanak szerepet. A repro-

dukciós folyamatokban a méh simaizomzatának kontrakcióját okozva, a spermi-

umok motilitását fokozva a spermiogenezist stimulálva fejtik ki hatásukat. Egye-

sek a homológ inszemináció alkalmával az ondóhoz adott kallikrein kedvezô ha-

tásáról számoltak be. A rendszer minden tagja jelen van a genitálék szekréciójá-

ban és ahol jelen vannak, ott a kinin degradációja és felépülése is folyamatos.

Ezen felismerés diagnosztikai jelentôséggel is bír, mégpedig az infertilis be-

teg ondójából, illetve cervixnyákból történô kininogenázszint-meghatározás ál-

tal következtethetünk az infertilitásra. Inhibitorai a spermaplazmában csak na-

gyon alacsony koncentrációban vannak jelen (α-1-antitripszin és α-antikimo-

tripszin).

Hatásosságának vizsgálata alapján leginkább normogonadotrop idiopathiás

asthenozoospermiában és oligozoospermiában használjuk. Nem várható ered-

mény primer, here eredetû zavarral fennálló oligozoospermia (emlkedett FSH-

szint mellett) esetén. Kontraindikációt jelent a genitális traktus infekciója!

Cinkkezelés. Cink jelenlétét 1921-ben igazolták a prostata szekrétumában. Az-

óta ismert, hogy hiányában a spermiumok érése, száma és motilitása is kárt

szenved. Antiinflammációs kezelés után, valamint a prostata és ondóhólyagok

szekréciós zavarai esetén legjobb a hatása.

Pentoxifillinkezelés. A pentoxifillin metil-xantin-származék, a spermiumok szá-

mának növekedése és a motilitási paraméterek javulása várható tôle. Legvalószí-


nûbb hatásmechanizmusa a spermiumokban lévô ciklikus AMP szintjének növe-

lése a foszfodiészteráz gátlása révén. Enyhe antiinflammációs hatása is van. Leg-

hatásosabb a pentoxifillinkezelés ún. „follow-up” terápiaként gyulladások után,

és jó eredményt ad elôzô sikertelen IVF után. Különösen jó eredmény várható

abban az esetben, ha sikertelen IVF után a spermiumok detektálható reaktív oxi-

géngyököt termelnek.

Kontraindikáció az akut myocardialis infarctus, allergia, retinavérzés, masszív

vérzéses kórképek.

Aminosavterápia. A spermaplazma bázikus aminosavainak jelentôsége a ferti-

litás fenntartásában egyértelmû:

egyrészt a spermiumok motilitásában szerepet játszó struktúrfehérjék alkotói,

másrészt a toxikus nehézfémionok megkötésével védik a spermiumokat.

Ezt a tényt bizonyítja, hogy normo- és pathozoospermiás férfiak ejaculatu-

mának aminosavtartalmában szignifikáns különbség mérhetô.

A terápiás palettán 1947 óta szerepelnek aminosavak, elôször arginin, lizin,

triptofán és piridoxin kombinációjával értek el eredményeket, majd aminosavak

egész sorát kipróbálva derült ki, hogy a legjobb hatással az arginin fokozza a

spermiumok mozgását. (Kimutatták, hogy argininmegvonásos diéta során a

spermatogenezis csökkent, a normozoospermiás egyén spermájának arginintar-

talma pedig szignifikánsan magasabb, mint a pathozoospermiásoké.)

Ma már ismert tény, hogy az argininkezelés elsôsorban argininhiányos patho-

zoospermiás betegeknél célravezetô.

MCB (Mast Cell Blocker) -kezelés. Oligozoospermiás betegek herebiopsziás

anyagának vizsgálatai során tûnt fel a peritubularis és interstitialis mastocyták

nagy száma. Ezen mastocytakiáramlás gátlása a vér-here gát stimulációján át a

spermiumok számának emelkedését és a motilitás fokozódását okozza az újabb

kutatások szerint. Normogonadotrop idiopathiás oligozoospermia esetén hasz-

nálták legjobb eredménnyel.18

Nukleotidterápia. A nukleotidok hatásukat a germinalis sejtek differenciálódá-

sában a fehérjeszintézist segítve fejtik ki, energiát biztosítanak a folyamatokhoz.

Hatásukra a spermiumok flagellumainak rotációja fokozódik.

Legtöbb tapasztalat a Diamantil nevû szerrel van, amely aminosavakból és

dezoxi-ribonuleotidokból áll.

Vitaminkezelés. A vitaminokat az andrológiában a spermiumok membránkáro-

sodás okozta motilitáscsökkenésének megelôzésére is használjuk. A spermiu-


mokban a membránkárosodást az endogén foszfolipidek peroxidációja idézi

elô, melynek oka a reaktív oxigéngyökök okozta károsodás.

A gyakorlatban az antioxidáns E-vitamin (tokoferol) és C-vitamin kombiná-

ciója vált be leginkább.

Összefoglalva elmondhatjuk, hogy a biokémiai okok jobb megismerése és a

nem hormonális andrológiai terápia új lehetôségeket teremt a férfimeddôség

gyógykezelésében.

Spermafagyasztás, spermabank

Hazánkban is elérhetô a spermiumok számítógéppel vezérelt – kezelést helyet-

tesítô – mélyfagyasztása cseppfolyós nitrogénben, ami lehetôséget nyújt pl. a ké-

sôbbiekben mûtétre, kemoterápiára, besugárzásra kerülô heretumoros betegek

„fertilitásának” megôrzésére, a retroperitonealis lymphadenectomián (RLA) át-

esett betegek posztoperatív ejaculatiós zavarai miatti nemzôképesség-csökkenés-

nek vagy esetleges -elvesztésnek orvoslására.17 A mélyfagyasztás további indiká-

ciója lehet a vasectomia és minden olyan állapot, amelyben folyamatosan rom-

lik a spermakép. A donorok anyagát is így tárolják. A tárolt minta – felolvasztás

után –a minôségétôl függôen kerül felhasználásra (homológ inszemináció, IVF,

ICSI). Donoranyag csak kiváló minôségû lehet.

Andrológiai mûtétek

Mivel a pathozoospermiákat létrehozó okok egy része mechanikus jellegû, nyil-

vánvaló, hogy a terápia során az operatív megoldások fontos szerephez jutnak e

fejezetben az andrológiával kapcsolatos mûtéti tevékenységet tekintjük át. A be-

avatkozások részben hagyományos módon, részben mikrosebészeti úton végzett

mûtéteket jelentenek. Utóbbiak nagyítószemüveg (6–12-szeres nagyítás) vagy

operációs mikroszkóp (16–40-szeres nagyítás) segítségével történnek.

Az új utakat nyitó andrológiai mikrosebészet segítségével és elterjedésével a

korábban reménytelennek tûnt feladatokat is sikerül megoldani. Az utóbbi évti-

zedben ezen a területen óriási fejlôdés észlelhetô. Szerénytelenség nélkül állít-

ható, hogy az andrológia ma már hatékonyan segíti az új nemzedék megterve-

zését, és ebbôl a sebészi tevékenység jelentôs mértében veszi ki részét. A sebészi

ténykedést megelôzô képalkotó eljárásokkal kapcsolatos fokozódó igények, illet-

ve a mûtéthez tartozó andrológiai hisztológiai diagnózisokkal kapcsolatos foko-

zott elvárás miatt a beavatkozásokat célszerû andrológiai centrumokban végez-

ni. A mûtéti technikát illetôen az andrológiai tankönyre utalunk.13


Biopsziák, spermiumnyerés

Részben diagnosztikai célból, részben spermiumnyerési szándékkal végzünk

biopsziákat. Teljes AZFb-delécióban szenvedô betegbôl mikroaspirációval sebé-

szi úton érett spermiumot nyerni gyakorlatilag lehetetlen, ezért tehát a mûtét fe-

lesleges. Részleges AZFb- és AZFc-deléció esetén a SMART 50%-os eséllyel végez-

hetô. Az Y-kromoszóma mikrodelécióban szenvedô férfi asszisztált reprodukció-

val (ICSI) létrehozott fiú utódai az eltérést 100%-ban öröklik.

Mivel ezekben a betegekben a spermiumszám az életkor elôrehaladtával fo-

lyamatosan csökken, ajánlatos még fiatal korban mélyfagyasztás céljaira a sebé-

szi spermiumnyerés elvégzése.

Diagnosztikus herebiopszia. A spermiumtermelôdés meglétének és mértékének

megítélésére végezzük. Az asszisztált reprodukció elterjedése újfajta szemléletet

hozott az andrológiai terápiában, hiszen a modern szemlélet legfontosabb kér-

désévé az vált, hogy a here egyáltalán termel-e spermiumot. Ennek az az oka,

hogy az asszisztált reprodukció sikeres végrehajtásához akár csak néhány sper-

mium is elegendô lehet.

Indikáció. Azoospermia, aspermia, súlyos pathozoospermia.

A diagnosztikai célú herebiopszia ma már sokat vesztett korábbi jelentôségé-

bôl. Míg a korábbi szövettani elemzés elsôdleges célja a here szövettani állapotá-

nak megítélése és terápiás konzekvenciák kialakítása volt a spermatogram javítá-

sa céljából, addig ma már a hisztológus számára a legfontosabb kérdés a spermi-

umok jelenléte az esetleges asszisztált reprodukció céljából. Így érthetô, hogy ma

már elsôsorban azoospermiás és aspermiás betegek esetén végezzük a biopsziát.

Direkt sebészi spermiumnyerés herébôl (TESE, testicular sperm extraction). Azoo-

spermiás beteg esetében, amennyiben a nôi oldal nem zárja ki az asszisztált rep-

rodukció lehetôségét, mikrosebészeti úton herébôl nyert spermiumokkal lehet

eredményt elérni.6, 14 Ilyenkor az anyag egy részének mélyfagyasztása elenged-

hetetlen pl. további terhesség elérése céljából.8

Indikáció. Elsôsorban azoospermia, mellékhere-agenesia vagy here-mellékhe-

re fúziós zavar, továbbá ha az ondóutakból spermium nem nyerhetô.

Direkt sebészi spermiumnyerés mellékherébôl (MESA, microsurgical sperm aspira-

tion, PESA percutaneous sperm aspiration). A direkt sebészi spermiumnyerés

leggyakrabban alkalmazott módja, amennyiben erre lehetôség van.19 Az and-

rológiai sebészi akció elsôsorban a mellékherére irányul (spermiumérés).

Indikáció. Minden olyan obliteratív azoospermia, ahol az elzáródás a mellék-

herétôl a külvilág felé esik, aspermia, illetve retrograd ejaculatiónál a postcoi-

talis vizeletbôl nyert spermiummal való megtermékenyítés alternatívájaként.


Direkt sebészi spermiumnyerés ductus deferensbôl (DESA). A deferensbôl történô

spermiumnyerés lehetôsége ritkán adott, annál is inkább, mert eredménytelen

ondóúti rekonstrukció után – ha ez lehetséges – a mellékherébôl történô sper-

miumnyerés a gyakorlat.

Indikáció. Postvasectomiás állapot, a ductus deferens scrotalis szakaszának

könnyen fellelhetô mûvi vagy veleszületett elzáródása.

Direkt sebészi spermiumnyerés rete testisbôl vagy vesicula seminalisból. Ezeknek az

eljárásoknak inkább elméleti jelentôségük van. Veszélyesek és nehéz technikai

kivitelezésük miatt nem kerültek be az andrológiai gyakorlatba.

Spermiumrezervoár alkalmazása. Az obliterációs azoospermiának nemcsak a

rekanalizációs mûtétekkel való korrekciója ismert az andrológiában, hanem ese-

tenként spermiumtárolók alkalmazására is sor kerül. Ezek a környezô szövetek-

bôl vagy mesterséges anyagokból képzett mellékhere-rezervoárok, melyeknek

applikálása mûtéti úton történik. Ilyen értelemben beszélünk arteficiális20 és al-

loplasztikus10 spermatokelékrôl. Az asszisztált reprodukciós technikák fejlôdése

miatt sokat veszített jelentôségébôl.

Indikáció. A ductus deferens veleszületett hiánya, szerzett és nem korrigálható

obliterációja, nem kezelhetô ejaculatiós zavarok, a retrograd ejaculatio bizonyos esetei.

Ondóúti rekonstrukciós mûtétek

Az ondóúti obliterációk oka fejlôdési rendellenesség, gyulladás utáni hegesedés,

vagy az ondóutak sebészi (szándékos vagy véletlen) elzárása. A megoldás módját

az elzáródás helyének és mértékének figyelembevételével kell megválasztani.

A beavatkozásokat céljukat tekintve két nagy csoportra oszthatjuk. Az egyik az

ondóúti passzázs helyreállítását célozza, míg a másik a genitalékból történô di-

rekt spermiumnyerést és az asszisztált reprodukciós spermiumhasznosítást tûzi

ki célul. Ez utóbbi csoportba tartozik közvetve a mellékherére implantálható

spermiumtárolók beültetése is.20

Vasovasostomia. A ductus deferens folytonosságának helyreállítása már csak

azért sem egyszerû feladat, mert lumene mintegy 0,25 mm. Általánosságban se-

bészi beavatkozások után véletlenül (herniotomiák) vagy szándékosan (vasecto-

mia) jön létre a folytonosság hiánya, de veleszületett, rövidebb szakaszú obliterá-

ció esetén is felmerülhet a rekanalizáció igénye.

Indikáció. A ductus deferens bármilyen okból keletkezett, nem túl hosszú sza-

kaszra kiterjedô folytonosságának hiánya.


Megjegyzés. A mûtétet jelentôsen megkönnyíti, ha rendelkezésre állnak olyan

mikrosebészeti eszközök (Assi-szet), melyeknek segítségével a megvarrandó def-

erensvégek fixen tarthatók és egymáshoz közelíthetôk.

Epididymovasostomia (VEA). Az ondóvezeték mellékherébe történô beültetése

és ezáltal az ondóúti passzázs rendezése régi törekvése az andrológiának. Az

anastomosis készítésének különbözô típusai alakultak ki, melyek közül a legis-

mertebb az „end-to-end”, „side-to-end”, „side-to-side”, „loop” és a „tubulo”-

vasostomia. Indikáció. Mellékhere farki részére vagy a ductus deferens kezdeti

szakaszára kiterjedô ondóúti hiány vagy elzáródás, az ondóvezeték hosszú, dis-

talis elzáródása, eredménytelen vasovasostomia rekonstrukció.

Megjegyzés. Az ondóúti rekanalizációs mûtétek eredményessége világszerte

30–40%-ra tehetô. Az egyes centrumokban a nagyobb gyakorlat és a fejlett mik-

rosebészeti technika ennél kissé jobb eredményt is hozhat, akár teljes anatómiai

rekonstrukciót.

Egyéb genitális mûtétek

Az andrológia határterületi tudomány, mûvelôi különbözô orvostudományi terü-

letekrôl származnak. Elsôsorban az urológiai gyökerû andrológiai centrumok-

ban nem szokatlan a genitális mûtétek széles skálájának végzése. Azt gondoljuk,

hogy mindenkinek a saját szakterületét kell mûvelnie, fejlesztenie, ezért nem

foglalkozunk többek között az induratio penis plastica mûtéti korrekciós lehetô-

ségeivel és a colliculus seminalis transurethralis reszekciójának technikai kérdé-

sével sem. Az andrológiai sebészet célkitûzései a fôbb andrológiai témakörökhöz

tartozó problémákkal (fertilitás, erectilis dysfunctio) kapcsolatosak.

A varicokele mûtéti megoldásai. A herevisszérsérv és a fertilitás összefüggései

régóta ismeretesek. A 94%-ban bal oldalon elôforduló varicokele részben a vé-

nás pangás okozta hereparenchyma-károsodás, részben a here körüli melegárta-

lom kapcsán fejti ki hatását. Egyes adatok szerint a varicokelés férfiak több mint

50%-ának spermaképeltérése van. Ezért nagyon fontos az ún. szubklinikai vari-

cokele diagnózisának felállítása is, mely leginkább Valsalva-manôverrel, scrotal-

is termográfiával, ultrahangvizsgálattal vagy Doppler-vizsgálattal történik.

Ma már általánosnak mondható az a vélemény, amely szerint a varicokele

diagnózisa egyben a mûtéti beavatkozás indikációját is jelenti. (A varicectomia

lehet pl.

mikrosebészeti,

laparoszkópos ligáció


subinguinalis nyílt,

retrográd vagy anterográd szklerotizáció.)

Többezres mûtéti anyag alapján mintegy 74%-ban javul a spermakép.

Mellékherecysták mikrosebészeti exstirpatiója. A mellékherecysták önmagukban

mûtéti indikációt csak akkor jelentenek, ha méretüknél fogva parenchymakomp-

ressziót okoznak, vagy ha befertôzôdnek. Sokszoros cysta mellékherében törté-

nô elôfordulása után elképzelhetô a mellékhere-csatornácskák dilatációja, vagyis

a lokális obliteráció, passzázszavar.

Epididymolisis. A mellékhere testét veleszületett vagy gyulladás után kialakult

hegek leszoríthatják, és így helyi keringési zavart, illetve belsô ondóúti passzázs-

zavart idézhetnek elô. A diagnózis általában nehéz, nemritkán csak intraopera-

tív diagnosztika deríti fel a rendellenességet. Ez esetben a teendô a heges leszo-

rítás mûtéti oldása.

IRODALOM

1. Clancy R. et al.: Local production of antisperm antibodies in infertile women.

Med J Aust 1979; 2:511–514.

2. De Jonge C.J. et al.: Human sperm survival assay as a bioassay for the assisted

reproductive technologies laboratory. J Androl 2003; 24:16–18.

3. Griffin D.K., Finch K.A.: The genetic and cytogenetic basis of male infertility.

Hum Fertil (Camb) 2005; 8:19–26.

4. Haidl G., Schill W.B.: Guidelines for drug treatment of male infertility.

Drugs 1991; 41:60–68.

5. Jonsson B. et al.: Repeated mid-cycle tests of in-vitro sperm penetration

(Kremer tests) in healthy women during three menstrual cycles. Hum Reprod

1989; 4:670–673.

6. Kôrösi T. és mtsai.: Transzport TESE-ICSI: ikerterhesség és szülés hereszövet

transzportját követô intracitoplazmatikus spermiuminjektálás után. Magy And-

rol 2001; 1:21–24.

7. Matson P.L. et al.: Use of the heterologous ovum penetration test to predict the

fertilising capacity of human spermatozoa. Clin Reprod Fertil 1987; 5:5–13.

8. Mátyás Sz. et al.: Intracytoplasmic sperm injection with motile and immotile

frozen-thawed testicular spermatozoa (the Hungarian experience). Andrologia

2005; 37:25–28.

9. Morrow A. et al.: Evaluation of bovine cervical mucus penetration as a test of hu-

man spermatozoal function for an in vitro fertilization programme. Andrologia

1992; 24:323–326.


10. Muller-Tyl E. et al.: In vitro fertilization with spermatozoa from alloplastic sper-

matocele. Fertil Steril 1990; 53:744–746.

11. Oehninger S. et al.: Male infertility: the impact of assisted reproductive tech-

nologies. Curr Opin Obstet Gynecol 1992; 4:185–196.

12. Oshio S. et al.: Individual variation in semen parameters of health young volun-

teers. Arch of Androl 2004; 50:417–425.

13. Papp Gy. (szerk.): Az andrológia tankönyve. Medicina Könyvkiadó, Budapest,

2000.

14. Rajczy K. és mtsai.: Terhesség és szülés hereszövetbôl nyert spermiumok petesej-

tekbe történô injekciózását követôen. Magy Nôorv L 1997; 62:161–164.

15. Rowe P.J. et al.: WHO manual for standardized investigation, diagnosis and

manegement of the infertile male. WHO, Cambridge, University Press, 2000.

16. Shibahara H., Obara H.: Prediction of pregnancy by intrauterine insemination

using CASA estimates and strict criteria in patients with male factor infertility.

Int J Androl 2004; 27:63–68.

17. Shin D. et al.: Treatment options for the infertile male with cancer. J Natl Cancer

Inst Monogr 2005; 34:48–50.

18. Sikka S.C.: Role of oxidative stress and antioxidants in andrology and assisted

reproductive technology. J Androl 2004; 25:5–18.

19. Sperling H. et al.: MESA (microsurgical epididymal sperm aspiration) and IVF

(in vitro fertilization). A therapy concept in treatment of male infertility. Urologe

A 1995; 34:409–415.

20. Takihara H.: The treatment of obstructive azoospermia in male infertility–past,

present, and future. Urology 1998; 51 (5A Suppl):150–155.

21. Templeton A.: Infertility-epidemiology, aetiology and effective management.

Health Bull (Edinb) 1995; 53(5):294–298.

22. Vujisic S. et al.: Antisperm antibodies in semen, sera and follicular fluids of

infertile patients: relation to reproductive outcome after in vitro fertilization.

Am J Reprod Immunol 2005; 54:13–20.

23. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-

cervix mucus interaction. WHO, Cambridge, University Press, 4th edition, 1999.

24. Yeyendran R.: Protocols for semen analysis in clinical diagnosis. Partheon

Publishing Group, Warsawa, 2002.

25. Zitzmann M., Nieschlag E.: Hormone substitution in male hypogonadism. Mol

Cell Endocrinol 2000; 161:73–88.


Intrauterin inszeminációDr. Szöllôsi János

A férj (partner) vagy a donor ondójával történô mesterséges megtermékenyítés

már régóta ismert eljárás. Közel kétszáz évvel ezelôtt John Hunter20 tanácsolta

elôször egy hypospadiasisos betegének, hogy saját ondóját felesége hüvelyébe

juttassa fecskendô segítségével. A létrejött terhesség a sikeres mesterséges meg-

termékenyítés lehetôségének elsô bizonyítéka. A késôbbiekben évtizedeken ke-

resztül alkalmazták a homológ mûvi megtermékenyítést a partner natív ondóját

intracervicalisan vagy portio-sapkában felhelyezve.

A mesterséges megtermékenyítés számos inszeminációs technikát foglal ma-

gában, amelyet intravaginalisan, intracervicalisan, intrauterin, intratubalisan

vagy intraperitonealisan lehet elvégezni. Az évek során bebizonyosodott, hogy a

fenti technikák közül az intrauterin inszemináció a legsikeresebb.3 Az intrauterin

inszemináció eredményessége azért a legjobb, mert kikerüli a hüvely savanyú

vegyhatását, és a cervicalis nyák gátló hatását, illetve sûrített, normális morfoló-

giájú, jól mozgó spermiumokat juttat a petesejt közvetlen közelébe.

A spermium-elôkészítési módszerek fejlôdése (swim-up technika, sûrûség

gradiens centrifugálás) további elôrelépést jelentett az intrauterin inszemináció

eredményességét illetôen, és csökkentették az eljárás szövôdményeit.2, 3

Az intrauterin inszemináció indikációi

A 9.1. táblázat a homológ intrauterin inszemináció (AIH arteficial insemination

by husband) indikációit sorolja fel. Ez a módszer leggyakrabban az ismeretlen

eredetû meddôség és a férfimeddôség enyhébb formáinál jön szóba. További in-

dikációt jelent az immunológiai eredetû meddôség, a cervicalis infertilitás, az

endometriosis enyhe formája és az ovulációs rendellenességek. Az ejaculatiós za-

var az AIH klasszikus indikációja, mivel a férfi partner képtelen ondóját a hü-

velybe juttatni.

A 9.2. táblázat az intrauterin donorinszemináció indikációit tartalmazza (AID,

arteficial insemination by donor). A donorinszemináció fô indikációi a férfiin-

fertilitás súlyos esetei (irreverzibilis azoospermia, súlyos OAT-szindróma) és a

nem korrigálható ejaculatiozavar.

9999....


9.1. táblázatA homológ intrauterin inszemináció (AIH) indikációi

1. Ismeretlen eredetû meddôség (unexplained infertility)

2. Okok a nôi partner részérôlCervicalis faktorEndometriosis (enyhe és közepes fokú)Ovulációs zavar, amennyiben korábbi stimulációk önmagukban nem vezetteksikerre

3. Okok a férfi partner részérôlOligozoospermia (<20 M/ml)Teratozoospermia (<30% normális morfológiájú spermium)Asthenozoospermia (<50% motilitás)Ejaculatiós zavarokAnatómiai ok (hypospadiasis)Neurológiai ok (gerincvelô sérülés)Retrográd ejaculatio

4. Pszichés okok

5. Immunológiai okokFérfi spermiumellenes antitest (MAR-teszt-pozitivitás)Nôi spermiumellenes antitest (cervixnyákban, szérumban)

6. Kombinált nôi és férfi okok

9.2. táblázatA donor intrauterin inszemináció (AID) indikációi

1. Irreverzibilis azoospermia

2. Súlyos oligoasthenoteratozoospermia (OAT-szindróma)

3. Nem korrigálható ejaculatiozavar (amennyiben a pár a herebiopsziávalvagy electroejaculatióval nyert spermium IVF során történt felhasználásátelutasítja)

4. Herék veleszületett vagy szerzett hiánya

5. Herék atrophiája

6. A hímivarsejtek mutációs elváltozásának lehetôsége (pl. kemo- vagy radiote-rápiát követôen)

7. Súlyos örökletes megbetegedés átörökítésének lehetôsége

8. Saját hímivarsejtekkel végzett többszöri sikertelen ICSI

9. Rh-negatív vércsoportú izoimmunizált nôbeteg (amennyiben a terhességalatti terápiára nincs lehetôség vagy elutasítják)

Donorinszemináció kapcsán biztosítani kell, hogy az ugyanazon ivarsejt-ado-

mányozótól származó utódok száma a különbözô személyeknél végzett repro-

dukciós eljárások során ne haladja meg a négyet, és egy inszeminációhoz csak

ugyanazon donor ivarsejtjei használhatók fel.

A donorinszemináció alkalmazásának gyakoriságát a mikromanipulációs

technikák (intracytoplasmic sperm injection ICSI, testicular sperm extraction

TESE-ICSI) elterjedése csökkentette ugyan, de a férfiinfertilitás súlyos eseteiben

továbbra is fontos szerepet játszik.9, 21

Az intrauterin inszemináció ellenjavallatai

A petevezeték átjárhatósági rendellenességei (mindkét kürt átjárhatatlan,

az egyik kürt sipolyon keresztül átjárható, kismedencei összenövések) esetén az

inszemináció egyértelmûen ellenjavallt. A nemi szervek gyulladásai esetén csak

a megfelelô terápiát követôen végezhetô el a beavatkozás. Súlyos fokú oligoas-

thenoteratozoospermia (OAT-szindróma), urogenitális infekció a férfi partner-

nél (fontos a negatív ondótenyésztés az inszemináció elôtt) szintén kon-

traindikációt jelent. A genitális traktusból származó ismeretlen eredetû vérzés

esetén inszemináció nem végezhetô el. Minden asszisztált reprodukciós beavat-

kozás, így az inszemináció sikerességét is döntôen befolyásolja a nô életkora.

35 év felett, jó ovariummûködés mellett is érdemes a próbálkozások számát 3-4-

re korlátozni, míg 40 év felett célszerûbb egybôl IVF-val kezdeni.1, 10, 16

Kivizsgálás inszemináció elôtt

A beavatkozás elôtt a meddô pároknak a WHO irányelvein alapuló alapos med-

dôségi kivizsgáláson kell átesniük.27 A nôi partnernek átjárható kürtökkel, tüszô-

érlelésre alkalmas petefészekkel kell rendelkeznie, míg a férfi partner ondójában

az inszemináció elvégzéséhez megfelelô számú és kvalitású spermiumnak kell je-

len lennie. Fontos, hogy a beavatkozás elôtt mindkét fél negatív bakteriológiai

lelettel rendelkezzen. A meddôségi kivizsgálás részleteit a könyv más fejezetei-

ben bôvebben tárgyaljuk.

Fontos, hogy az inszeminációs kezelés elôtt részletes felvilágosítást adjunk a

meddô párok számára, különösen akkor, ha az inszemináció donorspermiumok

felhasználásával történik. A párokat biztosítani kell a teljes titoktartásról, informál-

ni kell ôket a donorok kiválasztásának módjáról, a különbözô szûrési eljárásokról

(hormonális, belgyógyászati, genetikai, infektológiai), a donorokkal szembeni kö-

vetelményekrôl, a várható eredményekrôl és az esetleges szövôdményekrôl.

9. Intrauterin inszemináció 123

Inszeminációs módszerek

Régebben próbálkoztak intravaginalis, intracervicalis és intratubalis inszeminá-

cióval,8, 19, 23, 24 de az intrauterin inszemináció bizonyult a legeredményesebb-

nek.3 Az intrauterin inszeminációra mosással elôkészített spermiumok alkalma-

zása a natív ondó használatából származó mellékhatások (uterusgörcsök, kol-

lapszus, fertôzés) csökkenését eredményezték.3 A kezelés elvégezhetô mind ter-

mészetes, mind stimulált ciklusban. Sok ovariumstimulációs protokollt specifi-

kusan az inszeminációra fejlesztettek ki: leggyakrabban clomiphen-citrát ön-

magában vagy gonadotropinnal és hCG-vel kombinálva használatos. A szuper-

ovulációval kombinált inszemináció növeli a megtermékenyíthetô petesejtek

számát, a megtermékenyítés eredményességét és ezáltal a sikerességi rátát. Fel-

léphet azonban hiperstimulációs szindróma és létrejöhet többes terhesség is,18

amelyek elkerülése a kezeléseket végzô orvosok egyik legfontosabb feladata.

A kivizsgálás során elvégzett ultrahangvizsgálat és az hormoneredmények

(FSH, LH, ösztradiol) alapján a megfelelô stimulációs protokollt és a megfele-

lô gyógyszerdózist kell megválasztani. Kellô ciklusmonitorizálással (ultrahang,

ösztradiolmeghatározás), a hiperstimulációs szindróma kialakulása megelôz-

hetô.11

Az a spermium-elôkészítés tekinthetô ideálisnak, melynek eredményeként a

legnagyobb számú normális morfológiájú, és jó motilitású spermium kerül az

uterus ûrébe, amely mentes az ondóplazmától, leukocytáktól és baktrériumok-

tól.2, 3 Miskry és munkatársai17 már 2 millió/ml jól mozgó kiindulási spermium-

értékkel eredményesen végzett intrauterin inszeminációról számoltak be. Bár

nincs küszöbérték arra a spermiumkoncentrációra, amely alatt lehetetlen terhes-

ség bekövetkezte, a legtöbb fogamzás mégis akkor jön létre, ha az elôkészített

inszeminációs anyag egy ml-ében legalább egymillió mozgó spermium van.3, 18

A motilitás foka és a normál morfológiájú spermiumok százaléka a megtermé-

kenyítési képességet jelzô legfontosabb paraméterek.3

Az intrauterin inszemináció elôkészítése, a ciklus monitorizálása

Az inszemináció végezhetô mind természetes, mind stimulált ciklusban.6 Az ovu-

lációindukció (szuperovuláció) használata növeli a megtermékenyíthetô petesej-

tek számát, s így a teherbe esés esélyét is.

A stimulációt az elsô ciklusban clomiphen-citráttal (50 mg öt napon át a cik-

lus 3–5. napjától) javasolt kezdeni. Nem megfelelô válasz vagy eredménytelen-

ség esetén célszerû a clomiphen-citrát dózisának emelése (napi 100–150 mg),

és/vagy gonadotropinnal kombinálása. A gyógyszerek dózisát a páciens életkora,


testsúlya, ovarium mûködése, illetve korábbi a stimuláció(k) során megfigyelt

eredmények alapján kell megválasztani.

A ciklus 9-10. napján javasolt az elsô folliculometria, és indokolt esetben ösz-

tradiolmeghatározás. Normális válasz esetén (folliculus vagy folliculusok nagysá-

ga >10 mm) az indukciót folytatjuk, és két nap múlva újabb ellenôrzés (UH,

ösztradiol) szükséges.

Amennyiben a domináns tüszô elérte a 17–20 mm-t, az endometrium

8–9 mm vastag és 3 rétegû, 5–10 000 NE hCG-vel ovulációt indukálunk, és ezt

követôen 36–42 órával végezzük el az inszeminációt. Gyenge ovariális válasz

esetén (folliculusok <10 mm alatt, ösztradiol alacsony, 200–300 pmol/l), a go-

nadotropin dózisát emeljük (37,5 vagy 75 NE-gel), majd 2 nap múlva UH és

ösztradiol ellenôrzésre kerül sor, és megfelelô válasz esetén kiváltjuk az ovulá-

ciót. Fokozott ovariális válasz esetén (35 év alatt >3, 35 év felett >4, 14 mm

feletti tüszô, vagy az ösztradiolszint, amely 5000-6500 pmol/l fölé emelkedett

ösztradiolszint), a hiperstimuláció veszélye miatt a kezelés felfüggesztése aján-

latos és ilyen esetekben a hCG adásától is el kell tekintenünk. Ezekkel az óvin-

tézkedésekkel csökkenthetô a szövôdmények, így a többesterhesség elôfordu-

lása is.11

Az ondó elôkészítése

Számos spermium-elôkészítési módszer létezik, mindegyiknek megvannak az

elônyei és a hátrányai. Normozoospermia esetén a swim-up technika alkalmazá-

sa javasolt. Pathozoospermiás esetekben a mosás és centrifugálás módszerétôl

várhatunk jobb eredményt. A suboptimális ondómintákból történô preparálásra

a sûrûség gradiens centrifugálás használatos. Azt, hogy egy adott ondómintánál

melyik technikát alkalmazzuk, a spermatogram paraméterei határozzák meg.2

A mosási technikák részletes leírását Henkel és munkatársa 2003-ban14 megjelent

közleménye tartalmazza.

Preparálás céljára friss ondómintára van szükség. A férfi partner steril edény-

be (melyen fel van tüntetve a név, a dátum és a spermaadás ideje) maszturbáció

vagy coitus interruptus segítségével ondót produkál, majd a szobahômérsékle-

ten történô elfolyósodás után kezdôdik az ondó elôkészítése. Az általunk hasz-

nált elôkészítési technikát a 9.3. táblázat szemlélteti.

Donorinszemináció alkalmazásakor a spermabankból a recipiens részére két

egységnyi (0,5 ml) fagyasztott mintát gyors felolvasztás után (5 percig csapvízben

tartjuk) steril csôbe helyezzük, majd hozzáadunk 0,5 ml tápoldatot, és a felhasz-

nálásig 37 ºC-os termosztátba helyezzük.


Az intrauterin inszemináció technikája

Az inszeminációra 36–42 órával a hCG beadását követôen kerül sor, a tüszôre-

pedést ultrahangvizsgálattal igazolni lehet. Az inszeminációt nôgyógyászati vizs-

gálóasztalon végezzük el. A hüvely feltárása után a méhnyakat látótérbe hozzuk.

A cervixet steril tupferrel (fiziológiás sóoldatba mártott) megtörölve a steril fecs-

kendôbe felszívott ondómintát (0,5 ml) katéter segítségével a nyakcsatornán az

uterus középsô-felsô harmadáig a nyakcsatornán felvezetve óvatosan befecsken-

dezzük. Tapasztalatunk szerint a csípô enyhe megemelésével a katéter (a külön-

bözô cégek számtalan formában gyártják) felvezetése könnyebbé válik. Az ered-

mények jobbak, ha a cervix sérülése nélkül sikerül az ondót befecskendezni.

Az anyag visszafolyásának megakadályozását a cervixre steril üveg portiosapka

felhelyezésével lehet megkísérelni, és a beavatkozás után 1-2 órát fekve tölteni,

a csípôt enyhén megemelve. Más esetekben 15–30 perces pihenés után a páciens

megfelelô felvilágosítást követôen távozhat.

Több klinikai kísérlet is vizsgálta, hogy az egy cikluson belül két alkalommal

kivitelezett inszemináció javítja-e az eredményeket. Ezek a vizsgálatok azt állapí-

tották meg, hogy az eredményességet az ismételt inszemináció nem emeli, ezért

egy ciklusban egy inszeminációt célszerû elvégezni.5, 28

Az intrauterin inszemináció dokumentációja

A párok (férj vagy élettárs, amelyet dokumentumokkal igazolnak) az intrauterin

inszeminációs kezelés elôtt alapos felvilágosítást kapnak, és miután a beavatko-

zás mellett döntenek, a homológ vagy donorinszeminációnak megfelelô tartal-

mú beleegyezô nyilatkozatot írnak alá.


9.3. táblázatSpermiumkoncentrálás centrifugálással

A homogenizálódott ejaculatumból elvégezzük a szokásos vizsgálatokat

2 ml ejaculatumhoz 2 ml mosómediumot adunk Centrifugálás 10 percen át 400 g-velA felülúszót óvatosan leszívjukA üledék fölé 1 ml mediumot rétegzünk (nem felkavarva az üledéket)Az anyag minimum 60 percig 37 °C-on inkubátorban állA felülúszóból meghatározzuk: a spermiumkoncentrációt, a motilitást (%), a mo-

tilitás jellegétAz inszemináló anyagot a felhasználásig 37 °C-os termosztátba helyezzük

A nyilatkozat részletesen és érthetôen tartalmazza a beavatkozás leírását,

a ciklus elôkészítését és a szövôdményeket. A nyilatkozatot a párok, a felvilágo-

sító orvos és két tanú is aláírja.

Spermiumfagyasztás

Az adományozott hímivarsejtet a felhasználást megelôzôen legalább 6 hónapig

fagyasztva kell tárolni. A hímivarsejtek felhasználásáról a 18/1998 NM. rendelet

24.§ 3. bekezdésében foglaltak rendelkeznek. A donor a 30/1998 NM rendelet

7. számú melléklete szerint az ivarsejtjeit felajánlja ivarsejt adományozás céljá-

ra, és rendelkezési jogáról lemond.

A fagyasztás menete:

az anyagvétel után 30 perccel (elfolyósodás) a teljes spermamennyiséget ste-

ril centrifugacsôben 3500/perc fordulaton 10 percig centrifugáljuk, és az on-

dóplazma 75%-át eltávolítjuk (törmelék, prosztaglandinok);

centrifugálás után a felülúszót leszívjuk úgy, hogy 1 ml üledék maradjon

vissza;

20 percen át 10×0,2 ml SpermFreeze oldatot csepegtetünk a centrifugá-

tumhoz, és szobahômérsékleten folyamatosan körkörösen keverjük;

20 perc után az anyagot 9 db mûszalmába buborékmentesen felszívjuk;

a mûszalmák végét polivinil-alkohol-porral zárjuk le;

a lezárt mûszalmákat automata fagyasztókészülékbe helyezve elôre betáplált

program szerint lefagyasztjuk;

a fagyasztott szalmákat mûanyag csövekbe helyezve (név, szám, dátum, szín)

folyékony nitrogént tartalmazó spermatárolóba (bank) helyezzük;

egy szalmát a fagyasztás után ellenôrzésre felolvasztunk;

a fagyasztási naplóba az ondó kiindulási és fagyasztás utáni adatait, dátumát,

a donor adatait pontosan feljegyezzük

A donor kivizsgálása során javasolt próbafagyasztást végezni, mivel a fa-

gyasztás után visszanyert eredmények teljesen normális spermaparaméterek

mellett is nagy veszteséget mutathatnak (>50%). Az ilyen ondó alkalmatlan fa-

gyasztásra.

Trummer és munkatársai 1998-ban25 megállapították, hogy az ondó hosszabb

távon való tárolására a –196 ºC a legalkalmasabb, –70 ºC-on már egy hét után

is jelentôsebb a spermiumok motilitási vesztesége.

Felolvasztás után pentoxiphyllint adva az ondóhoz annak motilitása fokozha-

tó, ami növelheti a megtermékenyítési rátát.14


Az intrauterin inszemináció eredményessége

Az inszemináció eredményessége kezelési ciklusonként változó. Az egyes intéze-

tek eredményeinek összehasonlítása nehéz a betegpopuláció heterogenitása és a

különbözô stimulációs portokollok miatt. Ismert tény, hogy az intrauterin

inszemináció eredményességét számos tényezô befolyásolhatja, így a petefészek-

stimuláció módja, az érésben levô tüszôk száma, az endometrium vastagsága,

a nôi partner életkora, a meddôség idôtartama, a meddôség oka, az ondó minô-

sége (spermiumszám, motilitás, morfológia) és a kezelési ciklusok száma mind

hatással van a ciklus kimenetelére.3, 4, 10, 12, 13, 18, 22, 26

Általában megfigyelhetô, hogy a magasabb életkor és a spermiumszám csök-

kenése negatívan, míg gonadotropinok használata és a tüszôk nagyobb száma

pozitívan befolyásolják az eredményeket. Az endometriosis is csökkenti az

inszemináció hatékonyságát. A legtöbb terhesség és többes terhesség az elsô cik-

lusban figyelhetô meg. Ismételt ciklusokban csökken a sikerességi ráta.

Dickey és munkatársai10 szerint az 5. és 6. ciklusban csak 2,8%-ban jött létre

terhesség. Szintén az ô tanulmányukban olvasható, hogy endometriosis, peteve-

zetô eredetû meddôség (egy oldali elzáródás vagy tubaplasztika utáni állapot),

alacsonyabb spermiumszám és csak egy tüszô jelenléte esetén a terhességi ráta a

negyedik inszeminációt követôen lényegesen csökkent. Ezalól kivételt képezett,

az ovulációs zavar és a donorspermium használata, amikor is az 5. és 6. ciklus-

ban is még nagyobb számban fordultak elô terhességek. Csak az életkort figye-

lembe véve, a terhességi ráta minden korcsoportban lényegesen esett a 4. ciklus

után. Aboulghar és munkatársai a harmadik inszeminációs kezelést követôen lé-

nyeges romlást figyeltek meg a kezelés sikerességében ismeretlen eredetû med-

dôség kapcsán, ezért IVF-et javasolták 3 sikertelen kezelést követôen.1 Khalil és

munkatársai, javasolják az IVF-t 4 sikertelen inszemináció után.16 Crosignani és

munkatársai7 az ESHRE multicentrikus prospektív tanulmányában hasonlították

össze az ovuláció indukció alkalmazását önmagában, az ovulációindukciót insze-

minációval vagy IVF-val kombinálva. Férfi szubfertilitás esetén az utóbbiakban

lényegesen jobb eredményt kaptak, mint ovulációindukcióval önmagában.

Brinsden és munkatársai3 adatai szerint az intrauterin inszeminációt követô

élve születési ráta 17,4%, ezen belül 10% az ikerterhesség elôfordulása.

Az általunk elvégzett beavatkozások során, ezer pár kezelése után az alábbi

eredményeket értük el. Azokban a ciklusokban, amelyekben a férj spermiumpa-

raméterei a normális értékhatáron belül voltak, 102 terhességet dokumentál-

tunk (11,0% per ciklus), ami 26,8% halmozott terhességi rátának felel meg.

A spermiogram romlásával az eredményesség csökken, oligozoospermiás

(10–20 millió/ml) férfiak partnereinél a halmozott terhességi ráta 23,3% volt

(10% per ciklus). A spermiogram nagyobb fokú eltérése esetén (spermiumszám


5–10 millió/ml) a halmozott terhességei arány 7,5% (2,58% per ciklus). Az ered-

ményeinkbôl az a következtetés vonható le, hogy 5 millió/ml spermiumkoncent-

ráció alatt intrauterin inszemináció helyett indokolt IVF-ót végezni.

Ismeretlen eredetû meddôség miatt 840 házaspárt (1540 ciklus) kezeltünk az

elmúlt 5 évben. Az inszeminációkat követôen 220 terhesség következett be,

a halmozott terhességi ráta 27,5% (14,3% per ciklus).

Az utóbbi öt évben (2000–2004) 710 donorinszeminációt végeztünk. A párok

kivizsgálása után három indukált ciklusban végeztünk inszeminációt, a három

ciklusra számított halmozott terhességi arány 40% körüli eredményességet mu-

tatott (23,2% per ciklus). Amennyiben három ciklus után terhesség nem követ-

kezett be, újabb diagnosztikus vizsgálatok (laparoszkópia, hiszteroszkópia) nega-

tív leletei után az AID-t három újabb ciklusban folytattuk. Az asszisztált repro-

dukciós technikák elterjedése és eredményessége következtében évrôl évre csök-

kent az általunk donorinszeminációval kezelt párok száma.

Az intrauterin inszemináció szövôdményei

Az intrauterin inszemináció leggyakoribb szövôdményei közé tartozik a pete-

fészkek hiperstimulációja (l. OHSS fejezet), többes terhesség (l. ART és többes

terhesség fejezet), kismedencei gyulladás és allergiás reakció.

A legtöbb szövôdmény a páciens kellô kivizsgálásával, a megfelelô stimulációs

protokoll és a gyógyszerdózis megválasztásával, illetve a ciklus monitorizálásával

megelôzhetô.

Összefoglalás

Amennyiben az AIH feltételei és indikációi adottak, a meddô párok kezelésében

az intrauterin inszemináció jelenti az asszisztált reprodukciós technikák alkal-

mazásának elsô lépését. Az intrauterin inszemináció hatásos, nem invazív, vi-

szonylag egyszerû és olcsó módszer. Minden meddôségi centrumban vagy na-

gyobb intézetben elvégezhetô, ahol az elôkészítéshez, a nôi ciklus monitorizá-

lásához és a meddôségi kezeléshez szükséges minimumfeltételek biztosítottak.

A donorinszemináció végzése olyan nagyobb intézetekben lehetséges, ahol a

fentieken kívül az ivarsejtek fagyasztva tárolására vonatkozó szakmai feltételek is

adottak.

Az inszeminációt 3–6 alkalommal érdemes megpróbálni, mielôtt IVF-ra való

áttérést javasolnánk. 35 évnél fiatalabb páciens, akinél ovulációs zavart diag-

nosztizáltunk vagy donorspermium felhasználása esetén, a kezelést legfeljebb


6 alkalommal érdemes megismételni. Egyéb esetekben a kezelések számát 3-4

próbálkozásra célszerû maximálni. 40 év felett az inszemináció várható eredmé-

nyessége annyira alacsony, hogy az IVF-val kell kezdeni.

IRODALOM

1. Aboulghar M. et al.: Controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine

insemination for treatment of unexplained infertility should be limited to a ma-

ximum of three trials. Fertil Steril 2001; 75:88–91.

2. Boomsma C.M. et al.: Semen preparation techniques for intrauterine insemina-

tion. Cochrane Database Sys Rev 2004; 3:CD004507.

3. Brindsen P.R., Marcus S.: An overview of intrauterine insemination. In Menireu

G.I (ed.): A handbook of intrauterine insemination. Cambridge, 1997, Camb-

ridge University Press. 1–8. p.

4. Campana A. et al.: Intrauterine insemination: evaluation of the results accord-

ing to the woman’s age, sperm quality, total sperm count per insemination and

life table analysis. Hum Reprod 1996; 11:732–736.

5. Cantineau A.E. et al.: Single versus double intrauterine insemination in stimu-

lated cycles for subfertile couples: a systematic review based on a Cochrane

review. Hum Reprod 2003; 18:941–946.

6. Cohlen B.J. et al.: Controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemi-

nation for treating male subfertility: a controlled study. Hum Reprod 1998;

13:1553–1558.

7. Crosignani P.G., Walters D.E.: Clinical pregnancy and male subfertility; the

ESHRE multicentre trial on the treatment of male subfertility. European Society

of Human Reproduction and Embryology. Hum Reprod 1994; 9:1112–118.

8. De Geyter C. et al.: Assisted Fertilisation. In: Nieschlag E., Berhe H.M.: Andro-

logy. Berlin, 2001. Springer-Verlag.

9. Devroey P. et al.: Pregnancies after testicular sperm extraction and intracyto-

plasmic sperm injection in non-obstructive azoospermia. Hum Reprod 1995;

10:1457–1460.

10. Dickey R. et al.: Effect of diagnosis, age, sperm quality, and number of preovu-

latory follicles on the outcome of multiple cycles of clomiphene citrate-intraute-

rine insemination. Fertil Steril 2002; 78:1088–1095.

11. Gleicher N. et al.: Reducing the risk of high-order multiple pregnancy after

ovarian stimulation with gonadotropins. NEJM 2000; 343:2–7.

12. Goverde A.J. et al.: Intrauterine insemination or in-vitro fertilisation in idio-

pathic subfertility and male subfertility: a randomised trial and cost-effective-

ness analysis. Lancet 2000; 355:13–18.

13. Hendin B.N. et al.: The effect of patient and semen characteristics on live birth

rates following intrauterine insemination: a retrospective study. J Assist Reprod

Genet 2000; 17:245–252.


14. Henkel R.R., Schill W.B.: Sperm preparation for ART. Reprod Biol Endocrinol

2003; 1:108.

15. Hughes E.G.: The effectiveness of ovulation induction and intrauterine insemi-

nation in the treatment of persistent infertility: a meta-analysis. Hum Reprod

1997; 12:1865–1872.

16. Khalil M.R. et al.: Homologous intrauterine insemination. An evaluation of

prognostic factors based on a review of 2473 cycles. Acta Obstet Gynecol Scand

2001; 80:74–81.

17. Miskry T., Chapman M.: The use of intrauterine insemination in Australia and

New Zealand. Hum Reprod 2002; 17:956–959.

18. Noujua-Huttunen S. et al.: Intrauterine insemination treatment in subfertility:

an analysis of factors affecting outcome. Hum Reprod 1999; 14:698–703.

19. Papp Gy.: Andrológia és asszisztált reprodukció. In: Papp Gy. (szerk.): Az and-

rológia tankönyve. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2000, pp. 224–231.

20. Shields F.E.: Arteficial insemination as related to the female. Fertil Steril 1950;

1:271–280.

21. Silber S.J. et al.: High fertilization and pregnancy rate after intracytoplasmic

sperm injection with spermatozoa obtained from testicle biopsy. Hum Reprod

1995; 10:148–152.

22. Szöllôsi J. et al.: Monitoring of Arteficial Insemination. International Urology

and Nephrology 1988; 20:403–408.

23. Szöllôsi J. és mtsai.: Az ismeretlen meddôség kezelése. Magyar Andrológia 2003;

2:51–53.

24. Szöllôsi J. et al.: Intrauterin insemination with washed sperm. Archives of And-

rology 1989; 23:71–76.

25. Trummer H. et al.: Effect of storage temperature on sperm cryopreservation.

Fertil Steril 1998; 70:1162–1164.

26. Wainer R. et al.: Influence of the number of motile spermatozoa inseminated

and of their morphology on the success of intrauterine insemination. Hum

Reprod 2004; 19:2060–2065.

27. WHO Laboratory Manual for the examination of the human semen and sperm-

cervical mucus interaction. (4th edition) Cambridge, 1999, Cambridge Univer-

sity Press.

28. Zeyneloglu H.B.: Single versus double insemination: are the outcomes affected?

Curr Opin Obstet Gynecol 2004; 16:251–256.


Az in vitro fertilizáció és embriótranszfer meneteDr. Török Attila, Dr. Szmatona Gábor

Az in vitro fertilizáció és embrió transzfer (IVF-ET), valamint a többi asszisztált

reprodukciós eljárás kezdetben kizárólag nôgyógyászati klinikák és kórházak

fekvôbeteg osztályain történtek. Ennek legkézenfekvôbb magyarázata az, hogy a

kezdeti idôszakban csak ezen osztályok rendelkeztek megfelelô laboratóriumi

háttérrel, továbbá a petesejtek leszívásához laparoszkópiára volt szükség. Az ult-

rahangvezérelt transvaginalis folliculuspunkció lehetôsége, valamint a technikai

fejlôdés azt eredményezte, hogy ma már az asszisztált reprodukciós eljárások

ambuláns módon történnek.2, 4 A megalakult centrumok mûködése, illetve a ki-

zárólag erre szakosodott, fôállásban csak ezzel foglalkozó szakembergárda lénye-

gesen javította a beavatkozások eredményességét, amely felzárkózott a nemzet-

közi színvonalhoz.1 Magyarországon az elsô, kifejezetten ambuláns asszisztált

reprodukcióval foglalkozó centrum a Kaáli Intézet volt. A kivizsgálások és keze-

lések jellege, a kellô intimitás biztosítása céljából a legoptimálisabb megoldás-

nak tartjuk a kórházak, klinikák fekvôbetegosztályaitól függetlenül, attól elkülö-

nülten mûködô centrumokat.

Az asszisztált reprodukciós módszerek fázisait az alábbiakban részletezzük.

Kivizsgálás

Magyarországon törvények és minisztériumi rendeletek részben szabályozzák az

asszisztált reprodukciós eljárások elôtt elvégzendô vizsgálatokat. Általánosság-

ban elmondható, hogy asszisztált reprodukciós eljárás csak akkor jön szóba,

ha minden olyan vizsgálatot elvégeztek, amely a meddôség okát hivatott feltár-

ni. Az asszisztált reprodukció voltaképpen tüneti kezelés, amely ebben a vonat-

kozásban annyit jelent, hogy a meddôség okát nem szünteti meg, csak egy cik-

lusra vonatkozóan lehetôséget teremt a terhesség elérésére. Éppen ezért az asz-

szisztált reprodukció a meddôségi kezelés „végállomása” kell hogy legyen, ami

konkrétan azt jelenti, hogy a különbözô eljárások végzése akkor jön csak szóba,

ha terhesség más módszerrel egyáltalán nem, vagy nagy valószínûséggel nem jö-

het létre. Az asszisztált reprodukciós centrumok arra szakosodtak, hogy mind a

kivizsgálást, mind magát a beavatkozást végezzék. Természetesen fontos, hogy a

11110000....

betegek korábbi, más intézetben végzett kivizsgálási leleteit elfogadják, a feles-

leges vizsgálatoktól a betegeket megkíméljék. Ugyanakkor kívánatos, hogy

amennyiben a meddôségi kivizsgálás külsô, beküldô intézményekben történik

meg, akkor azt meddôségi kivizsgálásra szakosodott szakemberek végezzék.

Indikáció

Magyarországon úgyszintén törvény rendelkezik az indikáció felállításáról,

amelynek értelmében az asszisztált reprodukciós eljárás végzésének javallatát az

elvégzett kivizsgálási leletek alapján, valamint a korábbi kezelések figyelembevé-

telével két egymástól független orvosnak kell igazolnia.

A petefészek kontrollált hiperstimulációja

Az ovulációindukciós módszereket a könyv más fejezetében részletesen ismertet-

tük. A különbözô elôkészítési lehetôségek a beteg nagy részénél, mintegy 80%-á-

nál jó eredményességgel használhatók. Az ovulációindukciós protokollok közül

a kivizsgálási leletek figyelembevételével azt a módszert kell választani, amely az

adott betegnél már az elsô stimuláció alkalmával is jó eredménnyel kecsegtet.

A gyógyszerek dózisainak megállapításakor individualizására kell törekedni.

Óvakodni kell fôleg az elsô stimulációnál a túl magas dózisoktól. A szuperovulá-

ció indukciós terápiák ellenôrzése ösztradiol- és LH-meghatározással, illetve ult-

rahangos folliculometriával történik. Az elsô ilyen vizsgálatra az 5-6. stimulációs

napon, majd ezt követôen 2-4 naponta kell hogy sor kerüljön. Arra kell töreked-

ni, hogy a betegek a minimális, de elégséges számú ellenôrzô vizsgálaton vegye-

nek részt. A betegek döntô többségénél 2-3 megjelenéssel el lehet jutni a pete-

sejtek leszívásáig. A gyógyszerválasztásnál figyelembe kell venni az adott készít-

mény adagolásmódját. Elsôsorban olyan készítmények használata ajánlott, ame-

lyeknek az adagolását a beteg segítség nélkül is meg tudja oldani.

Folliculuspunkció

A tüszôk leszívása ma már kizárólag ultrahangellenôrzés mellet végzett follicu-

luspunkcióval történik.2 A folliculuspunkció mûtôben végzendô, steril körülmé-

nyek között, egyszer használatos punkciós szettek használatával. A beavatkozás

történhet narkózisban, de akár fájdalomcsillapítás nélkül is, melyrôl megfelelô

felvilágosítást követôen kizárólag a betegnek kell döntenie. Azonban minden


centrumban biztosítani kell a narkózis, illetve más fájdalomcsillapítási eljárás le-

hetôségét. Narkózis esetén is ambuláns beavatkozás a tüszôpunkció, mely annyit

jelent, hogy a beavatkozást követô 2–6 óra megfigyelést követôen a beteg az in-

tézetet elhagyhatja. A lehetséges szövôdmények – elsôsorban az utóvérzés, narkó-

zisproblémák – miatt azonban fekvôbeteg háttér biztosítása feltétlenül szükséges.

A beavatkozás reggelén a beteg éhgyomorra kell hogy érkezzen. A mûtétet

megelôzôen a hólyagot ki kell üríteni, infúziót kell bekötni vénafenntartás céljá-

ból, még abban az esetben is, ha a beavatkozás nem narkózisban történik.

Az ajánlott iv. narkózist követôen a hüvelyt ki kell fertôtleníteni, majd fiziológiás

steril sóoldattal kiöblíteni. Ezt követôen a hüvelyi ultrahangfejre felhelyezett tû-

vezetôn keresztül bevezetett aspirációs tûvel, lehetôség szerint minél kevesebb

szúrással a folliculusokat maximum 150 Hgmm erôsségû szívással kell leszívni az

egyik, majd a másik oldali petefészekbôl. A punkciót követôen ellenôrizni kell,

hogy a szúrások helyérôl vérzés nincsen, majd a hüvelyt tisztára kell törölni. A ha-

zabocsátás elôtt ismételt ultrahangvizsgálat csak a beteg panaszai esetén indokolt.

Laboratóriumi munka, preembrió-tenyésztés

A leszívott tüszôfolyadékból még a mûtét közben az embriológus lamináris

boxban elhelyezett sztereomikroszkóp segítségével, steril körülmények között a

tüszôfolyadékokból a petesejteket magában foglaló cumulus masszákát izolálja,

szövettenyésztô edénybe, lehetôség szerint kész („ready to use”) tápoldatba,

majd a megfelelô körülmények biztosítására CO2-termosztátba helyezi. Jó minô-

ségû petesejtek esetén a megtermékenyítés 2–8 órával a leszívást követôen tör-

ténik. A fertilizáció módját a megfelelô indikáció alapján (spermiogram, koráb-

bi eredmények) kell eldönteni, mely lehet a hagyományos inszemináció, mely-

nél petesejtenként kb. 100 ezer jól mozgó spermiumot juttatunk a tenyésztô ol-

datba vagy történhet intracitoplazmatikus spermium injekció (ICSI) módszerrel,

amennyiben az indokolt. A beavatkozásokat a könyv más fejezetében részletesen

ismertettük. A megtermékenyítést követô nap reggelén inverz mikroszkóppal el-

lenôrizni kell a fertilizációt: a két pronucleusszal rendelkezô petesejteket a meg

nem termékenyültektôl, illetve a hibásan fertilizálódottaktól (PN, PN3) külön

kell választani. A tenyésztés 2-5 napig tart. Blasztocisztatenyésztéshez általában

ún. szekvenciális tápoldatokat használunk, mely miatt a tenyésztés 3. napján a

tápoldat cseréje szükséges. Alapszabályként kell kezelni, hogy valamennyi be-

avatkozás a lehetô leggyorsabban, sötétben vagy félhomályban, megfelelô hô-

mérsékleten történjen. A termosztát gyakori nyitásától tartózkodni kell. Ameny-

nyiben asszisztált hatching végzése indokolt, akkor közvetlenül az embriótransz-

fer elôtt kell elvégezni.

10. Az in vitro fertilizáció és embriótranszfer menete 135

Embriótranszfer

Embriótranszfer végezhetô a fertilizációt követô 2-3. vagy az 5. napon. A 2. na-

pon a preembriók általában 4, a 3. napon 6–8 sejtes stádiumban vannak. A 2. és

a 3. napon végzett transzfer eredményességi rátája alig különbözik egymástól.

Az 5. napon a preembriók blasztocisztastádiumban kerülnek visszahelyezésre a

méh üregébe, mely az élettaninak megfelelô állapot és ez értelemszerûen javít-

ja a teherbeesési esélyeket. A blasztocisztatenyésztés viszont mind mai napig na-

gyobb kockázattal jár abban a vonatkozásban, hogy a tenyésztés folyamán a pre-

embriók fejlôdése, osztódása megállhat, így amennyiben csak kevés petesejt áll

rendelkezésre, az ötnapos tenyésztés nem ajánlható. A magyar törvények maxi-

mum 4 embrió visszahelyezését engedélyezik. A visszahelyezett embriók számá-

ról megfelelô felvilágosítást követôen az asszisztált reprodukcióban részt vevô

pár írásban rendelkezik. Megfelelô tájékoztatást kell adni a nemkívánatos többes

ikerterhesség lehetôségérôl. Négy embrió visszahelyezése a pár határozott kí-

vánságának megfelelôen is csak 40 éves kor felett, nagyszámú sikertelen beavat-

kozást követôen vagy a kezelésre rosszul reagáló, ún. poor responderek esetén

indokolt. Az elsô és második ciklusban a jó prognózisú betegeknél a két embrió

visszahelyezése ajánlható.

Az embriótranszfer általában fájdalmatlan beavatkozás, narkózis, fájdalom-

csillapítás a ritka kivételektôl eltekintve nem szükséges. Az embriótranszfer a

mûtôben történik, steril körülmények között. A transzfer kivitelezésekor töre-

kedni kell arra, hogy az minél kisebb traumatizációval járjon, lehetôség szerint

a méhszáj kifogásától, a méhnyak dilatációjától, az uterusszondázástól tartóz-

kodni kell. A transzfert megelôzôen helyes hüvelyi ultrahangvizsgálattal ellen-

ôrizni a méh hosszúságát, a méhnyálkahártya vastagságát, a méh elhelyezkedé-

sét. Ezt követôen méhszájat Cusco- vagy Simms-tükörrel fel kell tárni, a hüvelyt

fiziológiás sóoldattal ki kell öblíteni. Optimálisan lágy katéterbe, a lehetô legki-

sebb folyadékcseppbe kell a visszahelyezendô embriókat felszívni, majd a katé-

tert az uterus cavumának középsô harmadáig, mások szerint a fundustól 1 cm

távolságig felvezetni, majd az embriókat befecskendezni.3 A transzfert követôen

fél-egy óra ágynyugalom szükséges, utána a beteg otthonába távozhat. Nagy sta-

tisztikai adatok alapján biztonsággal állítható, hogy az embriótranszfert köve-

tôen a további ágynyugalom, a korábban sok centrumban ajánlott fekvés nem ja-

vítja a terhességi esélyeket. A transzfert követôen azonban a terhességi tesztig,

különösen az elsô 3 napban azonban kímélô életmód javasolt.


Lutealis fázis

Minden asszisztált reprodukciós ciklusban indokolt a lutealis fázis támogatása,

miután a szuperovuláció indukciós terápiák mellett a hypothalamus pulzatilis

GnRH-analóg kiáramlása megszûnik, mely következményes sárgatest-elégtelen-

séghez vezet. Elvileg két lehetôség kínálkozik: egyfelôl lehetôség van a tüszô-

punkciókat követôen kialakult sárgatestek stimulációja humán chorialis gonado-

tropin (hCG) adagolásával, másrészt progeszteronkészítményekkel szubsztitú-

ciós terápiát kezdhetünk. A petefészkek hCG-stimulációja a fiziológiás folyamat-

nak jobban megfelel, de tekintettel a hosszú, mintegy 40 órás felezési idejére, az

ovarialis hiperstimulációs szindróma (OHSS) veszélyére, ma már ritkán alkal-

mazzuk. A szubsztitúciós kezeléseknél elsôsorban a naturális progeszteronkészít-

mények használata jön szóba. Az adagolás elvileg történhet per os, transvagi-

nalisan vagy intramuscularisan. A per os készítmények klinikai tanulmányokban

gyakorlatilag hatástalannak bizonyultak, míg az utóbbi két adagolásmód hatá-

sosnak. A transvaginalis adás mellett szól, hogy hatása nem marad el a parente-

rális adagolásétól, ugyanolyan vérszintet biztosít, fájdalommal nem jár, az injek-

ciók mellékhatásaival nem kell számolni.

A betegeket részletesen fel kell világosítani az OHSS tüneteirôl, a bô folya-

dék- és fehérjebevitel szükségességérôl. Gondoskodni kell róla, hogy hétvégén,

illetve munkaidôn kívül is a betegek megfelelô kórházi ellátással rendelkezze-

nek, tisztában legyenek azzal, hogy panaszok esetén hol jelentkezhetnek.

Terhességi teszt

Terhességi teszt az embriótranszfert követôen legkorábban 10 nap múlva, opti-

málisan a 12-14. napon végezhetô. Ajánlatos, hogy ez, csakúgy, mint a kora ter-

hességi gondozás, az asszisztált reprodukciót végzô centrumban történjen.

Ez nemcsak a kezelések eredményességének nyomon követését könnyíti meg, de

kiküszöböli az egyébként asszisztált reprodukciós ciklusokban gyakoribb esetle-

ges extrauterin graviditas vagy a korai vetélés késôi felismerését.

A szám feletti preembriók mélyfagyasztva tárolása

Az asszisztált reprodukciós eljárások alatt az embrió transzfert követôen gyakran

maradnak transzferálásra nem kerülô, jó minôségû embriók. Ezen embriók

krioprezerválása ajánlott késôbbi felhasználás céljából. A fagyasztási technikák

fejlôdésével ma már a mélyhûtésbôl felengedett embriókkal végzett transzfer

10. Az in vitro fertilizáció és embriótranszfer menete 137

eredményessége nem marad el lényegesen a friss embriók felhasználásával vég-

zett embriótranszfer terhességi arányaitól.

Kora terhességi gondozás

Az asszisztált reprodukciós ciklusokban a petefészek kontrollált hiperstimuláció-

ja miatt a kora terhesség is megváltozott hormonális körülmények között zajlik.

Kívánatos, hogy a placentáció idôszakáig (legalább a 8., maximum a 12. gesztá-

ciós hétig) a terhesgondozás az ellátó centrumban történjen.

IRODALOM

1. Bernard A. és mtsai.: In vitro fertilizációval szerzett tapasztalataink és eredmé-

nyeink. Magy Nôorv L 1998; 61:183–186.

2. Feichtinger W., Kemeter P.: Transvaginal sector scan sonography for needle

guided transvaginal follicle aspiration and other applications in gynecologic

routine and research. Fertil Steril 1986; 45:722–725.

3. Mansour R.T., Aboulghar M.A.: Optimizing the embryo transfer technique.

Hum Reprod 2002; 17:1149–1153.

4. Soules M.R.: Assisted reproductive technology has been detrimental to academ-

ic reproductive endocrinology and infertility. Fertil Steril 2005; 84:570–572.


Stimulációs protokollokDr. Kôrösi Tamás

Az elsô lombikbébi, Louise Brown spontán ciklusból származó petesejt in vitro

fertilizációját és transzferjét követôen született.84 Hamar felismerték azonban,

hogy a különbözô hypothalamusra, hypophysisre és ovariumra ható szerekkel

végezett szuperovulációs terápia során több fertilizálható petesejt nyerhetô, és a

testen kívüli megtermékenyítést követôen létrejött jó minôségû embriók beülte-

tésével emelni lehet a beavatkozás eredményességét. A legnagyobb lökést a med-

dô párok kezelésében a gonadotropinok kifejlesztése és rutinszerû alkalmazása

adta (11.1. táblázat). Az IVF-centrumok különbözô protokollokat hoztak létre,

amelyek legtöbbször jól használhatónak bizonyultak mind az intrauterin

inszemináció, mind a jóval komplikáltabb in vitro fertilizáció (IVF), intracyto-

plasmaticus spermiuminjiciálás (ICSI), petesejt-adományozás és béranyaság ese-

tében. Manapság számos stimulációs protokoll közül lehet a páciens számára a

legmegfelelôbbet kiválasztani.

11111111....

11.1. táblázatA szuperovulációs protokollok változása az in vitro fertilizáció során10

1970-es évektermészetes ciklus Clomiphen

1980-as évekClomiphen + u-hMG GnRH-analógok + u-hMG

Ultrarövid és rövid protokollFollicularis és lutealis hosszú protokoll

1990-es évekGnRH-analógok + u-FSH (im)GnRH-analógok + HP-FSH (sc)GnRH-analógok + r-FSH (sc)

1990-es évek második fele és 2000+GnRH-antagonisták + r-FSH (sc)

+/- r-LH (sc)+/- r-hCG (sc)

Az ösztrogének kompetitív antagonistáinak használata

Ezek a vegyületek a hypothalamusban az ösztrogénszintet érzékelô receptorok-

hoz kompetitív módon kötôdnek, így a szervezet az állapotot úgy érzékeli, mint-

ha kórosan alacsony lenne a petefészekhormonok (elsôsorban az 17-béta-ösztra-

diol [E2]) szintje. Ez az állapot serkentôleg hat a gonadotropin releasing hormon

(GnRH) pulzációs frekvenciájára, aminek eredményeként emelkedik a lutei-

nizáló hormon (LH) és a folliculusstimuláló hormon (FSH) szintje.1, 46 Az FSH-

szint az alapértékhez képest akár 50%-kal is növekedhet, de a különbözô gyógy-

szerek pontos hatásmechanizmusának tisztázása a mai napig várat magára.86

Egyes tanulmányok alapján közvetlen ovarialis hatás sem zárható ki.

Clomiphen-citrát (CC) alkalmazása az asszisztált reprodukcióban

CC használatakor alapfeltétel, hogy a hypophysis, az ovarium és az endomet-

rium reakcióképes legyen (WHO II. típus), míg a WHO I. típusban (hypogo-

nadotrop hypogonadismus) nem alkalmazható hatásosan.

A CC a legszélesebb körben alkalmazott gyógyszer az ovulációindukcióra a

60-as évek kezdete óta. Az asszisztált reprodukcióban a CC-t részint magában,

részint humán menopauzális gonadotropinnal (hMG) együtt alkalmazták a 70-es

évek közepe óta.22, 93 Azóta is elsô vonalbeli készítmény az anovulációs infertili-

tás kezelésében, de gyakran alkalmazzák empirikus terápiaként az ismeretlen

eredetû meddôségben, valamint az intrauterin inszeminációkor és akár önma-

gában, akár gonadotropinokkal kombinálva IVF-ciklusokban is.38 A szer két szte-

reoizomer keveréke (En- és Zu-izomer [enclomiphen-zuclomiphen]); a Zu-izo-

mer felelôs az elnyújtott hatásért.

A gyógyszer elônye, hogy per os alkalmazható, ára pedig – az egyéb, stimu-

lációhoz használt gyógyszerekkel összevetve – alacsony, és alkalmazása intenzív

klinikai monitorizálást nem igényel. Számos esetben nem csak az ovulációs

rendellenességek (pl. anovulációs ciklus) kezelésére alkalmazzák, hanem szabá-

lyos, bifázisos ciklusú nôknél is, az általa elôidézett multiplex ovuláció következ-

tében növekvô teherbe esés valószínûsége miatt.

A CC hagyományos dózisa 50 mg/nap 5 napon át, általában a ciklus 5-9. nap-

ja között, de elindítható a 3. napon is. A monitorizáláshoz elengedônek tûnik az

ultrahangos follikulometria, de számos helyen mindezt kiegészítik az LH és az

E2-szérumszintek meghatározásával is. Ha az 50 mg/nap nem hatásos dózis, ak-

kor 100 mg, illetve a következô ciklusban 150 mg-ra lehet emelni a CC napi

adagját. Általában a 150 mg/nap tekinthetô a maximális dózisnak a rutin alkal-

mazás során.41 Ha spontán LH-csúcs nincs, akkor ez humán chorialis gonado-


tropin (hCG), vagy egyszeri adag GnRH-analóg (túlstimuláció veszélyekor) adá-

sával kiválható. A luteális fázis progeszteron (25–50 mg im. vagy 300–600 mg intra-

vaginalisan és/vagy per os), illetve 3 alkalommal 72 óránként 1500–3000 NE

hCG adásával támogatható. Nem megfelelô ütemû tüszôérés esetén a kezelést

gonadotropinok adásával lehet kiegészíteni.

A kezelés hatására a petesejt kilökôdésének rátája meglehetôsen magas,

kb. 70–80%, a terhességi arány relatíve alacsonynak mondható, kb. 30–33%.

A különbség, ami az ovuláció és a terhességi ráta között fennáll, valószínûleg a

gyógyszernek az ösztrogéndependens szervekre, az endometriumra és a cervi-

calis mirigyekre kifejtett antiösztrogén hatásával magyarázható.

Fontos a kezelésre jól reagáló páciensek kiválasztása: akiknél anovuláció áll

fenn spontán rendszeres vagy rendszertelen vérzéssel, vagy akik a progeszteron-

tesztre megvonásos vérzéssel reagálnak. A betegeknek leggyakrabban normogo-

nadotrop amenorrhoeájuk van, sokuknak az oligo/amenorrhoea hátterében

enyhén emelkedett LH/FSH hányados áll (polycystás ovarium szindróma,

PCOS), bár ezek a kezelt betegek intenzívebb monitorizálást igényelnek a

20–22%-os valószínûséggel elôforduló CC-rezisztencia miatt. Ha az ovulációs

ciklusban nem jön létre terhesség, a kezelést maximum hat cikluson keresztül in-

dokolt folytatni. Amennyiben az emelt dózis hatására sem detektálható ovuláció,

a CC-terápia helyett a petefészkek stimulációját gonadotropinokkal kell folytatni.

CC alkalmazása – szuperovulációs kezelés

Az 1980-as évek végéig az egyik leggyakrabban alkalmazott stimulációs proto-

koll az IVF-kezelések során a CC-vel végzett szuperovulációs kezelés volt, számos

esetben gonadotropinokkal kiegészítve. Röviddel a menstruáció után adva a CC

a gonadotropinok hiperszekrécióját provokálja az agyalapi mirigyben, aminek

következtében az érésnek indult folliculusok száma jelentôsen növekedik.

A gonadotropinok adagolásával tovább emelhetô a képzôdô tüszômennyiség.

Mindezek a hatások multiplex folliculusnövekedést indukáltak a korábban mo-

no-ovulatorikus betegeknél. Igen fontos azonban az LH-csúcs monitorizálása vi-

zeletteszt segítségével szemikvantitatív, vagy szérumból kvantitatív módon, mert

ismerete nélkül bekövetkezhet az ovuláció a petesejtnyerés elôtt, vagy növekszik

a túlérett oocyták száma, amelyeknek redukált a fertilizációs kapacitásuk.60 Ha

LH-csúcs igazolható, hCG adásával fokozhatjuk a hatását az ovulációs folyamat

elindításában.

Napjainkban a tiszta CC-kezelést igen ritkán alkalmazzuk IVF-kezelés során;

a kezelést gonadotropinkészítményekkel egészítjük ki, hogy a korábban felsorolt

hátrányokat kiküszöbölhessük. A CC/hMG/FSH stimuláció eredményei egyértel-

11. Stimulációs protokollok 141

mûen magasabb hatásfokot igazoltak. Három vagy több jó minôségû preembrió

transzferjét követôen a terhességi ráta 20–25%-ra, a „hazavitt” gyermek ráta

15%-ra emelkedett.44, 83 Napjainkban az említett CC/hMG/FSH kombinációt rit-

kábban használjuk, elsôsorban a nagy százalékban elôforduló idô elôtti LH-

emelkedés és a következményes korai luteinizáció miatt. További hátrány jelent,

hogy a CC önmagában kevés számú érett folliculus fejlôdését segíti elô, csökken

az érett oocytaszám, az LH-emelkedés kedvezôtlenül hat a petesejtek minôségé-

re, és nem közömbös az endometriumra kifejtett antiösztrogén hatás sem:

9 mm-es méhnyálkahártya vastagság alatt növekszik a megkésett vetélések szá-

ma.64 Az sem elhanyagolható a várható sikerrátára nézve, hogy a CC-nek az oocy-

tákra gyakorolt direkt hatását is feltételezik, amennyiben emeli (emelheti) az érett

petesejtekben az aneuploidiák gyakoriságát.55 Nyilván ezen felismerések hívták

életre a gonadotropinokkal kombinált kezeléseket, amely protokollokban a meg-

hosszabbított FSH ablak miatt több tüszô indul érésnek, emelkedik a fertilizálható,

érett petesejtek száma, a preembriok mennyisége is növekszik, mindezek pedig sze-

lekciót tesznek lehetôvé az embriótranszfer elôtt, így a terhességi arány is növelhetô.

A GnRH-antagonisták megjelenése az CC, illetve a CC/hMG/FSH terápia át-

gondolását tette lehetôvé. Branigan és munkatársai 2000-ben oralis anticonci-

piens elôkezelést követôen CC/antagonista sémát GnRH-analóg stimulációs pro-

tokollal összevetve relatíve alacsony ciklusmegszakítási arányról (10% vs. 7,5%)

és közel azonos terhességi gyakoriságról számoltak be (32,9% vs. 44%).9

Prospektív randomizált tanulmányok során a terhességi rátában nem találtak

szignifikáns különbséget, kivéve Dhont és munkatársai tanulmányát (p = 0,02),

a CC/hMG/FSH (+/– GnRH-antagonista) és a GnRH-analóg hosszú protokoll

szerint végzett stimulációkat követôen, bár ez utóbbi esetekben a terhességi rá-

ták (37% vs. 41%; 31% vs. 33%) magasabbak voltak.18, 28, 98, 99

Szövôdmények a clomiphen-citrát alkalmazását követôen

Enyhébb mellékhatások a kezelt betegek kb. 2%-ában fordulnak elô. A terápia kez-

detén többen enyhe hányingerrôl, hányásról, bôrreakcióról, reverzibilis hajhullás-

ról, az emlô nyomásérzékenységérôl, szédülésrôl számolnak be. Kétféle súlyosabb

mellékhatással kell számolnunk. Az egyik az ovarium hiperstimulációs szindróma

(OHSS), a kezelt betegek 5–7%-ában lehet erre számítani. A túlstimuláció kapcsán

megfigyelhetô cysták általában néhány hét alatt spontán visszafejlôdnek, súlyos

szövôdmény igen ritka. A másik a többszörös tüszôérés és ovuláció következtében

létrejövô iker- és többes terhesség, amelynek gyakorisága 8–10% között változ-

hat.86 Nagy anyagon vizsgálva a fejlôdési rendellenességek incidenciája nem emel-

kedik, bár a CC direkt kedvezôtlen hatását a petesejteken igazolták.


Stimuláció vizelet eredetû gonadotropinokkal (hMG), rekombináns FSH-val (rFSH) és rekombináns LH-val (rLH)

A terápia célja a petefészkek különbözô hormonkészítményekkel végzett kont-

rollált szuperovulációja. Az elsô sikeres, szüléssel végzôdött kezelésrôl több mint

40 éve, 1962-ben számoltak be, azóta is rutinszerûen alkalmazott készítmények

anovulatorikus infertilitásban (ovulációindukció), a különbözô asszisztált repro-

dukciós beavatkozások során a multiplex tûszôérés kiváltására, és nem utolsósor-

ban a férfiak hypogonadotrop hypogonadismusában hCG-vel kombinálva.23 Mi-

vel a spontán ciklusokban a domináns folliculus a ciklus 7-8. napja között alakul

ki, a kezelést ezt jóval megelôzôen, a ciklus 1-3. napja között kell elkezdeni.

Ilyenkor az FSH küszöb tartós emelésével meg lehet akadályozni a folliculusok

atretizálódását, és több, szinkrónban lévô tüszô érését lehet indukálni.96 Azon

betegek, akik a hMG-kezelésre nem, vagy nem megfelelô módon reagálnak,

a kontrollált petefészek stimuláció tiszta FSH-készítményekkel is megkísérelhe-

tô, amely az FSH/LH arány helyreállításával hat. Ennek következtében ideáli-

sabb intrafollicularis androgén/ösztrogén arány alakul ki, amely a tüszôfejlôdés

számára kedvezô környezetet teremt, így optimalizálja a képzôdô oocyták minô-

ségét is.101

A hagyományos, vizeletbôl kivont hMG- és FSH-készítmények mellett nap-

jaink rutin gyógyszerévé váltak az ugyancsak vizelet eredetû HP (highly puri-

fied) FSH-készítmények, amelyek subcutan is adhatók.6 A gyakorlatilag 100%-os

tisztaságúnak tekinthetô, LH-aktivitás mentes, géntechnológiával elôállított

FSH-készítmények (rekombináns FSH) a kifejezetten elônyt jelentô subcutan al-

kalmazás mellett elôtöltött Pen formában is kaphatók, amely a beteg számára

kényelmesebb, otthoni öninjekciózásra ad lehetôséget. Az elmúlt években szá-

mos összehasonlító tanulmány született, ahol igazolták a rFSH-val végzett keze-

lések elônyeit az urinális eredetû gonadotropinokkal szemben. A kezelési idô rö-

videbb, a felhasznált ampullák száma kevesebb, az élveszülési ráta magasabb,

egy terhességre kivetítve a rekombinánsok alkalmazása gazdaságosabb.7, 14, 57, 79

Az exogén LH bevitele a stimuláció alkalmával a mai napig komoly szakmai

vitákat vált ki.29, 50 Alkalmazása elsôsorban az idôs nôbetegeknél, az alacsony vá-

laszkészségû pácienseknél és azoknál, akiknél a down reguláció során igen ala-

csony LH-szint jön létre ajánlott.27, 53 Sajnos, a kifejezetten magas ára miatt ha-

zánkban a rLH rutinszerû alkalmazása nem jön szóba, bizonyos esetekben a jó-

val olcsóbb vizelet eredetû készítményekre (hMG) szorulunk.


GnRH-agonista analógokkal végzett stimuláció

A gonadotropin releasing hormont (GnRH, vagy LHRH) több mint harminc év-

vel ezelôtt, 1971-ben Schally és Guillemin izolálta. A GnRH dekapeptid, amely-

nek szintézise a hypothalamus nucleus arcuatusában és praeopticus areájában

zajlik. Ezt követôen azonnal felszívódnak a hypothalamo-hypophysealis portális

kapillárisokba, és a vérrel direkt az adenohyphysis (elülsô és középsô lebeny) szi-

nuszaiba kerülnek, ahol gonadotrop-specifikus receptorokra kötôdnek.

Nem sokkal a GnRH-molekula kémiai felépítésének felfedezése után mind

agonista, mind antagonista hatású GnRH-analógok szintézisét is megoldották.

Az agonisták átmenetileg igen hatásosan növelik a gonadotropinok szekrécióját,

mielôtt azok termelôdésének csökkenését okozzák, míg az antagonisták kompe-

titíven gátolják a gonadotropin felszabadulását. Többféle kezelési sémában hasz-

náljuk fel ezen készítményeket.

GnRH-agonista analógok

A GnRH-agonisták erôsen kötôdnek az agyalapi mirigy receptoraihoz, és mivel

elnyújtott a felezési idejük, hatásuk erôsebb, mint a természetes molekuláké.

Az alkalmazásuk során kezdetben jelentôs gonadotropinfelszabadulás jön létre

(flare-up hatás), majd 1-2 hét után az LH- és FSH-koncentráció jelentôs csökke-

nése mutatható ki (down reguláció), miközben a GnRH-receptorok száma is

csökkent (deszenzitizáció). A fentebb leírt hatásokat a természetes GnRH-mole-

kula 6. és 10. pozíciójában lévô aminósavak megváltoztatásával lehet elérni.12

Annak függvényében, hogy milyen aminosav kerül a 6. és 10. pozícióba, többfé-

le termék érhetô el manapság (leuprolide, nafarelin, buserelin, goserelin, trip-

torelin, stb.).

Az elmúlt évtizedekben GnRH-receptorokat írtak le különbözô szervekben,

többek között a nôi reproduktív szervekben is. A kutatások igazolták, hogy a

GnRH a genitális traktusban fôleg negatív hatást fejt ki, amennyiben gátolja az

ovarialis szteroidogenezist, az ovulációt, a petesejt transzportját, az implantá-

ciót, a terhességet, és a méh növekedését is.70

A GnRH-a készítményeket parenterálisan kell alkalmazni, mivel szájon át

adagolva a gastrointestinalis rendszer proteolitikus enzimjei lebontják. Napja-

inkban a subcutan alkalmazás a legelterjedtebb. A beadást követôen az ago-

nisták gyorsan felszívódnak és a plazmakoncentrációjuk órákon keresztül fenn-

marad, így a napi egyszeri alkalmazásuk elegendô. A másik lehetséges beviteli

hely az orrnyálkahártya (nafarelin, buserelin). Ezen az úton az analógokat napi

kettô, vagy négy alkalommal kell adagolni. Léteznek ún. depot készítmények is,


amelyeket fôleg akkor alkalmazunk, ha hosszú idejû szuppresszió szükséges pl.

endometriosis, myoma, emlôcarcinoma stb. kezelése során. A depot formulában

a hatóanyagot mikrokapszulákban helyezték el, amelyeket intramuscularisan

kell befecskendezni (triptorelin, leuprolid) vagy subcutan implantatum (gosere-

lin) formájában kell alkalmazni.

Ovariumstimulációs protokollok GnRH-agonista analógok alkalmazásávalaz asszisztált reprodukció során

A GnRH-analógok alkalmazásával az ovariumstimuláció során fellépô idô elôtti

LH-csúcs kialakulását elôzzük meg, amihez a legminimálisabb dózis alkalmazá-

sa szükséges. Különbözô stimulációs protokollok során alkalmazzuk a készítmé-

nyeket, amelyeket „ultrarövid” (ultrashort), „rövid” (short), vagy „hosszú” (long)

kezelési sémáknak nevezünk. A hagyományos kezelési sémákkal (CC,

CC+hMG) összehasonlítva, a GnRH-a alkalmazása során csökken a stimulációs

kezelések megszakításának rátája, javul az oocyta- és embrióminôség, valamint

növekszik a terhességi ráta. Az adatok elemzése során látni fogjuk, hogy a hosz-

szú protokollok eredményei jobbnak tûnnek, mint a rövid, illetve ultrarövid al-

kalmazásakor. A kezelések alkalmával a lutealis fázist minden esetben támogat-

ni kell progeszteron vagy humán chorialis gonadotropin készítményekkel. A fol-

licularis (néha lutealis) cysta(k) létrejötte nemkívánatos mellékhatás az analógok

alkalmazás során, amelyek megszüntetéséhez a cysta(k) ultrahangvezérelt punk-

ciójára is szükség lehet.30, 62 A legveszélyesebb mellékhatás a terápia során ritkán

kialakuló ovarium hiperstimulációs szindróma, amely kezelés nélkül akár a pá-

ciens életét is veszélyeztetheti.

A GnRH-analógok alkalmazáskor felmerülô problémákat négy fô csoportba

lehet sorolni:75

1. Melyik beviteli forma a legjobb?

2. Melyik agonista alkalmazható az ART során?

3. Mennyi az optimális dózis?

4. Melyik az optimális kezelési séma?

1. Melyik beviteli forma a legjobb?A három lehetséges beviteli mód – a) intramuscularis vagy subcutan depot in-

jekció; b) intranasalis bevitel; c) subcutan injekció – közül a subcutan injekció

napi alkalmazása a legelterjedtebb. Ekkor a legstabilabb a hatás, és a napi

egyszeri alkalmazással a klinikus is egyensúlyt teremhet a kedvezô hatás és

páciens komfortja között.


2. Melyik agonista alkalmazható az ART során?A depot készítmények (tirptorelin, leuprolid) a legkevésbé alkalmazott

GnRH-analógok az IVF során. Broekmans és munkatársai igazolták, hogy a

depot injekció beadása után igen gyorsan létrejön a hypogonadotrop és

hypogonadalis állapot, ugyanakkor a szuppresszió hosszabb a kívánatosnál, a

beadás után akár nyolc hétig is fennállhat.11 Ennek eredményeként hosszabb

a stimulációs periódus, következményesen nagyobb számú ampulla szüksé-

ges, és ami a legfontosabb: az implantációs és szülési ráta alacsonyabb (32,8%

vs. 21,1%; 48,9% vs. 29,1%). Arra a következtetésre jutottak, hogy a hosszú

hatású GnRH-agonisták kedvezôtlen hatással bírnak a lutealis fázira és az

embrió fejlôdésre, ezért a rövid hatásúakat (napi alkalmazás) kell elônyben

részesíteni az IVF-kezelések során, arról nem is beszélve, hogy a kezelés köz-

beni dózisredukció csak ezekkel a készítményekkel oldható meg.17 Depot ké-

szítmények az endometriosissal diagnosztizált páciensek kezelése során jö-

hetnek szóba.

3. Mennyi az optimális dózis?Bármennyire is rutinszerûvé vált napjainkra az analógok alkalmazása, nem

könnyû a tudományos igényû válasz megadása, hiszen napjainkig csupán egy

prospektív, randomizált, kettôs vak, placebokontrollált „dózis–hatás” tanul-

mány olvasható az irodalomban.42 Úgy tûnik, hogy az idô elôtti LH-csúcs

megelôzéshez szükséges dózis a malignus megbetegedésekben alkalmazott

GnRH-analógok mennyiségének csupán a 15–50%-a.34

4. Melyik az optimális kezelési séma?Ahhoz, hogy az analógok jelentôségére rá lehessen világítani, a terápiák

eredményeit a hagyományos stimulációs kezelésekkel elért eredményekkel

kell összehasonlítani. Az adatok azt igazolják, hogy GnRH-a kezelések során

csökken a megszakítási ráta, kontrollálhatóvá válik az idô elôtti LH-csúcs,

az idô elôtti ovuláció.37 Megállapítható, hogy a GnRH-agonista kezelési pro-

tokollok javítják a folliculogenesist, szinkronizálják a folliculusok fejlôdését,

szignifikánsan növelik a leszívható oocyták számát, javul a minôségük és a

fertilizációs ráta is.87 Ezen adatokkal ellentétben számos szerzô GnRH-ago-

nista ciklusokban gyengébb petesejtminôséget talált, ami valószínû az analó-

gok direkt ovarialis hatásával magyarázható.89 Az implantációs ráta hasonló,

ha nem jobb, mint a hagyományos, nem GnRH-analógokkal kezelt ciklusok-

ban, míg a terhességi ráta szignifikáns növekedést mutat.81

A GnRH-analógok stimulációs hadrendbe állításával egyértelmûen növeked-

tek a meddô párok teherbeesési esélyei az ART-kezelések alkalmával. Nem könnyû


annak a kérdésnek megválaszolása, hogy a lehetséges kezelési sémák, az ultra-

rövid, a rövid, a hosszú (follicularis, vagy lutealis) közül – a kezelések individua-

lizálását is figyelembe véve – melyik alkalmazható a legeredményesebben85

(11.1. ábra).A prospektív, randomizált klinikai tanulmányok számos problémával bírnak,

amelyek nehezítik a kezelés eredményességének megítélését. Az elemzett

közeleményekben a kezelésekbôl kizárták pl. az alacsony válaszkészségû betege-

ket, a PCO szindrómás betegeket. Így ezek az eredmények úgy értékelhetôk,

mint a normál populáció GnRH-a kezelésekre adott válaszát.

Daya15 metaanalízisei azt mutatják, hogy a legkedvezôbb mutatója a follicu-

laris hosszú protokollnak van, összevetve a lutealis long, a rövid és ultrarövid ke-

zelési sémákkal, de mindez nem zárja ki annak lehetôségét, hogy bizonyos be-

tegeknél pl. a rövid protokoll nem lehet eredményesebb (vö. az individuális ke-

zelési séma fontossága!). A közelemények végsô kicsengése, hogy nagy beteg-

anyagon végezett, további vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy az említett sémá-


11.1. ábra. Ovariumstimulációs protokollok: GnRHa + gonadotropinok

kon kívüli kezelési lehetôségek (GnRH-analóg stop, GnRH-analóg mini dózis,

ultrahosszú) mely betegeknél, és milyen kautélák mellett alkalmazhatók sikerrel.

GnRHa és gonadotropinok kombinációja szóba jön PCOS-ás páciensek IVF-

kezelése kapcsán is. A kezelések lényege, hogy korrigálják azt az abnormális hor-

monális miliôt, amely az emelkedett LH-szint és fokozott androgentermelôdés

miatt a polycystás ovarium megbetegedéseket jellemzi. Mind a hosszú, mind a

rövid protokoll szerinti kezeléskor több petesejt érik meg, mint a normális szer-

kezetû petefészkek esetén, annak ellenére, hogy a stimulációra felhasznált

gonadotropinok mennyisége hasonló. Ugyanakkor kifejezetten megnô a valószí-

nûsége a beteg életét is veszélyeztetô, súlyos OHSS kialakulásának, ezért az

GnRH-agonista protokollok kevésbé ajánlhatók a PCOS betegek stimulációs

kezelésre.63

Alapvetôen két séma, a kis dózisú step-up, illetve a step-down protokoll jön

szóba. A kis dózisú step-up protokoll során 75 NE FSH-val kezdôdik a stimulá-

ció, melyet 7–14 napon keresztül kap a beteg. A napi rutinban alkalmazható

urinalis FSH, illetve a hMG-készítmények hatása között randomizált tanulmá-

nyokban szignifikáns eltérést nem tapasztaltak.2, 49 Az évek óta egyre gyakrabban

használt recFSH készítmények a kis dózisú stimulációs sémákban hatásosabbnak

bizonyultak, amennyiben csökkentették a stimuláció idejét és az OHSS-ek szá-

mát, növelték a terhességi arány.61

A kezelés bármikor elkezdôdhet a kifejezetten alacsony ovarialis aktivitás mi-

att, bár 8 mm, vagy annál vastagabb endometrium esetén ajánlott megvonásos

vérzés után kezdeni a terápiát. Számos esetben (fôleg emelkedett androgénszin-

tek esetén) a kontrollált stimuláció elkezdése elôtt 1-2 ciklusban antiandrogén

adása javallt. Amennyiben a sorozat follikulometria során 12 mm, vagy kisebb

átmérôjû tüszôk láthatók, 37,5 NE/nap dózissal növelni kell az adagot majd egy

hetes intervallumokkal maximum 225 NE/nap-ra lehet az adagot emelni mind-

addig, amíg a domináns folliculus átlagátmérôje nem éri el a 18 mm-t. Ekkor

hCG adásával segíthetô az ovuláció annak ellenére, hogy a betegek intakt pozi-

tív feedback mechanizmussal bírnak.31, 36

A kis dózisú step up protokoll széles körben alkalmazott, biztonságos kezelé-

si mód, de csak korlátozottan képes utánozni a természetes ciklusban zajló hor-

monális változásokat. A step-down kezelési séma megoldja ezt a problémát, ha-

tására rövid idô alatt monofollicularis érés indul meg. A terápia általában napi

150 NE FSH adagolásával kezdôdik, amelyet a monofollicularis érés észlelése-

kor 112,5 NE/napra kell csökkenteni. A dózist három nap múlva 75 NE/napra

lehet redukálni, amit a hCG adásáig kap a beteg. A monofollikuláris érés gyako-

risága 88%, összevetve a kis dózisú step-up protokollal, ahol ez az arány csupán

56%. A kezelési idô hossza átlagban 9 nap, míg a step-up kezelésnél ennek a

duplája, 18 nap.59, 95


GnRH-antagonisták (GnRH-antagonista analógok): a „betegbarát” stimulációs protokoll

A modern GnRH-antagonisták, mint a cetrorelix és ganirelix hatásosan képesek

meggátolni a kontrollált ovarium hiperstimuláció során fellépô idô elôtti LH-

csúcsot. A sajátos farmakológiai hatásuknak köszönhetôen szignifikánsan csök-

kentik a stimuláció idejét, a fertilizációs és terhességi ráták jól összevethetôk az

agonista protokollok eredményeivel. Alkalmazása könnyû, subcutan bevihetô,

az új generációk mentesek az allergiás és hyperergiás mellékhatásoktól. Mivel az

antagonisták az agyalapi mirigy GnRH-receptorait kompetitíven gátolják, alkal-

mazásuk során az ovuláció GnRH-analóggal is kiváltható. Az egyszeri beadást

követôen az antagonisták felezési ideje 5–10 óra, míg többszöri alkalmazás után

20-80 órát tapasztaltak.21

Alkalmazás

Két különbözô protokollt fejlesztettek ki az antagonisták használatáta: a fix és a

flexibilis protokollt. A fix protokoll során tüszômérettôl függetlenül az antago-

nistát a stimuláció 6. napján kell elindítani, míg a flexibilis protokoll során az

antagonista akkor indul, amikor a vezetô tüszô 14 mm-es és az E2-szint

400–500 pg/ml ér el. GnRH-antagonista adható egyszeri 3 mg-os adagban

(11.2. ábra), vagy napi 0,25 mg-os dózisban (11.3. ábra).19, 20, 67, 91

Amennyiben a 3 mg-os adag beadását követô 4 nap múlva hCG-vel az ovulá-

cióindukció nem végezhetô el, ismételt, kis dózisú antagonistát kell sc. adni, ami


11.2 ábra. Kontrolállt ovariumstimuláció: gonadotropinok és GnRH-antagonista – egy-szeri 3 mg dózis

a kezelésre lassan reagáló betegeknél a terápiát és a cikluskontrollt bonyolultab-

bá teszi. Az egyszeri nagyobb dózis kifejezett E2 csökkenéshez vezethet, és így

kedvezôtlenül befolyásolhatja a kezelést. A 8. napon alkalmazott cetrorelix az

emelkedô LH-szintet is képes megszakítani, így a kezelt ciklust nem kell leállíta-

ni és a terhességi rátában sem lehet különbséget találni.68 Kedvezôbb hatás vár-

ható az ún. flexibilis, egyszeri dózisú antagonista protokolltól.56, 97

Többszöri dózisú (naponkénti adagolású) protokoll (the multiple dose protocol)

A többszöri, naponkénti adagolású terápiás séma, az ún. Lübeck-protokoll ki-

dolgozása Diedrich és munkatársai nevéhez fûzôdik.19 A legkisebb hatásos dózis

meghatározásához Albano és munkatársai végeztek úttörô vizsgálatokat.5

A 0,25 mg naponkénti beadását követôen nem csupán az idô elôtti LH-csúcs

maradt el, de igen kedvezôen alakultak az implantációs és terhességi ráták is.

A stimuláció során a kezelt ciklus második vagy harmadik napjától napi

150–225 NE rekombináns vagy tisztított urinális FSH-val multiplex tüszôérést

indítanak el, majd a fix vagy flexibilis sémának megfelelôen 0,25 mg antago-

nista adásával egészítik ki a hCG-vel végzett ovulációindukcióig.

Számos multicentrikus tanulmány született, amelyekben az antagonista pro-

tokollok eredményeit hasonlították össze az IVF-ben a korábban rutinszerûen

használt GnRH-agonista (hossszú) kezelési sémák eredményeivel.3, 90, 91 Az elem-

zések adatai azt mutatták, hogy a stimuláció idejében, a felhasznált gonadotro-

pinok mennyiségben szignifikáns különbség mutatkozott az antagonisták javára.


11.3.ábra. Kontrolállt ovárium stimuláció: gonadotropinok és GnRH-antagonista –többszöri dózis

Másrészrôl a tüszôszám és az E2-szintek az antagonisták alkalmazásakor alacso-

nyabbak voltak, de a fertilizációs rátában, és az embriók minôségében nem volt

különbség a két protokoll között. A terhességi rátát hasonlónak találták a cso-

portok között, bár az antagonista csoportban – nem szignifikáns különbséggel –

alacsonyabb terhességi arányt lehetett regisztrálni. (A 11.2 táblázat a GnRH-

analóg és -antagonista stimulációs protokollokat hasonlítja össze.)

„Lágy” petefészek-stimulációs protokoll

Az elmúlt pár évben a stimulációs protokollokkal szemben egyre fokozottabb el-

várásokat támasztottak. Mindenekelôtt a várható szövôdmények arányát

(pl. OHSS, többes terhesség), valamint a stimulációk költségeit kellett redukálni

a sikerráta csökkenése nélkül.69 A CC és/vagy az alacsony dózisú gonadotopinok

anatagonistákkal történô kombinációja a fenti elvárásokat maximálisan kielégíti.

A kezelés során a felhasznált gonadotropinok teljes dózisa jelentôsen csök-

kenthetô, kevesebb, de változatlanul jó minôségû oocyta aspirálható, amelyek a

standardizált és egyre kiválóbb laboratóriumi körülmények között magas arány-

ban termékenyülnek meg és fejlôdnek jó minôségû préembriókká. Ezáltal redu-

kálható a transzferált embriószám is (háromról átlagban kettôre), ami a többes

terhességek és a szülészeti szövôdmények csökkenéséhez vezet.88

A GnRH-antagonisták rutinszerû alkalmazása lehetôvé tette a spontán ciklus

használatát IVF beavatkozások során. A természetes ciklus 8. napjától napi ult-

rahangos vizsgálatot végzünk, és E2, LH-szérumszinteket (ritka esetben az FSH-

és progeszteronszintet) határozunk meg. Ha az E2-szint eléri a 100–150 pg/ml

értéket, és a domináns folliculus átlagátmérôje 12–14 mm között van, egy anta-

gonista dózissal (0,25 mg/nap) megelôzhetô az idô elôtti LH-csúcs létrejötte. Ha


11.2. táblázatGnRH-agonisták és GnRH-antagonisták alkalmazásának elônyei és hátrányai

GnRH-agonista GnRH-antagonista

Kezdeti flare-up hatás A gonadotropinszint azonnali csökkentéseA hypopysis mûködés lassú A hypophysisfunkció gyors visszatérése

visszatéréseAz endogén LH-csúcs gátlása Az endogén LH-csúcs gátlásaIdôzíthetô IVF beavatkozások Kevésbé idôzíthetôk a beavatkozásokTöbb petesejt az IVF-hez Kevesebb petesejt, de csökkent OHSS

és krioprezervációhoz gyakoriságDrágább és hosszabb kezelési idô Olcsóbb és rövidebb stimulációs idô

az antagonista adása után jelentôsebb E2-szint csökkenést tapasztalunk, akkor

150 NE hMG adható naponta a hCG beadásának idôpontjáig. Az ovuláció trig-

gerelése után 35–36 órával a folliculus punkciója intravénás anaesthesia nélkül,

lokális analgéziában is elvégezhetô.73 Nyilván további vizsgálatok szükségesek,

hogy két-három hasonló módon kezelt ciklus kumulatív terhességi rátáját meg

lehessen határozni, de igen ígéretes lehet azon betegeknél, akiknél egyszerû or-

ganikus eredet, pl. tubaris infertilitás miatt kell a beavatkozást végezni.

Szövôdmények GnRH-antagonisták alkalmazását követôen

Az irodalmi adatokat áttekintve megállapíthatjuk, hogy az antagonistáknak sem-

miféle szisztémás mellékhatásuk nincs, lokális toleranciájuk megegyezik a

GnRH-analógokéval.90 Saját tapasztaltunk alapján a betegek elenyészô százalé-

ka számol be a beadás helyén jelentkezô, pár órán belül spontán megszûnô bôr-

pírról, ami az ismételt adások után egyre csökkenô intezitással jelentkezik.

Számos tanulmány azonban arról számol be, hogy amikor az ovulációt ago-

nistával váltották ki, alacsonyabb a várható terhességi ráta.39, 47

Az alacsony válaszkészségû betegek kezelése

Talán az egyik legnagyobb kihívás az in vitro fetilizációs beavatkozások során az

ún. alacsony válaszkészségû betegek (low responders, poor responders, LRs) ke-

zelése, akik a gonadotropin stimulációra – sokszor az emelt adagok ellenére is –

kifejezetten rossz petefészek-funkcióval reagálnak. A LRs betegek speciális terá-

piát igényelnek, hogy optimalizálni lehessen a leszívható petesejtek számát. Szá-

mos esetben a biztatónak tûnô kezelés ellenére is alacsonyabb a terhességi és

szülési rátájuk, mint a korban azonos, jól reagáló pácienseké.

Az alacsony válaszkészség definíciója

Az irodalomban nincs egyértelmû konszenzus az alacsony válaszkészség megha-

tározására. Általában akkor beszélünk róla, ha a stimuláció során három (egye-

sek szerint négy), vagy annál kevesebb folliculus érik, illetve a hCG beadás nap-

ján mért E2-csúcs 500 pg/ml alatt van. Azért is nehéz a definíció megadása, mi-

vel számos esetben négy, vagy annál több folliculus esetén is lehet az E2-csúcs

500 pg/ml alatt, de mindez fordítva is igaz: négy, vagy kevesebb follikulus érése

esetén az E2-szint 500 pg/ml felett lehet. Az elmúlt évtized alapkutatásaiból is-


mert, hogy az öregedô petefészek a korai follicularis fázisban több ösztrogént

termel, így a csekély számú folliculus a növekedett ösztrogénszint ellenére sem

biztos, hogy jó minôségû oocytát tartalmaz.

Egy-egy kezelés elôtt több vizsgálat is rendelkezésünkre áll az ovarium funk-

cionális állapotának vizsgálatára. A leggyakrabban alkalmazott tesztek a bazális

(a ciklus 2. vagy 3. napján) FSH, LH, E2 és inhibin B szérumszintjének mérésén

alapul; újabban az anti-Müllerian hormonszint meghatározását is végzik. Létez-

nek ún. dinamikus tesztek is, mint a clomiphen citrát challenge teszt (CCCT),

a gonadotropin-releasing agonista stimulációs teszt (GAST-teszt), az FSH chal-

lenge teszt (EFFORT-teszt).26, 66, 100 Igen hasznos információval szolgál az ovaria-

lis rezervrôl a petefészekek ultrahangvizsgálata (különösen a 3D, transvaginalis

színes Doppler), amelynek során az ovariumok térfogatát, az antralis folliculu-

sok számát, és a keringési viszonyokat lehet górcsô alá venni a ciklus második

vagy harmadik napján. Ezen tesztek eredményei is nagy segítséget jelentenek

amikor a kezelést tervezzük, vagy felvilágosításban részesítjük a párokat.

Az alacsony válaszkészségû betegek kezelése

A különbözô és ajánlható kezelési stratégiák kialakítása a megfelelô prospektív,

randomizált tanulmányok hiányában nem egyszerû feladat. Számos próbálkozás

történt és történik napjainkban is, hogy a drámaian alacsony folliculusszámot és

a következményesen szerény terhességi rátát növelni lehessen.

Nagy dózisú gonadotropinokkal végzett stimuláció

Az elsô és a legegyszerûbbnek tûnô lehetôség az ovárium válaszkészségének a

növelésére a keringô gonadotropinok mennyiségének növelése.34, 45 A számos

esetben rutinszerûen alkalmazott gonadotropin mennyiségét (150 NE FSH,

2 ampulla/nap) akár 300 vagy 450 NE-re is lehet emelni. A megemelt dózis mel-

lett általában növekszik az érett folliculusok száma, a leszívható és megterméke-

nyíthetô oocyták mennyisége, ami növeli a visszahelyezett préembriók számát és

emelkedik a terhességi ráta is. Sajnos számos esetben a kezelés nem hozza meg

a kívánt eredményt. A LRs ovariumok jellegzetessége, hogy jóval kevesebb sti-

mulálható folliculussal bírnak, az életkor elôrehaladtával a petefészekben lévô

oocyták mennyisége és minôsége is csökken. Hofmann és munkatársai munkájuk

során azt is igazolták, hogy a napi adag 450 NE fölé emelése igen ritkán ered-

ményez javulást a petefészek válaszkészségében, vagy jelentôs változást a terhes-

ségi rátában.34


GnRH-agonisták alkalmazása

A GnRH-agonisták rutinszerû alkalmazását követôen számos munkacsoport az

alacsony válaszkészségû betegek kezelése alkalmával az agonisták beadását kö-

vetô kezdeti flare-up hatást igyekezett kihasználni. Az endogén gonadotropinok

emelkedését követôen adott exogén gonadotropinok tovább növelik a keringô

mennyiséget, így több folliculus érése várható. Számos betegnél fokozott válasz-

reakciót lehet megfigyelni, de ezzel párhuzamosan emelkedett a gyenge minô-

ségû oocyták száma is. Az agonisták hathatósan gátolják az idô elôtti LH-

emelkedést, javítják a follikulogenezist, az endometrium minôségét, de a várha-

tó terhességi arányokról igen vegyes adatok olvashatók az irodalomban.48, 49, 76

A hagyományos GnRHa dózis mellett próbálkozások történtek mikrodózis

(microdose GnRHa flare) alkalmazásával is, abból a megfontolásból, hogy az

agonisták direkt – esetleg kedvezôtlen – ovarialis hatását csökkentsék. A GnRH-

agonista short protokollhoz hasonló stimuláció mellett az agonisták napi dózisa

ennél a kezelési formánál csupán 50 μg/ nap. A kezelt ciklusokban nagyobb E2-

csúcsot lehet regisztrálni, és a stimulációhoz szükséges ampullák száma is keve-

sebb, de a terhességi rátában markáns növekedést nem lehet megfigyelni.77

Faber és munkatársai dolgozták ki az ún. GnRH-a stop protokollt, amikor is a

lutealis fázisban indított analóg adását a down reguláció elérése után megszakít-

ják, és a stimulációt nagy dózisú gonadotropinokkal végzik.24 A hagyományos

short protokollal összehasonlítva a terhességi ráta 27%-ról 32%-ra emelkedett,

de a vizsgált paraméterekben (leállított ciklus, oocytaszám, fertilizációs ráta,

transzferált préembriószám) nem lehetett szignifikáns eltérést igazolni.

GnRH-antagonisták alkalmazása

Kifejezetten alacsony válaszkészségû betegnél ajánlható több sikertelen beavat-

kozást követôen, egy esetleges oocyta donációs (PSD) program indítása elôtt a

spontán ciklusban végzett IVF/ICSI. Ismeretes, hogy spontán ciklusban igen ma-

gas a megszakított kezelések száma (30% felett) és a terhességi arány sem emel-

kedik 7% fölé a különbözô okokból bekövetkezô abnormális tüszônövekedés,

az idô elôtti ovuláció, a sikertelen punkció (üres folliculus), a fertilizáció elmara-

dása és az igen gyenge minôségû préembrió miatt.71

A GnRH-antagonisták használata a késôi follicularis fázisban csökkenti az idô

elôtti LH-csúcs gyakoriságát, szignifikánsan csökken a megszakított kezelések

száma, javult a leszívott oocyták minôsége, amelyek az egyre javuló laboratóriu-

mi körülmények között jó eséllyel termékenyülnek meg és kerül sor embrió-

transzferre.73, 94


Növekedési hormon (Growth hormone [GH])- kezelés

Mint ismeretes a növekedési hormonnak, az inzulinszerû növekedési faktornak

(Insulin-like Growth Factor- IGF), és az inzulinszerû növekedési faktor kötô fe-

hérjének (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-IGFBP), illetve IGF-IGFBP

családnak (növekedési faktor, IGF-I, IGF-II, kötô fehérjék) jelentôs szerepük van

a folliculus fejlôdésben. Mivel az IGF-I szintje GH-függô (az IGF-I-nek szerepet

tulajdonítanak a gonadotropinok hatásának felerôsítésében, a folliculusfejlôdés

koordinálásában, a domináns folliculus szelekciójában) ezért logikusnak tûnt az

a feltételezés, hogy GH-adagolással a tüszôk fejlôdését javítani lehet. Homburg és

munkatársainak korai kutatási eredményei igen ígéretesnek tûntek, mind a fol-

liculusok fejlôdését, mind a terhességi rátát illetôen, azonban a kontrollált tanul-

mányok ezt igazolni egyértelmûen nem tudták.35, 78, 103

Kis dózisú Aspirin

Az Aspirin kis dózisban is igen hatásosan gátolja a prosztaglandinszintézist, ami-

nek következtében elmarad a vasoconstrictio. Ugyancsak gátolja a thrombocyták

aggregációját a vérlemezkékben folyó tromboxán-A2-szintézis felfüggesztése ré-

vén. Napi 100 mg Aspirin adagolásakor a stimuláció során javulhat az ovariu-

mok vérellátása, a petefészkek válaszkészsége, az aspirált oocytaszám, az endo-

metriumra gyakorolt kedvezô hatása révén az implantációs ráta és a terhességi

arány.74

Míg Rubinstein nem csupán alacsony válaszkészségû betegeknél alkalmazta

a kis dózisú Aspirint, addig Lok és munkatársai közleményükben a LR-ek

Aspirin terápiára adott válaszát vizsgálták.54 A GnRH-analóg hosszú terápiás

protokoll szerint végzett stimulációkor nem találtak különbséget a kezelések

megszakítási rátájában, a felhasznált gonadotropinok mennyiségében, az érett

folliculusok számában, az ovarialis és uterinalis pulzációs indexben sem a pla-

cebóval kezelt csoporthoz képest, így a kis dózisú Aspirin terápia hatására be-

következô ovarialis válaszkészség fokozódást egyértelmûen megerôsíteni nem

tudták.

Mivel Aspirin használata mellett fokozott vérzékenység figyelhetô, mely nö-

veli a kezelés kockázatát, és hatásáról egymásnak ellentmondó eredményeket

publikáltak, rutin használata egyelôre ellenjavallt. Alkalmazása thrombophiliá-

val diagnosztizált páciensek kezelése során jön szóba, kedvezô hatású lehet ilyen

esetben habitualis vetélôknél is. Empirikus jelleggel használata megkísérelhetô

azon nôknél, akik korábbi ciklusban a stimulációra vékony endometriummal

reagáltak.


A lutealis fázis kezelése ART ciklusokban

A progeszteron (P) és E2 megfelelô szintje egyaránt szükséges a sikeres terhes-

séghez, amennyiben közösen készítik elô az anyaméhet a préembrió beágyazó-

dására és az endometriumot a terhességi átalakulásra és fejlôdésre. Hatásukra

számtalan hormondependens faktor termelôdik, úgy mint az endometriális

peptidek (PP14), felületi markerek (pinopodes), adhéziós molekulák (integri-

nek, mucinok), citokinek és növekedési faktorok (leukaemia inhibiting factor

(LIF), colony stimulating factor (CSF-1), epidermal growth factore (EGF), IGF-1),

amelyek jelenléte nélkül implantáció, az embrió-endometrium dialógus nem jö-

hetne létre. A sikeres oocyta donációs programok egyértelmûen bizonyították a

két hormon szerepét az említett folyamatokban.16, 65

Koraterhességben a P-t egyértelmûen az ovarium termeli, csak hetekkel ké-

sôbb jelenik meg a lepényi eredetû progeszteron, legkorábban az 50. gesztációs

napon (36 nappal az implantációt követôen). Ez az idôszak jól vizsgálható azon

állatkísérletekben, amelyekben koraterhességben a petefészkek sebészi eltávolí-

tása történt. A magyar származású Csapó Árpád professzor mutatta ki úttörô

munkája során, hogy a kísérleti állatoknál végzett oophorectomiát követôen

minden esetben vetélés következett be.13

A stimulált ciklusokat követô lutealis fázis két ok miatt is különbözik a termé-

szetes ciklusétól. Egyrészt a stimulációt követôen több sárgatest képzôdik, így az

E2 és P szintje szuprafiziológiás, tehát lényesen magasabb, mint a spontán ciklu-

sokban. A másik mérhetô különbség, hogy stimulált ciklusokban a szteroidok

termelôdése általában 1-3 nappal rövidebb, mint a nem stimulált ciklusokban,92

így a megrövidült lutealis fázis miatt „gátlódik” a sikeres beágyazódás, és igaz ez

minden olyan esetre is, ahol a petesejt kilökôdést követô 10 napon belül vérzés

jelentkezik. A GnRH-analógok – amelyek a lutealis fázis egész hosszában jelen

vannak – rutinszerû alkalmazása óta hatványozottan jelentkeztek a corpus lu-

teum insufficienciájának és a ciklus rövidülésének problémái. A vizsgált esetek-

ben az LH-szint mérhetetlenül alacsony volt a ciklus 2. felében, így elmaradt a

kis thecasejtek progeszterontermelésének indukciója: a P szintje a hCG beadá-

sát követô 8. napon drámai csökkenést mutatott minden esetben.80 Mindezekbôl

egyértelmûen következett a lutealis fázis támogatásának szükségszerûsége.40, 52, 82

A lutealis fázis jellegzetessége a különbözô stimulációs protokollokban

Clomiphen citrátA CC egyrészt mint ösztrogén, másrészt mint antiösztrogén fejti ki hatását,

amely függ a dózistól, a terápia hosszától. Okozhat lutealis fázis elégtelensé-


get, de megítélése ellentmondásos az irodalomban. Növekedett szérumpro-

geszteron-szintet, szabályos corpus luteum szövettant és megfelelô fázisú

endometriumot igazoltak,102 míg abnormális lutealis mûködést, a megadott

ciklusnapon nem megfelelô szerkezetû endometriumot írtak le a vizsgált bete-

gek felénél.43

GnRH-agonista/hMG vagy FSH/hCGA GnRH-analóg alkalmazása a korai follicularis fázisban az analóg elnyújtott ha-

tása miatt fokozott luteolysist és lutealis diszfunkciót eredményez, különösen az

elhúzódó GnRH-analóg elôkezelést követôen.8, 80

GnRH-antagonista/hMG vagy FSH/hCGRövidebb lutealis fázist és/vagy alacsony szérum progeszteron koncentrációt ta-

láltak hat vizsgált betegbôl négynél, akiknél GnRH-antagonista/hMG stimulá-

ciót követôen a lutealis fázisban nem alkalmaztak szubsztitúciós kezelést és ter-

hesség sem jött létre az IVF-ET-ket követôen.4 Ezzel ellentétben az intrauterin

inszeminációs kezelésekben alkalmazott GnRH-antagonista/hMG protokollok

után sem a lutealis fázis hosszában, sem a progeszteronszintben nem találtak kó-

ros eltérést.72 A különbség valószínû azzal magyarázható, hogy a petesejtnyerés-

kor granulosasejtek is eltávolításra kerülnek a folliculusból, amely csökkenti a

corpus luteum szteroidtermelését a lutealis fázisban.

A lutealis fázis támogatása

HCG stimulálja a corpus luteum mûködését, fenntartja a funkcióját, fokozza

a szteroidok termelôdését és feltételezhetô, hogy egyéb, implantációt elôsegí-

tô faktorok szekréciójában is szerepe lehet. Sajnos, adagolása során fokozott

az OHSS elôfordulási valószínûsége, ezért ma már igen ritkán kerül alkalma-

zásra a szekréciós fázis támogatására, a corpus luteum insuffutiencia kivédé-

sére.

Az elmúlt években a hCG szerepét a különbözô formában és úton bevihe-

tô progeszteron vette át. Napjainkban az intramuscularis és a transvaginalis

bevitel a leginkább ajánlott. A progeszteronbevitel javít a kóros E2/P arányon

és az endometrium szekréciós átalakulását fokozza. A szubsztitúció kezdésnek

optimális idôpontja a mai napig nem definiált pontosan. Stimulált ciklusok-

ban leghamarabb a petesejtnyerés napján, legkésôbb 1 héten belül ajánlott

elkezdeni a progeszteron bevitelt. Az IVF/ICSI-kezelések alkalmával a leg-

gyakrabban a folliculuspunkciót követô napon indul a lutealis fázis támo-

gatása.82


Per os alkalmazásA mikronizált progeszteron kifejlesztésével javult a felszívódás az oralis alkalma-

zást követôen. Sajnos a progeszteron szisztémás szintje meglehetôsen alacsony

per os adagolás során, mivel a tápcsatornából történô felszívódás után a májban

masszív metabolizmuson esik át, aminek kövezetében – optimális esetben – a be-

vitt dózis alig 10%-a kering aktív P formájában. Mellékhatásként igen erôs som-

nolentia jelentkezik szinte valamennyi betegnél. Klinikai megfigyelések azt is

igazolták, hogy a szájon át történô bevitel után alacsonyabb terhességi és imp-

lantációs rátával kell számolni, és növekszik a vetélések száma is.32, 52

Intramuscularis alkalmazásAz alkalmazott készítmények olajos injekció formájában tartalmazzák az oldott

progeszteront. Meglehetôen magas és hatásos szérumkoncentráció érhetô el na-

pi 25–100 mg bevitelével, hiszen az oralis alkalmazáskor említett hepaticus „first

pass” hatás nem jön létre. Hátránya, hogy használata nem kényelmes a beteg

számára, számos mellékhatás – igaz, nem nagy gyakorisággal – is jelentkezhet

(steril tályog a beadás helyén, allergiás reakció). Nem könnyû a mellékhatások-

tól „megszabadulni”, mivel az olaj felszívódási félideje az izomból meglehetôsen

hosszú.

Vaginalis bevitelA legnagyobb elônye az olajos injekcióval szemben, hogy a betegek jól tolerál-

ják, nem igényel speciális tréninget a bevitel megtanulása, és igen ritkán jelent-

kezik allergiás reakció a kezelés alatt. Több gyógyszerforma is létezik, a leggyak-

rabban alkalmazott forma a zselatin lágy kapszula (Utrogestan), és a gél (Cri-

none) formátum. Utrogestanból a napi adag 3×200 mg, míg a 8%-os Crinont

elegendô naponta egyszer felhelyezni a hosszabb felezési idô miatt.

Ösztrogénbevitel A hagyományos lutealis támogatás során IVF-t követôen rendszerint a prog-

eszteron pótlása történik, holott az ösztrogén szintje is gyorsan csökken a kezelet-

len szekréciós fázisban kontrollált hiperstimulácis kezelések után. Az ösztrogén az

endometriumra gyakorolt kedvezô direkt hatása mellett elôsegíti a progeszteron-

receptorok kialakulását, amelyek a megfelelô P hatáshoz nélkülözhetetlenek.

A hCG-vel szupportált ciklusokban mind az ösztrogének, mind a progeszteron

szérumszintjének emelkedését tapasztalták, így ebbôl a szempontból a hCG-vel

végzett szubsztitúció ideálisabb lenne, de a fokozott OHSS veszély miatt igen cse-

kély számú betegnél alkalmazható.82 Különösen a kezelésre túlstimulációval rea-

gáló, ún. hiperresponder pácienseknél van jelentôsége és kedvezô hatása az

ösztrogen szubsztitúciónak. Fahri és munkatársai azt találták, hogy azoknál a be-


tegeknél, akiknél a ovulációindukció napján az E2-szint 2500 pg/ml felett volt

GnRH-agonista hosszú protokoll szerint végzett stimuláció során, ösztrogen ada-

golással magasabb terhességi rátát (40% vs. 26%) és magasabb implantációs rátát

(15% vs. 10%) lehetett elérni.25 Azokban az esetekben, amikor az antagonista pro-

tokoll szerint kezelt betegeknél az ovulációindukciót az OHSS megelôzésére ago-

nistával végezzük, a luteolitikus hatás kivédésre szubsztitúciós terápiát

ösztrogének bevitelével érdemes kiegészíteni per os vagy transdermalis úton.58

Összefoglalás

Az elmúlt 25 évben az IVF fejlôdésével párhuzamosan jelentôs átalakuláson

ment keresztül a kontrollált ovarium hiperstimuláció (COH) is. Egyértelmûvé

vált, hogy több és jobb minôségû embrió beültetését követôen emelkedik a ter-

hességi arány, a fagyasztva tárolás bevezetésével pedig az ún. számfeletti emb-

riók megôrizhetôk, és eredménytelen beavatkozást követôen COH alkalmazása

nélkül visszaültethetôk. A clomiphen citrátot hatásosan lehet alkalmazni hypo-

thalamicus és hypophysaer diszfunkció miatt létrejött anovulációs betegek keze-

lésére. Eredményesen alkalmazható PCOS pácienseknél, ismeretlen eredetû med-

dôségben, intrauterin inszeminációkor, IVF ciklusokban. A clomiphen citrátot

gonadotropinokkal kombinálva a kezelés hatásossága növelhetô, a terápiát an-

tagonistával kiegészítve az idô elôtti LH-csúcs elôfordulási gyakoriságát, és a cik-

lusmegszakítások számát a minimálisra lehet redukálni.

Míg a GnRH a pulzatorikus alkalmazásával a tüszôk növekedését lehet ser-

kenteni, tartós alkalmazásuk során a kezdeti gonadotropinfelszabadulás után

tartós, de reverzibilis gátlást hozhatunk létre, ezáltal az ovariummûködés gátlá-

sa következik be. A GnRH-analógok gonadotropinokkal történô együttes alkal-

mazásával javul a stimulációkra adott follicularis válasz, csökken az idô elôtti

ovuláció, növekszik a fertilizációs és implantációs ráta, emelkedik a terhességi

százalék, csökken a megkésett vetélések száma.

A GnRH-antagonisták megjelenése új perspektívát nyitott meg az ovuláció

indukciós kezelésekben, mivel hatásosan és a beadás napjától megakadályozzák

az idô elôtti ovulációt. Számos „régi” stimulációs protokoll (CC, CC/hMG/rFSH)

reneszánszát élheti meg, beleértve a spontán ciklus anomáliáinak kezelési lehe-

tôségét is. Alkalmazásukkal csökken a stimulációs idô, redukálódik a terápia

gyógyszerköltsége, ugyanakkor a terhességi rátában szignifikáns különbség nem

észlelhetô, amikor más kezelési sémákkal hasonlítják össze.

Igen fontos a LR felismerése a kontrolált ovarium hiperstimuláció megterve-

zésekor. A várható terhességi ráta jóval kedvezôtlenebb az alacsony válaszkészsé-

gû pácienseknél, amit sajnos az új stimulációs protokollok (antagonista, micro-


flare-up stb.) sem tudtak szignifikánsan növelni. Számos betegnél a végsô meg-

oldást a petesejt-adományozás (PSD) jelenti, amely ezekben az estekben is kiváló

implantációs rátával és terhességi aránnyal bír.

A petefészek-stimuláció következtében létrejövô lutealis elégtelenség egyrészt

a megváltozott hormonális környezetnek köszönhetô, másrészt a stimuláló sze-

rek ovariumokra gyakorolt hatása hozza létre. A lutealis fázis támogatása elsô-

sorban progeszteronkészítményekkel (ritkában humán chorialis gonadotropin-

nal) javítja az endometrium felépítését, és növeli a terhességi rátát.

IRODALOM

1. Adashi E.Y.: Clomiphene citrate-initiated ovulation. A clinical update. Seminars

in Reproduction and Endocrinology 1986; 4:255–275.

2. Agrawal R. et al.: Follicle-stimulating hormone or human menopausal gona-

dotrophin for ovarian stimulation in in vitro fertilization cycles: a meta-analysis.

Fertil Steril 2000; 73:338–343.

3. Albano C. et al.: Ovarian stimulation with HMG: results of a prospective ran-

domized phase III European study comparing the luteinizing hormone-releas-

ing hormone (LHRH)-antagonist cetrorelix and the LHRH-agonist buserelin.

European Cetrorelix Study Group. Hum Reprod 2000; 15:526–531.

4. Albano C. et al.: The luteal phase of nonsupplemented cycles after ovarian

superovulation with human menopausal gonadotrophin and the gonadotro-

phin-releasing antagonist Cetrorelix. Fertil Steril 1998; 70:357–359.

5. Albano C. et al.: Comparison of different doses of gonadotropin releasing hor-

mone antagonist Cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. Fertil

Steril 1997; 67:917–922.

6. Anserini P. et al.: A prospective, randomized, controlled clinical study of a new

subcutaneous, purified, urinary FSH preparation for controlled ovarian hyper-

stimualtion in in vitro fertilization. Gynecol Endocrinol 2000; 14:75–80.

7. Balasch J., Barri P.N.: Reflections on the cost-effectiveness of recombinant FSH

in assisted reproduction. The clinican’s perspective. J Assist Reprod Gen 2001;

18/2:45–55.

8. Bourgain C. et al.: Human endometrial maturation is markedly improved after

luteal supplementation of gonadotrophin- releasing hormone analogue / human

menopausal gonadotropin stimulated cycles. Hum Reprod 1994; 9:32–40.

9. Branigan E.F., Estes M.A.: Minimal stimulation IVF using clomiphene citrate

and oral contraceptive pill pretreatment for LH suppression. Fertil Steril 2000;

73:587–590.

10. Brindsen P.R.: Superovulation strategies in assisted conception. In: Textbook of

in vitro fertlization and assisted reproduction, Ed: Peter R. Brindsen, Taylor &

Francis Group, 2005. Chapter 10, 177–188.


11. Broekmans F.J. et al.: Pituitary and ovarian suppression after early follicular and

mid-luteal administration of a LHRH agonist in a depot formulation: Deca-

peptyl CR. Gynecol Endocrinol 1992; 6:153–161.

12. Chillik C. L., Acosta A.: The role of LHRH agonists and antagonists. RBM On-

line 2001; 2/2:120–128.

13. Csapo A.I. et al.: The significance of the human corpus luteum in pregnancy

maintenance. Am J Obstet Gynecol 1972; 112:1061–1067.

14. Daya S. et al.: Cost-effectiveness modelling of recombinant FSH versus urinary

FSH in assisted reproduction techniques in the UK. Hum Reprod 2001;

16/12:2563–2569.

15. Daya S.: Gonadotrophin releasing hormone agonist protocols for pituitary

desensitzation in in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer cycles.

Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD001299.

16. De Ziegler D. et al.: Controlled preparation of the endometrium with exogenous

estradiol and progesterone in women having functioning ovaries. Fertil Steril

1991; 56:851–855.

17. Devreker F. et al.: The long-acting gondotropin- releasing hormone analoques

impair the implantion rate. Fertil Steril 1996; 65:122–126.

18. Dhont M. et al.: Prospective randomized study of clomiphene citrate and gona-

dotrophins versus goserelin and gonadotrophins for follicular stimulation in

assisted reproduction. Hum Reprod 1995; 10:791–796.

19. Diedrich K. et al.: Suppression of the endogenous luteinizing hormone surge by

the gonadotrophin-releasing hormone antagonist Cetrorelix during ovarian sti-

mulation. Hum Reprod 1994; 9:788–91.

20. Diedrich K., Felderbaum R.: New approaches to ovarian stimulation. Hum

Reprod 1998; 13:1–13.

21. Duijkers I.J. et al.: Single and multiple dose phamacokinetics and pharmacody-

namics of the gonadotropin-releasing hormone antagonist cetrorelix in healthy

female volunteers. Hum Reprod 1998; 13:2392–2398.

22. Edwards R.G., Steptoe P.C.: Induction of follicular growth, ovulation and lu-

teinization in the human ovary. J Reprod Fertil 1975; Suppl.22:121–163.

23. Edwards R.G.: Historical significance of gonadotropins in assisted reproduction.

RBM Online 2005; 10/Suppl.3:3–10.

24. Faber B.M. et al.: Cessation of gonadotropin- releasing hormone agonist thera-

py combined with high-dose gonadotropin stimulation yields favorable preg-

nancy result in low responders. Fertil Steril 1998; 69:826–830.

25. Fahri J. et al.: Estradiol supplementation during luteal phase may improve the

pregnancy rate in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer

cycles. Fertil Steril 2000; 73:761–766.

26. Fanchin R. et al.: Exogenous follicle stimulating hormone ovarian reserve test

(EFFORT): a simple and reliable screening test for detecting “poor responders”

in in-vitro fertilization. Hum Reprod 1994; 9:1607–1611.


27. Ferrareti A.P. et al.: Exogenous luteinizing hormone in controlled ovarian

hyperstimulation for assisted reproduction techniques. Fertil Steril 2004;

82/6:1521–1526.

28. Fiedler K., Ludwig M.: Use of clomiphene citrate in in vitro fertilization (IVF)

and IVF/intracytoplasmic sperm injection cycles. Fertil Steril 2003;

80:1521–1523.

29. Filicori M. et al.: The use of LH activity to drive folliculogenesis: exploring

uncharted territories in ovulation induction. Hum Reprod Update 2002;

8:543–557.

30. Fiszbajn G.E. et al.: Conservative menagement versus aspiration of functional

ovarian cysts before ovarian stimulation for assisted reproduction. J Assist

Reprod Genet 2000; 17:260–263.

31. Frank S., White D.: Low-dose gonadotropin treatment in polycyctic ovary syn-

drome: step-up protocol. In Tarlatzis (ed) Ovualtion induction. Elsevier, Paris,

2000, pp. 98–107.

32. Friedler S. et al.: Lutetal support with micronized progesterone following in-

vitro fertilization using a down-regulation protocol with gonadotrophin-releas-

ing hormone agonist:a comparative study between vaginal and oral administra-

tion. Hum Reprod 1999; 14:1944–1948.

33. Grimbizis G., Tarlatzis B.C.: Dose-finding agonist and antagonist. Infert Reprod

Med Clin North Am 2001; 12:57–73.

34. Hofmann G. et al.: High-dose follicle stimulating hormone (FSH) ovarian stim-

ulation in low-responder patients for in vitro fertilization. J In Vitro Fert Embryo

Transf 1989; 6:285–289.

35. Homburg R. et al.: Growth hormone facilitates ovulation induction by gona-

dotrophins. Clin Endocrinol 1988; 29:113–117.

36. Homburg R., Howles C.M.: Low-dose FSH therapy for anovulatory infertility

associated with polycystic ovary syndrome: rationale, results, reflections and

refinements. Hum Reprod Update 1999; 5:493–499.

37. Hughes E.G. et al.: The routine use of gonadotrophin-releasing hormone ago-

nists prior in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer: a meta-analy-

sis of randomized controlled trials. Fertil Steril 1992; 58:888–896.

38. Hughes E.G.: Stimulated intra-uterine insemination is not a natural choice for

the treatment of unexplained subfertility. “Effective treatment” or “not a natural

choice?” Hum Reprod 2003; 18:912–914.

39. Humaidan P. et al.: GnRH agonsit (buserelin) or hCG for ovulation induction in

GnRH antagonist IVF/ICSI cycles: a prospective randomized study. Hum Rep-

rod 2005; 20/5:1213–1220.

40. Hutchinson-Williams K. et al.: Luteal rescue in in vitro fertilization-embryo

transfer. Fertil Steril 1990; 53:495–499.

41. Jain J.K., Kuo J.: Pregnancy outcomes with increased clomiphene citrate dose.

Gynecol Endocrinol 2004; 19:141–145.


42. Janssens R.M.J. et al.: Dose finding study of triptoreline-acetate for prevention

of premature LH surge: a prospective, randomised, double-blind, placebo-con-

trolled study. Hum Reprod 1998; 13(Suppl):49–50 (O99).

43. Jones G.S. et al.: Pathophysiology of reproductive failure after clomiphene-in-

duced ovulation. Am J Obstet Gynecol 1970; 108:847–867.

44. Jones H.W.: Embryo transfer. Ann NY Acad Sci 1985; 442:375–380.

45. Karande V.C. et al.: High-dose follicle-stimulating hormone stimulation at the

onset of the menstrual cycle does not improve the in vitro fertilization outcome

in low-responder patients. Fertil Steril 1990; 53:486–490.

46. Kettel L.M. et al.: Hypothalamic- pituitary-ovarian response to clomiphene cit-

rate in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1993; 59:532–538.

47. Kolibianakis E.M. et al.: A lower ongoing pregnancy rate can be expected when

GnRH agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of HCG in

patients undergoing IVF with GnRH antagonist. Hum Reprod 2005;

20:2887–2892.

48. Lambalk C.B. et al.: Role of age and ovary status in ovulation induction. In:

Ovulation induction Update ’98, The Parthenon Publishing Group, 1998,

Chapter 4, 29–36.

49. Larsen T. et al.: Comparison of urinary follicle–stimulating hormone and

human menopausal gonadotropin for ovarian stimulation in polycystic ovary

syndrome. Fertil Steril 1990; 53(3):426–431.

50. Levy D.P. et al.: The role of LH in ovarian stimulation: exogenous LH. Let’s de-

sign the future. Hum Reprod 2000; 15:2258–2265.

51. Levy T., Ben-Rafael Z.: Low- versus high-dose human menopausal gonadotropin

in an in vitro fertilization-embryo transfer program J Assist Reprod Genet 1995;

12:235–238.

52. Liccardi R.L. et al.: Oral versus intramuscular progesterone for in vitro fertili-

zation: a prospective randomized study. Fertil Steril 1999; 71:614–618.

53. Lisi F. et al.: Use of recombinant follicle-stimulating hormone (Gonal F) and

recombinant luteinizing hormone (Luveris) for multiple follicular stimulation in

patients with a suboptimal response to in vitro fertilization Fertil Steril 2003;

79:1037–1038.

54. Lok I.H. et al.: Adjuvant low-dose aspirin therapy in poor reponders undergo-

ing in vitro fertilization: a prospective, randomized, double-blind, placebo-con-

trolled trial. Fertil Steril 2003; 81:556–561.

55. London S.N. et al.: Clomiphene citrate-induced perturbation during meiotic

maturation and cytogenic abnormalities in mouse oocytes in vivo and in vitro.

Fertil Steril 2000; 73:620–626.

56. Ludwig M. et al.: Use of GnRH antagonist in ovarian stimulation for assisted

reproductive technologies compared to the long protocol. Meta-analysis. Ar-

chives of Gynecology and Obstetrics 2001; 165:175–182.


57. Ludwig M. et al.: Efficacy of recombinant human FSH in comparison to urinary

hMG following a long down-regulation protocol – an analysis of 24,764 ART

cycles in Germany. J Reprodmed Endokrinol 2004; 1/4:284–288.

58. Lukaszuk K. et al.: Optimization of estradiol supplementation during the luteal

phase improves the pregnancy rate in women undergoing in vitro fertilization-

embryo transfer cycles. Fertil Steril 2005; 83:1372–1376.

59. Macklon N.S., Frauser B.C.: The step-down protocol. In Tarlatzis B (ed) Ovu-

lation induction. Elsevier, Paris 2002; pp. 108–118.

60. Macnamee M.C. et al.: The influence of stimulation regimes and luteal phase

support on the outcome of IVF. Hum Reprod 1988; 3 (Suppl 2):43–52.

61. Marci R. et al.: A low dose stimulation protocol using highly purified follicle-

stimulating hormone can lead to high pregnancy rates in in vitro fertilization

patients with polycystic ovaries who are at risk for high ovarian response to go-

nadotropins. Fertil Steril 2001; 75:1131–1135.

62. Mehta R., Anand Kumar T.C.: Can GnRH agonists act directly on the ovary and

contribute to cyst formation? Hum Reprod 1999; 15:505–507.

63. Messinis I.E.: Ovulation induction: a mini review. Hum Reprod 2005;

20:2688–2697.

64. Messinis I.E., Milingos S.D.: Future use of clomiphene in ovarian stimulation.

Clomiphene in the 21st century. Hum Reprod 1998; 13:2362–2365.

65. Navot D. et al.: Artefically induced endometrial cycles and establishment of

pregnancies in the absence of ovaries. NEJM 1986; 314(13):806–811.

66. Navot D. et al.: Prognostic assessment of female fecundity. Lancet 1987; 2:645–47.

67. Olivennes F. et al.: Prospective, randomized, controlled study of in vitro fertili-

zation-embryo transfer with single dose of luteinizing hormone-releasing hor-

mone (LH-RH); antagonist (cetrorelix) or a depot formula of an LH-RH agonist

(triptorelin). Fertil Steril 2000; 73:314–320.

68. Olivennes F. et al.: Scheduled administration of GnRH antagonist (Cetrorelix)

on day 8 of in vitro fertilization cycles: a pilot study. Hum Reprod 1995;

10:1382–1386.

69. Olivennes F., Frydman R.: “Friendly IVF” the way of the future? Hum Reprod

1998; 13:1121–1124.

70. Ortmann O., Diedrich K.: Pituitary and extrapituitary actions of gonadotrophin-

releasing hormone and its analogues. Hum Reprod 1999; 14(supplement 1):

194–206.

71. Pelinck M. et al.: Efficacy of natural cycle IVF: a review of the literature. Hum

Reprod Update 2002; 8:129–139.

72. Ragni G. et al.: Comparison of luteal phase profile in gonadotrophin stimulat-

ed cycles with or without a gonadotrophin-releasing hormone antagonist. Hum

Reprod 2001; 16:2258–2262.

73. Rongieres-Bertrand C. et al.: Revival of the natural cycles in in-vitro fertilization

with the use of a new gonadotrophin-releasing hormone antagonist (cetrorelix):

a pilot study with minimal stimulation. Hum Reprod 1999; 14:683–688.


74. Rubinstein M. et al.: Low-dose aspirin treatment improves ovarian responsive-

ness, uterine and ovarian blood flow velocity, implantation, and pregnancy rate

in patients undergoing in vitro fertilization: a prospective, randomized, double-

blind placebo controlled study. Fertil Steril 1999; 71:825–829.

75. Schats R., Schoemaker J.: The use of GnRH agonists. In: Gardner K.G.,

Weismann A., Howles C.M., Shoham Z.: Textbook of Assisted Reproductive

Techniques. Martin Dunitz Ltd, 2001, Chapter 39.

76. Scott R.T. Jr.: Evaluation and treatment of the low responder patient. In: Text-

book of Assisted Reproductive Techniques. Martin Duez, 2001. Chapter 44,

527–542.

77. Scott R.T., Navot D.: Enhancement of ovarian responsiveness with microdoses of

gonadotropin-releasing hormone agonist during ovulation induction for in vitro

fertilization. Fertil Steril 1994; 61:880–885.

78. Shoham Z.: European and Australian Multicenter study. Cotreatment with

growth hormone and gonadotropin for ovulation induction in hypogonado-

tropic patients: a prospective, randomized, placebo-controlled, dose-response

study. Fertil Steril 1995; 64:917–923.

79. Silverberg K. et al.: Analysis of the cost effectiveness of recombinant versus uri-

nary follicle-stimulating hormone in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm

injection programs in the United States. Fertil Steril 2002; 77/1:107–113.

80. Smitz J. et al.: Management of failed cycles in an IVF/GIFT programme with

combination of a GnRH analogue and HMG. Hum Reprod 1987; 2:309–314.

81. Smitz J. et al.: The use of gonadotrophin releasing hormone agonists for in vitro

fertilization and other assisted procreation techniques: Experience from three

centres. Hum Reprod 1992; 7(Suppl 1):49–66.

82. Daya S. et al.: The role of luteal phase support in infertility treatment: a meta-

analysis of randomized trials. Fertil Steril 1994; 61:1068–1076.

83. Steptoe P.C. et al.: Observations on 767 clinical pregnancies and 500 births after

human in vitro fertilization. Hum Reprod 1986; 1:89–94.

84. Steptoe P.C., Edwards R.G.: Birth after the reimplantation of human embryo.

Lancet 1978; 2:366.

85. Tan S.L.: Luteinizing hormone-releasing agonists for ovarian stimulation in

assited reproduction. Curr Opin Obstet Gynecol 1994; 6:166–167.

86. Tarlatzis B.C., Grimbizis G.: Future use of clomiphene in ovarian stimulation:

will clomiphene persist in the 21st century? Hum Reprod 1998; 13:2356–2365.

87. Tarlatzis B.C.: Oocyte collection and quality. Assist Reprod Rev 1992; 2:16–22.

88. Templeton A., Morris J.K.: Reducing the risk of multiple births by transfer of

two embryos after in vitro fertilization. NEJM 1998; 339:573–577.

89. Testart J. et al.: Effect of gonadotrophin-releasing hormone agonist (GnRHa) on

follicle and oocyte quality. Hum Reprod 1993; 8:511–518.

90. The European Orgalutran Study Group, Borm G., Mannaerts B.: Treatment with

the gonadotropin-releasing hormone antagonist ganirelix in women undergo-

ing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effec-


tive, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial.

Hum Reprod 2000; 15:1490–1498.

91. The Ganirelix Dose-finding Study Group. A double-blind, randomised, dose-

finding study to assess the efficacy of the gonadotrophin-releasing hormone

antagonsit ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone

surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle

stimulating hormone (Puregon). Hum Reprod 1998; 13:3023–3031.

92. Toner J.P.: The luteal phase: luteal support protocols In : Textbook of Assisted

Reproductive techniques Laboratory and Clinical Perspectives. Martin Dunitz,

2001, Chapter 43. pp. 515–525.

93. Trounson A.O. et al.: Pregnancies in human by fertilization in vitro and embryo

transfer in the controlled ovulatory cycle. Science 1981; 212:681–682.

94. Ubaldi F. et al.: Management of poor reponders in IVF. RBM Online 2005;

10/2:235–246.

95. Van Santbrink E.J. et al.: Gonadotropin induction of ovulation using a step–

down dose regimen: single center clincal experience in 82 patients. Hum

Reprod 1995; 10:1048–1053.

96. Van Santbrink E.J. et al.: Decremental follicle –stimulating hormone and domi-

nat follicle development during the normal menstrual cycle. Fertil Steril 1995;

64:37–43.

97. Vlaisavljevic V. et al.: Comparable effectiveness using flexibile single-dose

GnRH antagonist (cetrorelix) and single-dose long GnRH agonist (goserelin)

protocol for IVF cycles- a prsopective randomized study. RBM Online 2003;

7/3:301–308.

98. Wiegert M. et al.: Comparison of stimulation with clomiphene citrate in com-

bination with recombinant follicle-stimulating hormone and recombinant lu-

teinizing hormone to stimulation with a gonadotropin-releasing hormone ago-

nist protocol: a prospective, randomized study. Fertil Steril 2002; 78:34–39.

99. Williams S.C. et al.: Minimal ovarian hyperstimulation for in vitro ferlilization

using sequential clomiphene citrate and gonadotropin with or without the

addition of a gonadotropin-releasing hormone antagonist. Fertil Steril 2002;

78:1068–1072.

100. Winslow K.L. et al.: The gonadotropin-releasing hormone agonist stimulation

test – a sensitive predictor of performance in the flare-up in vitro fertilization

cycle. Fertil Steril 1991; 56:711–717.

101. Yarali H., Zeyneloglu H.B.: Gonadotropin treatment in patients with polycystic

ovary syndrome. RBM Online 2004; 8:528–537.

102. Yeko T.R. et al.: Histology of midluteal corpus luteum and endometrium from

clomiphene-citrate induced cycles. Fertil Steril 1992; 57:28–32.

103. Younis J.S. et al.: The effect of growth hormone supplementation on in vitro

fertilization outcome: A prosepctive randomized, placebo controlled double-

blind study. Fertil Steril 1992; 58:575–580.


Az in vitro fertilizáció laboratóriumi vonatkozásaiMátyás Szabolcs, Rajczy Klára

A petesejt in vivo szerkezete és képzôdése

A petesejt (oocyta) a legnagyobb emberi sejt. Kívülrôl glikoproteinburok (zonapellucida) veszi körül, melynek vastagsága 15–20 μm. A preovulatorikus petesejt

átmérôje a zona pellucidával együtt kb. 150 μm. A plasmamembran (oolemma) és

a zona pellucida közötti folyadékkal telt részt perivitellináris térnek nevezzük.

A cytoplasma (ooplasma) fô sejtorganellumai a mithocondriumok, az endoplas-

más reticulum és a Golgi-apparátus.141

Az érési folyamat az ovuláció elôtt megáll83 a meiózis második szakaszának

metafázisában (MII), amelyet az elsô sarki test megjelenése jelez (12.1. ábra).A sejtmag (nucleus) érésével párhuzamosan a cytoplasmában található sejtorganel-

lumok száma jelentôsen nô.10 A nuclearis és cytoplasmás érési folyamat finom sza-

bályozás alatt áll.24, 110 A meiózis második szakasza csak a spermium bejutását kö-

vetôen fejezôdik be, a petesejt DNS-tartalmát tekintve csak ekkor válik haploiddá.

A petesejteket több rétegben granulosasejtek veszik körül, létrehozva a cumulusoophorust. A sejtek különbözô típusú sejtkapcsolatokon (gap junction, nanotubulu-

sok) keresztül összeköttetésben állnak.4 Fontos szerepet játszanak a petesejt táplálá-

sában és különbözô érési faktorok köz-

vetítésében.142 A belsô sejtréteget coronaradiatának nevezzük, mivel ez a sejtré-

teg a luteinizáló hormon hatására kiter-

jedt „napkoronát” alkot a petesejt kö-

rül. Az ovulációhoz közeledve a corona

radiata fellazul és összehúzódik, így

megszûnik a petesejt és a koronasejtek

közötti közvetlen kommunikáció.121

A cumulus fontos szerepet játszik a pe-

tesejt vándorlásában a petevezetôn ke-

resztül.57, 103 A cumulussejteket össze-

kapcsoló hialuronsav mátrix lebontása

a spermiumok közremûködésével tör-

ténik, enzimes és mechanikus hatásra.69

11112222....

12.1. ábra. Érett (MII) petesejt (ZP = zonapellucida, OL = oolemma, ST = sarki test)

A petesejt és a korai osztódások (hasadás) szakaszában lévô preembrió a pe-

tevezetôben vándorol és csak a megtermékenyüléstôl számított ötödik nap kö-

rül, szedercsíra állapotban érkezik a méhüregbe.

A petesejt és preembrió in vitro tenyésztése

In vitro fertilizációs eljárás során ultrahangvezérlés mellett, folliculusaspirációval

nyerjük a petesejteket. Ezek között találunk közepesen érett és éretlen petesejte-

ket is, amelyek a meiózis elsô osztódási szakaszának metafázisáig, illetve profá-

zisáig jutottak. A petesejt érettségi állapotát hagyományosan a cumulus-petesejt

komplex szerkezete alapján határozzák meg, bár ez a besorolás nem pontos. Érett

petesejteknél a cumuluskomplex kiterjedt és a koronaréteg ragyogó. Az IVF-ciklu-

sok során nyert petesejtek 20–30%-a éretlen, ezek cumulus komplexe kevésbé ki-

terjedt. Elôfordulásuk a hormonális kezelés következtében meginduló multiplex

tüszôéréssel magyarázható. Az MI petesejtek jelentôs része bizonyos idô 2–24 óra

alatt eljut az MII stádiumba.133 A PI – más néven germinális vezikulum (GV) stá-

diumú – petesejtek in vitro érlelésében is jelentôs elôrelépést tettünk.82

Az utóbbi tíz-tizenöt évben nagy elôrelépés történt a petevezetôbôl (humantubal fluid, HTF) és a méhüregbôl vett folyadék minták elemzése terén. A kuta-

tási eredmények azt mutatják, hogy a petevezetô és a méhüreg fiziológiailag kü-

lönbözô környezetet jelentenek a fejlôdô preembriónak.49 Anyagcsere szem-

pontjából a preembrió kompakció (késô szedercsíra állapot) elôtti fejlôdési sza-

kaszának a jellemzôi: alacsony bioszintetikus aktivitás, alacsony oxigénfelhasz-

nálás, piruvát a fô szénforrás, nem esszenciális aminosavak hasznosítása, önálló

és egyféle típusú totipotens sejtek, az anyai genom hatása. A kompakció utáni

állapot anyagcsere szempontjából jelentôsen eltér az elôzô szakasztól. Ennek jel-

lemzôi: magas bioszintetikus aktivitás, jelentôs oxigén felhasználás, glükóz a fô

szénforrás, nem esszenciális és esszenciális aminósavak felhasználása, különbö-

zô típusú sejtek, embrionális genom hatása.

A változó mikrokörnyezet in vitro megvalósítására két-három különbözô ösz-

szetételû, az adott fejlôdési szakasznak megfelelô tápoldatot használunk. Ezt a

módszert szekvenciális tenyésztésnek nevezzük.50 Szinte mindegyik táptalajgyár-

tó cég (Vitrolife, MediCult, Irvine, Cook stb.) kidolgozta saját szekvenciális táp-

talajsorozatát, amelyek kifejlesztéséhez az anya és a preembrió fiziológiai folya-

matainak egyre pontosabb megismerése adta a szakmai alapot. A szekvenciális

táptalajok megjelenése elôtt egyféle táptalajt használtunk a megtermékenyítés-

tôl az embriótranszferig (ET), és ma is létezik a korábbi táptalajok továbbfejlesz-

tett változata. A LifeGlobal cég táptalajának (Global) kifejlesztésénél számítógé-

pes szimplex optimalizálást alkalmaztak.16


A táptalajokat humán szérummal, szérumalbuminnal42 vagy újabban rekom-

bináns albuminnal17 egészítik ki. Az albumin többféle szerepet is játszik: felület-

aktív anyagként segíti az ivarsejtek és preembriók manipulálását, megköti az

esetlegesen elôforduló toxinokat és segíti a preembrió anyagcseréjét. A tápolda-

tokat a megfelelô koncentrációban hozzáadott energiaforrásokon kívül különbö-

zô sókkal, aminósavakkal, antibiotikumokkal és egyéb anyagokkal (pld. EDTA)

egészítik ki.12, 79

Kétféle tenyésztési módszer terjedt el. Az egyik módszernél többlyukú mû-

anyag tenyésztôedényben, 300–500 μl táptalajban történik a tenyésztés, a táptalaj

tetejére általában paraffinolajt rétegeznek. A paraffinolajnak az a szerepe, hogy ki-

védje az ozmolaritás, a pH és a hômérséklet ingadozását a tenyésztés során.93

A mikromanipulációs eljárásoknál pedig megakadályozza, hogy a levegôbôl mik-

roorganizmusok jussanak a tápoldatba. Az inkubátorok kinyitása sajnos mindig

együttjár átmeneti környezeti változásokkal (a CO2-koncentráció, a hômérséklet és

a páratartalom csökken). Napjainkban a legtöbb IVF-centrumban mikrocseppek-

ben (általában 30–50 μl) tenyésztik a preembriókat, egyenként vagy csoportokban

(4-5 preembrió/mikrocsepp) olaj alatt. Mindkét módszernél a táptalajt bizonyos

idôközönként (általában 48 óra) ki kell cserélni elsôsorban a növekvô ammónium-

koncentráció miatt.46 Az egyedi tenyésztés elônye az, hogy minden egyes preemb-

riót külön lehet értékelni. Csoportos tenyésztésnél viszont parakrin és autokrin92

hatások is érvényesülnek, ami jobb szerkezetû preembriókat eredményez.

A spermium in vivo képzôdése és szerkezete

A spermiumok képzôdése a petesejtek éréséhez hasonlóan a pubertáskorban

kezdôdik. A spermiumokat érésük során az ún. Sertoli-sejtek „dajkálják”, ame-

lyek egymáshoz szoros sejtkapcsolattal kötôdnek, kialakítva a vér-here gát szer-

kezeti alapját. A spermiumképzéshez a spermatogoniumok mitotikus osztódása

szolgáltatja a közvetlen elôalakot (B típusú spermatogonium). A diploid spermato-

goniumból képzôdô primer spermatocytából a meiózis elsô szakaszában két

haploid szekunder spermatocyta képzôdik. Ezek kromoszómaszáma ugyan fele

a diploid sejtekének, de a teljes DNS mennyisége megegyezik azokkal, hiszen

minden egyes kromoszóma két testvérchromatidából áll. A meiózis második sza-

kaszában a két chromatida elválik egymástól és az osztódás során képzôdô utód-

sejtekbe (kerek spermatida) vándorol. Ezzel lezárul a spermatogenesis szakasza és

kezdetét veszi a spermiogenesis, melynek során a kerek spermatidából fokozato-

san kialakul a spermium.22

A spermium fejének elsô kétharmadát az ún. acrosomasapka foglalja el,

amely többféle enzimet (hialuronidáz, akrozin, foszfatáz) is tartalmaz. A petesejt

12. Az in vitro fertilizáció laboratóriumi vonatkozásai 169

közelében a spermium átesik az ún. acrosomareakción, melynek során ezek az

enzimek kiszabadulnak és lehetôvé teszik a spermium petesejtbe történô bejutá-

sát. A fejet rövid nyak köti össze a farokkal (flagellum), mely a proximális és dis-

talis centriolumot tartalmazza. A farok középdarabjában található mitochond-

riumhüvelyben helyezkednek el a mitochondriumok, amelyek a mozgáshoz

szükséges energiát szolgáltatják. A mitochondriumhüvelytôl befelé haladva ki-

lenc durva rostot, majd centrálisan 9+2 mikrotubulust találunk. A farok fôda-

rabjában végigfutnak a rostok és mikrotubulusok is, míg a végdarabban csak

mikrotubulusokat találunk.118

A herecsatornákból a spermiumok a mellékherébe kerülnek, ahol további

szerkezeti és fiziológiai érésen mennek át. A mellékherébôl kikerülô spermiu-

mok még nem képesek megtermékenyíteni a petesejtet, ehhez át kell esniük a

kapacitációnak nevezett folyamaton. Ennek helye in vivo körülmények között a

cervicalis nyák, ahol a spermiumok elválnak az ondóplazmától.2 Az ondóplaz-

mától elkülönülô spermiumok felszabadulnak annak inaktiváló szubsztanciáitól,

így alkalmassá válnak az acrosoma reakcióra.1 A spermiumok vándorlása a méh-

üregen keresztül a petevezôbe vezet, ahol kölcsönhatásba kerülnek az epithe-

lialis sejtekkel.94

A spermiumok in vitro kezelése és tenyésztése

A mikroszkópos vizsgálatnál a spermiumkoncentráció, a motilitás és a morfoló-

giai jellemzôk meghatározása történik.5 A WHO által jelenleg elfogadott nor-

málértékek a következôk:

> 20 M/ml spermiumkoncentráció;

50% motilitás;

> 30% normális szerkezetû spermium;

< 1 M leukocyta.

Ezek vizsgálatára fáziskontraszt mikroszkópot és Makler-féle számlálókamrát

használunk.71 Az utóbbi években egyre inkább elterjedt a számítógépes sperma-

analízis (CASA), amelyik objektív mérésre ad lehetôséget.65

A spermiumellenes antitestek21 kimutatására – melyek a spermiumok agglu-

tinációját okozzák – többféle módszer létezik: kevert antiglobulin reakción ala-

puló teszt (MAR), spermiumagglitunációs teszt (SPAT). Elôbbit az ejaculatum-

ból, utóbbit pedig a szérumból (férfi és/vagy nô esetében) történô antitest kimu-

tatásnál alkalmazzák. Szükség esetén különbözô funkcionális teszteket is el lehet

végezni az ondóból. A zona pellucidához való kapcsolódás képességét az ún.

hemizonavizsgálattal lehet elvégezni, melynek során meg nem termékenyült fél-


bevágott petesejtek zona pellucidájával együtt inkubálják a spermiumokat.44

Az acrosoma vizsgálatához fénymikroszkópos80 és különbözô immunfluoresz-

cens módszereket alkalmaznak.27 Az akrozinaktivitást spektrofotometriás mód-

szerrel lehet mérni.43

A spermapreparálás során mesterségesen indukáljuk a kapacitációt az ondó-

plazma elválasztásával.13 Az egyik módszernél (sûrûséggradiens centrifugálás)

inert anyaggal (pld. szilán) burkolt szilika részecskéket használunk.87 A sûrûség-

gradiens gyors eléréséhez a különbözô töménységû oldatokat (általában 90 és

45%) egymásra rétegezzük, majd az oldat tetejére helyezzük az elfolyósodott on-

dót. A másik módszernél (swim-up) az elválasztás alapja a spermiumok mozgás-

képessége.86 Gyenge motilitás és más sejtekkel (pl. leukocyták) erôsen szennye-

zett minták esetében ez a módszer nem alkalmas a spermiumok elôkészítésére.

A feldolgozott spermiumokat a fertilizációnál használt tenyésztôoldattal

megfelelô töménységûre hígítjuk. Hagyományos IVF-eljárásnál petesejtenként

50–150 000 spermiumot szoktunk a fertilizációs oldathoz adni. Alacsony sper-

miumszám, gyenge motilitás, kerek spermatida vagy korábbi sikertelen fertilizá-

ció esetén a megtermékenyítést mikromanipulátor segítségével végezzük (intra-

cytoplasmaticus spermiuminjekció – ICSI, round spermatid injection – ROSI).

Mozdulatlan és gyengén mozgó spermiumok esetében bizonyos esetekben a

mozgás indukálható. A ciklikus adenozin 3’-5’-monofoszfát (cAMP) fontos szere-

pet játszik a flagellum mozgásában részt vevô proteinek tirozinkinázának szabá-

lyozásában.89 A cAMP bontásában résztvevô diészteráz enzimet bizonyos anya-

gok (pld. koffein, pentoxifyllin) gátolják. Sikertelen indukció esetén a mozdulat-

lan, de életképes spermiumok kiválasztására hipoozmotikus duzzasztási tesztet

(HOST) szoktunk alkalmazni.136 Hipoozmotikus oldatban (150 mosm/kg víz) a

mûködôképes membránnal rendelkezô spermiumok farokrésze jellegzetesen

megduzzad. Az így kiválasztott spermiumokkal intracytoplasmaticus spermium-

injekcióval magasabb fertilizációs rátát lehet elérni.74

A preembrió

Fertilizáció

Az eukaryota (sejtmaggal rendelkezô) élôlények életciklusában haploid és di-

ploid szakaszok figyelhetôk meg. A meiózis eredeti funkciója valószínûleg a DNS

szerkezeti hibáinak kijavítása lehetett, hiszen a káros mutációkat a homológ kromo-

szóma egészséges alléljei ellensúlyozzák. Az evolúció során ebbôl fejlôdött ki a

rekombináció, melynek során a testvér chromatidák keresztezéseivel (crossing-

over) újabb genetikai kombináció alakul ki az újonnan képzôdött ivarsejtekben.122


A megtermékenyülés folyamatában a haploid ivarsejtek egyesülésével új

diploid egyed jön létre. A megtermékenyülés helye élettani körülmények között

a petevezetô. A kapacitáción átesett spermiumok hiperaktivált állapotba kerül-

nek, mozgásuk felgyorsul és a mozgás jellege is változik.85 A hiperaktív mozgá-

son kívül a spermium membrán PH-20 proteinjének hialuronidáz aktivitása is

szükséges a cumuluson való áthaladáshoz.69 Valószínüleg a sérült spermiumok

acrosomáiból felszabaduló hialuronidáz is segíti a folyamatot.

A következô lépésben a spermium eljut a zona pellucidához. A kapcsolódás-

hoz intakt acrosomára és normális szerkezetû fejre van szükség. Az acrosoma-

reakció beindításában a zona ZP3 jelû glikoproteinje, valamint a cumulussejtek

által termelt glikoprotein és proteinhez kapcsolt progeszteron szükséges.26

Az acrosomán a zona mannózcsoportjaihoz kapcsolódó receptorok az acroso-

mamembrán lebomlásával a felszínre kerülnek és ezzel a spermium és petesejt

még szorosabban kapcsolódik össze. Az acrosomareakción átesett spermiumból

kiáramló akrozin és egyéb proteolitikus enzimek helyileg emésztik a zona pellu-

cidát, amelyen a spermium így át tud hatolni. Ezzel a spermium eljutott az utol-

só akadályhoz, a petesejt plasmamembránjához.111

A spermium fejének egyenlítôi része képes kapcsolódni a plasmamembrán

apró nyúlványaihoz (microvilli). A kapcsolódás váltja ki a corticalis reakciót,

melynek során a petesejt kérgi részén található membránnal határolt részecskék

(corticalis granulumok) tartalma exocytosissal a perivitellináris térbe ürül. A gra-

nulumok olyan proteinázokat tartalmaznak, amelyek megváltoztatják a zona

glycoproteinjeinek (ZP2, ZP3) szerkezetét, így azon nem képes újabb spermium

átjutni. Ez a védekezô mechanizmus zárja ki a többszörös megtermékenyítés

lehetôségét.33 A spermium és a petesejt plasmamembránja ezután fúzionál és a

spermium feje phagocytosishoz hasonló mechanizmussal lassan bejut az ooplas-

mába.120

Pronucleusok képzôdése

A spermiumban található faktor (oszcillin) aktiválja a petesejtet. A metafázist

fenntartó faktor (MPF) inaktiválása újraindítja a sejtciklust,123 a petesejt befeje-

zi a meiózis második szakaszát. Megjelenik a második sarki test és a petesejt

kromoszómáit membrán veszi körül, kialakítva az anyai elômagot (pronucleus).

A spermium sejtmagjának burka az ooplasmában található faktorok hatására

lebomlik és a dekondenzálódott kromatinból kialakul a férfi elômag. A nôi

pronucleus a második sarki test alatt helyezkedik el, a férfi pronucleus pedig a

penetráció helyén a cortexben.32 A második sarki test megjelenését és a pronu-

cleusok képzôdését a cytoplasma jelentôs átrendezôdése kíséri.97 Az aktiválást


protein foszforiláció/defoszforiláció és Ca2+-oszcilláció kíséri, amely az intracel-

luláris Ca2+-tartalom többszöri, idôben csökkenô amplitúdójú növekedésével

jár.140

Syngamia

A pronucleusok a petesejt centrális részére vándorolnak.130 A syngamia során a

pronucleusok szorosan egymással szemben helyezkednek el. Ezt a folyamatot a

spermium centrosomája irányítja.96 A pronucleusok sarki testekhez viszonyított

orientációja összefüggésben áll a preembriók minôségével.53 A pronuclesusok

membránjai lebomlanak és a két ivarsejt genetikai anyaga fúzionál. Az utóbbi

években a férfi és a nôi pronucleus másfajta kölcsönhatásáról is beszámoltak,

melynek során a férfi és a nôi genom egyetlen diploid pronucleusban egyesült.68

A pronucleusok szerkezete alapján következtetni lehet a zigótából fejlôdô pre-

embrió minôségére.107 A chromatinállomány a syngámiát követôen chromoso-

mákká kondenzálódik és elkezdôdik az elsô mitózisos sejtosztódás.

Sejtosztódás

A peembrió elsô mitotikus osztódásait hasadásnak nevezik. Az elsô három osztó-

dás körülbelül 2,5-3 napot vesz igénybe,36 ezalatt a blasztomerek mérete kb.

28,5%-kal csökken minden osztódási ciklus során.56 A nyolcsejtes preembrió

minden egyes sejtje (blastomer) szerkezetileg és biokémiailag is azonos, belôlük

bármilyen típusú szövet kialakulhat (totipotensek). A preembrió metabolizmusa és proteinszintézise ebben a szakaszban a pe-

tesejt (anyai) információira épül. A preembrió genetikai állománya a nyolcsej-

tes állapot környékén aktiválódik. A hasadásos osztódás szakaszát a szedercsí-

ra (morula) állapot követi, amelyet a kompktálódás folyamata jellemez. Ennek

során a sejtek közötti kapcsolat szorosabbá válik, mikroszkóp alatt nem is le-

het felismerni az egyes sejtek kontúrjait. Ez a szakasz általában a nyolc- és ti-

zenhat sejtes állapot között szokott lejátszódni, a megtermékenyítéstôl számí-

tott harmadik-negyedik napon. A külsô réteg epithelium jelleget ölt, így meg-

szûnik a közvetlen kapcsolat a környezet és a belsô sejtek körül.60 A külsô sejt-

réteg sókat és vizet pumpál az intracelluláris térbe, így fokozatosan kialakul a

blastocoel. Ez a folyamat a negyedik és ötödik osztódás között, tehát a tizen-

hat- harminckétsejtes állapotban játszódik le humán preembriók esetében.

A folyadékkal telt cavum kialakulásával a preembrió eljutott a hólyagcsíra

(blastocysta) stádiumba. A belsô sejtekbôl excentrikusan kialakul az embrionális


csomó, melybôl a késôbbiekben az embrió és a chorion formálódik. A külsô

epithelsejtréteg (trophectoderm) felelôs az implantációért és a placenta kialakí-

tásáért.59

In vitro fertilizáció

A megfelelô hormonális elôkészítés után a petesejteket folliculus aspiratióval

nyerjük, az ovuláció indukció után 35-36 órával. Ultrahangvezérlés mellett az

érett tüszôk tartalmát steril mûanyag csôbe gyûjtjük vákuumpumpa segítségével.

A biológus sztereómikroszkóp segítségével megkeresi a cumulussejtekkel körül-

vett petesejtet és mosás után táptalajba helyezi.

Ezzel párhuzamosan elkezdôdik a spermiumok elôkészítése is. A feldolgozás

utolsó lépésében a spermiumokat megfelelô koncentrációra higítjuk ugyanab-

ban a fertilizációs tápoldatban, amelyben a petesejtet is tenyésztjük. A megter-

mékenyítést általában a folliculusaspiratio után 2,5-5 órával végezzük el.61 Ha-

gyományos IVF-eljárásnál kb. 50–150 000 elôkészített spermiumot cseppentünk

petesejtenként a tápoldathoz.138 A spermium koncentráció emelésével a fertili-

zációs ráta ugyan növelhetô, viszont a preembriók fejlôdési potenciálja csökken.

Az utóbbi években több szerzô is az inszemináció idôtartamának lerövidítését ja-

vasolta. A spermiumok hozzáadása után két órával megtisztították a petesejte-

ket.64 Az így kezelt petesejtekbôl fejlôdô preembriók minôsége és implantációs

rátája jobb volt.

Intracytoplasmaticus spermiuminjekció esetén a spermiumot közvetlenül az

elôzetesen megtisztított (denudeált) petesejt cytoplasmájába injektáljuk. A ferti-

lizáció ellenôrzésére 16–18 órával a megtermékenyítés után kerül sor.

A normálisan megtermékenyült – két pronucleusszal rendelkezô (2PN) – pe-

tesejteket elkülönítjük a meg nem termékenyült és kórosan termékenyült (poli-

ploid) petesejtektôl. A megtermékenyülés másik fontos jele a második sarki test

megjelenése. A normál 2 PN zigóta nem feltétlenül diploid. A petesejt és sper-

mium érése során bekövetkezô hibák miatt az érett ivarsejtek egy része aneup-

loid, vagyis egy vagy több kromoszómából többet vagy kevesebbet tartalmaz. En-

nek gyakorisága a nô életkorának elôreheladtával jelentôsen növekszik.

A triploid (3PN) petesejtek nagyobb része extra vagy diploid spermium behato-

lása miatt keletkezik, a maradék pedig a második sarki test képzôdése nélkül

végbement magosztódás következménye. A petesejtek 3–6%-a 16–18 órával a

megtermékenyítés után csak egy pronucleust tartalmaz.37 Ez nem jelenti bizto-

san a megtermékenyülés elmaradását, kb. 25%-uk néhány órával késôbb normá-

lis két pronucleussal rendelkezik. A férfi és nôi pronucleus képzôdése nem min-

dig szinkrónban történik.


A megtermékenyülés elmaradásának több oka lehet:

a spermium rendellenessége a zona pellucidához kötôdés és az azon keresz-

tül történô áthaladás során,

a petesejt receptorainak hibás szerkezete,

a petesejt cytoplasmás éretlensége;

a chromosomák számbeli eltérése;

korai chromosomakondenzáció (PCC), amikor az éretlen petesejt cytoplas-

más faktorainak hatására a chromatinállomány chromosomaszerû szerkezet-

té alakul.

A zigótából fejlôdô preembriók osztódását általában naponta egyszer ellen-

ôrizzük. 48 órával a megtermékenyítés után általában 2-4 sejtes, 72 órával pedig

6-8 sejtes állapotot lehet megfigyelni. Az osztódás sebességén kívül fontos a pre-

embrió szerkezetének ellenôrzése is, melyre többféle osztályozási rendszer léte-

zik. Ezekben közös, hogy a blastomerek alakja, a cytoplasmában megfigyelhetô

rendellenességek (vacuolum, zárvány, granularitás stb.) és a blastomerekhez

kapcsolódó fragmentumok (sejtmag nélküli cytoplasmás képzôdmények) alap-

ján osztályozzák a preembriókat.9

A preembriók visszaültetése, vagyis az embriótranszfer (ET) a legtöbb IVF-

centrumban általában a harmadik napon történik. A szekvenciális táptalajok el-

terjedésével lehetôség nyílik késôbbi, blastocysta stádiumban történô visszaülte-

tésre is.51 Az ET során a preembriókat (általában kettôt vagy hármat) két levegô-

buborék között kevés tápoldattal együtt vékony mûanyag katéterbe szívjuk fel,

amit ezután felvezetünk a méhüregbe.67

Mikromanipulációs eljárások

Intracytoplasmatikus spermiuminjekció (ICSI)Gyenge minôségû ondó (alacsony spermiumszám, gyenge motilitás, gyenge

szerkezeti jellemzôk) vagy egyéb gátló tényezôk (acrosomahiány, receptorok de-

fektusa) esetén a megtermékenyülés csak úgy következik be, ha a spermiumot

közvetlenül a petesejt cytoplasmájába juttatják.95, 100 Ezt az eljárást intracytoplas-

maticus spermiuminjekciónak nevezik. Az elôkészített spermiumot mechaniku-

san immobilizáljuk (a spermium farkát leszorítják a mûanyag Petri-csésze aljára)

mikropipetta segítségével, majd az elôzetesen enzimatikusan megtisztított/denu-

deált petesejtbe injectáljuk (12.2. ábra). A legtöbb IVF-laborban viszkózus olda-

tot (PVP) használnak a spermiumok mozgásának lassítása érdekében. Ezzel a

módszerrel mellékherébôl és herébôl29, 75, 77, 101, 129 sebészi úton nyert (SMART)

spermiumokkal, sôt kerek spermatidával is54, 73 meg lehet termékenyíteni a pete-


sejteket. A spermiumok mozgása ICSI

esetében csak az életképesség megíté-

lése szempontjából lényeges.

A petesejtek károsodhatnak a tisz-

títás131 és az injectálás35, 38 során, ezért

fontos a megfelelô technikai háttér és

az eljárást végzô biológusok kellô jár-

tassága is. A spermiumképzés zavará-

nak genetikai okai is lehetnek.66 Az Y-

kromoszóma mikrodeléciói esetében a

nemzôképesség zavara fiú utódban

nagy valószínûséggel öröklôdik.19

Asszisztált hatching (AH)In vitro tenyésztés során a zona pellucida keményebbé válhat,108 így annak meg-

nyitásával elôsegíthetô a preembrió implantációja. Az asszisztált hatching során

a zona pellucidán rést nyitunk. Többféle módszer is létezik: mechanikus,14, 128

savas23 és lézer (LAH).25 A beavatkozás elvégzése többféle indikáció alapján tör-

ténhet: vastag zona pellucida (>15 μm), anyai életkor (>35 év), emelkedett

bazális FSH, több sikertelen IVF-ET kezelés. Az utóbbi évek kutatásai szerint in-

kább a zona szerkezeti felépítése befolyásolja a preembrió implantátióját.99

A szakemberek véleménye megoszlik az asszisztált hatching és a monozygota

ikerterhességek közötti korreláció tekintetében.109, 114

Blastomer biopsia (BB), poláris test biopsia (PBB), preimplantációs genetikai diagnózis(PGD)

Az IVF beavatkozás során lehetôség

nyílik a petesejt, illetve a preembrió

beültetés elôtti genetikai (PGD) vizs-

gálatára. Az elsô vagy második sarki

test vizsgálatával (PBB) a petesejt,

a blastomerek (BB) vizsgálatával pe-

dig a preembrió genetikai állományá-

ról kaphatunk információt.

Mindkét eljárásnál az elsô lépés-

ben megnyitjuk a zona pellucidát,

majd speciális mikropipetta segítségé-

vel kieemeljük a sarki teste(ke)t vagy

blastomer(eke)t (12.3. ábra). A sarki


12.2. ábra. Intracytoplasmatikus sper-miuminjekció

12.3. ábra. Blastomer biopszia

test biopsiát a megtermékenyítés elôtt (elsô sarki test) vagy az azt követô elsô na-

pon (második sarki test) végezzük. A sarki test(ek) genetikai vizsgálata a petesejt

genetikai állományáról ad felvilágosítást.135

A preembrió vizsgálatához a blastomereket (egyet vagy kettôt) a harmadik

napon hat-nyolcsejtes állapotban veszik ki. A kettô (PBB és BB) kombinációját is

szokták alkalmazni.70 Az embriótranszfer a negyedik vagy ötödik napon törté-

nik. Blastocysta stádiumban lehetôség van a trophectoderm sejtek biopsiájára,

amelyek vizsgálatával szintén a preembrió genetikai állományáról kapunk infor-

mációt.88

A preimplantációs genetikai diagnózis (PGD) során a DNS vizsgálatához két-

féle módszer közül választhatunk: fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) és

polimeráz láncreakció (PCR), illetve a kettô kombinációja.28, 90 Mivel a vizsgálat-

hoz csak korlátozott számban lehet sejteket nyerni, így a kapott eredmény kevés-

bé megbízható, mint a hagyományos genetikai vizsgálatok esetén.102 Az utóbbi

években jelentôs elôrelépés történt a hatékonyság növelésében, így az alkalma-

zott eljárástól függôen akár 90–98%-ban is eredményes lehet a vizsgálat.116, 55

Mindenképpen javasolt a prenatalis genetikai vizsgálat elvégzése is. Jelenleg el-

sôsorban az alábbi esetekben javasolják PGD elvégzését:112

monogénesen öröklôdô betegségek;

chromosoma rendellenességek: kiegyensúlyozott transzlokáció, strukturális

aberráció;

preimplantációs szûrés (PGS): elôrehaladott anyai életkor, több sikertelen

IVF-ET beavatkozás;

habituális vetélés;

HLA típus meghatározása.

Fragmentáció eltávolítása (FR)A legtöbb preembrióban a blastomereken kívül sejtmag nélküli cytoplasmás le-

fûzôdések (sejtfragmentumok) is képzôdnek. A preembriók értékelésénél fontos

szempont a fragmentumok mennyisége és eloszlása. A fragmentáció érinthet

egy vagy több blastomert. A preembrió térfogatának 20%-át kitevô fragmentá-

ció már jelentôsen csökkenti az esélyt a további fejlôdésre és implantációra.

A fragmentumok eltávolításával bizonyos esetekben elôsegíthetjük a preemb-

rió további fejlôdését.3 Elôször ebben az esetben is meg kell nyitni a zona pellu-

cidát, majd speciális mikropipettával óvatosan fel kell szívni a fragmentumokat.

Elôfordul, hogy azok túl erôsen kapcsolódnak a blastomerekhez, így azokat nem

lehet eltávolítani a blastomerek sérülése nélkül. A fragmentumokkal együtt – ab-

ban az esetben is, ha eltávolítják azokat – a preembrió jelentôs mennyiségû cyto-

plasmát veszít, ami már a blasztociszta stádiumban is kimutathatóan kevesebb

sejtbôl álló preembriót eredményez.139


Krioprezerváció

A mélyfagyasztás elméleti háttereAz IVF-kezelések során beültetésre nem kerülô preembriók és ivarsejtek mélyfa-

gyasztása lehetôvé teszi azok késôbbi idôpontban történô felhasználását. A gya-

korlatban több különbözô módszer alkalmazható az élô sejtek mélyfagyasztására.

Jelenleg elterjedtebb az a módszer, amikor a sejtet elôször több lépésben spe-

ciális krioprotektív oldatban dehidratálják a fagyasztás elôtt. Ennek célja az int-

racelluláris jégképzôdés elkerülése. A fagyasztásnál az adott sejttípusnak megfe-

lelô hûtési sebességet alkalmaznak, ami további vízleadást tesz lehetôvé. Opti-

mális hûtési sebesség mellett elegendô idô áll rendelkezésre a sejten belüli sza-

bad víztartalom minimálisra csökkentéséhez, viszont a fagyasztóoldat növekvô

ozmolaritása még nem fejti ki károsító hatását. A vízleadás sebessége függ a fe-

lület/térfogat arányától és a sejtmembrán vízáteresztô képességétôl. A fagyasztás

károsító hatása tehát kétféle hatáson – intracelluláris jégképzôdés, ozmotikus

stressz – keresztül érvényesül.41, 78 A fagyasztóoldathoz a károsító hatások kivédé-

se érdekében krioprotektív anyago(ka)t kell adni. Ezek egy része (propándiol,

dimetil-szulfoxid, glicerin) méreténél fogva átjut a sejtmembránon (permeábilis

krioprotektánsok). Védô hatásuk egyrészt azon alapul, hogy a membránokhoz

kapcsolódva azokat stabilizálják a növekvô sókoncentrációk mellett, másrészt a

vízmolekulák helyettesítésével gátolják az intracelluláris jégképzôdést. A nem

permeábilis krioprotektánsok (szacharóz) az extracelluláris tér osmolaritását nö-

velve elôsegítik a víz kiáramlását a sejtbôl.

Felengedésnél a sejteket több lépésben rehidratálni kell. A nem permeábilis

krioprotektánsok ilyenkor megakadályozzák a víz túlzottan gyors visszaáramlá-

sát a sejtbe.48

A mélyfagyasztás másik módszere azon alapul, hogy teljes mértékben kiküsz-

öböli a jégkristályok képzôdését az extracelluláris térben is. Ilyenkor a kriopro-

tektánsokat általában lényegesen nagyobb koncentrációban alkalmazzák, rend-

kívül gyors hûtési sebesség mellett.76 A vízmolekuláknak nincs elegendô idejük

kristályszerkezet kialakítására, az oldat üvegszerû állapotban fagy meg, ezért a

módszert vitrifikációnak nevezik.47 A megfelelô hûtési sebességet csak kis térfo-

gat (néhány μl) esetén lehet elérni.

Létezik egy harmadik módszer is, az ultrarapid fagyasztás,127 ami sok tekin-

tetben hasonlít a vitrifikációra. Itt is nagy koncentrációban használják a krio-

protektánsokat és gyorsan hûtik le a mintát. A módszer korlátait az adja, hogy a

magas koncentrációk miatt rövid ideig lehet csak equilibrálni a sejteket a toxi-

cus hatások elkerülése miatt. Az alkalmazott hûtési módszerek miatt (a minta

térfogata nagyobb, mint vitrifikációnál) viszont nem lehet a vitrifikációhoz ha-

sonlóan gyors hômérséklet-csökkenést elérni.


Petesejtek és az ovariumszövet mélyfagyasztásaA petesejtek mélyfagyasztása több problémát is felvet.98 A cytoplasma szerkeze-

te, a membránok integritása a corticalis granulumok stabilitása érzékeny a

dehidratációra.115 A meiotikus orsófonalak is könnyen depolimerizálódnak a hû-

tés hatására. Ennek eredményeként a felengedett petesejtek gyakran károsod-

nak funkcionálisan, ami a fertilizáció és az embrionális fejlôdés zavaraihoz ve-

zet.105 Hagyományos lassú fagyasztási módszerrel fagyasztott petesejteknél a fel-

engedést követôen csak 51,8%-nál lehetett megfigyelni a meiotikus orsófona-

lat.15 Az utóbbi évek kutatási eredményei azt mutatják, hogy a vitrifikáció reális

alternatívát nyújthat az említett problémák kiküszöbölésére. Petesejtek mélyfa-

gyasztásánál propándiol (PROH), etilénglikol (EG), dimetil-szulfoxid (DMSO)

és szacharóz a leggyakrabban alkalmazott krioprotektáns.137 Gondot jelent az is,

hogy erôteljes hormonkezelés hatására is limitált a maximálisan nyerhetô pete-

sejtek száma. Bizonyos betegségek (pl.: hormonszenzitív daganatok) esetén pe-

dig nincs lehetôség hormonális stimulációra sem.

Alternatív lehetôségként az ovárium szövet krioprezervációja adódik.91 A leg-

jobb megoldás az lenne, ha az ovárium szövetbôl in vitro maturációval lehetne

petesejtet érlelni, hiszen néhány mm3 szövet több száz primordiális tüszôt tartal-

maz. Mivel technikailag ezt még nem oldották meg, a mélyfagyasztott szövetet

így eredeti helyére (orthotopic) vagy más helyre (heterotopic) – pl.: kézbôr alá,

hasfal – szokták visszaültetni. Kihordott terhességrôl is beszámoltak már,30 de ez

a módszer sem mûködik még megfelelô hatásfokkal.

A petesejt- és ovariumszövet fagyasztás fô indikációs területét olyan esetek

képezik, amikor valamilyen beavatkozás (mûtét, kemo- vagy radiotherapia)

miatt a reproduktív funkció várhatóan károsodni fog és nincs lehetôség zygota

vagy preembrió mélyfagyasztására.

Jelenleg hazánkban a petesejfagyasztás még kísérleti stádiumban van.

A spermiumok mélyfagyasztásaA spermiumok mélyfagyasztása hosszabb távra tekint vissza.106 A múlt század 50-es

éveiben már korszerû technikával végeztek spermium mélyfagyasztást.113 Krio-

protektánsként ma is elsôsorban glicerint alkalmaznak.58 A mikromanipulációs

megtermékenyítés bevezetése újabb kihívást jelent a szakemberek számára.

Rendkívül alacsony spermiumszám, tesztikuláris spermiumok és kerek sper-

matidák fagyasztásakor a korábban elfogadható 60–70%-os túlélési ráta gyakran

nem elegendô. Ráadásul ezekbôl a mintákból lényegesen rosszabb a felengedés

utáni visszanyerés is.134 A spermiumok felület/térfogat aránya nagy, így a vízle-

adás is gyorsan történik.11 A fagyasztás során bekövetkezô károsodás így sokkal

inkább az ozmotikus stressznek, mintsem az intracelluláris jégképzôdésnek tu-

lajdonítható. Spermiumok esetében az extracelluláris oldat koncentráció gra-


diensének szabályozása,84 illetve a vitrifikáció62 jelenthet megoldást a problémás

esetekben.

A preembriók mélyfagyasztásaAz elsô fagyasztott-felengedett humán preembrió visszaültetését követô szülés126

óta jelentôs fejlôdés figyelhetô meg a preembriók fagyasztási technikájában.

A lineáris (kontrollált hûtési sebesség) fagyasztáson72, 132 kívül az utóbbi években

ezen a területen is a vitrifikáció39 alkalmazása jelent új lehetôséget. A 2 PN stá-

diumban történô fagyasztással is igen jó eredményeket értek el.45 A szekvenciá-

lis tenyésztési módszer alkalmazásával megnôtt az igény a blastocysta stádiumig

fejlôdött preembriók mélyfagyasztására is. Blastocysták fagyasztásánál szintén si-

keresen alkalmazzák a lassú fagyasztási módszert52 és a vitrifikációt is.117 A korai

osztódások szakaszában propándiol és dimetil-szulfoxid, blastocysta stádiumban

pedig glicerin az alkalmazott krioprotektáns általában szacharózzal kombinál-

va.18 Vitrifikációnál leginkább etilén-glikolt használnak permeábilis krioprotek-

tánsként.63

A fagyasztás-felengedés során elôfordul, hogy a preembrióban a blastomerek

egy része megsérül. A részlegesen károsodott preembriók is alkalmasak vissza-

ültetésre, bár a terhességi ráta ebben az esetben alacsonyabb.40 A sérült blasto-

merek eltávolítása javítja a fagyasztott embriótranszfer (FET) esélyeit. A zygóták

és preembriók mélyfagyasztásával egyetlen folliculusaspiratiót követôen több fa-

gyasztott embriótranszfer is kivitelezhetô, ami növeli a kumulatív terhességi rá-

tát. Bizonyos esetekben (pl. súlyos hyperstimulációs szindróma, egyéb szövôd-

mények) nincs lehetôség friss (egy cikluson belüli) embriótranszferre.

Petesejtek in vitro maturációja (IVM)Az IVF-ET beavatkozások során nyert petesejtek egy része éretlen. Az MI pete-

sejtek nagyrésze magától eljut MII érettségi állapotba. PI (GV) petesesejtek ese-

tében szükség van az érési folyamat beindítására. A tápoldathoz ezért megfelelô

koncentrációban humán choriális gonadotropint (hCG) és folliculus stimuláló

hormont (FSH) adnak. Hatásukra a PI petesejtet körülvevô granulosasejtek osz-

tódni kezdenek és ezzel párhuzamosan a petesejt nucleáris és cytoplasmás érési

folyamata is lejátszódik. A folliculusaspirációt a hagyományos IVF-ET beavatko-

záshoz képest korábban, 8–10 mm-es tüszôméret mellett végzik el. A megtermé-

kenyítésre általában egy nappal késôbb kerül sor. A PI petesejtek nagyrésze ad-

digra eljut MII állapotba. Az in vitro maturáció (IVM) alkalmazása alternatív le-

hetôséget jelent reguláris ciklusú nôk spontán ciklusában IVF elvégzéséhez és

PCO-szindrómás páciensek kezelése során is.20, 81


Petesejtek mesterséges aktiválásaElôfordul, hogy a fertilizációs ráta jelentôsen elmarad az elvárttól. Ennek egyik

oka a petesejt aktivációjának hiánya. Ilyen esetekben lehetôség van a petesejtek

mesterséges aktiválására. Az aktiváláshoz általában Ca2+-ionofort (A23187) al-

kalmaznak104. Kato és munkatársai pedig erre a célra donorspermiumot használ-

tak, kerek spermatidával történt megtermékenyítés során. Elsô lépésben meg-

történt a kerek spermatida injectálása a petesejt centrális részébe, majd 30 perc-

cel késôbb a donor spermiumot a petesejt corticalis részébe injectálták. A pronu-

cleusok megjelenése után (kettô általában centrálisan, egy pedig corticalisan) a

donor spermiumból származó pronucleust eltávolították a petesejt corticális ré-

szébôl. PCR analízissel igazolták a pronucleus donor eredetét. A donor sper-

mium ebben az esetben csak az aktiváló faktort szolgáltatta (Kato et al. A new

approach for maturation arrest. Assisted induced activation (AIA) using donor

sperm. Presented ont he 2nd World Congress of A PART, Budapest. 14-17

September: 2000).

Technikai háttér

Steril fülkeAz ivarsejtekkel és preembriókkal történô munkák során alapvetô követelmény

a steril munka. Ehhez horizontális vagy vertikális áramlású lamináris boxokat

használnak, melyekben a baktériumszûrön átvezetett levegô a munkaterület fe-

lett steril levegôáramlást hoz létre.7 A steril körülmények ellenére minimálisra

kell szorítani azt az idôt, amíg a preembrió nyitott tenyésztô edényben tartózko-

dik a légáramban, hiszen a táptalaj ozmolaritása nô, hômérséklete pedig csök-

ken a párolgás miatt.

CO2-inkubátorA CO2-inkubátor szerepe az élettani körülmények biztosítása a tenyésztés során.

Táptalajtól függôen 5–6% CO2-koncentráció mellett, 37 ºC hômérsékleten és

min. 80% relatív páratartalomban tenyésztik a preembriókat.6 A táptalajokban

leggyakrabban bikarbonát puffert alkalmaznak.119 A folyadék- és gázfázis között

az alábbi egyensúlyi állapot jön létre:

NaHCO3+H2O = OH–+Na++H++HCO3– folyadék fázis

CO2+H2O = H2CO3=H++HCO3– folyadék fázis

CO2+H2O+O2+N2 gáz fázis


A legtöbb inkubátor CO2 és levegô keverékét állítja elô. Vannak IVF-laborok,

ahol a légköritôl eltérô atmoszférát használnak a tenyésztéshez. Általában az O2-

koncentrációt szokták alacsonyabbra állítani.34 A mérés módja szerint infravörös

érzékelôs és vezetôképesség mérésen alapuló inkubátorokat különböztethetünk

meg. Utóbbiaknál az aktuálisan mért eredményt befolyásolja a páratartalom is,

ezért kevésbé pontosak.

MikromanipulátorAz ivarsejteken, zygótákon és preembriókon végzett beavatkozásokhoz (ICSI,

LAH, BB stb.) mikromanipulátorokat használunk, amit invert mikroszkópra

szerelnek fel, mivel ezek munkatávolsága nagyobb a normális mikroszkópok-

hoz viszonyítva. A durva beállításokat elektromotorral, a finom beállításokat

pedig olajhidraulikus joystick segítségével végezzük el (12.4. ábra). A mikro-

manipulátor egy-egy oldala egy vagy akár több pipettatartóval is fel lehet sze-

relve. A pipettartók mikroinjektorokhoz kapcsolódnak, amelyekben a mikroc-

savar segítségével nagyon finoman lehet mozgatni az olajat. Az olaj mozgatá-

sával lehet negatív vagy pozitív nyomást kifejteni a mikropipettákban lévô fo-

lyadékoszlopra és így közvetve a sejtekre.31 Hagyományosan a bal oldali pipet-

tával rögzítjük a petesejtet vagy preembriót a mikromanipuláció során. A jobb

oldali pipettatartóba az adott eljárás-

hoz speciálisan kialakított mikropi-

pettát helyezünk.

Fagyasztóberendezések, tárolókJelenleg aaz IVF-programokban törté-

nô mélyfagyasztást a legtöbb centrum-

ban lassú (ekvilibrium) fagyasztási el-

járással végzik. A hômérséklet folya-

matos lassú csökkentését számítógép

vezérli.8 A hûtéshez különbözô hûtô-

közeget lehet használni, legelterjed-

tebb a cseppfolyós nitrogén gôze.

A hûtôközeget az egyik megoldásnál

mágnes szelepen keresztül vezetik a

fagyasztó kamrába a számítógépes

programnak megfelelôen. A másik

megoldásnál a cseppfolyós nitrogén

párolgását szabályozzák számítógép-

pel.124 A minták tárolása cseppfolyós

nitrogénes tárolókban vagy gôzfázisú


12.4. ábra. Mikromanipulátor (1 = elekt-romotor, 2 = hidraulikus joystick, 3 = lé-zermodul)

tárolókban történik. Elôbbieknél lényegesen nagyobb a keresztkontamináció ve-

szélye.125 A mélyfagyasztott sejteket kriogén ampullákban vagy mûszalmában tá-

roljuk.

Mérôeszközök

Ozmométer

Az ozmométer segítségével az oldatok ozmolaritását lehet megmérni. A mérési

elv szerint a fagyáspont vagy a gôznyomás mérésén alapuló készülékeket külön-

böztetünk meg (www.osmolality.com). Az oldott anyag mennyiségétôl függôen az

oldat fagyáspontja és gôznyomása is csökken a tiszta oldószerhez (víz) képest.

Az ivarsejtek és preembriók tenyésztéséhez használt oldatok ozmolaritása

250–290 mOSm/kg víz között van.

pH-mérô

A pH az oldatban levô hidrogénionok koncentráciojának negatív logaritmusa:

pH = –log (H). A semleges kémhatáshoz 7,0 pH érték tartozik, alatta savas, fe-

lette pedig lúgos tartományról beszélünk (www.ph-measurement.co.uk). A pete-

sejtek és preembriók optimális ph-ja 7,4, a tápoldatokban is ezt az értéket kell

tartani. Néhány tized eltérés a pH-értékben a megtermékenyülést és az embrio-

nális fejlôdést is károsan befolyásolja.

Hômérô

Mérési módszer alapján kontakt és nem kontakt hômérôket különböztetünk

meg (www.pyrometer.com). Az IVF laborokban a különbözô berendezések (inku-

bátor, fûthetô tárgyasztal, fagyasztógép) és tápoldatok hômérsékletét hagyomá-

nyos vagy hôelemes hômérôvel rendszeresen ellenôrizzük.

Mikroszkópok

Fénymikroszkóp. A hagyományos fénymikroszkópban a megfelelô nagyítás eléré-

sére két nagyító lencsét (objektív, okulár) alkalmaznak. A teljes nagyítást a két

lencse nagyításának szorzata adja. A kényelmes munkavégzéshez a mikroszkó-


pokat ma már általában két szemlencsével (binokuláris mikroszkóp) szerelik fel.

Többféle optikai konfiguráció (világos látóteres, sötét látóteres, fáziskontraszt

stb.) és technikai megoldás (invert, sztereo, fluoreszcens stb.) létezik

(http://en.wikipedia.org/wiki/Microscopy). A fényforrás, az objektívek és a kon-

denzor ezeknél a mikroszkópoknál a tárgyasztal alatt helyezkedik el. Ilyen mik-

roszkópot használnak a spermiumok és különbözô preparátumok vizsgálatához.

Invert mikroszkóp. Az invert mikroszkóp, ahogy azt a neve is mutatja felépíté-

sében fordítottja a hagyományos mikroszkópnak. A fényforrás és a kondenzor a

tárgyasztal felett, az objektív pedig az alatt helyezkedik el. A nagyobb munkatá-

volság miatt ideális megoldást nyújt a mikromanipulátorok beépítésére. Ilyen

mikroszkópot használnak a különbözô mikromanipulációs eljárásoknál (ICSI,

ROSI, AH, BB, FR stb.) és sok helyen a fertilizáció és a preembriók értékelésé-

nél is.

Sztereomikroszkóp. A binokuláris sztereó mikroszkópokban tulajdonképpen két

mikroszkópot építenek össze, úgy, hogy a két optikai tengely bizonyos szöget zár

be. Ezáltal a jobb és bal szemünkkel eltérô, sztereoszkópikus képet láthatunk.

Ilyen mikroszkópokat használnak a petesejt keresésnél, az embriótranszfernél,

a petesejtek tisztításánál és sok helyen a fertilizáció és a preembriók értékelésé-

nél is.

Fluoreszcens mikroszkóp. A fluoreszcencia jelensége azon alapul, hogy bizonyos

komponensek fényt bocsátanak ki, ha nagyobb energiájú fénnyel világítják meg

ôket. Bizonyos minták rendelkeznek autofluoreszcenciával, a többi esetben vi-

szont fluoreszcens festésre van szükség. A fluoreszcens jel detektálásához külön-

bözô optikai szûrôket alkalmaznak. Ilyen mikroszkópot használnak a FISH mód-

szerrel kivitelezett preimplantációs genetikai vizsgálatoknál.

Mûanyag eszközök, táptalajok

Az ivarsejtek és preembriók in vitro tenyésztéséhez és a tápoldatok preparálásá-

hoz egyszer használatos mûanyag eszközöket használunk. Fontos, hogy csak

olyan mûanyag eszközt alkalmazzunk, amelyik:

nem citotoxikus;

gamma-sterilizált;

nem pyrogen;

sterilen csomagolt;

lehetôség szerint újrazárható csomagolású.


A mûanyag eszközök (pl. Falcon, Nunc) CE jelzéssel vannak ellátva és meg-

felelnek a CAP (College of American Pathologists) és EMDD (European Medical

Device Directive) által támasztott feltételeknek. A legtöbb IVF-centrumban ma

már gyári táptalajokat használnak, amelyek minôségét a mellékelt minôségi

tanusítvány garantálja. Az IVF-eljárásoknál használt mûanyag eszközöket és táp-

talajokat különbözô tesztekkel szokták ellenôrizni (www.vitrolife.com,

www.nuncbrand.com):

egérembrió-teszt;

sejtszám meghatározása blastocystában;

humán spermium túlélési teszt;

cumulussejtek eltávolíthatóságának vizsgálata;

hipoozmotikus duzzasztási teszt;

baktériumendotoxin-teszt;

pH meghatározása;

ozmolaritás meghatározása;

viszkozitás meghatározása;

sterilitás ellenôrzése.

Összefoglalás

Az IVF-beavatkozások sikerének egyik alapfeltétele a megfelelô laboratóriumi

háttér. A jó minôségû táptalajokon, egyszerhasználatos mûanyag eszközökön kí-

vül fontos a korszerû technikai háttér is. Az elmúlt tizenöt év során a mikroma-

nipulációs és fagyasztási eljárások bevezetésével párhuzamosan az alkalmazott

technikai eszközök köre is jelentôsen bôvült. A táptalajok fejlesztésében is jelen-

tôs fejlôdést lehetett megfigyelni. Természetesen jól képzett szakemberekre is

szükség van a jó eredmények eléréséhez. A fejezet szerzôi igyekeztek bemutatni

az IVF-eljárások legfontosabb biológiai és technikai vonatkozásait.

IRODALOM

1. Aitken R.J.: Molecular mechanisms regulating human sperm function. Mol

Hum Reprod 1997; 3(3):169.

2. Alberts B. et al.: Germ Cells and Fertilization. Molecular Biology of the Cell, 2nd

edition, New York: Garland Publishing, 1989, p. 877.

3. Alikani M. et al.: Human embryo fragmentation in vitro and its implications for

pregnancy and implantation. Fertil Steril 1999; 71(5):836.

4. Anderson E. et al.: A correlative microscopical analysis of differentiating ovarian

follicles of mammals. J Morphol 1978; 156(3):339.


5. Andrade-Rocha F.T.: Semen analysis in laboratory practice: an overview of rou-

tine tests. J Clin Lab Anal 2003; 17(6):247.

6. Avery B., Greve T.: Impact of incubator type on the yield of in vitro produced

bovine blastocysts. Acta Vet Scand 1992; 33(4):341.

7. Avis K.E., Levchuk J.W.: Special considerations in the use of vertical laminar-

flow workbenches. Am J Hosp Pharm 1984; 41(1):81.

8. Baartz G., Brock M.A.: A microprocessor-controlled rate controller for use in

cryopreservation. Cryobiology 1979; 16(5):497.

9. Baczkowski T. et al.: Methods of embryo scoring in in vitro fertilization. Reprod

Biol 2004; 4(1):5.

10. Baker T.G.: Oogenesis and ovulation. In: Austin C.R. and Short R.V. (eds.):

Reproduction in Mammals, Book 1: Germ Cells and Fertilization. Cambridge

University Press, 1982; pp. 14.

11. Balogh I. és mtsai.: A spermium mélyfagyasztás technikai kérdései. Magy Androl

2001; 1:54.

12. Bavister B.D.: Culture of preimplantation embryos: facts and artifacts. Hum

Reprod Update 1995; 1(2):91.

13. Berger T. et al.: Comparison of techniques for selection of motile spermatozoa.

Fertil Steril 1985; 43:268.

14. Bernard A. et al.: Erste Erfahrungen mit “Assisted Hatching” in Ungarn. J Fertil

Reprod 1996; 2; 44.

15. Bianchi V. et al.: Meiotic spindle imaging in human oocytes frozen with a slow

freezing procedure involving high sucrose concentration. Hum Reprod 2005;

20(4):1078.

16. Biggers J.D. et al.: Amino acids and preimplantation development of the mouse

in protein free potassium simplex optimized medium. Biol Reprod 2000;

63:281.

17. Bungum M. et al.: Recombinant human albumin as protein source in culture

media used for IVF: a prospective randomized study. RBM Online 2002;

4(3):233.

18. Byrd W.: Cryopreservation, thawing, and transfer of human embryos. Semin

Reprod Med 2002; 20(1):37.

19. Chang P.L. et al.: Y chromosome microdeletion in a father and his four infertile

sons. Hum Reprod 1999; 14(11):2689.

20. Chian R.C. et al.: Pregnancies resulting from in vitro matured oocytes retrieved

from patients with polycystic ovarian syndrome after priming with human cho-

rionic gonadotropin. Fertil Steril 1999; 72:639.

21. Clarke G.N. et al.: Sperm antibodies and human in vitro fertilization. Fertil Ste-

ril 1988; 49:1018.

22. Clermont Y.: Spermatogenesis in man. A study of the spermatogonial popula-

tion. Fertil Steril 1966; 17:705.

23. Cohen J. et al.: Implantation enhancement by selective assisted hatching using

zona drilling of human embryos with poor prognosis. Hum Reprod 1992; 7(5):685.


24. Combelles C.M.H. et al.: Assessment of nuclear and cytoplasmic maturation in

in-vitro matured human oocytes. Hum Reprod 2002; 17(4):1006.

25. Conia J., Voelkel S.: Optical manipulations of human gametes. Biotechniques

1994; 17(6):1162.

26. Cross N.L. et al.: Induction of acrosome reactions by the human zona pellucida.

Biol Reprod 1988; 38(1):235.

27. Cross N.L., Meizel S.: Methods for evaluating the acrosomal status of mam-

malian sperm. Biol Reprod 1989; 41(4):635–41.

28. Delhanty J.D. et al.: Detection of aneuploidy and chromosomal mosaicism in

human embryos during preimplantation sex determination by fluorescent in

situ hybridisation (FISH). Hum Mol Genet 1993; 2(8):1183.

29. Devroey P. et al.: Normal fertilization of human oocytes after testicular sperm

extraction and intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 1994; 62(3):639.

30. Donnez J. et al.: Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved

ovarian tissue. Lancet 2004; 364(9443):1405.

31. Dorogi P.: Microinjection of cells: basic considerations. Am Biotechnol Lab

1993; 11(6):84.

32. Dozortsev D. et al.: Timing of sperm and oocyte nuclear progression after intra-

cytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1995; 10(11):3012.

33. Ducibella T.: The cortical reaction and development of activation competence in

mammalian oocytes. Hum Reprod Update 1996; 2(1):29.

34. Dumoulin J.M. et al.: Effect of oxygen concentration on human in-vitro fertil-

ization and embryo culture. Hum Reprod 1999; 14(2):465.

35. Dumoulin J.M. et al.: Embryo development and chromosomal anomalies after

ICSI: effect of the injection procedure. Hum Reprod 2001; 16(2):306.

36. Edwards R.G. et al.: The growth of human preimplantation embryos in vitro.

Am J Obstet Gynecol 1981; 141(4):408.

37. Eichenlaub-Ritter U. et al.: Recurrent failure in polar body formation and pre-

mature chromosome condensation in oocytes from a human patient: indicators

of asynchrony in nuclear and cytoplasmic maturation. Hum Reprod 1995;

10(9):2343.

38. Eichenlaub-Ritter U. et al.: Manipulation of the oocyte: possible damage to the

spindle apparatus. RBM Online 2002; 5:117.

39. El-Danasouri I., Selman H.: Successful pregnancies and deliveries after a sim-

ple vitrification protocol for day 3 human embryos. Fertil Steril 2001;

76(2):400.

40. El-Toukhy T. et al.: Effect of blastomere loss on the outcome of frozen embryo

replacement cycles. Fertil Steril 2003; 79(5):1106.

41. Farrant J.: Water transport and cell survival in cryobiological procedures. Philos

Trans R Soc Lond B Biol Sci 1977; 278(959):191.

42. Feichtinger W. et al.: The use of synthetic culture medium and patient serum for

human in vitro fertilization and embryo replacement. J In Vitro Fert Embryo

Transf 1986; 3(2):87.


43. Francavilla S. et al.: Sperm acrosin activity and fluorescence microscopic assess-

ment of proacrosin/acrosin in ejaculates of infertile and fertile men. Fertil Steril

1992; 57(6):1311.

44. Franken D.R. et al.: The hemizona assay using salt stored human oocytes: eval-

uation of zona pellucida capacity for binding human spermatozoa. Gamet Res

1989; 22:15.

45. Fugger E.F. et al.: Embryonic development and pregnancy from fresh and cry-

opreserved sibling pronucleate human zygotes. Fertil Steril 1988; 50(2):273.

46. Fukui Y. et al.: Effect of medium renewal during culture in two different culture

systems on development to blastocysts from in vitro produced early bovine emb-

ryos. J Anim Sci 1996; 74(11):2752.

47. Fuller B., Paynter S.: Fundamentals of cryobiology in reproductive medicine.

RBM Online 2004; 9(6):680.

48. Gao D., Critser J.K.: Mechanisms of cryoinjury in living cells. ILAR J 2000;

41(4):187.

49. Gardner D.K. et al.: Environment of the preimplantation human embryo in

vivo: metabolite analysis of oviduct and uterine fluids and metabolism of cumu-

lus cells. Fertil Steril 1996; 65(2):34.

50. Gardner D.K., Lane M.: Culture of viable blastocyst in defined sequential serum-

free media. Hum Reprod 1998; 13(Suppl. 3):148.

51. Gardner D.K., Lane M.: Blastocyst transfer. Clin Obstet Gynecol 2003; 46(2):231.

52. Gardner D.K. et al.: Changing the start temperature and cooling rate in a slow-

freezing protocol increases human blastocyst viability. Fertil Steril 2003; 79(2):407.

53. Garello C. et al.: Pronuclear orientation, polar body placement, and embryo

quality after intracytoplasmic sperm injection and in-vitro fertilization: further

evidence for polarity in human oocytes? Hum Reprod 1999; 14:2588.

54. Ghazzawi I.M. et al.: Reproductive capacity of round spermatids compared with

mature spermatozoa in a population of azoospermic men. Hum Reprod 1999;

14:736.

55. Gianaroli L. et al.: The in vivo and in vitro efficiency and efficacy of PGD for

aneuploidy. Mol Cell Endocrinol 2001; 22:183.

56. Goyanes V.J. et al.: Morphometric categorization of the human oocyte and early

conceptus. Hum Reprod 1990; 5:613.

57. Gregory L. et al.: A study of the cumulus-corona cell complex in in-vitro fertili-

zation and embryo transfer; a prognostic factor of the failure of implantation.

Hum Reprod 1994; 9:1308.

58. Hallak J. et al.: Cryopreservation of human spermatozoa: comparison of TEST-

yolk buffer and glycerol. Int J Fertil Womens Med 2000; 45(1):38.

59. Hardy K. et al.: The human blastocyst: Cell number allocation during late

preimplantation development in vitro. Development 1989; 107:597.

60. Hartshorne G.M., Edwards R.G.: Early embryo development. In: Adashi E.Y.,

Rock J.A., Rosenwaks Z. (eds.): Reproductive Endocrinology, Surgery and Tech-

nology. New York: Lippincott-Raven, 1996; pp. 435.


61. Ho J.Y. et al.: The effect of preincubation period of oocytes on nuclear maturi-

ty, fertilization rate, embryo quality, and pregnancy outcome in IVF and ICSI. J

Assist Reprod Genet 2003; 20(9):358.

62. Isachenko E. et al.: Vitrification of mammalian spermatozoa in the absence of

cryoprotectants: from past practical difficulties to present success. RBM Online

2003; 6(2):191.

63. Kasai M., Mukaida T.: Cryopreservation of animal and human embryos by vitri-

fication. RBM Online 2004; (2):164.

64. Kattera S., Chen C.: Short coincubation of gametes in in vitro fertilization

improves implantation and pregnancy rates: a prospective, randomized, cont-

rolled study. Fertil Steril 2003; 80(4):1017.

65. Knuth U.A., Nieschlag E.: Comparison of computerized sperm analysis with the

conventional procedure in 322 patients. Fertil Steril 1988; 49(5):881.

66. Kónya M. és mtsai.: Y-kromoszóma mikrodeléció kimutatásának és kariotípus

meghatározásának jelentôsége azoospermiás és oligozoospermiás férfiaknál.

Magy Androl 2003; 1:21.

67. Krampl E. et al.: Air in the uterine cavity after embryo transfer. Fertil Steril

1995; 63(2):366.

68. Levron J. et al.: Male and female genomes associated in a single pronucleus in

human zygotes. Biol Reprod 1995; 52(3):653–7.

69. Lin Y. et al.: A hyaluronidase activity of the sperm plasma membrane protein

PH-20 enables sperm to penetrate the cumulus cell layer surrounding the egg.

J Cell Biol 1994; 125(5):1157.

70. Magli M.C. et al.: The combination of polar body and embryo biopsy does not

affect embryo viability. Hum Reprod 2004; 19(5):1163–9.

71. Makler A.: A new chamber for rapid sperm count and motility estimation. Fertil

Steril 1978; 30(3):313–8.

72. Mátyás Sz. és mtsai.: Szülés mélyfagyasztva tárolt preembriók beültetését köve-

tôen. Orv Hetil 1999; 4:187.

73. Mátyás Sz. és mtsai.: Megtermékenyítés kerek spermatida intracitoplazmatikus

injektálásával. Magy Androl: 2000; 3:53.

74. Mátyás Sz. és mtsai.: Mozdulatlan spermiumokkal történt megtermékenyítés

„hypoozmotikus swelling”-teszt segítségével végzett spermiumszelekciót köve-

tôen. Magy Androl 2000; 1:17.

75. Mátyás Sz. et al.: Five years experience with microinjection of testicular sperma-

tozoa into oocytes. Hungary Andrologia 2002; 34:248.

76. Mátyás Sz. és mtsai.: Különleges fagyasztási eljárások: vitrifikáció. Magy Androl

2002; 3:71.

77. Mátyás Sz. et al.: Intracytoplasmic sperm injection with motile and immotile

frozen-thawed testicular spermatozoa (the Hungarian experience). Andrologia

2005; 37:25.

78. Mazur P.: Freezing of living cells: mechanisms and implications. Am J Physiol

1984; 247:C125.


79. Mehta R.H.: Growth of human preimplantation embryos in vitro. RBM Online

2001; 2(2):113.

80. Menkveld R., Kruger T.F.: Evaluation of sperm morphology by light microscopy.

In: Acosta, A.A. and Kruger, T.F. (eds.): Human Spermatozoa in Assisted

Reproduction. Parthenon Publishing, Carnforth, UK, pp. 89:1996.

81. Mikkelsen A.L. et al.: In-vitro maturation of human oocytes from regularly men-

struating women may be successful without follicle stimulating hormone prim-

ing. Hum Reprod 1999; 14:1847.

82. Mikkelsen A.L.: Strategies in human in-vitro maturation and their clinical out-

come. RBM Online 2005; 10(5):593.

83. Mira A.: Why is meiosis arrested? J Theor Biol 1998; 194(2):275.

84. Morris G.J. et al.: A novel approach to sperm cryopreservation. Hum Reprod

1999; 14(4):1013.

85. Mortimer S.T., Mortimer D.: Kinematics of human spermatozoa incubated

under capacitating conditions. J Androl 1990; 11:195.

86. Mortimer D., Mortimer S.T.: Methods of sperm preparation for assisted repro-

duction. Ann Acad Med Singapore 1992; 21(4):517.

87. Mousset-Simeon N. et al.: Comparison of six density gradient media for selec-

tion of cryopreserved donor spermatozoa. J Androl. 2004; 25(6):881.

88. Muggleton-Harris A.L. et al.: Genetic diagnosis using polymerase chain reaction

and fluorescent in-situ hybridization analysis of biopsied cells from both the

cleavage and blastocyst stages of individual cultured human preimplantation

embryos. Hum Reprod 1995; 10(1):183.

89. Nassar A. et al.: Modulation of sperm tail protein tyrosine phosphorylation by

pentoxifylline and its correlation with hyperactivated motility. Fertil Steril 1999;

71(5):919.

90. Navidi W., Arnheim N.: Using PCR in preimplantation genetic disease diagno-

sis. Hum Reprod 1991; 6(6):836.

91. Oktay K. et al.: Cryopreservation of immature human oocytes and ovarian

tissue: an emerging technology? Fertil Steril 1998; 69(1):1.

92. O’Neill C.: Evidence for the requirement of autocrine growth factors for deve-

lopment of mouse preimplantation embryos in vitro Biol Reprod. 1997; 56(1):229.

93. Ozawa M. et al.: Successful pig embryonic development in vitro outside a CO2

gas-regulated incubator: Effects of pH and osmolality. Theriogenology. 2005; 3:21.

94. Pacey A.A. et al.: The interaction in vitro of human spermatozoa with epithelial

cells from the human uterine (fallopian) tube. Hum Reprod. 1995; 10(2):360.

95. Palermo G.D. et al.: Pregnancies after intracytoplasmic injection of single sper-

matozoon into an oocyte. Lancet 1992; 4(340):17.

96. Palermo G.D. et al.: The human sperm centrosome is responsible for normal

syngamy and early embryonic development Rev Reprod 1997; 2(1):19.

97. Payne D. et al.: Preliminary observations on polar body extrusion and pronu-

clear formation in human oocytes using time-lapse video cinematography. Hum

Reprod 1997; 12(3):532.


98. Paynter S.J.: A rational approach to oocyte cryopreservation. RBM Online

2005; 10(5):578.

99. Pelletier C. et al.: Noninvasive polarized light microscopy quantitatively distin-

guishes the multilaminar structure of the zona pellucida of living human eggs

and embryos. Fertil Steril 2004; 81 Suppl 1:850.

100. Rajczy K. et al.: Erfolgreiche Etablierung der Intracytoplasmatischen Spermien

Injektion (ICSI) in Ungarn. J Fertil Reprod 1994; 15:Abstr.

101. Rajczy K. és mtsai.: Terhesség és szülés hereszövetbôl nyert spermiumok pete-

sejtekbe történô injekciózását követôen. Magy Nôorv L 1997; 62:161.

102. Rechitsky S. et al.: Reliability of preimplantation diagnosis for single gene dis-

orders. Mol Cell Endocrinol 2001; 183 Suppl 1:S65.

103. Relucenti M. et al.: Cumulus oophorus extracellular matrix in the human oocyte:

a role for adhesive proteins. Ital J Anat Embryol 2005; 110(2 Suppl 1):219.

104. Rhoton-Vlasak A. et al.: Efficacy of calcium ionophore A23187 oocyte activa-

tion for generating parthenotes for human embryo research. J Assist Reprod

Genet 1996; 13(10):793.

105. Rienzi L. et al.: Meiotic spindle visualisation in living human oocytes. RBM

Online 2005; 10(2):192.

106. Royere D. et al.: Cryopreservation of spermatozoa: a 1996 review. Hum Reprod

Update 1996; 2(6):553.

107. Salumets A. et al.: The predictive value of pronuclear morphology of zygotes

in the assessment of human embryo quality. Hum Reprod 2001; 16(10):2177.

108. Schiewe M.C. et al.: Enzymatic characterization of zona pellucida hardening in

human eggs and embryos. J Assist Reprod Genet 1995; 12(1):2.

109. Schieve L.A. et al.: Does assisted hatching pose a risk for monozygotic twinning in

pregnancies conceived through in vitro fertilization? Fertil Steril 2000; 74(2):288.

110. Schuetz A.W.: Molecular mechanisms controlling cytoplasmic and nuclear ma-

turation in oocytes. Res Reprod 1977; 9(3):3–4.

111. Schwartz P. et al.: Oocyte-sperm interaction in the course of IVF: a scanning

electron microscopy analysis. RBM Online 2003; 7(2):205.

112. Sermon K. et al.: Preimplantation genetic diagnosis. Lancet 2004;

363(9421):1633.

113. Sherman J.K.: Freezing and freeze-drying of human spermatozoa. Fertil Steril

1954; 5(4):357.

114. Sills E.S. et al.: Human zona pellucida micromanipulation and monozygotic

twinning frequency after IVF. Hum Reprod 2000; 15(4):890.

115. Smith G.D. et al.: Developmental consequences of cryopreservation of mam-

malian oocytes and embryos. RBM Online 2004; 9(7):171.

116. Staessen C. et al.: Clinical experience of sex determination by fluorescent in-

situ hybridization for preimplantation genetic diagnosis. Mol Hum Reprod

1999; 5(4):382.

117. Stehlik E. et al.: Vitrification demonstrates significant improvement versus slow

freezing of human blastocysts. RBM Online 2005; 11(1):53.


118. Stevens R.W.: Basic spermatozoon anatomy and physiology for the clinician In:

Acosta A.A., Swanson R.J., Ackerman S.B. (eds.): Human Spermatozoa in As-

sited Reproduction. Baltimore: Williams and Wilkins, 1:1990.

119. Tajik P. et al.: In vitro fertilization of bovine oocytes in a chemically defined,

protein-free medium varying the bicarbonate concentration. Biol Reprod

1994; 50:1231.

120. Talbot P., Chacon R.S.: Ultrastructural observations on binding and membrane

fusion between human sperm and zona pellucida-free hamster oocytes. Fertil

Steril 1982; 37(2):240.

121. Tardini A. et al.: Ultrastructure of the mature human ovocyte. I. Relation be-

tween cells of the corona radiata, zona pellucida and ovoplasm. Arch De Vecci

Anat Patol 1960; 33:281.

122. Tease C. et al.: Patterns of meiotic recombination in human fetal oocytes. Am

J Hum Genet 2002; 70(6):1469.

123. Tesarik J.: Oocyte activation after intracytoplasmic injection of mature and

immature sperm cells. Hum Reprod 1998; 13 Suppl 1:117.

124. Thurston L.M. et al.: Post-thaw functional status of boar spermatozoa cryopre-

served using three controlled rate freezers: a comparison. Theriogenology

2003; 60(1):101.

125. Tomlinson M., Sakkas D.: Is a review of standard procedures for cryopreserva-

tion needed? Safe and effective cryopreservation-should sperm banks and fer-

tility centres move toward storage in nitrogen vapour? Hum Reprod 2000;

15(12):2460.

126. Trounson A., Mohr L.: Human pregnancy following cryopreservation, thawing

and transfer of an eight-cell embryo. Nature 1983; 305(5936):707.

127. Trounson A. et al.: Ultrarapid freezing: a new low-cost and effective method of

embryo cryopreservation. Fertil Steril 1987; 48(5):843.

128. Tucker M.J. et al.: Partial dissection of the zona pellucida of frozen-thawed

human embryos may enhance blastocyst hatching, implantation and pregnncy

rates. Am J Obstet Gynecol 1991; 165(2):341.

129. Ubaldi F. et al.: Results of microsurgical epididymal sperm aspiration (MESA)

ans testicular sperm extraction (TESE) in azoospermic men using intracyto-

plasmic sperm injection (ICSI). Andrologia 1996; 28(Suppl. 1):71.

130. Van Blerkom J. et al.: Nuclear and cytoplasmic dynamics of sperm penetration,

pronuclear formation and microtubule oprganization during fertilization and

early preimplantation development in human. Hum Reprod Update 1995;

1(5):429.

131. Van de Velde H. et al.: Effects of different hyaluronidase concentrations and

mechanical procedures for cumulus cell removal on the outcome of intracyto-

plasmic sperm injection. Hum Reprod 1997; 12(10):2246.


132. Van den Abbeel E. et al.: A randomized comparison of the cryopreservation of

one-cell human embryos with a slow controlled-rate cooling procedure or a ra-

pid cooling procedure by direct plunging into liquid nitrogen. Hum Reprod

1997; 12(7):1554.

133. Veeck L.L.: Oocyte assessement and biological performance. Ann NY Acad Sci

1988; 541:259.

134. Verheyen G. et al.: Quality of frozen-thawed testicular sperm and its preclinical

use for intracytoplasmic sperm injection into in vitro-matured germinal-vesicle

stage oocytes. Fertil Steril 1997; 67(1):74.

135. Verlinsky Y., Kuliev A.: Preimplantation polar body diagnosis. Biochem Mol

Med 1996; 58(1):13.

136. Wang C.W. et al.: Pregnancy after intracytoplasmic injection of immotile sperm

A case report. J Reprod Med 1997; 42(7):448.

137. Wright D.L. et al.: Use of sugars in cryopreserving. RBM Online 2004;

9(7):179.

138. Wun W.S. et al.: Optimal insemination concentration for human in vitro ferti-

lization (IVF). Chin J Physiol 1997; 40(4):227.

139. Xu K., Rosenwaks Z.: The importance of cytoplasm in early embryonic deve-

lopment. J Assist Reprod Genet 1996; 13(3):251.

140. Yanagida K. et al.: Oocyte activation induced by spermatids and the spermato-

zoa. Int J Androl 2000; 23 Suppl 2:63–5.

141. Zamboni L. et al.: Fine morphology of human oocyte maturation in vitro. Biol

Reprod 1972; 7(3):425.

142. Zhuo L., Kimata K.: Cumulus oophorus extracellular matrix: its construction

and regulation. Cell Struct Funct 2001; 26(4):189.


Asszisztált reprodukció és többes terhesség, extrauteringraviditás, heterotop terhességDr. Zádori János

A többes terhességek mind magzati, mind anyai szempontból fokozott kockáza-

túak. Ez egyaránt érvényes ART utáni és természetes úton fogant többes terhes-

ségekre is. Egyes szüléshez viszonyítva a kettes szülés perinatalis mortalitasa

négyszer, míg a hármas szülésé hatszor magasabb.7 Az IVF/ICSI után megszüle-

tô ikrek tízszer nagyobb valószínûséggel születnek meg a 37. terhességi hét elôtt,

és 12-szer nagyobb a gyakorisága annak, hogy a születési súly 2500 gramm alat-

ti legyen. Születésük után több mint négyszer nagyobb a rizikója Neonatalis

Intenzív Centrumba (NIC) kerülésüknek, mint IVF/ICSI utáni egyes újszülöttek-

nek.25 Egyes szülések esetén IVF után 15%-ban fordult elô koraszülés, míg hár-

mas, vagy többes szülés esetén 97%-ban.38 A többes terhességek további kocká-

zatát jelenti a gyakrabban elôforduló alacsony születési súly és növekedési retar-

dáció.23 A gyakrabban elôforduló toxaemia, gesztációs diabetes, szülést követô

vérzés, anaemia jelenti a többes terhességek anyai kockázatait.

Fontos megemlíteni, hogy kettes szülések esetén a perinatális morbiditási és

mortalitási adatok nem térnek el jelentôsen a természetes úton fogant ikerszü-

lésekétôl, amennyiben életkor és kórelôzmény tekintetében egyezô kontrollhoz

kerülnek összehasonlításra.26, 39 Ebben az esetben az ikerterhességgel együtt járó

kockázat, és nem az alkalmazott ART-eljárás eredményezi a rosszabb kimenetelt.

Az emelkedett anyai és perinatális morbiditás és mortalitás, valamint a többes

szüléseket követô alacsony súlyú koraszülöttek ellátása igen komoly anyagi ter-

het jelent az egészségügyi költségvetésnek is.24

Az ART-kezelések célja egészséges gyermekek világra segítése, ami a mester-

ségesen létrehozott többes terhességek esetén veszélybe kerülhet, így elôfordu-

lásukat csökkenteni kell.

ART és többes terhesség

Az asszisztált reprodukciós kezelések célja, hogy emeljék a teherbeesés esélyét.

Az erre alkalmas módszerek (ovulációindukció, intrauterin inszemináció, in vit-

ro fertilizáció) mindegyike a kezeléshez felhasznált hormonok által kiváltott

többszörös peteérés útján emeli az ikerterhességek elôfordulási gyakoriságát.9

11113333....

Az ovulációindukció (OI) és intrauterin inszemináció (IUI) alkalmazása során

észlelhetô többes terhességi arány eléri az IVF-kezelések utáni gyakoriságot,

és körülbelül a többes terhességek feléért felelôs. Több mint 1800 egymást kö-

vetô FSH-stimuláció utáni szülések adatai szerint a kettes szülések 15,6%-ban,

hármas szülések 5,7%-ban fordultak elô.36

OI és IUI esetén a többes terhesség gyakorisága függ a nôi életkortól, a meg-

elôzô sikertelen kezelések számától, a hCG injekció napján UH-vizsgálat során

mért 10 mm fölötti tüszôk számától és a szérum ösztradiolkoncentrációjától. Fia-

tal kor (<32 év), elsô kezelés együtt a többszörös peteéréssel (>3 tüszô) magas

arányban eredményez többes terhességet.6 A multifollicularis ciklust követô IUI

jelentôsen emeli a többes terhességek elôfordulását. Amennyiben rendszeresen

ovuláció igazolható, ismeretlen és/vagy enyhe fokú férfi eredetû meddôség ese-

tén az IUI természetes, monofollicularis ciklusban is elvégezhetô a többes ter-

hesség rizikójának minimalizálása érdekében.12

A tüszôérés gyógyszeres serkentése azonban tovább emeli a terhesség esélyét,

és a legjobb eredményt IUI-kezelés esetén a gonadotrop hormonokkal végzett

stimulált ciklusokban lehet elérni.13 Amennyiben az eredményességet az egyes

szülésekben adjuk meg, a gonadotrop hormonokkal kiegészített stimuláció

egyébként egyértelmû elônye ismeretlen eredetû meddôség esetén végzett IUI

kezelés során jelentôsen mérséklôdik.5 OI és IUI kezelések esetén is indokolt a

személyre szabott, anamnézistôl, életkortól, meddôség feltételezett okától függô

kezelési terv összeállítása, melynek segítségével csökkenthetô az ikerszülések

gyakorisága. Különösen fontos ez annak ismeretében, hogy a hármas szülések

elôfordulása ma már magasabb IUI kezelés után, mint IVF-kezelést követôen.36

IVF és többes terhesség

Az IVF-kezelés is emeli a többes terhességek elôfordulási gyakoriságát. A fellel-

hetô adatok alapján 1998-ban világszerte az IVF-kezelések 27,3%-ban eredmé-

nyeztek ikerszülést és 3,4%-ban hármas vagy többes szülést. Tehát 100 IVF-

kezelést követôen megszületô újszülöttek közül 49 többes szülésbôl származott

(egy négyes szülésbôl, hét hármas szülésbôl, 41 kettes szülésbôl).8 Az Egyesült Ál-

lamokban 2002-ben IVF után megszületett 45 751 újszülött 53%-a többes szülés-

bôl származott. Franciaországban 1986 és 1998 között az IVF-kezelésekbôl meg-

született újszülöttek 5,6%-a származott hármas szülésbôl, de ôk jelentették a

33. hét elôtti koraszülések 30%-át és a perinatális mortalitás 15%-át.8

A korábban a terhességi arány emelése érdekében alkalmazott három, vagy

több preembrió visszahelyezése komoly következményekkel jár. Az Egyesült Ál-

lamokban IVF-kezeléseket követôen 2002-ben regisztrált adatok a természetes


körülmények között bekövetkezô szülések adataira alapuló Hellin-szabályt (min-

den 85. terhességre jut egy ikerszülés, minden 852-re jut egy hármas ikerterhes-

ség) ikerszülés esetében 26 szorosan (31,6%) haladják meg. Hármas szülés IVF

után a természetes elôfordulásnál 380-szor (3,8%) gyakrabban fordult elô.

A többes terhességek elôfordulásának csökkentése kizárólag a visszahelyezett

preembriók számának korlátozásával valósítható meg. Fontos feladat, hogy a

többes terhességek gyakoriságát a sikeresség megtartásával csökkentsük. Meg

kell találni azokat a paramétereket, amelyek alapján elegendô mindössze egy jó

minôségû preembriót visszahelyezni és maximálisan csökkenteni kell azok ará-

nyát, akiknél kettô, vagy három preembriót ültetünk vissza, anélkül, hogy ez az

eredményesség rovására menne.

A megoldás részben a magasabb beágyazódási képességû, jobb minôségû

preembriók létrehozásában rejlik, ami minden intézet számára kihívás. A pe-

tesejt, a megtermékenyült petesejt, az osztódó preembrió megfelelô szakérte-

lemmel végzett morfológiai minôsítése, fejlôdésének folyamatos ellenôrzése

megadja az alapot a legjobb beágyazódási képességû preembrió(k) kiválasztá-

sához.27, 22

Ezt követi az anamnézisen, egyedi prediktív faktorokon alapuló, személyre

szabott, optimális számú preembrió visszahelyezése. Egy-egy ciklus során,

az életkor, az anamnézis (megelôzô terhesség, szülés, IVF-kezelések száma és in-

dikációja), endometriumvastagság18 figyelembe vételével célszerû meghozni a

döntést a transzfer során visszahelyezett preembriók számáról. Az IVF-kezelés-

ben részt vevô pár bevonása a döntési folyamatba elengedhetetlen.

Az eddig megjelent közlemények azt mutatják, hogy az elektív egyes preemb-

riótranszfer mérsékelten csökkenti a terhesség kialakulásának esélyét.24 Megfele-

lô körülmények esetén azonban (kimagasló minôségû preembriók, kedvezô

anyai életkor (<36 év), elsô IVF-kezelés és jó petefészek reakciókészség esetén)

egy preembrió visszahelyezésével is hasonló terhességi arány érhetô el, mint ket-

tô preembrióval, viszont minimálisra csökkenthetô az ikerterhességek ará-

nya.33, 34 Az elektív egyes preembriótranszfer sikeres alkalmazásának feltétele a

jól mûködô preembrió fagyasztási program. Ennek segítségével, finnországi

vizsgálatok szerint, a kumulatív terhességi arány (egy embrió transzfere a friss

ciklusban és egy embrió transzfere fagyasztott ciklusban) elérheti az 50%-ot, míg

a többes terhességek aránya jelentôsen visszaszorítható.35

Ezen eszközök következetes alkalmazásával az IVF-kezeléshez társult egyik

legsúlyosabb szövôdmény a többes terhességek kiugró gyakorisága, jelentôsen

csökkenthetô, de a természetben megfigyelt gyakoriság sajnos nem érhetô el.

Az IVF-eljárás eredményességét a kezeléseket követô egyes szülések vonatkozá-

sában célszerû megadni, mert ez jellemzi legjobban az adott munkacsoport ke-

zeléseinek kimenetelét és annak minôségét.37

13. Asszisztált reprodukció és többes terhesség, extrauterin graviditás, heterotop terhesség 197

ART és extrauterin graviditás, heterotop terhesség

Méhen kívüli terhesség

Méhen kívüli terhességrôl akkor beszélünk, ha az embrió nem a méh üregén be-

lül ágyazódik be és indul fejlôdésnek. A méhen kívüli terhesség (graviditas ext-

rauterina seu ectopica) az életet közvetlenül veszélyeztetô leggyakoribb kórkép

a mindennapi szülészeti-nôgyógyászati gyakorlatban. A méhen kívüli terhesség

létrejöhet a petevezetékben, az ovarium felszínén, a szabad hasüregben. Méhen

belül is létrejöhet kóros beágyazódás azonban, amikor korábbi császármetszés

hegében,21 vagy a cervicalis csatornában ágyazódik be a terhesség.15 Gyakorisá-

ga az összes terhességre vonatkoztatva 0,6–0,8%, szülésekre számítva kb. 1%.

Az asszisztált reprodukciós kezelések (OI, IUI, IVF), emelik a méhen kívüli ter-

hességek gyakoriságát. Az IVF-kezeléseket követôen elôforduló méhen kívüli ter-

hességek elôfordulása 2–5% irodalmi adatok alapján.19, 30, 1

Az elsô IVF-et követô ismert terhesség is méhen kívül ágyazódott be,29 mely

miatt az eljárás igen sok bírálatot kapott és átmenetileg kétségessé vált a próbál-

kozások folytatása is.

Patogenezis

A gyakoribb elôfordulás oka lehet maga a meddôségi probléma és az asszisz-

tált reprodukciós kezelés. Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a pe-

tevezeték korábbi betegségei, megelôzô méhen kívüli terhesség, a petevezeték

korábbi mûtéte és a dohányzás jelentik a legfontosabb rizikó faktorokat.10

Az IVF-kezeléssel összefüggô emelkedett rizikó több tényezôvel magyarázható.

Annak ellenére, hogy a preembriók a méh üregébe kerülnek visszahelyezésre,

további migrációjuk figyelhetô meg. Feltételezhetô, hogy egy károsodott pete-

vezeték nem képes visszajuttatni az esetlegesen elvándorolt preembriókat a

méhüregbe.2 Az ellentétes migrációban szerepet játszhat az ösztradiol magas

szérumszintje, valamint a megváltozott ösztrogén/progeszteron arány is.14

Az ovariumstimuláció és a visszahelyezett preembriók száma is befolyásoló té-

nyezô. A visszahelyezés technikai kivitelezése (túl nagy térfogatú tápoldat, túl-

zott hidrosztatikus nyomás, túl magasra történô transzfer) is fontos oki ténye-

zô lehet. Ultrahangkontroll mellett végzett visszaültetés esetén is megfigyeltek

méhenkívüli terhességet.32 A punkció utáni házasélet is lehet oka a kórkép ki-

alakulásának.


Heterotop terhesség

Abban az esetben, ha egyidejûleg a méhen belül és a méhen kívül is bekövet-

kezik a beágyazódás heterotop terhességrôl (graviditas simultanea) beszélünk.

A heterotop terhesség elôfordulása 1% körüli.31 Elôfordulása emelkedik,

amennyiben több preembrió kerül visszahelyezésre. Az irodalomban gyakran

számolnak be a méhüregen belüli terhesség sikeres kihordásáról a mûtétet kö-

vetôen.4

Diagnózis

A korai diagnózis igen fontos a kórkép biztonságos ellátása szempontjából.

Az IVF-kezelést követôen mindig igazolni kell a terhesség meglétét és meg kell

állapítani annak pontos elhelyezkedését. IVF-kezelés után, a transzfert követô

14. napon elvégzett szérum-béta-hCG meghatározás információt ad a terhesség

létrejöttérôl. A korai méhenbelüli terhességre jellemzô, hogy a szérum-béta-

hCG koncentráció 1,4–2,1 naponként kétszeresére emelkedik. Ezzel szemben a

méhen kívüli terhességre jellemzô, hogy kevesebb hCG-t termel és a serum-hCG

szint nem duplázódik meg kétnaponta.16 A diagnózist nehezítheti azonban,

hogy a normális terhességek 15%-a a szokásostól eltérô duplázódási idôt mutat,

illetve a méhen kívüli terhességek 13%-ában normális duplázódási tendencia

észlelhetô.3 Amennyiben a serum-béta-hCG szint a transzfert követô 16. napon

>295 IU/l, az esetek 90%-ában intrauterin implantáció következett be.11 Spon-

tán létrejött méhen kívüli terhesség esetén diagnosztikus segítséget nyújthat a

szérum progeszteronszint mérése is, mely alacsonyabb értéket mutat mint nor-

mális, méhen belüli terhesség esetén.20 Azonban az IVF-kezelés kapcsán alkal-

mazott magas dózisú luteális támogatás (per os, hüvelyi úton, vagy injekciós ké-

szítményként) csökkentheti a módszer megbízhatóságát.

Az ismételten elvégzett szérum-béta-hCG szint meghatározások igen fontos

eszközt jelentenek, de képalkotó eljárás alkalmazása nélkül lehetetlen a biztos

diagnózis. Korábbi vizsgálatok azt igazolták, hogy amennyiben a hCG-titer már

1000 és 1500 IU/l szintet elér, akkor a méhen belüli terhesség hüvelyi UH-vizs-

gálattal kimutatható.17 Fontos, hogy IVF-kezelés után a koraterhességi szakban a

rendszeres UH vizsgálat lehetôsége meglegyen és célszerûnek látszik, hogy a ke-

zelést végzô IVF munkacsoport a terhesség elhelyezkedésének megállapításáig

mindenképpen kövesse a terheseket. ART-t követôen a hiperstimulált petefész-

kek, a gyakran észlelhetô szabad hasûri folyadék és esetleges heterotop terhes-

ség esetén a méhüregen belüli petezsák megléte különösen megnehezítik a mé-

hen kívüli és a heterotop terhességek tünetek elôtti diagnózisát.


Az IVF-kezelésben sikerrel részt vevô páciensek hüvelyi UH-vizsgálata,

28–35 nappal a preembrió visszahelyezés után méhen belüli terhességet kimu-

tatja. Méhen belüli terhesség hiányában fennáll a méhen kívüli terhesség alapos

gyanúja.

Terápia

A korai diagnózis, a még intakt ectópiás terhesség felismerése esetén, lehetôsé-

get teremt az optimális kezelés megválasztására. A kezelés módja függ a terhes-

ség elhelyezkedésétôl (méhkürtben, intramuralisan, petefészekben, hasûrben,

méhnyakban elhelyezkedô, megelôzô császármetszés hegében beágyazódó ter-

hesség), és terápiája természetesen egyezik a spontán létrejött eseteknél alkal-

mazott módszerekkel (salpingectomia, punctio-infiltratio, salpingotomia, szisz-

temás methotrexat). Heterotop terhesség mûtéti megoldása során gyakrabban

fordulnak elô szövôdmények, alakul ki hypovolemiás sokk és vértranszfúzió

szükségessé válhat.28 Ennek leggyakrabban a késôi diagnózis áll a hátterében.

Heterotop terhességet sokszor csak a méhen kívül elhelyezkedô terhesség ruptu-

rájakor diagnosztizálják.

Összefoglalás

A méhen kívüli terhesség igen változatos tünetekkel jelentkezhet. Sikeres IVF-

kezelés után mindig gondolni kell rá. A korai diagnózis az egyetlen lehetôség,

hogy a lehetô legkisebbre csökkentsük a velejáró morbiditást és mortalitást.

A mai diagnosztikai lehetôségek (pontos szérum β-hCG, progeszteronmeghatá-

rozás, igen jó képfelbontású hüvelyi UH-diagnosztika) hatékonnyá teszik a korai

felismerést és terápiát.

IRODALOM

1. American Society for Reproductive Medicine and Society for Assisted Repro-

ductive Technology: Assisted reproductive technology in the United States: 1999

results generated from the American Society for Reproductive Medicine/Society

for Assisted Reproductive Technology Registry. Fertil Steril 2002; 78:918–931.

2. Bearman D.M. et al.: Heterotopic pregnancy after in vitro fertilization and

embryo transfer. Fertil Steril 1986; 45:719–721.

3. Brinsden P.: A textbook of In Vitro Fertilization and Assisted Reproduction. The

Parthenon Publishing Group. New York, 1999.


4. Chang Y. et al.: An unexpected quadruplet heterotopic pregnancy after bilater-

al salpingectomy and replacement of three embryos. Fertil Steril 2003; 80:218–220.

5. Collins J.: Stimulated intra-uterine insemination is not a natural choice for the

treatment of unexplained subfertility. Current best evidence for the advanced

treatment of unexplained subfertility. Hum Reprod 2003; 18:907–912.

6. Dickey R.P. et al.: Risk factors for high-order multiple pregnancy and multiple

birth after controlled ovarian hyperstimulation: results of 4,062 intrauterine

insemination cycles. Fertil Steril 2005; 83:671–683.

7. The ESHRE Capri Workshop Group: Multiple gestation pregnancy. Hum

Reprod 2000; 15:1856–1864.

8. ESHRE Task Force on Ethics and Law. 6: Ethical issues related to multiple preg-

nancies in medically assisted procreation. Hum Reprod 2003; 18:1976–1979.

9. Fauser B.C. et al.: Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfer-

tility treatment. Lancet 2005; 365:1807–1816.

10. Fernandez H., Gervaise A.: Ectopic pregnancies after infertility treatment: mo-

dern diagnosis and therapeutic strategy. Hum Reprod Update 2004;

10:503–513.

11. Glatstein I.Z. et al.: The predictive value of discriminatory human chorionic

gonadotropin levels in the diagnosis of implantation outcome in in vitro fertili-

zation cycles. Fertil Steril 1995; 63:350–356.

12. Goverde A.J. et al.: Further considerations on natural or mild hyperstimulation

cycles for intrauterine insemination treatment: effects on pregnancy and multiple

pregnancy rates. Hum Reprod 2005; 20:3141–3146.

13. Guzick D.S. et al.: Efficacy of treatment for unexplained infertility. Fertil Steril

1998; 70:207–213.

14. James W.H.: Women’s hormone concentrations and the increasing rates of

ectopic pregnancy. Hum Reprod 1996; 11:233–235.

15. Jozwiak E.A. et al.: Successful resection of a heterotopic cervical pregnancy

resulting from intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2003; 79:428–430.

16. Kadar N. et al.: Further observations on the doubling time of human chorionic

gonadotropin in early asymptomatic pregnancies. Fertil Steril 1990; 54:783–787.

17. Keith S.C. et al.: Serial transvaginal ultrasound scans and beta hCG levels in

early singleton and multiple pregnancies. Fertil Steril 1993; 59:1007–1010.

18. Kovács P. et al.: The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome. Hum

Reprod 2003; 18:2337–2341.

19. Marcus S.F., Brinsden P.R.: Analysis of the incidence and risk factors associated

with ectopic pregnancy following in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum

Reprod 1995; 10:199–203.

20. Matthews C.P. et al.: Serum progesterone levels as an aid in the diagnosis of

ectopic pregnancy. Obstet Gynecol 1986; 68:390–394.

21. Maymon R. et al.: Ectopic pregnancies in a Caesarean scar: review of the medi-

cal approach to an iatrogenic complication. Hum Reprod Update 2004;

10:515–523.


22. Nagy Z.P. et al.: Pronuclear morphology evaluation with subsequent evaluation

of embryo morphology significantly increases implantation rates. Fertil Steril

2003; 80:67–74.

23. Ombelet W. et al.: Multiple gestation and infertility treatment: registration,

reflection and reaction—the Belgian project. Hum Reprod Update 2005; 11:3–14.

24. Pandian Z. et al.: Number of embryos for transfer following in-vitro fertilisation

or intra-cytoplasmic sperm injection. Cochrane Database Syst Rev 2004;

18:CD003416.

25. Pinborg A. et al.: Neonatal outcome in a Danish national cohort of 8602 child-

ren born after in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection: the role

of twin pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83:1071–1078.

26. Pinborg A. et al.: Maternal risks and perinatal outcome in a Danish national

cohort of 1005 twin pregnancies: the role of in vitro fertilization. Acta Obstet

Gynecol Scand 2004; 83:75–84.

27. Sakkas D., Gardner D.K.: Noninvasive methods to assess embryo quality. Curr

Opin Obstet Gynecol 2005; 17:283–288.

28. Soriano D. et al.: Diagnosis and treatment of heterotopic pregnancy compared

with ectopic pregnancy. J Am Assoc Gynecol Laparosc 2002; 9:352–358.

29. Steptoe P.C., Edwards R.G.: Reimplantation of a human embryo and subseqent

tubal pregnancy. Lancet 1976; 1:880–882.

30. Strandell A. et al.: Risk factors for ectopic pregnancy in assisted reproduction.

Fertil Steril 1999; 71:282–286.

31. Tal J. et al.: Heterotopic pregnancy after ovulation induction and assisted reproduc-

tive technologies: a literature review from 1971 to 1993. Fertil Steril 1996; 66:1–12.

32. Tang O.S. et al.: Ultrasound-guided embryo transfer: a prospective randomized

controlled trial. Hum Reprod 2001; 16:2310–2315.

33. Thurin A. et al.: Elective single-embryo transfer versus double-embryo transfer

in in vitro fertilization. NEJM 2004; 351:2392–2402.

34. Thurin A. et al.: Predictors of ongoing implantation in IVF in a good prognosis

group of patients. Hum Reprod 2005; 20:1876–1880.

35. Tiitinen A. et al.: What is the most relevant standard of success in assisted repro-

duction? The value of cryopreservation on cumulative pregnancy rates per single

oocyte retrieval should not be forgotten. Hum Reprod 2004; 19:2439–2441.

36. Tur R. et al.: Risk factors for high-order multiple implantation after ovarian

stimulation with gonadotrophins: evidence from a large series of 1878 consecu-

tive pregnancies in a single centre. Hum Reprod 2001; 16:224–2129.

37. Wennerholm U.B., Bergh C.: What is the most relevant standard of success in

assisted reproduction? Singleton live births should also include preterm births.

Hum Reprod 2004; 19:1943–1945.

38. Wright V.C. et al.: Assisted reproductive technology surveillance–United States,

2002. MMWR Surveill Summ 2005; 4:1–24.

39. Zadori J. et al.: Dilemma of increased obstetric risk in pregnancies following

IVF-ET. J Assist Reprod Genet 2003; 6:216–221.


Asszisztált reprodukció és fejlôdési rendellenességekDr. Zádori János

A természetes úton fogant terhességek esetén a fejlôdési rendellenességek elô-

fordulása 3% körüli.8 A különbözô rendellenességek elôfordulásának gyakorisá-

gára számos tényezô van hatással. A kockázat fokát befolyásolhatja az anyai élet-

kor, a terhesség száma (egyes vagy többes), a terhesség idôtartama (koraszülés

vagy kihordott terhesség), a szülôk által hordozott genetikai állomány, egyes bel-

gyógyászati betegségek (pl.: diabetes mellitus), a terhesség alatt szedett gyógy-

szerek (pl.: antiepileptikum), a terhesség alatti fertôzô betegségek (pl. varicella,

rubeola), káros szenvedélyek (dohányzás, alkohol, kábítószer).

A meddôségi probléma önmagában és az ART (hormonstimuláció, in vitro

sejtkultúra, mikromanipuláció) szintén vezethetnek fejlôdési rendellenességek

kialakulásához. Éppen ezért a megfelelô kezelés megválasztása elôtt mérlegelni

kell annak biztonságát. Az ART eljárásoknak az in vitro fertilizáció a legösszetet-

tebb és meglehetôsen invazív formája, mely a kezdetektôl fogva felvetette az el-

járás biztonságát és esetleges kockázatait. Ezek vizsgálata továbbra is fontos, kü-

lönös tekintettel arra, hogy évente több százezer kezelést végeznek világszerte és

már több mint egymillió gyermek született a kezelések segítségével. Több ország

(pl. Egyesült Államok, Svédország, Dánia) nemzeti regisztereket létesített, ahol

pontosan nyomon követhetô a fejlôdési rendellenességek elôfordulása, megosz-

lása.

Ovulációindukció és/vagy intrauterin inszemináció (IUI) után gyakrabban

fordulnak elô fejlôdési rendellenességek.21 Az IUI-kezelések és az IVF-kezelések

kimenetelét összehasonlító vizsgálatok száma csekély, de egy közelmúltbeli

elemzés eredménye arra utal, hogy talán a meddô populáció már magában mér-

sékelten fokozott perinatológiai kockázatot jelent, hiszen nem találtak jelentôs

eltérést IUI és IVF utáni szülések adataiban.9 Az eredmény alapján feltételezhe-

tô, hogy az IVF során alkalmazott laboratóriumi eljárások hatása az újszülöttek

egészségi állapotára és a terhesség kockázataira kevésbé jelentôs, mint maga a

meddôségi probléma. Az IVF-kezelések utáni terhességek, szülések magasabb

életkorban következnek be, mint az elsô szülések átlagos idôpontja. Az IVF-

kezelések utáni szülések adatait értékelve kimutatható, hogy a többes szülések

gyakorisága, a koraszülés,11 a növekedésben retardált újszülöttek száma („small

for gestational age”, SGA)19 és a mûtétes szülések aránya megemelkedik.23

11114444....

A fejlôdési rendellenességek felismeréséhez elengedhetetlen az egységes

diagnosztikus kritériumok használata. A congenitalis anomáliákat két nagyobb

csoportra, maior malformációkra (funkcióromlással járó, életminôséget rontó

eltérések, illetve sebészi korrekcióra szoruló rendellenességek) és minor malfor-

mációkra (pl. haemangiomák, naevusok) lehet osztani. Az utóbbiakról lényege-

sen kevesebb adat áll rendelkezésre, hiszen a diagnosztika kritériumai kevésbé

pontosak, és feltételezhetô, hogy természetes úton fogant terhességek esetén

egy részük nem is kerül rögzítésre.3 A fejlôdési rendellenességek meghatározá-

sánál és osztályozásánál azonos módon kellene eljárni minden országban és

egészségügyi intézményben. Ezt segítené a nemzetközileg elfogadott és rendsze-

resen karbantartott, frissített kódrendszer széleskörû bevezetése (International

Classification of Diseases).18 A jövôben a fejlett egészségügyi rendszerrel rendel-

kezô országok számára elengedhetetlenül fontos, hogy adatbázisokat hozzanak

létre, melyek azonos elvek szerint osztályozzák a különbözô kórképeket. Ezáltal

a vizsgálatok során több ország adatait lehetne együtt elemezni és összehasonlí-

tani.

A tanulmányok kapcsán mindig problémát jelent a kontrollcsoport megvá-

lasztása. Az elemzések során vagy matematikai korrekciót szükséges alkalmazni,

vagy az adatokat életkor és anamnézis tekintetében illesztett kontroll csoporthoz

kell viszonyítani. A fejlôdési rendellenességek elôfordulását befolyásoló ténye-

zôk sajnos a különbözô vizsgálatok során nem egyformán kerülnek megemlítés-

re és kontrollra, ezért a tanulmányok eredményeit fenntartásokkal kell kezelni.

Fejlôdési rendellenességek és IVF

A fejlôdési rendellenességek tekintetében ellentmondó eredményekrôl számol-

nak be az egyes kutatócsoportok, azonban egy 2005-ös metaanalízis azt találta,

hogy az IVF-kezelés során elôforduló fejlôdési rendellenességek gyakorisága 4%

az átlag populációban megfigyelhetô 3%-kal szemben.15 Amennyiben a neona-

tológiai kimenetel vizsgálata során az újszülötteket azonos anamnézisû és korú,

természetes úton teherbeesô nôk gyermekeivel hasonlítjuk össze, a különbség

csökken.3, 33 Dániában elvégzett, több mint 8000 IVF és ICSI utáni egyes és ket-

tes szülés adatait feldolgozó vizsgálat szerint a súlyos fejlôdési rendellenességek

gyakorisága ikerszülés esetén 4,0% és egyes szülés esetén 3,7%.30 Az összes fejlô-

dési rendellenesség (minor anomaliák és súlyos fejlôdési rendellenességek)

együttes elôfordulása ikreknél 7,4%, egyes szülés esetén pedig 5,5%.30 A súlyos

fejlôdési rendellenességek elôfordulása és manifesztációja függ a vizsgálat idô-

pontjától (újszülött, kisgyermek, felnôtt) és területenként is eltérô értéket mutat.

Igen nagy esetszámot vizsgálva (16 280 IVF utáni újszülött adatai alapján) svéd-


országi vizsgálatok során 5% feletti gyakoriságot mutattak ki20 újszülöttkorban.

A fejlôdési rendellenességek megoszlása sem mutat egységes képet. A svédorszá-

gi vizsgálat során emelkedett gyakoriságot észleltek idegrendszeri, emésztôrend-

szeri fejlôdési rendellenességek, omphalokele és hypospadiasis esetében. Ösz-

szességében azonban a kockázat nem emelkedett jelentôsen és a nagy esetszámú

vizsgálat is biztonságosnak találta az eljárást.

Fejlôdési rendellenességek és ICSI

Intracytoplasmaticus spermium injekció (ICSI) alkalmazása, amelynek során a

fertilizációt létrehozó spermium nem természetes szelekció eredményeképpen

választódik ki és mesterségesen, mikromanipulációs módszerrel kerül bejuttatás-

ra a cytoplasmába, újabb kockázati faktorokat is felvet. Ennek ellenére nagy eset-

számú vizsgálatok és metaanalízisek egyaránt arra utalnak, hogy a súlyos fejlô-

dési rendellenességek gyakorisága nem emelkedik jelentôsen az IVF-kezelés utá-

ni újszülöttekhez viszonyítva.28 További kockázati faktort jelenthet, ha hereszö-

vet kimetszésbôl történik a kezelés, különösen nem obstruktív azoospermia ese-

tén. Ennek ellenére egy németországi prospektív, multicentrikus vizsgálat sze-

rint ICSI módszer alkalmazása esetén, sem a hímivarsejt nyerés módja (ejacula-

tum, here, mellékhere), sem pedig az ejaculatumban található spermiumok szá-

ma nem befolyásolta a súlyos fokú fejlôdési rendellenességek elôfordulási

gyakoriságát.29 Tehát pillanatnyilag nincs meggyôzô bizonyíték arra nézve, hogy

az ICSI eljárás lényegesen magasabb veleszületett fejlôdési rendellenesség gya-

korisággal járna, alkalmazni mégis körültekintôen és csak szükséges esetben in-

dokolt.

Kromoszómaeltérések és ICSI

Ismert, hogy ICSI utáni újszülöttek között gyakrabban fordul elô kromoszó-

maeltérés; a de novo kromoszómaeltérések gyakorisága 0,5–1,6% közötti, szemben

a 0,2–0,5% közötti átlagos elôfordulási aránnyal.5 Valószínûnek tûnik, hogy a kro-

moszóma eltérések magasabb elôfordulási aránya azonban nem a módszer követ-

kezménye, hanem jelentôs részben szülôi hatások okozzák. A kromoszóma eltéré-

sek gyakorisága korrelációt mutat a spermiogram paraméterekkel is (koncentráció

és motilitás). Az örökölt kromoszómaeltérések is magasabb arányban fordulnak

elô ICSI alkalmazása esetén (1,4%), mint spontán terhességekben (0,3–0,4%).31

Ez az emelkedés nem meglepô, ugyanis ICSI-kezelésre váró párok esetén már ko-

rábban megfigyelték, hogy gyakrabban észlelhetô kromoszómaeltérés.

14. Asszisztált reprodukció és fejlôdési rendellenességek 205

Kimutatható továbbá, hogy ismeretlen eredetû súlyos fokú oligozoospermia

(<5 mill./ml), illetve nem obstruktív azoospermia esetén a kromoszóma eltéré-

sek, az Y-kromoszóma mikrodeléciók (AZFa, AZFb és AZFc régió; AZF: azoosper-

mia faktor), valamint CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regula-

tor) mutációk magasabb arányban fordulnak elô.1, 16 Emellett ismert, hogy a ki-

mutatott deléciók igen nagy valószínûséggel fiú utód esetén öröklôdnek, így a

fiú utódok infertilitási problémával fognak szembesülni. Mindezek alapján sú-

lyos oligozoospermiás és ismeretlen eredetû nem-obstruktív azoospermiás, ICSI

kezelésre váró személyeknél javasolt a kezelések megkezdése elôtt a házaspár

részletes felvilágosítása, karyotipizálás és Y-kromoszóma mikrodeléció ellenôrzés.

Imprinting eltérések és IVF

Genomikai imprinting az a folyamat, melynek során bizonyos gének monoalle-

likusan expresszálódnak a szülôi eredettôl függôen. Ezen öröklôdési folyamatot

az imprinting kontroll régiók (ICR) metilációs foka szabályozza.

Közelmúltbeli vizsgálatok felvetik annak a lehetôségét, hogy a beágyazódás

elôtti idôszak, mely IVF esetén ex vivo, mesterségesen létrehozott körülmények

között telik el, környezeti tényezôk révén megváltoztathatja egyes gének aktivá-

cióját és ezáltal bizonyos géncsoportok imprinting státusát is. Kompaktálódás

után a környezeti tényezôk már kevésbé befolyásolják a génexpressziót.12

Természetesen az IVF utáni gyermekek ettôl függetlenül egészségesek, még-

is az eljárás segítségével bizonyos biológiai szûrômechanizmusok kikapcsolásra

kerülnek, illetve ezzel együtt az ivarsejtek és a korai embrionális fejlôdés idôsza-

kában a preembrió bizonyos környezeti stresszhatásoknak van kitéve. Ezen kör-

nyezeti hatások (hormonok és tápoldatok) és a meddô párok saját genetikai ál-

lománya együttesen hatással lehet az olyan epigenetikus folyamatokra, melyek a

beágyazódást, lepény kialakulást és a magzati növekedést szabályozzák.17 Nagy-

számú ilyen gén játszik szerepet a magzat növekedésében és fejlôdésében. Nem

lehet kizárni, hogy az IVF után gyakrabban észlelt növekedési retardált újszülöt-

tek esetén is szerepet játszik ez a mechanizmus.

Vizsgálatok során felmerült, hogy gyakrabban fordulnak elô egyébként igen

ritka imprinting eredetû kórképek ICSI után, úgymint Beckwith–Wiedemann-,14

Prader–Willi- és Angelman-szindróma.4, 25 Ezen megállapítások igazolása vagy

megcáfolása igen nehéz, hiszen például az Angelman-szindróma elôfordulása

1:300 000, tehát több országra kiterjedô multicentrikus vizsgálatok lennének

szükségesek ennek eldöntéséhez.


Anyai kockázatok

Az emlô-, uterus- és ovariumcarcinoma mind gyakori daganatos betegségek nôk

között. Közismert, hogy hormonális és reprodukcióval összefüggô faktorok sze-

repet játszanak az etiológiájukban. Korai menarche, késôi menopauza, nulligra-

viditás, laktáció hiánya, családi halmozódás, 65 év feletti kor, bizonyos genetikai

mutációk (pl.: BRCA 1 és 2), és menopauzában alkalmazott hormonterápia

mind emelik az emlôcarcinoma elôfordulásának kockázatát. Obesitas, rendszer-

telen ciklusok, ösztrogén, korai menarche és késôi menopauza emelik, míg fo-

gamzásgátló tabletta használata csökkenti az endometrium rosszindulatú daga-

natának elôfordulását. Hasonló tényezôknek van negatív (korai menarche, késôi

menopauza, genetikai rendellenességek), illetve protektív (terhesség, laktáció,

orális anticoncipiens szedése) szerepe az ovariumcarcinoma etiológiájában.

Meddô nôk között, elsôsorban az ovulációs zavarban szenvedôk és endometrio-

sissal diagnosztizált páciensek között, magasabb az ovariumcarcinoma elôfordu-

lásának valószínûsége.

Jogosan merül fel a kérdés, hogy a fertilitás érdekében alkalmazott készítmé-

nyek (clomiphen-citrat, gonadotrop hormonok) emelhetik-e a reprodukcióban

részt vevô szervek daganatos betegségeinek elôfordulási gyakoriságát. Francia-

országban végzett, több mint 6000 meddôségi kezelésen átesett nô és több mint

90 000 kontrollszemély 10 éves prospektív, utánkövetéses vizsgálata az emlô

rosszindulatú daganata tekintetében, nem mutatott szignifikáns kockázat

emelkedést.13 5500 meddôség miatt kezelt nô, minimum 8 éves utánkövetéses

vizsgálata során, emlô, méhtest és petefészek rosszindulatú daganatai tekinteté-

ben nem találtak szignifikáns eltérést a nemzeti regiszter adataihoz viszonyítva.10

Tíz ausztráliai IVF-centrum összesített adataira támaszkodó, 20 000 hormon-

stimuláción átesett nô utánkövetéses vizsgálata során, a kezelést követô 12 hó-

napban magasabb arányban észleltek emlô és méh daganatot, mint az életkor

specifikus adatok alapján várható volt, annak ellenére, hogy a hosszabb távú

utánkövetésnél már nem volt jelentôs eltérés.32

Az Egyesült Államokban végzett retrospektív vizsgálat szerint clomiphen-cit-

rát kezelés többszöri ismétlése dózisfüggôen emelheti a méhtest daganatok elô-

fordulási gyakoriságát, különösen túlsúlyos és nem szült nôk esetén.2 Nagy eset-

számú, prospektív, hosszú utánkövetésû, más daganatra prediszponáló tényezôk

(pl.: családi anamnézis, paritás, életmód, dohányzás) tekintetében is illesztett

kontrollvizsgálatok nélkül a feltételezett kapcsolat nehezen igazolható. Fontos

lenne megvizsgálni a meddôségi problémával jelentkezô, de hormonális kezelést

végül nem kapó nôk esetében is a daganatok elôfordulási gyakoriságát. A jelen-

leg hozzáférhetô adatok alapján kisfokú, de a vizsgálatok többsége esetében

nem szignifikáns emelkedés észlelhetô7, 22, 26 a hormonális kezeléseket követôen.


Figyelemre méltó, hogy több tanulmány is az ún. borderline ovariumda-

ganatok elôfordulásának nagyobb kockázatát írta le ovulációindukció után. Mi-

vel a legtöbb daganat kialakulása hosszú folyamat eredménye, ezt az információt

nem lehet figyelmen kívül hagyni. Az emlô, az uterus és az ovariumok rosszin-

dulatú megbetegedései jellemzôen idôsebb korban jelentkeznek. A meddôségi

kezelésen átesett páciensek most lépnek ebbe a korba, ezért szoros nyomon kö-

vetésük igen fontos. A carcinogenesisre gyakorolt hatás tekintetében még nem

áll kellô mennyiségû bizonyíték a rendelkezésre, mely alapján jól elkülöníthetô-

ek lennének egymástól a különbözô ovulációindukciós kezeléseknek és magának

a szubfertilitásnak a hosszú távú következményei.

Távlati kockázatok

Fontos követni az IVF utáni újszülöttek gyermekkori fejlôdését is. Egyes szülése-

ket követôen elvégzett vizsgálatok arra utalnak, hogy IVF-kezelés után született

gyermekek életének elsô öt évében gyakrabban fordult elô kórházi felvétel, mû-

tét és kezelést igénylô gyermekkori betegség. Ebben esetleg szerepet játszhat a

fokozott szülôi aggódás is. Az öt éves korban elvégzett vizsgálatok egyéb jelentôs

eltérést nem igazoltak.6 Szellemi fejlôdés és intelligencia összehasonlító vizsgá-

latok nem találtak jelentôs eltérést a természetes úton fogant gyermekekhez vi-

szonyítva.27

Nagyon nehéz az IVF-ET kezeléseket követôen létrejött terhességek általános

rizikóját megadni, hiszen ahány eset, annyiféle kiindulási probléma és meddô-

ségi ok. Elengedhetetlen azonban a neonatológiai adatok további elemzése és az

utánkövetéses vizsgálatok folytatása, hiszen csak ezek segítségével kaphatunk

pontosabb képet minden új eljárás biztonságáról. Súlyos fokú férfi eredetû med-

dôségi problémánál indokolt a részletes családi anamnésis, urológiai-androló-

giai vizsgálat, karyotipizálás, Y-kromoszóma mikrodeléció-vizsgálat, azoosper-

mia esetén CFTR mutáció ellenôrzéssel kiegészítve. Amennyiben az eredmé-

nyek és a házaspár döntése alapján a kezelés elvégzésre kerül, a körülmények fi-

gyelembevételével prenatalis diagnosztika is szóba jön. A jövô útját jelentheti a

preimplantációs genetikai diagnosztika további fejlôdése, melynek segítségével

a szülôk által hordozott transzlokációk, súlyos következményekkel járó

monogénes betegségek embrionális korban kiszûrhetôek és ezáltal kialakulásuk

megelôzhetô. Az eljárás biztonságát azonban mindössze néhány ezer gyermek

megszületése után nehéz értékelni.24


Összefoglalás

IVF-kezelések után a fejlôdési rendellenességek elôfordulása a jelenlegi irodal-

mi adatok alapján 4% a természetben elôforduló 3% helyett. Ennél súlyosabb

problémát jelent a többes szülésekbôl származó kis súlyú koraszülöttek ellátása

és késôi szövôdményeik kezelése.

IVF-kezelés elôtti genetikai konzílium és prenatalis diagnosztikai vizsgálat fel-

ajánlása mindenképpen indokolt a súlyos fokú oligozoospermia (<5 mill./ml) és

azoospermia esetén végzett ICSI, TESE-ICSI kezelések esetén. A magasabb

anyai életkor miatt különösen fontos a modern szûrômódszerek alkalmazása.

A terhesség 1. és 2. trimeszterében végzett ultrahangszûrés, biokémiai markerek

alkalmazása és szükség esetén a magzat citogenetikai vizsgálata ma már képes a

súlyos fejlôdési rendellenességek többségének kiszûrésére. A meddôség miatt al-

kalmazott hormon stimulációk hatása az évekkel késôbb kialakuló rosszindulatú

emlô, petefészek- és méhdaganatokra jelenleg nem zárható ki, de az irodalmi

adatok alapján szignifikánsan megemelkedett kockázat csak bizonyos betegcso-

portok esetén észlelhetô. Az IVF-kezelés kockázatai az elérhetô eredményhez ké-

pest alacsonyak, de a kezelésre szoruló párok pontos tájékoztatása a mérsékelten

emelkedett rizikótényezôkrôl elengedhetetlen.

IRODALOM

1. Aittomaki K. et al.: Safety issues in assisted reproduction technology: should

ICSI patients have genetic testing before treatment? A practical proposition to

help patient information. Hum Reprod 2004; 19:472–476.

2. Althuis M.D. et al.: Uterine cancer after use of clomiphene citrate to induce ovu-

lation. Am J Epidemiol 2005; 161:607–615.

3. Anthony S. et al.: Congenital malformations in 4224 children conceived after

IVF. Hum Reprod 2002; 17:2089–2095.

4. Arnaud P., Feil R.: Epigenetic deregulation of genomic imprinting in human

disorders and following assisted reproduction. Birth Defects Res C Embryo

Today 2005; 75:81–97.

5. Bonduelle M. et al.: Prenatal testing in ICSI pregnancies: incidence of chromo-

somal anomalies in 1586 karyotypes and relation to sperm parameters. Hum

Reprod 2002; 17: 2600–2614.

6. Bonduelle M. et al.: A multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-

old children conceived after intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertiliza-

tion and natural conception. Hum Reprod, 2005; 20:413–419.

7. Brinton L.A. et al.: Ovulation induction and cancer risk. Fertil Steril 2005;

83:261–274.


8. Centers for Disease Control and Prevention-United States: Birth Defects 2005.

9. De Sutter P. et al.: Comparison of outcome of pregnancy after intrauterine

insemination (IUI) and IVF. Hum Reprod 2005; 20:1642–1646.

10. Doyle P. et al.: Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in

the UK. Hum Reprod 2002; 17:2209–2213.

11. Filicori M. et al.: Impact of medically assisted fertility on preterm birth. BJOG

2005; 112. Suppl.1:113–117.

12. Gardner D.K., Lane M.: Ex vivo early embryo development and effects on gene

expression and imprinting. Reprod Fertil Dev 2005; 17:361–370.

13. Gauthier E. et al.: Breast cancer risk associated with being treated for infertility:

results from the French E3N cohort study. Hum Reprod 2004; 19:2216–2221.

14. Gosden R. et al.: Rare congenital disorders, imprinted genes, and assisted re-

productive technology. Lancet 2003; 361:1975–1977.

15. Hansen M. et al.: Assisted reproductive technologies and the risk of birth de-

fects–a systematic review. Hum Reprod 2005; 20:328–338.

16. Hopps C.V. et al.: Detection of sperm in men with Y chromosome microdele-

tions of the AZFa, AZFb and AZFc regions. Hum Reprod 2003; 18:1660–1665.

17. Horsthemke B., Ludwig M.: Assisted reproduction: the epigenetic perspective.

Hum Reprod Update 2005; 11:473–482.

18. International Classification of Diseases, jelenleg hatályos: ICD-9-CM.

19. Jackson R.A. et al.: Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertiliza-

tion: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2004; 103:551–563.

20. Kallen B. et al.: In vitro fertilization (IVF) in Sweden: risk for congenital mal-

formations after different IVF methods. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol

2005; 73:162–169.

21. Kallen B. et al.: Neonatal outcome in pregnancies from ovarian stimulation.

Obstet Gynecol 2002; 100:414–419.

22. Klip H. et al.: Cancer risk associated with subfertility and ovulation induction:

a review. Cancer Causes Control 2000; 11:319–344.

23. Kozinszky Z. et al.: Risk of cesarean section in singleton pregnancies after as-

sisted reproductive techniques. J Reprod Med 2003; 48:160–164.

24. Kuliev A., Verlinsky Y.: Preimplantation diagnosis: a realistic option for assisted

reproduction and genetic practice. Curr Opin Obstet Gynecol 2005;

17:179–183.

25. Kurinczuk J.J.: Safety issues in assisted reproduction technology. From theory to

reality–just what are the data telling us about ICSI offspring health and future

fertility and should we be concerned? Hum Reprod 2003; 18:925–931.

26. Land J.A., Evers J.L.: Risks and complications in assisted reproduction tech-

niques: Report of an ESHRE consensus meeting. Hum Reprod 2003;

18:455–457.

27. Leslie G.I. et al.: Children conceived using ICSI do not have an increased risk

of delayed mental development at 5 years of age. Hum Reprod 2003;

18:2067–2072.


28. Lie R.T. et al.: Birth defects in children conceived by ICSI compared with child-

ren conceived by other IVF-methods; a meta-analysis. Int J Epidemiol 2005;

34:696–701.

29. Ludwig M., Katalinic A.: Pregnancy course and health of children born after

ICSI depending on parameters of male factor infertility. Hum Reprod 2003;

18:351–357.

30. Pinborg A. et al.: Neonatal outcome in a Danish national cohort of 8602 child-

ren born after in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection: the role

of twin pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83:1071–1078.

31. Van Steirteghem A. et al.: Follow-up of children born after ICSI. Hum Reprod

Update 2002; 8:111–116.

32. Venn A. et al.: Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation.

Lancet 1999; 354:1586–1590.

33. Zadori J. et al.: The incidence of major birth defects following in vitro fertiliza-

tion. J Assist Reprod Genet 2003; 20:131–132.


Ovarialis hiperstimulációsszindrómaDr. Bernard Artúr

Az ovarialis hiperstimulációs szindróma (OHSS) a petefészkek kontrolált gyógy-

szeres stimulációja során fellépô szövôdmény. Jellemzôi: a petefészkek jelentôs

megnagyobbodása, nagyszámú tüszô képzôdése, hasi, illetve súlyosabb esetek-

ben mellkasi folyadékgyülem. A tünetegyüttes létrejöttének lényege, hogy a sti-

muláció hatására képzôdött nagyszámú tüszô granulosasejtjeiben – melyek

exogén vagy endogen hCG hatására luteinizálódtak – máig pontosan nem is-

mert anyagok termelôdnek, amelyek hatására nagyfokú vaszkuláris permeabili-

tás fokozódás lép fel elsôsorban a megnagyobbodott petefészkek és a perito-

neum kapilláris ereiben. Következményként az érrendszerbôl nagy mennyiségû

folyadék és fehérje áramlik ki az extravasalis térbe. Az intravasalis volumen és az

oncotikus nyomás csökken. Hypovolaemia, hemokoncentráció alakul ki; throm-

boemboliás szövôdmények és májfunkciós zavarok léphetnek fel. A veseátáram-

lás csökken, ami oliguriához, anuriához vezethet. Az intravasalis térben az on-

cotikus nyomás csökken, míg az extravasalis térben nô, ami a folyadék kiáram-

lást tovább fokozza. Ha idôben megkezdett megfelelô therápiával a progrediáló

kóros folyamatokba nem avatkozunk be, azok a páciens életét közvetlenül veszé-

lyeztetô állapothoz vezethetnek.

Elôfordulási gyakoriság

Az OHSS 0,6–14% gyakorisággal fordul elô. Ebbôl 1–10% az enyhe és középsú-

lyos, míg 0,2–5% a súlyos megjelenési forma.7, 8 A WHO szerint a világon elvég-

zett összes asszisztált reprodukciós beavatkozás 0,2–1%-ában fordul elô különbö-

zô súlyossági fokozatokban. A mortalitási arány 1:45 000-1:50 000.23, 29

Megjelenési formák

Spontán OHSS. Az OHSS spontán –ovuláció indukció nélküli elôfordulása – ka-

zuisztikai ritkaság. Egy 2003-ban megjelent közlemény két olyan familiáris

spontán OHSS-rôl számol be, ahol kimutatták, hogy az FSH-receptorok génmu-

11115555....

táció következtében hCG hatására is stimulálódtak.58 A megfigyelés érdekessége,

hogy elôször találtak OHSS során ovariális trophormon receptorokban moleku-

lárgenetikai elváltozásokat. Ennek alapján feltételezhetô, hogy a iatrogen OHSS

súlyos formáinál a gonadotrop és hCG receptorok génállományának kóros vál-

tozásai is szerepet játszhatnak.15, 26, 51, 58

Korai OHSS. Korai OHSS esetén a szindróma a hCG adását követôen már

3-7 nappal kialakul. Minél hamarább jelentkeznek a klinikai tünetek, annál ag-

resszívabb a megjelenési forma és a lefolyás. Mind a korai mind a késôi OHSS

kialakulásának az alapja az ováriumok várt válaszreakciójához képest magas

gonadotropin hatás. Korai OHSS esetén a kiváltó „trigger” az ovuláció indukció

céljából adott hCG. Enyhébb esetekben – amennyiben terhesség nem követke-

zik be – a tünetek a hCG szervezetbôl történô kiürülése után spontán visszafej-

lôdnek.

Késôi OHSS. Késôi OHSS esetén a

tünetek 8–18 nappal az ovuláció in-

dukciót követôen lépnek fel, amikor is

a létrejött terhesség (endogen hCG

termelôdés) a kiváltó faktor. A késôi

OHSS a terhesség miatti folyamatos

hCG hatás következtében elhúzódó le-

folyású (15.1. ábra). Többes terhesség

esetén – a magasabb hCG-koncentrá-

ció következtében – súlyosabb a meg-

jelenési forma és elhúzódóbb a lefo-

lyás. Ha a tünetek a follikuluspunkció

utáni 10–23. napon lépnek fel, közel

100%-os terhességi gyakoriságra lehet

számítani.57 Enyhébb esetekben a tü-

netek a sárgatest aktivitás csökkenésével (5-6. terhességi hét „luteo-placentaris

shift”) spontán mérséklôdnek, annak ellenére, hogy a hCG-szint folyamatosan

emelkedik.

Patogenezis

Az OHSS kialakulásának patomechanizmusa részleteiben ma sem tisztázott.

Azon biológiai folyamatok, amelyek a szindróma kialakulásában szerepet játsza-

nak, élettani körülmények között, spontán ovuláció során is megfigyelhetôek.38


15.1. ábra. Intrauterin petezsák és sza-bad hasûri folyadék késôi hiperstimulációkapcsán

A petefészkek mérete a menstruációs ciklus alatt is változik. A tüszôéréskor és

tüszôrepedéskor, a corpus haemorrhagicum kialakulásakor, majd az endogen

hCG hatására perzisztáló terhességi sárgatest fennmaradásakor az ovariumok-

ban új hajszálerek képzôdnek, neovascularisatio, neoangiogenesis megy végbe.

A peritonealis folyadék volumene is összefügg a petefészkek ciklikus aktivitásá-

val. A korai follicularis fázisban minimális a hasûri folyadék, majd mennyisége

az ovulációig fokozatosa nô. Peteérés után hirtelen mennyiségnövekedés lép fel,

ami a sárgatest fázis végéig tart, majd a menstruáció bekövetkeztével csökken.

Megfigyelések szerint a folyadék ovariális vagy peritonealis eredetû.30 Az OHSS

kialakulása során ezen élettani folyamatok fokozódnak kóros mértékûvé.

Az OHSS multiplex tüszôképzôdés és hCG-hatás nélkül nem alakul ki. Ez a tény

feltételezi, hogy a stimulált tüszôkbôl származó anyagoknak és a hCG-nek meg-

határozó szerepe van a szindróma kialakulásában. Korábban elsôsorban a prosz-

taglandinoknak, hisztaminnak, a folliculogenesis ovarialis szabályozásában sze-

repet játszó citokineknek (interleukin 1–8), valamint a renin-angiotenzin rend-

szernek tulajdonítottak ebben jelentôséget. Újabb megfigyelések alapján az

OHSS kialakulásában két vasoaktív fehérje, a vascularis endotelhialis növekedé-

si faktor (VEGF) és az angiotensin II. játszik meghatározó szerepet. A fokozott

vascularis permeabilitást okozó anyagok közül a VEGF a leghatékonyabb.11

A VEGF egy nagy molekulasúlyú polipeptid, amelyet a tüszôk luteinizálódott

granulosa sejtjei termelnek. Fokozza a kapilláris permeabilitást és új erek kép-

zôdését, neoangiogenezist indukál.36, 60 Ezáltal spontán terhesség korai szakában

élettani körülmények között fokozza a corpus luteum graviditatis, valamint a

deciduálisan átalakult endometrium vérellátását. A granulosasejtek VEGF-

szekréciója szorosan összefügg a szérum hCG-koncentrációval.50, 59 Humán lutei-

nizált granulosa sejttenyészetekben is nô a VEGF-koncentráció hCG hatására.2

A szinte kizárólag csak a kapilláris endotheliumban található VEGF-receptorok

hCG-n kívûl FSH-ra is érzékenyek.60 Az angiotenzin prekurzorát, a renint, illet-

ve utóbbi inaktív formáját, a prorenint az ovariumok is termelik. Gonadotropin-

stimuláció után a folliculus folyadékban mért proreninkoncentráció 12-szer ma-

gasabb, mint a plazmában.21 Fogamzást követôen az endogén hCG-szinttel pár-

huzamosan a plazma prorenin szint is meredeken emelkedik. Ovuláció indukció

során hCG adását követôen a plazma proreninszint nô.9 Az OHSS kialakulása-

kor a kórosan nagy számban képzôdött tüszôk miatt az ováriumok gonadotrop-

dependens prorenin/renin szintje emelkedik.37 hCG hatására a prorenin terme-

lôdés tovább fokozódik. Utóbbiból képzôdik a renin, majd a rendkívül erôs ha-

tású oktapeptid vegyület, az angiotenzin II. Az angiotenzin II. és a VEGF érha-

tásai (kapilláris permeabilitás fokozódása, új kapillárisok képzôdése) következ-

tében alakulnak ki a súlyos OHSS jellegzetes tünetei: a petefészek extrém meg-

nagyobbodása, a nagyfokú ascites és az intravasalis folyadék- és fehérjevesztés.

15. Ovarialis hiperstimulációs szindróma 215

Osztályozás a tünetek súlyossága alapján

Az OHSS kialakulhat enyhe, középsúlyos és súlyos formában. A WHO a szubjek-

tív panaszok, a klinikai tünetek és a laboratóriumi leletek alapján az OHSS-t há-

rom fokozatba sorolja61 (15.1. táblázat). Az I. fokozat megfelel az enyhe, a II. fo-

kozat a középsúlyos, míg a III. fokozat a súlyos megjelenési formának. A WHO

beosztás megkönnyíti a nemzetközi összehasonlítást és a terápia irányelveit a kü-

lönbözô megjelenési formákban.

Az enyhe formában a páciensnek panaszai általában nincsenek, vagy minimáli-

sak (kisfokú puffadás, teltségérzés, gyakori vizeletürítés). UH-gal az ovariumok

megnagyobbodása és minimális mennyiségû ascites mutatható ki. A szérum-E2-

szint emelkedett (> 8000 pmol/l).

A középsúlyos formában a páciens a has puffadását észleli. Teltségérzete van,

amelyhez esetenként gastrointestinalis tünetek (émelygés, hányinger) társulhat-

nak. A has elôdomborodó, és a gyomorgödör gyakran kitöltött. Tachycardia,

esetenként hypotonia észlelhetô. Ultrahangvizsgálattal az ováriumok lényege-


15.1. táblázatAz OHSS WHO szerinti fokozati beosztása

Tünetek Enyhe Középsúlyos Súlyos(I. fokozat.) (II. fokozat.) (III. fokozat)

Emelkedett szérum + + +E2-szintek

Petefészkek megnagyobbodottak 6–10 cm >10 cmHaskörfogat- és + +

súlynövekedésHányinger + +Hányás ? +Ascites ? + ++Hydrothorax +Oligo-, anuria +Hemokoncentráció + ++ …>45 Ht.Ödéma + +Tachycardia + ++ …>120/minHypotonia + ++Leukocytosis + ++ …>150/mlEmelkedett májenzimek + ++

+ tünetek enyhe formában++ tünetek súlyos formában

sen megnagyobbodása észlelhetô (> 5 cm), és jelentôs mennyiségû ascites mutat-

ható ki. (15.2., 15.3. ábra). Az E2-szint emelkedett (> 8000 pmol/l).

Az OHSS súlyos formájában a klinikai kép jellegzetes. A nagyfokú ascites követ-

keztében a has feszes, elôdomborodó, a gyomorgödör kitöltött. A rekeszizom disz-

lokációja vagy a kialakult mellkasi folyadékgyülem miatt a páciens dyspnoés, ese-

tenként acrocyanoticus. A hypovolaemia következtében hypotonia, tachycardia,

filiformis pulsus észlelhetô. Oliguria, anuria léphet fel. UH-vizsgálattal nagymér-

tékben, gyakran újszülöttfônyi méretûre megnagyobbodott, nagyszámú folliculust

tartalmazó ovariumokat és nagy mennyiségû ascitest találunk. Laborvizsgálatok

során magas Ht-értéket (>45%), emelkedett májenzimszinteket, leukocytosist és

esetenként beszûkült vesefunkcióra utaló értékeket észlelünk. Az OHSS kritikus, éle-tet veszélyeztetô formáját a súlyos formánál észlelt tüneteken kívül a generalizált

oedema (kifejezett formában a nagyajkakon), májfunkciós zavarok, hydrothorax,

esetenkén pericardialis folyadékgyülem, oligo-anuria és thromboemboliás szövôd-

mények jellemzik. A Ht-érték extrém magas (>55%), jelentôsen emelkedett a leu-

kocytaszám (>25 000) és a thrombocytaszám (>400 000). Emelkedett a szérum

kreatinin (>110 mmol/l) és beszûkült a kreatinin-clearance (> 50 ml/min).38

Megelôzés

Az OHSS-val kapcsolatban – mivel iatrogen ártalomról van szó – egyre inkább

elôtérbe kerülô szemlélet, hogy a tünetegyüttest elsôsorban nem „gyógyítani”,

hanem megelôzni kell.29 Ennek lehetséges eszközei:

az asszisztált reprodukciós kezelés megkezdése elôtt a hiperstimulációra haj-

lamos páciensek kiszûrése;


15.2. ábra. Hiperstimulált ovárium UH-osképe

15.3. ábra. Hiperstimuláció során látha-tó szabad hasûri folyadék

életkorhoz, alkathoz, hormonstátushoz igazodó „egyénre szabott” stimulációs

protokollok alkalmazása;

mértéktartó gonadotropinadagolás és gondos ciklusmonitorizálás (UH és E2

meghatározások).

OHSS fenyegetô tünetei a stimuláció során, a folliculuspunkció napján vagy

azután is kialakultatnak. A megelôzés lehetôségei a stimuláció során:

a gonadotropin adás szüneteltetése és a hCG adás késleltetése (coasting);

ovulációindukció csökkentett dózisú hCG-vel;

nem suprimált (GnRH-agonista alkalmazása nélküli) ciklusokban ovulációin-

dukció GnRH-agonistával;

a stimuláció leállítása.

A megelôzés lehetôségei a folliculuspunkció napján vagy azután:

humán albumin (HA) vagy HES infúzió adása;

az embriótranszfer (ET) elhalasztása és a preembriók mélyfagyasztása.

Az OHSS kialakulására hajlamosító tényezôkfiatal életkor (< 35 év)

35 év alatti életkor és aszténiás vékony testalkat

PCOS

ha a bazális LH/FSH > 1,5

az ovariumok PCOS-ra jellemzô ultrahangos képe (több apró tüszô gyöngy-

sorszerû elhelyezkedése a kéregállomány alatt)

spontán ciklusban három vagy több domináns folliculus

OHSS elôfordulása a kórelôzményben

allergiás megbetegedés a kórelôzményben

OHSS gyakoribb elôfordulásával kell számolni, ha:a stimuláció GnRH-agonistával, és az ovulációindukció hCG-vel történik;

luteális fázisban hCG-t használunk.

A stimuláció szempontjai az OHSS megelôzésére

A petefészkek gonadotropinokkal szembeni érzékenysége egyénenként nagymér-

tékben különbözô, ezért minden esetben a páciens életkorának, habitusának és

hormonstátusának megfelelô egyénre szabott protokollok alkalmazása és óvatos

gonadotropinadagolás a megelôzés egyik fontos eszköze. OHSS-re hajlamosító

tényezôkkel rendelkezô páciensek esetén javasolt az alacsony dózisú kezdés, majd


a gonadotropinadagolás ovariális választól függô emelése. Fiatal aszténiás alkatú

nôknél biztonságosabb a GnRH-antagonista protokoll alkalmazása. PCOS-ás pá-

cienseknél – a magas bazális LH miatt – eredményesebb a mid-luteális long pro-

tokoll, óvatos kis dózisú kezdô gonadotropin adagokkal. A tiszta recFSH készít-

mények alkalmazásakor kisebb az OHSS kialakulásának valószínûsége, mivel

szemben a hMG készítményekkel LH-, illetve hCG-komponenst nem tartalmaz-

nak. Adagolásukkor azonban figyelembe kell venni erôsebb biológiai aktivitásukat.

Az OHSS kialakulásának fenyegetô tünetei a folliculusstimuláció során

A stimuláció során a képzôdô folliculusok száma, a szérum-E2-szint, annak gyors

emelkedése, az ováriumok nagysága vagy a páciens szubjektív panaszai lehetnek

az tünetegyüttes kialakulásának figyelmeztetô jelei. A szakirodalom a hCG adá-

sának napján mért ún. kritikus E2-értéket, amely felett az OHSS kialakulásával

kell számolni, tág határok között adja meg (5500 pmol/l–13500 pmol/l).38, 48

Az E2 mellett döntô jelentôségû a képzôdött folliculusok száma is, ezért az E2-

érték mellett ezt is figyelembe kell venni. Amennyiben az ovariumokban nagy-

számú (>20) kb. 15 mm-es tüszô képzôdik, számolni kell a szindróma kialaku-

lásával A hCG adásának napján mért 20 000 pmol/l feletti E2-érték és harminc-

nál több petesejt aspirációja esetén 80% a súlyos OHSS kialakulásának a való-

színûsége.5 13 000 pmol/l E2-érték és húsznál több folliculus együttes elôfordu-

lása esetén a hCG adása megfontolandó. Az E2-értékek és a tüszôk számának

mérlegelésekor figyelembe kell venni a páciens alkatát, életkorát és az esetleges

korábbi stimuláció során megfigyelt ovariális válaszreakcióját is. A stimuláció so-

rán fellépô szubjektív panaszok (puffadás, hányinger, hányás, hasmenés), az ová-

riumok nagyfokú növekedése vagy ascites képzôdése a tünetegyüttes kifejlôdé-

sét valószínûsítik. Kizárólag az E2-szintek figyelembe vételével az OHSS kialaku-

lását nem lehet megelôzni.44 Hiperstimuláció elôfordulhat viszonylag alacsony

E2-értékek mellett is. Irodalmi adatok bizonyítják azt a gyakorlati tapasztalatot,

hogy minél nagyobb számú (>20) kb. 15 mm-es tüszô látható a petefészkekben,

annál nagyobb az OHSS kialakulásának a valószínûsége.43

Ovulációindukció OHSS fenyegetô tünetei esetén

Coasting A szakirodalom „coastingnak” nevezi azt az eljárást, amikor a GnRH-agonista

adásának folytatása mellett a gonadotropin adást szüneteltetjük, miközben az

E2-szintet naponta ellenôrizzük. Gonadotropinstimuláció hiányában a tüszôk


egy része atrofizál, amelynek következtében a szérum E2 és a vazoaktív VEGF-

koncentráció csökken.54 Amennyiben az E2-szint 10 000 pmol/l alatti az ovuláció

alacsonyabb dózisú hCG-vel kiváltható. Irodalmi adatok és saját tapasztalataink

alapján a coasting a terhességi rátát nem csökkenti, ha a gonodotropin szünetel-

tetés 3 napnál nem hosszabb, és az E2-szint nem esik a coasting megkezdésekor

mért érték felénél alacsonyabbra.27, 32, 54 Az OHSS kialakulásában kulcsszerepet

játszó VEGF és hCG szérumkoncentráció közötti összefüggés alapján kézenfek-

vô, hogy a hCG adagjának a még hatékony, de minimális dózisra csökkentésével

az OHSS megelôzhetô vagy súlyosságának foka mérsékelhetô.12 Megfigyeléseink

szerint rekombináns hCG alkalmazásával – az elôzetes elvárásokkal ellentétben

– az OHSS elôfordulása nem kerülhetô el, bár gyakorisága csökken. A rechCG

alkalmazása során is dózisfüggô a tünetegyüttes elôfordulási gyakorisága és sú-

lyossági foka. Megfigyelték, hogy 250 μg hCG adásakor az OHSS kialakulása

egyharmadára csökken az 500 μg adásánál észlelt gyakorisághoz viszonyítva, vál-

tozatlan terhességi arány mellett.33

Ovulációindukció GnRH-agonistákkal

Azokban a ciklusokban, ahol a stimuláció során GnRH-agonistát nem haszná-

lunk, azaz a hypophysismûködés nem gátolt, az ovuláció GnRH-agonistával is

kiváltható.19, 20, 42, 43 Az ovulációindukciós hatás azon alapul, hogy a gyógyszer be-

adása után körülbelül 48–72 óráig a hypophysisbôl az LH-kiáramlás fokozódik

(„flair-up” hatás). Ovulációindukció céljából 0,2 mg triptorelin (Decapeptyl)

vagy 0,5 mg buserelin (Suprefact) adható 35 órával a punkció elôtt.24, 28

Human albumin (HA) vagy Hydroxyethyl Starch (HES) infúzió adása a folliculuspunkció napján

Az OHSS kialakulásának megelôzésében a human albumin (HA) folliculus punk-

cióval egyidôben történô iv. adása volt az elsô gyógymódok egyike.6 A HA egy

69 000 dalton molekulatömegû polipeptid, amely kb. 80%-ban járul hozzá az intra-

vaszkuláris oncotikus nyomáshoz. Ezenkívül kötô- és transzportfunkcióval, és anti-

koaguláns tulajdonságokkal is rendelkezik, és szerepet játszhat a mikrovaszkuláris

integritás megôrzésében.47 Használatának elméleti alapját fenti tulajdonságai ad-

ják, azaz hogy fokozza az intravasalis oncoticus nyomást és köti a kapilláris permea-

bilitás fokozódásáért felelôs vazoaktív anyagokat, illetve gátolja a mesothelium ka-

pillárisaiban ezek hatásának kifejlôdését. Egyes megfigyelések cáfolják, mások

megerôsítik a HA prevenció céljából történô adásának eredményességét.1, 6, 7, 8, 14


A Hydroxyethyl Starch (HES) erôs hatású volumenpótlásra és intravasalis plasma-

expanzióra szolgáló mesterséges kolloid. Molekulatömege a HA-nál magasabb

(130 000 dalton), de felezési ideje annál rövidebb, kb. 10 óra. Elônye olcsósága

és mivel nem biológiai termék, adagolásakor virális infekciók átvitele kizárt. Bi-

ológiai aktivitása kötô- és transzportfunciója azonban nincsen. A tüszôpunkció

napján adott HES infúzió (500 ml 6%-os Voluven) irodalmi adatok és saját meg-

figyeléseink alapján is csökkenti a súlyos OHSS elôfordulási gyakoriságát.22 Ha-

tékonysága nagy valószínûséggel azon alapszik, hogy nem köti ugyan a vasoak-

tív anyagokat, de az intravasalis onkotikus nyomás emelésével csökkenti a folya-

dékkiáramlást az extravasalis térbe, és ezáltal a szindróma vagy nem manifesz-

tálódik, vagy kifejlôdése esetén is enyhébb lefolyású.

Tapasztalataink alapján a punkció során nyert nagyszámú (>25) petesejt

esetén, ha a hCG adásának napján az E2-szint magas volt (> 8000 pmol/l),

és ha ascites is észlehetô – ami a kapilláris permeabilitás fokozódásának, az-

az a vazoaktív anyagok aktiválódásának a jele – HA adása javasolt (100 ml

20%-os). HA adása az ET napján megismételhetô. Ascites nélküli esetekben

HES infúzió adása is hatékonynak tûnik az OHSS megelôzésére. Tekintettel

a HES rövidebb felezési idejére, adását 48 vagy 72 órával késôbb javasolt

megismételni.

A hCG alkalmazása a luteális fázisban

A hCG-nek az OHSS patogenezisében játszott szerepe alapján kézenfekvô, hogy

a luteális fázisban adott hCG a tünetegyüttes kialakulását elôsegíti. A szindróma

elôfordulási gyakorisága csökken, ha a luteális fázisban nem adunk hCG-t és

progeszteronkészítményeket alkalmazunk.27, 33 HCG luteális fázisban történô al-

kalmazása nélkül az OHSS ritka és csak olyan esetekben lép fel, amikor az ovu-

lációindukció napján mért E2-értékek extrém magasak.48

Terápia

Az OHSS enyhe formája (WHO I. fokozat)

Az OHSS enyhe formájában elegendô az ambuláns nyomon követés, amelynek

feltétele a folyamatos kapcsolattartás a pácienssel. Javasolt a bô folyadékbevitel

(min. 2000 ml/24 h), a fehérjedús étrend és a vizelet mérése. A testsúly napon-

ta történô ellenôrzése és minimum 2 naponta történô UH-vizsgálatok elvégzése

javasolt. 2 kg/nap-nál nagyobb súlynövekedés vagy szubjektív panaszok, illetve


ascites észlelésekor szorosabb obszerváció, esetleg infúziós terápia szükséges

(krisztalloidok, HES, vagy HA). Thrombosisprofilaxis céljából 100 mg Aspirin/

nap adása indokolt.

Az OHSS középsúlyos formája (WHO II. fokozat)

A középsúlyos formában laborvizsgálatok (vérkép, hematokrit, szérum elektroli-

tok, szérumösszfehérje, szérumalbumin, máj- és vesefunkciós vizsgálatok), to-

vábbá a felvett és leadott folyadék szigorú ellenôrzése szükségesek. Hypovo-

laemia vagy oliguria esetén a terápia fontos része az iv. folyadékpótlás, amely-

nek mértékét a Ht-érték és a kiválasztás szabja meg. Általában 2000 ml/24h in-

fúzió adása javasolt Ringer-laktát, fiziológiás NaCl vagy 5%-os glucos infúzió

formájában. A krisztalloidok mellett az intravasalis oncotikus nyomás fenntartá-

sa céljából HES-oldatok adása javasolt (500 ml Voluven 6% inf./nap).

Hypoalbuminaemia esetén HA 100 vagy 200 ml (20%-os) napi adása szükséges.

Az adagolás mértékét a szérum albumin és összfehérje érték, valamint az ascites

mennyisége határozza meg. HA infúzió szükség esetén naponta megismételhe-

tô. 20 mg fehérje iv. adása esetén 2000 ml krisztalloid oldat bevitele ajánlatos.

Thrombosisprophylaxis céljából Aspirin (100 mg/nap), adipositás esetén kisdó-

zisú Heparin adása javasolt. A kezelés történhet ambulanter, de progresszió ese-

tén fekvôbeteg intézeti ellátás szükséges. Mind az enyhe, mind a középsúlyos

megjelenési formában gondolni kell a megnagyobbodott petefészkek torziójá-

nak fokozott veszélyére.

Az OHSS súlyos formája (WHO III. fokozat)

Súlyos OHSS esetén a páciens azonnali fekvôbeteg gyógyintézeti felvétele, szük-

ség szerint intenzív osztályos ellátása, és az alábbi vizsgálatok elvégzése szükséges:

teljes vérkép;

Se-elektrolitok;

hematokrit;

vese- és májfunkciós vizsgálatok;

vérzési, alvadási idô;

thrombocytaszám;

szérum-albumin és összfehérje;

kismedencei és hasi ultrahang;

mellkasröntgen (mellkasi vagy pericardialis folyadékgyülem kizárása cél-

jából).


A fiziológiás keringés és kiválasztás fenntartásához szükséges volumenû pa-

renterális folyadékpótlást és a diurézis szigorú ellenôrzését haladéktalanul el kell

kezdeni. Ezzel elôzhetjük meg a veseelégtelenség és a nagyfokú hemokoncen-

tráció (thromboembóliás szövôdmények!) kialakulását. Oliguria és 45% feletti

hematokritérték esetén napi 2000–3000 ml krisztalloid adása szükséges.

Az OHSS ezen formájában, különösen annak akut szakában, mivel a betegek fo-

lyamatosan fehérjét veszítenek, HA adása szükséges (20–40 g/nap). A fehérje

adását súlyos esetekben 2–12 óránként ismételni kell.38 A bevitt fehérje nemcsak

az intravasalis oncoticus nyomást növeli, hanem a vasoaktív anyagokat és a ke-

ringésben lévô nagy mennyiségû E2-t is megköti, és így a májat is tehermentesí-

ti. A kiválasztás elôsegítésére ozmotikus diuretikumok adása javasolt (Mannisol B).

A salureticumok fokozzák az intravasalis hypovolaemiát, ezért használatuk ellen-

javallt.

Asciteslebocsátás

Ascites jelenléte önmagában nem igényel beavatkozást. Nagyfokú, hasfali tenz-

iót és légzési nehézséget okozó ascites esetén azonban a hasûri folyadék hala-

déktalan lebocsátása szükséges. Ez történhet Douglas-punkcióval, vagy ha az a

megnagyobbodott ovariumok miatt nem kivitelezhetô, a hasfalon keresztül UH-

kontroll mellett. Az ascites lebocsátása a beteg tehermentesítésén kívül javítja a

vénás visszafolyást és növeli a perctérfogatot, és így fokozza a diuresist. Az ascites

punkció szükség szerint akár másnaponta is ismételhetô. 1,5-2,0 liternél na-

gyobb mennyiségû ascites egyszeri és gyakran ismételt leszívása azonban az újra

termelôdést fokozhatja, ezért csak olyan mennyiségû folyadék lebocsátása a cél-

szerû, ami a páciens szubjektív panaszainak javításához feltétlenül szükséges.

A lebocsátással együtt járó folyadék és fehérjevesztést pótolni kell. A légzést ne-

hezítô mellkasi folyadékgyülem esetén annak lebocsátása is szükséges.

Thromboemboliás szövôdmények megelôzése

Kiemelt figyelmet kell fordítani a thromboemboliás szövôdmények megelôzésé-

re, amelyek súlyos OHSS esetén gyakran fordulnak elô és lethalis kimenetelûek

is lehetnek. Míg IVF ciklusokra számított elôfordulási gyakoriságuk 0,2–0,4%,

súlyos OHSS esetén ez az arány 10%.52, 16 Ennek oka a hemokoncentráció és a

alvadási faktoroknak a masszívan emelkedett E2-szérum-koncentráció hatására

bekövetkezô aktivizálódása. Emelkedik a thrombocytaszám, a fibrinogén- és fib-

rinolizinkoncentráció, valamint a tromboplasztinképzôdés. Ehhez társul a kis-


medencei vénákban az ascites és a megnagyobbodott ovariumok okozta pangás,

az immobilizáció, valamint a simaizmok tónusának a gestagenpótlás vagy kora-

terhesség által létrehozott általános csökkenése. Bár a thrombosisok általában az

alsó végtagokon lépnek fel, OHSS esetén 60%-uk a felsô testfélre lokalizálódik,

és ezek 4–12%-a tüdôembolia.49 A thromboemboliás szövôdmények megelôzése

céljából fontos az alvadási faktorok folyamatos ellenôrzése, kisdózisú Heparin

adagolása és a korai mobilizálás.

Sebészi beavatkozás OHSS esetén

Csak az adnexumok (petefészkek) torziója, luteális tömlô rupturája következté-

ben fellépô hasûri vérzés vagy ectopiás terhesség esetén indokolt. A petefészkek

torziója az adnexumok eltávolítása nélkül laparoszkóposan is megoldható.10, 41

Ennek elôfeltétele a szövôdmény idôben történô felismerése. 2003-ban számol-

tak be két eset ismertetése kapcsán kétoldali ovariumreszekcióról súlyos OHSS

esetén, mint „életet mentô” eljárásról.3 Mivel súlyos OHSS esetén a nagymérték-

ben megnagyobbodott, cystákkal teli petefészkek szövetállománya extrém fok-

ban törékeny, oedémás és vérzékeny, az ováriumokon végzett invazív beavatko-

zások biztonságossága és terápiás hatékonysága erôsen megkérdôjelezhetô!

Szakszerû ellátás esetén, amennyiben a páciens nem terhes, kb. 1 hét múlva

a tünetek regressziójának kell jelentkeznie. Terhesség esetén az endogén hCG-

termelôdés következtében ez az idô 10–20 nap. Terápiarezisztens esetekben,

amennyiben a tünetek rosszabbodnak, thromboemboliás szövôdmény vagy vese-

elégtelenség lép fel, vitális indikáció alapján mérlegelni kell a terhesség megsza-

kítását, amely után a tünetek viszonylag gyorsan visszafejlôdnek.

Alternatív módszerek az OHSS megelôzésére

Unilatelaris folliculuspunkció és in vitro maturatioAz eljárás során nagyszámú tüszôképzôdés miatt, 15 mm-es tüszôátmérôk mel-

lett az egyik oldali petefészekben tüszôpunkciót végeztek és az éretlen (GV stá-

diumban lévô) petesejteket in vitro érlelték. 1-3 nap múlva hCG-indukciót kö-

vetôen a másik oldali petefészekben lévô tüszôket szívták le.49 A módszer alkal-

mazásával az OHSS elôfordulási gyakorisága szignifikánsan nem csökkent.

Korai folliculuspunkció PCOS-s pácienseknélA PCOS a tünetegyüttes kialakulásának komoly rizikófaktora. A stimulációt leg-

több esetben nagyszámú kis és középnagy tüszô képzôdése és magas E2-szintek


miatt le kell állítani. Ezért figyelemreméltó az a 2005-ben publikált közlemény,

amelyben PCOS pácienseknél a 11-15. stimulációs nap között, amennyiben 20

vagy annál több tüszô képzôdött, a kis tüszôket leszívták és a stimulációt folytat-

ták. Amikor minimum 3 tüszô a 18 mm-es átmérôt elérte, 5000 NE hCG-vel

ovulációt indukáltak és 35 óra múlva folliculuspunkciót végeztek. OHSS egy

esetben sem alakult ki és 50% feletti terhességet értek el.45

In vitro maturáció és IVF-ET1994 óta végeznek éretlen petesejt leszívást, és in vitro maturációt (IVM) PCOS-ás

pácienseknél nem stimulált ciklusokban.55 Az eljárást azóta többen eredménye-

sen alkalmazzák.13 Egy közelmúltban megjelent közlemény a módszer alkalma-

zása utáni terhességek és szülések kimenetelérôl számol be. A vetélés és koraszü-

lés gyakoriság, az újszülöttek súlya és a fejlôdési rendellenességek elôfordulása

hasonló arányú, mint a hagyományos IVF-ET esetén.31 Az eljárás – amennyiben

a technikai és laboratóriumi feltételek adottak – reális alternatíva lehet az OHSS

megelôzésére PCOS-ás páciensek kezelése során.

Angiotenzin konvertáló enzim (ACE-) gátló gyógyszerekA renin-angiotenzin rendszernek az OHSS patogenezisében játszott szerepét

már említettük. Az ACE-gátló gyógyszerek befolyásolhatják az OHSS kialakulá-

sát. Beszámoltak négy esetrôl, amikor a hCG adásának napján mért extrém ma-

gas (> 27 700 pmol/l) E2-érték miatt a punkció napjától kezdôdôen 8 napig

ACE-gátló gyógyszert adtak. A szindróma egy esetben sem alakult ki, amiben

azonban az is közre játszhatott, hogy az embriókat – az alkalmazott gyógyszer

teratogenitása miatt – lefagyasztották.4

DopaminagonistákÚjabb vizsgálatok szerint az OHSS megelôzésében, illetve terápiájában dopa-

min agonisták alkalmazása is szóba jön PCOS-ás, hyperprolactinaemiás pácien-

seknél. Dopaminagonisták adásával csökkent a szindróma elôfordulási gyakori-

sága, feltehetôen azáltal, hogy a dopamin nemcsak a prolaktin-, hanem az LH-

szintet is csökkenti.46 OHSS miatt hospitalizált iv. humán albumin terápiára re-

zisztens betegeknél dopamin agonista adásával a diurézis jelentôs fokozódását

és az ascites csökkenését figyelték meg. A dopamin fokozza ugyanis a veseát-

áramlást, és a mesenterialis kapillárisokban vazodilatációt okoz.56


Összefoglalás

Az OHSS súlyos, letális kimenettel is végzôdhetô iatrogen ártalom, amely asz-

szisztált reprodukciós eljárások során hCG jelenlétében lép fel, és fiatal egészsé-

ges nôket veszélyeztet. A szindróma kialakulására hajlamosító tényezôvel rendel-

kezôk kiszûrésével, megfelelô stimulációs protokollok használatával, mértéktartó

gonadotropinadagolással és gondos ciklus monitorizálással elôfordulása mini-

mumra csökkenthetô. Napjainkban rendelkezünk olyan stimulációs protokollok-

kal, amelyek alkalmazásakor szükségtelen az OHSS kialakulásában kulcsszerepet

játszó hCG bevitele (stimuláció recFSH-val, és ovulációindukció GnRH-agonistá-

val). Klinikai vizsgálatok alapján ovuláció recLH-val is kiváltható IVF-ciklusok

során.17 Alkalmazásának egyenlôre határt szab, hogy csak igen magas dózisban

(30 000 NE) hatékony. Ezen protokollok jövôbeni szélesebb körû használatával –

elsôsorban a hajlamosító tényezôvel rendelkezôknél – a szövôdmény elôfordulá-

sa tovább csökkenthetô. Kialakult OHSS középsúlyos és súlyos formáiban a keze-

lés fô szempontjai a bô intravénás folyadékbevitel, az intravasalis oncotikus nyo-

más és a megfelelô diurézis fenntartása, a thromboemboliás szövôdmények meg-

elôzése, és szükség esetén az ascites vagy a mellkasi folyadékgyülem lebocsátása.

IRODALOM

1. Aboulghar M.: Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS):

Estradiol level has an important role in the prediction of OHSS. Hum Reprod

2003; 18:1140–1141.

2. Agrawal R. et al.: Concentration of vascular endothelial growth factor released

by cultured human luteinized granulosa cells is higher in women with polycystic

ovaries than in women with normal ovaries. Fertil Steril 2002; 78:1164–9.

3. Amarin Z.O.: Bilateral partial oophorectomy in the management of severe ovar-

ian hyperstimulation syndrome: An aggressive, but perhaps life-saving proce-

dure. Hum Reprod 2003; 18:659–664.

4. Ando H. et al.: Dual renin-angiotensin blockade therapy in patients at high risk

of early ovarian hyperstimulation syndrome receiving IVF and elective embryo

cryopreservation: a case series. Hum Reprod 2003; 18:1219–1222.

5. Asch R.H. et al.: Severe ovarian hyperstimulation syndrome in assisted repro-

ductive technology: definition of high risk groups. Hum Reprod 1991; 6:1395–1399.

6. Asch R.H. et al.: The use of intravenous albumin in patients at high risk for

severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1993; 8:1015–1020.

7. Bellver J. et al.: Intravenous albumin does not prevent moderate-severe ovarian

hyperstimulation syndrome in high-risk IVF patients: a randomized controlled

study. Hum Reprod 2003; 18:2283–2288.


8. Ben-Chetrit A. et al.: The questionable use of albumin for the prevention of

ovarian hyperstimulation syndrome in an IVF programme: a randomized place-

bo-controlled trial. Hum Reprod 2001; 16:1880–1884.

9. Bergh P.A. et al.: Ovarian hyperstimulation syndrome – a rewiew of pathophy-

siology. J Assist Reprod Genet 1992; 9:429–438.

10. Bernard A. et al.: Laparoscopic management of adnexal torsion during preg-

nancy following ovarian hyperstimulation. Hum Reprod 1995:10: Abstr.Book2.

11. Binder H. et al.: Ovarielles Überstimulationssyndrom – update. Klinik und The-

rapie. Geburtsh Frauenheilk 2004; 64:R77–R100.

12. Bruce S. S. et al.: Effects of the ovulatory serum concentration of human cho-

rionic gonadotropin on the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome

and success rates for in vitro fertilization. Fertil Steril 2005; 84:93–98.

13. Cha K.Y. et al.: Pregnancies and deliveries after in vitro maturation culture fol-

lowed by in vitro fertilization and embryo transfer without stimulation in women

with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000; 73:978–983.

14. Chen C.D. et al.: Comparison of coasting and intravenous albumin in the pre-

vention of ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2003; 80(1):86–90.

15. Delbaere A. et al.: New insights into the pathophysiology of ovarian hyperstimu-

lation syndrome. What makes the difference between spontaneous and iatro-

genic syndrome? Hum Reprod 2004; 19(3):486–9.

16. Delvigne A., Rosenberg S.: Review of clinical course and treatment of ovarian

hyperstimulation syndrome (OHSS). Hum Reprod Update 2003; 9:77–96.

17. Egbase P.F. et al.: Early unilateral follicular aspiration compared to coasting for

the prevention of severe ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective ran-

domized study. Hum Reprod 1999; 14:1421–1425.

18. European Recombinant LH Study Group.: Human recombinant luteinizing hor-

mone is as effective as, but safer than, urinary human chorionic gondotropin in

inducing final follicular maturation and ovulation in in vitro fertilization proce-

dures: results of a multicenter double blind study. J Clin Endocrinol Metab

2001; 86:2607–18.

19. Felberbaum R. et al.: Preserved pituitary response under stimulation with HMG

and GnRH antagonist (Cetrorelix) in women with tubal infertility. Eur J Obstet

Gynecol Reprod Biol 1995; 61:151–155.

20. Forman R.G. et al.: Severe ovarian hyperstimulation syndrome using agonists of

gonadotropin-releasing hormone for in vitro fertilization: a European series and

a proposal for prevention. Fertil Steril 1990; 53:502–509.

21. Glorioso N. et al.: Prorenin in high concentrations in human follicular fluid.

Science 1986; 233:1422–1424.

22. Graf M.A. et al.: Reduced incidence of ovarian hyperstimulation syndrome by

prophylactic infusion of hydroxyaethyl starch solution in an in vitro fertilization

programme. Hum Reprod 1997; 12:2599–2602.

23. Hugues J.N.: Ovarian stimulation for assisted reproductive technologies. 2002;

In: Vayena E., Rowe P.J. and Griffin P.D. (eds.): Current Practices and contro-


versies in Assisted Reproduction. World Health Organisation, Geneva,

Switzerland. Pp.102–125.

24. Iskovitz-Eldor J. et al.: Use of a single bolus of GnRH agonist triptorelin to trig-

ger ovulation after GnRH antagonist ganirelix treatment in women undergoing

ovarian stimulation for assisted reproduction, with special reference to the pre-

vention of ovarial hyperstimulation syndrome: preliminary report. Hum Reprod

2000; 15:1965–8.

25. Ito M. et al.: Cytokine Levels in a Patient with Severe Ovarian Hyperstimulation

Syndrome Before and After the Ultrafiltration of Ascitic Fluid. J Assist Reprod

Genet 2000; 17:118–120.

26. Kaiser U.B.: The Pathogenesis of the Ovarian Hyperstimulation Syndrome.

NEJM 2003; 349:729–732.

27. Kissler S. et al.: Von der pathophysiologie und Prevention des ovariellen Über-

stimulationssyndroms (OHSS) bis zur stadiengerechten Therapie. Geburtsh.

Frauenheilk 2002; 62:1155–1161.

28. Kol S.: Luteolysis induced by a gonadotropin-releasing hormone agonist is the

key to prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 2004; 81:

1–5.

29. Kol S.: Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome: why predict if we can

prevent! Hum Reprod 2003; 18:1557–1558.

30. Koninckx P.R. et al.: Biochemical characterization of peritoneal fluid in women

during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1980; 51:1239–1244.

31. Kwang Y.C. et al.: Obstetric outcome of patients with polycystic ovary syndrome

treated by in vitro maturation and in vitro fertilization–embryo transfer. Fertil

Steril 2005; 83:1461–1465.

32. Levinsohn-Tavor O. et al.: Coasting – what is the best formula? Hum Reprod

2003; 18:937–940.

33. Ludwig M. et al.: Prospective randomized study to evaluate the success rates

using HCG, vaginal progesterone or a combination of both for luteal support.

Acta Obstet Gynaecol Scand 2001; 80:574–582.

34. Ludwig M. et al.: Use of human chorionic gonadotropin in ovulation induction.

Fertil Steril 2003; 79:1051–9.

35. McDonough P.G.: Vascular endothelial growth factor—mediator of OHSS? Fertil

Steril 2003; 79:1466–1467.

36. McElhinney B. et al.: Ovarian hyperstimulation syndrome and assisted repro-

ductive technologies: why some and not others? Hum Reprod 2002; 17:

1548–1553.

37. Navot D. et al.: Direct correlation between plasma renin activity and severity of

ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 1987; 48:57–61.

38. Navot D. et al.: The Ovarian Hyperstimulation Syndrome in Reproductive

Endocrinology Surgery, and Techology. Ed.: Adashi Y.E., Rock A.J., Rosenwaks

Z. Lippincott–Raven, 1996. Philadelphia.


39. Navot D. et al.: Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive tech-

nologies, prevention and treatment. Fertil Steril 1992; 58:249–260.

40. Neulen J.: Das ovarielle Überstimulationssyndrom. Geburtsh Frauenheilk 2001;

61: XLI–XLIII.

41. Oelsner G. et al.: Minimal surgery for twisted ischaemic adnex can preserve

ovarian function. Hum Reprod 2003; 18:2599–2602.

42. Olivennes F. et al.: Triggering of ovulation by a gonadotrophin-releasing hor-

mone (GnRH) agonist in patients pretreated with a GnRH-antagonist. Fertil Ste-

ril 1996; 66:151–153.

43. Olivennes F.: Induction of final oocyte maturation by a single dose of GnRH

agonist after Ganirelix treatment. Gynecol Endocrinol 2001; 15 (Suppl 1):7.

44. Orvieto R.: Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome: Challenging the

estradiol mythos. Hum Reprod 2003; 18:665–667.

45. Oyawoye A.O. et al.: Prevention of Ovarian Hyperstimulation Syndrome by

Early Aspiration in Hyper-responsive Patients With Polycystic Ovaries During

Assisted Treatment Cycles. Med Gen Med 2005; 7(3) Posted 08/16/2005.

46. Papaleo E. et al.: Cabergoline influences ovarian stimulation in hyperprolacti-

naemic patients with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2001; 16:2263–2266.

47. Pénzes I.: Folyadékpótló kezelés ma. Medisan Hungary, Budapest, 2001; 10–12.

48. Schenker J.G.: Prevention and Treatment of Ovarian Hyperstimulation. Hum

Reprod 1993; 8:653.

49. Schröder A.K. et al.: Unilateral follicular aspiration and in-vitro maturation

before contralateral oocyte retrieval: a method to prevent ovarian hyperstimu-

lation syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 110:186–189.

50. Schubert J. et al.: Das ovarielle Überstimulationssyndrom. Gynäkologe 2002;

35:363–371.

51. Smits G. et al.: Report: Ovarian Hyperstimulation Syndrome Due to a Mutation

in the Follicle-Stimulating Hormone Receptor. NEJM 2003; 349:760–766.

52. Stewart J.A. et al.: Thromboembolic disease associated with ovarian stimulation

and assisted conception techniques. Hum Reprod 1997; 12:2167–2173.

53. Tay C.C.: Use of gonadotrophin-releasing hormone agonists to trigger ovulation

Hum Fertil 2002; 5:G35–7.

54. Tozer A.J. et al.: The effects of „coasting” on follicular fluid concentrations of

vascular endothelial growth factor in women at risk of developing hyperstimu-

lation syndrome. Hum Reprod 2004; 19:522–8.

55. Trounson A. et al.: In vitro maturation and the fertilization and developmental

competence of oocytes recovered from untreated polycystic ovarian patients.

Fertil Steril 1994; 62:353–362.

56. Tsunoda T. et al.: Treatment for ovarian hyperstimulation syndrome using an

oral dopamine prodrug, docarpamine. Gynecol Endocrinol 2003; 17:281–286.

57. Van Nest R.L. et al.: Timing of presentation with severe OHSS predicts clinical

IVF pregnancy. Fertil Steril 2003; 80:179.


58. Vasseur C. et al.: Brief Report: A Chorionic Gonadotropin-Sensitive Mutation in

the Follicle-Stimulating Hormone Receptor as a Familial Gestational Sponta-

neous Ovarian Hyperstimulation Syndrome. NEJM 2003; 349:753–759.

59. Wang Q. et al.: The predictive role of vascular endothelial growth factor and

estradiol in infertile patients with ovarian hyperstimulation syndrome. Sichuan

Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2003; 34:565–7.

60. Wang T.H. et al.: Human Chorionic Gonadotropin-Induced Ovarian Hyper-

stimulation Syndrome Is Associated with Up-Regulation of Vascular Endothelial

Growth Factor. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3300–3308.

61. World Health Organization: Agents stimulating gonadal function in humans.

WHO Techn Rep Series 1973; 514.


Habituális abortuszDr. Török Attila

A habituális vetélés definíciója – az erre vonatkozó irodalmi adatok alapján –

nem egyértelmû. Szakkönyvi meghatározások szerint akkor beszélünk habituális

vetélésrôl, ha egymást követô három terhesség folyamán vetélés következik be.

Egyes szerzôk már két egymást követô esetben is szokványos vetélést állapítanak

meg,32, 38 míg mások akkor is habituális abortuszról beszélnek, ha nem egymást

követô terhességek szakadnak meg.51 Véleménykülönbségek a kórkép értékelé-

sét illetôen abban a vonatkozásban is vannak, hogy egyes szerzôk csak akkor be-

szélnek habituális vetélésrôl, ha azok az elsô trimeszterben történtek,8 míg má-

sok szerint a második trimeszterben történô vetélések is ide tartoznak.18 Továb-

bi különbségek tehetôk a terhességek megszakadásának idôpontját tekintve is,

mely a kórkép megítélése szempontjából egyáltalán nem lényegtelen. Így,

amennyiben magzat vagy magzati szívmûködés még egyáltalán nem volt kimu-

tatható (< 6 hét), akkor preklinikai vetélésrôl, a 6. és 10. gesztációs hét között

embrionális, illetve a 10. és 20. hét között magzati veszteségrôl van szó.39

Nemzetközi adatok szerint a terhességek kb. 10%-a vetéléssel végzôdik, ezen

belül a habituális vetélés elôfordulása kb. 0,5–3%-ra tehetô.9 Természetesen nem

kívánható, hogy minden egyes vetélést követôen valamennyi beteg teljes körû

kivizsgáláson essen át az azokat elôidézhetô okok kizárása céljából. Ugyanakkor

– fôleg meddôségi kezelésben részesült betegek esetén – helyes lenne tisztáz-

nunk már két vetélést követôen is a vetéléshez vezetô okokat. Tágabb értelem-

ben habituális vetélônek kell tekintenünk az olyan betegeket is, akiknél ismételt

asszisztált reprodukciós beavatkozásokat követôen csupán biokémiai terhesség

alakult ki.

A habituális abortusz okai

A habituális abortuszhoz vezetô okokat az elôfordulási gyakoriságuk sorrendjé-

ben részletezzük. A különbözô okok nagyon gyakran halmozottan jelent-

keznek.22

11116666....

Genetikai okok

Nem örökletes genetikai tényezôk. Az in vitro fertilizáció és embrió transzfer (IVF-

ET) kapcsán az egyre terjedô preimplantációs genetikai vizsgálatokból nyilván-

valóvá vált, hogy a bevatkozások után képzôdött embriók jelentôs része – a szü-

lôk ismert genetikai megbetegedése hiányában is –, aneuploid. Stephenson et al.(2002)39 285 habituális vetélônél végeztek a vetélés befejezése után magzati kro-

moszóma-vizsgálatot, mely szerint a magzatok 46%-nál volt valamilyen kromo-

szóma eltérés fellelhetô. A vizsgálati sorozatban 66,5% triszómia, 19%-ban poli-

ploidia, 9%-nál X monoszómia, 4%-nál egyensúlyozatlan transzlokáció volt ki-

mutatható. Még gyakrabban fordult elô magzati kromoszóma-rendellenesség,

amennyiben az anya életkora 36 év felett volt. A gamétogenezis a spermiumok

és a petesejtek részérôl egyaránt bonyolult folyamat. Az ôsivarsejteknek több

érési osztódáson kell keresztül mennie addig, míg megtermékenyítésre, illetve

megtermékenyülésre alkalmas gaméta alakul ki. A fenti tények figyelembe véte-

lével nyilvánvaló, hogy az érési osztódás alatt a gamétákat érô bármilyen árta-

lom aneuploid ivarsejt kialakulását eredményezheti. A megtermékenyült pete-

sejt is rendkívül érzékeny az elsô osztódások idején. Amennyiben zigóta – blasz-

tociszta szakban hibás osztódások következnek be, terhesség vagy egyáltalán

nem jön létre, vagy korai vetélés fog lezajlani. Quenby et al (2002)33 megfogalma-

zása szerint a habituális abortusz a rossz minôségû embriók beágyazódását és an-

nak következményét elhárító védekezés. Voltaképpen tehát a habituális abortusz

nem más, mint a természetes beágyazódás elôtti embriók „minôségi ellenôrzése

(quality control)”, illetve az ilyen hiba miatt létrejött implantációt követôen az

élettel össze nem egyeztethetô magzati fejlôdési rendellenességek kialakulását

megakadályozó folyamat.

A fentiekbôl következik, hogy hormonzavarok, fertôzések, gyógyszerek, vegy-

szerek okozta ártalmak, sugárzás is okozhat ilyen típusú fejlôdési zavart, követ-

kezésképpen vetélést.

A szülôk kromoszóma-rendellenességei. A habituális vetélôk kb. 4%-ában lehet ki-

mutatni a szülôk részérôl hordozott kromoszóma rendellenesség talaján kiala-

kult genetikai ártalom miatt bekövetkezô vetélést. A leggyakrabban kimutatható

ok a kiegyensúlyozott transzlokáció;40 de mikrodeléciók, reciprok- és Robertson-

transzlokációk, valamint a kromoszóma enyhe struktúrabeli eltérései is súlyos

magzati kromoszómaanomáliákhoz – beleértve a triszómiát is –, habituális abor-

tuszhoz vezethetnek.19 Külön említést érdemel, hogy az esetek nagy részében a

hibás kromoszómák paternális eredetûek, mely miatt rendkívül fontos a kivizs-

gálás folyamán a férfi partner vizsgálata, különös tekintettel oligoasthenote-

ratozoospermia esetén.41, 10


Hormonzavarok

Hyperprolactinemia. Nagyfokú hyperprolactinemia esetén a betegek többsége

amenorrhoeás, következményesen meddô. Mérsékelt hyperprolactinemia ese-

tén gyakran a tüszôfejlôdés és az ovuláció megtartott, azonban corpus luteum

insufficientia alakul ki, mely beágyazódási zavarokhoz vezethet. Tal et al.46 in

vitro körülmények között végzett kísérletekben kimutatták, hogy a prolaktin

csökkenti a hCG termelôdését a korai placentában. Hirahara et al.14 bromo-

criptin kezelés mellett 85,4%-ban sikeres, kiviselt terhességrôl számoltak be 65

olyan hyperprolactinemiás betegnél, akik korábban kettô vagy több vetélésen es-

tek át. A hyperprolactinemiák okának tisztázására teljes körû endokrin kivizsgá-

lás szükséges, melyet a könyv más fejezetében részletesen tárgyalunk.

LH-hiperszekréció. Homburg et al.,15 majd Regan et al.36 prospektív klinikai vizs-

gálatokkal igazolták, hogy amennyiben a korai proliferációs szakban mért LH

érték 10 IU/l-nél magasabb, szignifikánsan nagyobb a vetélések aránya a normál

LH-szintekkel rendelkezô betegekkel összehasonlításban. Az LH-hiperszekréció

elôfordulása gyakori; leggyakrabban PCOS-ban szenvedô betegeknél fordul elô,

de attól függetlenül is jelentkezhet. Li et al.24 megbízható metodikával végzett

vizsgálataiból nyert adatok alapján az LH- hiperszekréció elôfordulása 8%-ra te-

hetô.

PCOS. Az irodalomban igen eltérô adatokat lehet találni ezen kórkép elôfor-

dulását illetôen a habituális vetélôk körében. Rai et al.34 2199 habituális vetélô-

bôl 852-nél diagnosztizáltak PCOS-t (40,7%), míg Li et al.24 102 ilyen beteget

vizsgálva mindössze 8 esetben találtak PCOS-t (7,8%). Ugyanakkor a terhesség

kiviselése szempontjából a spontán ovulációval rendelkezô PCOS-betegek és a

normális petefészekkel rendelkezôk között nem volt kimutatható különbség.

Fentiekbôl következik, hogy PCOS-ban szenvedô betegnél elsôsorban azoknál

kell a vetélés fokozott kockázatával számolnunk, akiknél a terhesség ovuláció in-

dukciót követôen alakult ki. Ugyanakkor a PCOS-ban jellegzetes LH-hiper-

szekréció, illetve a késôbbiekben részletezendô hyperandrogenemia – mely

ugyancsak a kórkép része – nyilvánvalóvá teszi, hogy PCOS-s betegnél fokozot-

tan kell számolnunk a vetélés lehetôségével. Gyakrabban fordul elô vetélés olyan

PCOS-ás betegeknél, akiknél egyidejûleg metabolikus zavar is kimutatható.

Hyperandrogenemia. Okon et al.,29 illetve Bussen et al.4 kimutatták, hogy

habituális vetélôk korai proliferációs fázisban mért androgén szintjei jelentôsen

meghaladják a normál fertilis nôk azonos fázisban mért androgén szintjeit. Ezen

tanulmányokban nem PCOS-ban szenvedô betegeknél történtek a vizsgálatok.

16. Habituális abortusz 233

Okon et al.29 kimutatták, hogy a magas androgénszintek gátolják a placenta pro-

tein 14 (glikodelin A) képzôdését. Watson et al.49 in vitro kísérletekben azt talál-

ták, hogy a magas androgénszintek emelik az epidermal growth factor recepto-

rok koncentrációját, amelynek következtében az endometrium mirigysejtjeinek

szekréció-csökkenése következik be, melyet ugyancsak a glycodelin A mérésével

lehet igazolni. A magas androgén szintek habituális abortuszt okozó hatása te-

hát az endometrium mirigysejtek funkciójának károsításával magyarázható.

Pajzsmirigy-mûködési zavar. A csökkent pajzsmirigymûködésrôl már említettük,

hogy hyperprolactinemiához, ezen keresztül sárgatest-elégtelenséghez vezet. To-

vábbá a csökkent anyagcsere terhességre nézve káros hatásai miatt számolni kell

a vetélés nagyobb kockázatával. Hyperthyreosis esetén nem, vagy rosszul kezelt

esetekben ugyancsak anyagcsere-zavarok miatt fordul elô vetélés gyakrabban.

A kezelt betegeknél a gyógyszeres beállítás során figyelembe kell vennünk, hogy

a hyperthyreosis kezelésére leggyakrabban használt methothyrin foetotoxikus,

tehát a beteget már a kívánt terhesség létrejötte elôtt át kell állítanunk az emb-

riótoxikus hatásokkal nem rendelkezô propylthiouracilre.

Corpus luteum insufficientia. Régebben önálló kórképnek tekintették a sárga-

test elégtelen mûködését. A mai felfogásnak talán Leindenberger20 véleménye fe-

lel meg a legjobban: a sárgatest-elégtelenség az a betegség, melynek tünetei a

ciklus második felében jelentkeznek, de okait a ciklus elsô felében kell keres-

nünk. Ez konkrétan annyit jelent, hogy a corpus luteum insufficientia minden

esetben a hibás tüszôfejlôdés következménye.

Szervi elváltozások

A méh fejlôdési rendellenességei. A méh fejlôdési rendellenességei közül habituális

abortuszt leggyakrabban az uterus subseptus és septus okoz. Ismert, hogy az

uterus ûrét megosztó septumban nincsenek erek, mely miatt beágyazódási zava-

rok jöhetnek létre, illetve a kora terhességben a kezdeti placentáció szenvedhet

zavart. Tehát nem elsôsorban a méhûr deformitása, normálistól eltérô mérete a

döntô tényezô a vetélés létrejöttében, hanem az embrió, illetve a magzat oxige-

nizációjának, illetve a nutritív funkció károsodása. Éppen ezért arcuált uterus, il-

letve uterus duplex vagy uterus unicollis esetén a terhesség kiviselésének esélyei

jobbak, mint uterus subseptusnál, miután ezekben az esetekben a normális

vaszkularizáció miatt a magzat fejlôdése jobban biztosított.48, 16


Myoma. A myoma ugyancsak gyakran okoz habituális vetélést. Nagyszámú

vizsgálat alapján valószínûsíthetô, hogy nem a myoma nagysága, hanem annak

elhelyezkedése a döntô tényezô. Vetélést leggyakrabban a submucosus myomák

okoznak, az intramuralis myomák már kevésbé, de szignifikánsan magasabb a

vetélések aránya 5 cm átmérôt meghaladó subserosus myoma esetén is összeha-

sonlítva a normál uterussal rendelkezôkkel.2, 23 Az uterus cavumának rendelle-

nességei a habituális vetélôk mintegy 15%-ánál mutathatók ki.

Asherman-szindróma. Az Asherman-szindróma a szerzett méhûri rendellenes-

ségek csoportjába tartozik. Az endometrium bazális rétegének sérülése, az azt

érintô gyulladás következtében teljes mértékben elzáródhat a méh ürege vagy

abban synechiák keletkeznek. Ez leggyakrabban terhességmegszakítást vagy

curettet követôen alakul ki. Súlyos formáinál értelemszerûen terhesség nem tud

létrejönni, az enyhébb esetekben a synechiák miatti beágyazódási zavarok követ-

keztében a vetélés kockázata megnô.

Az endometrium betegségei. Alacsony progeszteronszint vagy uterusdeformitás

esetén a sárgatest fázis alatt nem tud kialakulni implantációra alkalmas méh-

nyálkahártya. Ugyanakkor néhány esetben normális progeszteronszint mellett

is csak vékony, beágyazódásra nem alkalmas endometrium épül fel. Ilyen ese-

tekben az endometriumsejtek ösztrogén- és progeszteronreceptorainak érin-

tettsége valószínûsíthetô. A témában megjelenô – fôleg alapkutatás szintû –

számtalan adat ellenére24, 28 ma még nem létezik olyan objektív vizsgálati mód-

szer, mellyel elôre lehetne jelezni az endometrium nem megfelelô állapotát.

Cervix insufficientia. A méhnyak-elégtelenség a cervix kötôszöveti, elsôsorban

rugalmas rostjainak általános gyengeségét jelenti, mely lehet veleszületett vagy

szerzett. Ez utóbbi leggyakrabban a nem megfelelôen kíméletes módon – fôleg

terhességmegszakítás miatt – végzett méhszájtágítás következménye. Jellegze-

tessége, hogy kontrakciók és fájdalom nélkül a méhszáj a terhesség súlyától ere-

dôen kitágul, mely vetéléshez vezet. Habituális vetélés esetén ez szinte kizárólag

a második trimeszterben fordul elô.

Immunológiai okok

Az immunrendszer legfontosabb feladata a „saját” és a „nem saját” megkülön-

böztetése. Az utolsó 20 év igen intenzív immunológiai kutatásai ellenére még ma

sem lehet egyértelmû választ adni a reprodukció legalapvetôbb kérdésére: ho-

gyan fejlôdhet a fele részben apai antigéneket hordozó magzat egy potenciáli-


san ellenséges immunológiai környezetben? Terhesség során az immunrendszer

legfontosabb feladata megvédeni az anyai szervezetet a fertôzésekkel szemben és

ezzel egyidôben biztosítani a magzat zavartalan fejlôdését. A terhesség alatt

számtalan immunológiai változás következik be a szervezetben, így a cytokin ter-

melés mintázata megváltozik,50 a natural killer (NK) -sejtek aktivitása csökken,44

valamint lokális immunszuppresszív faktorok jelennek meg a conceptus környe-

zetében.37, 6, 53 Amennyiben az anyai szervezet humorális vagy celluláris immun-

szabályozásában zavar keletkezik, értelemszerûen vetélés lesz a következmény.

A humorális immunrendszer eltérései. A habituális abortuszban szenvedô nôk

18–43-%-ánál autoantitestek mutathatók ki. Leggyakrabban antifoszfolipid

(14%), valamint antinucleus (7%) antitest van jelent. Ez utóbbinak vetélést oko-

zó hatása nem bizonyítható.26, 47 Spermium ellenes antitest nagyon gyakran fel-

lelhetô, azonban kategorikusan kijelenthetô, hogy ezen antitesteknek vetélést

okozó hatása nincsen.7

A celluláris immunválasz eltérései. Normális terhesség alatt az NK-aktivitás csök-

ken. Habituális vetélôk jelentôs részénél fokozott NK aktivitás mutatható ki,

melynek meghatározása egyben a terhesség kimenetelére nézve prognosztikus

faktorként is értékelhetô.11 Az implantáció idején az endometrium stróma-sejt-

jeinek kb. 20%-a fehérvérsejt, ezen belül döntô részben ún. nagy granulumos

lymphocyta (large granular lymphocyte – LGL). Az LGL nagyon hasonlít a pe-

rifériás NK sejtekhez, azonban felületi antigénjeiben lényegesen különbözik

azoktól: nevezetesen CD56+, CD16– és CD3– antigéneket tartalmaz. Quenby etal.31 szoros pozitív korrelációt mutattak ki a CD56+ pozitivitás és a spontán veté-

lések elôfordulása között. Ugyancsak rendkívül jellegzetes paraméter a T-hel-

per-1 (TH-1) és a T-helper-2 (TH-2) citokinek aránya. A TH-1 citokinek káros

hatnak a terhességre, a TH-2 citokinek viszont protektív hatással bírnak. Lim etal.25 szignifikánsan magasabb TH-1 (interferon-γ), interleukin (IL)-2, IL-12 és

tumor nekrózis faktor (TNF)-ß) / TH-2 (IL-6) arányt mutattak ki habituális ve-

télôknél, mint a kontrollcsoportban.

Az immunológiai változások nem függetlenek a terhesség alatt bekövetkezô

hormonális változásoktól. Szekeres-Barthó et al.42 kimutatták, hogy a terhesség

alatt a lymphocytákon progeszteronreceptorok jelennek meg és ezek a lympho-

cyták progeszteron jelenlétében egy 34 kDa molekulatömegû fehérjét, a pro-

geszteron indukálta blokkoló faktort (Progesterone Induced Blocking Factor –

PIBF) termelnek. A PIBF immunmoduláló hatású, gátolja az arachidonsav fel-

szabadulást, következésképpen a prosztaglandinok szintézisét,44 valamint a fo-

kozza az aszimmetrikus antitestek arányát17 és a TH-2 citokinek termelését,43

melynek következtében egyúttal antiabortív hatású. Ugyanezen kísérletben di-


rekt bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy PIBF ellen termeltetett ellenanyag

adagolásával állatkísérletben a terhesség megszakad. Megállapítást nyert továb-

bá, hogy normális terhesség esetén szignifikánsan magasabb a PIBF-pozitív lym-

phocyták száma, mint habituális vetélôknél, továbbá, hogy a PIBF pozitív lym-

phocyták aránya és az NK aktivitás között fordított arányosság áll fenn.12

Hematológiai okok

Antifoszfolipid szindróma. Az antifoszfolipid szindróma jól ismert oka a habituális

vetéléseknek, az esetek 7– 42%-ában mutatható ki.13 A diagnózis felállításához

az alábbiak közül legalább egy kritériumnak teljesülnie kell:52

Három, vagy több egymást követô korai vetélés (<10 hét) anatómiai, hormo-

nális, genetikai ok nélkül.

Egy vagy több 10. hét körüli intrauterin magzati elhalás bizonyítottan mag-

zati malformatio nélkül.

Egy vagy több koraszülés a 34. gesztációs hét elôtt, melynél súlyos

praeeclampsia, vagy eclampsia, vagy súlyos lepényi elégtelenség volt.

Legalább hetente kétszer meghatározott, konzekvensen abnormális értéket

mutató Lupus anticoaguláns, vagy antifoszfolipid antitest tesztek. Ezek IgG

vagy IgM kardiolipin ellenes antitestek. A betegsége megítélése szempontjá-

ból az IgG-értékek a mérvadók.

Öröklôdô thrombophilia. Napjainkban öt ilyen kimutatott hypercoagulabilitási

zavart ismerünk: antitrombin III hiány, protein C, protein S., V. faktor/Leyden-

mutáció és a protrombin 20210A variáns zavarai. Miután viszonylag kis számú

eset fordul elô, nehéz objektív klinikai vizsgálatot végezni arra nézve, hogy a

fenti faktorok valóban növelik-e a habituális vetélés kockázatát. Rutin meddôsé-

gi kivizsgálásban a fenti faktorok kimutatása indokolatlan, míg habituális abor-

tusz esetén indokolt lenne a vizsgálatok elvégzése.

Egyéb hematológiai tényezôkNéhány eset ismert, ahol a vetélés, illetve a koraszülés hátterében Lupus an-

tikoaguláns, XII faktor hiány, megnövekedett fibrinolitikus aktivitás vagy esz-

szenciális thrombocytemia volt valószínûsíthetô.


Fertôzések

A fertôzések csekély szereppel bírnak a habituális abortusz kóroktanában. Na-

gyobb vizsgálati sorozatok sem tudtak még TORCH (toxoplasma, rubeola, cyto-

megalia, herpes) és chlamydia vonatkozásában sem egyértelmû bizonyítékot szol-

gáltatni arra nézve, hogy ezen kórokozók a habituális vetélés kockázatát növelnék.5

Egyéb tényezôk

Az ismertetésre kerülô tényezôk ritkán valószínûsíthetôk a habituális abortusz

egyedüli okaként, azonban fontos melléktényezôként szerepet játszhatnak az is-

métlôdô vetéléseknél, ezért említésük nélkülözhetetlen.

Hyperhomocysteinemia. A homocystein nem esszenciális aminosav, amelynek

metabolizmusa normális esetben jól szabályozott. Öröklött és szerzett állapotok

miatt azonban szintje emelkedhet. Ismert, hogy a hyperhomocysteinemia eseté-

ben vénás és artériás thrombosisok keletkezhetnek, terhesség alatt velôcsôzáró-

dási rendellenességek, placenta infarktusok, intrauterin retardáció, abruptio

placentae alakulhatnak ki. Nelen et al.27 hívták fel a figyelmet arra, hogy hyper-

homocysteinemia habituális abortuszhoz vezethet, melynek oka a chorion hibás

vaszkularizációja talaján kialakult magzati fejlôdési rendellenesség.

Táplálkozás és élvezeti szerek. Mind az extrém fokú túl-, mind az alultápláltság

okozhat vetélést. A táplálkozáson belül azonban inkább az élvezeti cikkek túlzott

fogyasztása növeli a vetélés kockázatát. Parazzini et al.30 napi 4 kávé fogyasztása

esetén statisztikailag jelentôs megnövekedett kockázatot talált a vetélések elôfor-

dulására, ugyanakkor a rendszeres alkohol fogyasztás vetélés növelô hatására el-

lentmondó adatok vannak. A dohányzás káros hatása egyértelmûen bizonyított,

ugyanez mondható el a kábítószerek többségérôl is.

Gyógyszer, vegyszer. Krónikus betegségek miatt rendszeresen szedett gyógysze-

rek esetén fontos szempont, hogy igazoltan embriotoxikus, teratogén, vagy még

nem kellôképpen bevizsgált gyógyszer is okozhat vetélést.

Környezeti ártalmak. A háttérsugárzás növekedése jelentôsen megnöveli a veté-

lések kockázatát. Ismert, hogy a csernobili atomkatasztrófát követôen jelentôsen

nôtt a spontán vetélések száma a sugárszennyezett területen. A sugárzáson kívül

egyéb környezeti ártalmak, mint például a pentachlorophenol (PCP) szennyezés

is jelentôsen növeli a vetélés elôfordulását.


Anyai betegségek. Krónikus anyai betegségek, nevezetesen diabetes mellitus,

szisztémás lupus erythematodes (SLE), pajzsmirigybetegségek, esszenciális hy-

pertonia, vesebetegségek növelik a habituális vetélések kockázatát. Krónikus be-

tegség fennállása esetén rendkívül fontos a jól beállított gyógyszeres kezelés,

a betegség lehetôség szerinti egyensúlyban tartása.

Stressz. A stressz káros szerepe egyértelmûen bizonyított. A ma rendelkezésre

álló adatok alapján úgy tûnik, hogy a stressz immun-mediátorokon keresztül fej-

ti ki káros hatását. Kimutatható volt, hogy stressznek kitett gravidákon a CD8+

T sejtek és a TNF-α+ sejtek száma növekszik.1

Tisztázatlan eredetû habituális vetélés

A számtalan lehetséges ok ellenére a betegek kb. 50%-ánál nem lehet a ma ren-

delkezésre álló vizsgálati módszerekkel okot kimutatni.

Kivizsgálás. Habituális abortusz esetén gyakran fordul elô, hogy több ok egy-

idejû fennállása vezet a sorozatos vetélésekhez. Célszerû tehát minden esetben

a beteg teljes körû vizsgálata még akkor is, amikor az ok látszólag nyilvánvaló.

Ezzel együtt a kivizsgálást a leggyakoribb okok felderítésére irányuló vizsgála-

tokkal kell elkezdeni.

A kivizsgálás menete a következô sorrendben ajánlott:

Anamnézis. Az anamnézis felvételekor a nôgyógyászatban egyébként megszo-

kottak szerint kell eljárnunk. Rendkívül fontosak a ciklus jellegzetességeire vo-

natkozó kérdések (ciklus hossza, menstruáció tartama, mennyisége, dysmenor-

rhoea), miután a ciklus rendellenességei hormonzavarokra utalhatnak. Ugyan-

csak fontos tisztáznunk az elôzô vetélések körülményeit (terhességi hét, elvégzett

vizsgálatok, a vetélés megindulásának módja, láz, öröklôdô megbetegedések a

családban stb.).

Nôgyógyászati vizsgálat. Végzése kötelezô, de ez csak durva eltéréseket tud fel-

tárni.

Az emlôk vizsgálata. Az emlôk vizsgálata hozzátartozik a nôgyógyászati vizsgá-

lathoz, bár nagyon gyakran elmarad. Habituális abortusz esetén végzett emlô-

vizsgálatnál elsôsorban a galactorrhoea vizsgálata a fontos.


Vaginalis ultrahangvizsgálat. Ma már általánosan is kimondható, hogy a nô-

gyógyászati vizsgálat magában foglalja a vaginalis ultrahangvizsgálatot. Tapasz-

talt nôgyógyász, ultrahangkép értékeléséhez értô szakember pontosan meg tud-

ja állapítani az uterus méretét, elhelyezkedését, falának szerkezetét, esetleges

myomák meglétét, azoknak a cavumhoz való viszonyát. Vizsgálható az endomet-

rium szerkezete, felépítése, vastagsága. Az esetek döntô többségében jól látha-

tók az uterus különbözô fejlôdési rendellenességei, az uterus arcuatus, subsep-

tus, septus, bicornis és unicollis. A petefészkek funkcionális állapota is nyomon

követhetô, fôleg a cikluson belül többször végzett follikulometriával. Jellegzetes

ultrahangképet mutat a PCOS petefészek, továbbá megfelelô tapasztalattal a kü-

lönbözô petefészekcysták között is differenciálni lehet. Ugyancsak jól látható a

hydrosalpinx. Kontrasztanyag (Echovist) használatával a petevezetékek átjárha-

tósága is vizsgálható. Az egyre inkább hozzáférhetô 3D, illetve 4D ultrahangké-

szülékek használatával a méh és környezetére vonatkozóan még több és ponto-

sabb információhoz lehet jutni. Az ultrahang használata az esetek döntô többsé-

gében feleslegessé teszi invazív vagy indokolatlan sugárterheléssel járó vizsgála-

tok elvégzését.

Hormonális kivizsgálás. A kivizsgálás során, a cikluson belül, legalább a korai

proliferációs szakban és a luteális szak közepén vérmintákat kell venni hormon-

meghatározásra. Alapvetô a TSH, FT3 (szabad trijód tironin), FT4 (szabad tiro-

xin), prolaktin, LH, FSH, ösztradiol, progeszteron, tesztoszteron meghatározá-

sa. Hasznos segítség a lehet a DHEAS, SHBG, kortizol kimutatása is.

Genetika. Kromoszómameghatározás a habituális abortuszban szenvedô nônél

és a férfi partnerénél indokolt. Különösen indokolt a vizsgálat súlyos oligoash-

tenoteratozoospermia miatt az asszisztált reprodukciós programban résztve-

vôknél.

A véralvadás vizsgálata. Az alvadási faktorok vizsgálata egyszerûen elvégezhe-

tô, mégis ritkán végzett vizsgálat az egyébként ez irányban panaszmentes ha-

bituális vetélôknél.

Immunrendszer. Az autoantitestek kimutatásán kívül, fôleg a celluláris immu-

nitás zavarának igazolására ma még nem áll rendelkezésre rutinszerûen végez-

hetô, eredményeit tekintve megbízható klinikai vizsgálat. Miután még – az

amúgy rutinszerûen végzett progeszteron szubsztitúción kívül – kimutatható im-

munológiai ok esetén sem áll rendelkezésre prospektív, randomizált, kettôs vak

kísérletben igazolt hatásos immunológiai terápia, ezért az elvégzendô immuno-

lógiai vizsgálatoknál kizárólag az antifoszfolipid antitestek és a Lupus antikoag-


uláns kimutatásának van értelme. A vizsgálati eredményeket megfelelô kritiká-

val kell kezelni.

Hiszteroszalpingográfia (HSG). A habituális abortusz méhûri rendellenességeit

hivatott tisztázni. Választható vizsgálati eljárás, végzése nem kötelezô jellegû, el-

sôsorban a nemkívánatos röntgen-sugárterhelés miatt.

Kismedencei MRI. A méh fejlôdési zavarainak kimutatására ugyancsak alkal-

mas vizsgálati eljárás. Miután más, ennél olcsóbb vizsgálatok is ugyanolyan ered-

ményességgel használhatók, csupán a habituális abortusz kivizsgálásra végzett

kismedencei MRI indokolatlan.

Hiszteroszkópia. A méhûri viszonyok tisztázására szolgáló, nem elsôdlegesen

végzendô vizsgálat. A módszer elônye, hogy a diagnózis felállításával egyidejû-

leg terápiás beavatkozások végzését is lehetôvé teszi, mint például septum resec-

tio, submucosus myoma enucleatio, synechiolysis, polypeltávolítás.

Laparoszkópia. Habituális abortusz esetén elsôsorban a méh betegségeit (myo-

ma, fejlôdési rendellenességek) hivatott tisztázni, illetve egyidejû operatív be-

avatkozásokat is lehetôvé tesz (pl. myomectomia).

Kezelés

A kezelés során a legfontosabb szempont, hogy a nem terhes állapotban kivizs-

gált beteget még a következô kívánt terhesség bekövetkezte elôtt, a megállapí-

tott diagnózis szerint a legmegfelelôbb módon kezeljük. A különbözô kórképek-

ben az alábbi kezelések ajánlottak.

Mûtéti kezelés szervi elváltozások miatt

A leggyakoribb szervi elváltozás a myoma. Amennyiben a habituális abortusz

hátterében ez igazolható, myomectomia javasolt. Submucosus myoma esetén az

elsôdleges beavatkozás a hiszteroszkópia; a betegek egy részénél a kisebb myo-

más gócok a beavatkozás kapcsán eltávolíthatók, sôt az esetek jelentôs részében

egyszerûbben, kevesebb szövôdménnyel, mint laparoszkópos vagy laparotomiás

úton. Intramuralis és subserosus myoma esetén a myomectomia elsôdlegesen

laparoszkópos úton történjék. Subserosus myomák esetén mûtéti megoldás elsô-

sorban az 5 cm átmérôt meghaladó góc esetén indokolt. Többgócú, vagy a myo-


ma mérete miatt laparoszkópos beavatkozással biztonságosan nem eltávolítható,

fôleg intramuralis myoma esetén a választandó beavatkozás a laparotomia.

Hiszterektómia végzése csak életveszélyt okozó szövôdmény esetén jön szóba.

Statisztikai adatok bizonyítják, hogy eredményes myomectomiát követôen jelen-

tôsen nônek a terhesség kihordásának esélyei.23, 2

A második leggyakrabban elôforduló szervi elváltozás az uterus fejlôdési za-

varainak következtében kialakult cavum deformitások. Az elsôdlegesen válasz-

tandó mûtéti beavatkozás a hiszteroszkópia kell, hogy legyen. A beavatkozás

nemcsak diagnosztikus, hanem az esetek jelentôs részében terápiás beavatkozás-

ként a diagnózissal egy idôben a septum átmetszhetô, rezekálható. Az ilyen tí-

pusú mûtéteknél vérzéses szövôdménnyel nem nagyon kell számolnunk, hiszen

a betegség ismertetésénél kitértünk arra, hogy a septumban nincsenek erek.

A leggyakoribb szövôdmény az uterus perforációja, melynek veszélye csökkent-

hetô azzal, ha a beavatkozás laparoszkópos kontroll mellett történik.16 Amennyi-

ben a septum nemcsak a cavumot érinti, hanem laparoszkópiánál az uterus

izomfalában medián sagittalisan behúzódás is észlelhetô (uterus bicornis), a fej-

lôdési rendellenesség hiszteroszkópiával nem korrigálható. Csak ilyen esetekben

indokolt a laparotomia útján végzett metroplastica. Az uterus unicollis, illetve az

uterus arcuatus nem igényel mûtéti megoldást, miután semmilyen mûtéttel sem

hozható létre kedvezôbb helyzet.

Asherman-szindróma esetén az ismételt hiszteroszkópos synechiolysis az

egyetlen lehetséges kezelési mód. A synechiolysist követôen intrauterin eszköz

(IUE) felhelyezése ajánlott az újabb összenövések kialakulása megakadályozása

céljából. A terápiát az endometrium regenerációjának elôsegítésére ki lehet egé-

szíteni ösztrogén kezeléssel, illetve az uterus ûrébe ballon is felhelyezhetô. Mind-

ezek ellenére a súlyos esetekben a prognózis egyértelmûen rossz.

Cervixinsufficientia esetén nem terhes állapotban a cervicorrhaphia (Lash-

mûtét javasolható). Valószínûsíthetô, hogy nem a méhszáj szûkítése, hanem a

nyakcsatornában kialakult heg kevésbé tágulékonysága vezet a kedvezôbb hely-

zethez. Terhesség alatt a 16–20. hét között a különbözô cerclage-mûtétetek vé-

gezhetôk. Legelterjedtebb a McDonald-mûtét. Nagy beteganyagon végzett

elemzéseket követôen nem találtak lényeges különbséget a terhesség kihordása

szempontjából a mûtött, illetve konzervatívan kezelt csoportban. Az öltés a fer-

tôzés veszély fokozódása, valamint a csekély esélynövekedés miatt az indikáció

minden esetben egyéni kell hogy legyen. Ma már a fertôzésveszély kiküszöbölé-

se céljából mind jobban terjed a laparoszkópos transzabdominalis cervico-isth-

micus cerclage (TCC).3


Gyógyszeres kezelés

Hormonterápia. Hyperprolactinemia esetén a prolaktinszintek normalizálása a

cél. Tartós bromocriptin szedés, a normoprolaktinémiás szint elérésekor a fenn-

tartó dózis alkalmazása szükséges. Terhesség létrejötte esetén a bromocriptin

(Bromocriptin, Serocriptin) a 12. gesztációs hét után hagyható csak el. Kimuta-

tott hipofízis mikroadenoma, illetve a bromocriptin mellékhatásait nem bíró be-

teg esetén a quinagolide (Norprolac) használható. Megjegyzendô, hogy terhes-

ség alatti használatára vonatkozóan még kellô tapasztalattal nem rendelkezünk.

Külön kiemelendô, hogy makroprolaktinémia esetén gyógyszeres kezelés nem

szükséges.

Sárgatesthormon-pótlás. A corpus luteum insufficientia nem önálló betegség,

hanem a hibás tüszôfejlôdés következménye. Éppen ezért csak progeszteron-

pótlástól jó eredmény nem várható. A helyes kezelés sárgatest elégtelenség ese-

tén a ciklus elsô felében végzett, megfelelôen ellenôrzött (follikulometria, ösz-

tradiol-, LH-meghatározás) ovuláció indukció, az LH-csúcs gyógyszeres kiváltá-

sa, majd az ovulációt követôen elkezdett sárgatesthormon-pótlás. Erre két lehe-

tôség kínálkozik: az endogén progeszteronképzést LH vagy hCG adásával ser-

kenthetjük vagy gesztagén készítmény adható. A gesztagének közül csak a natu-

rális progeszteron (Utrogestan) vagy a didrogeston (Duphaston) használható,

mert az összes többi készítmény a feed-back mechanizmuson keresztül a sárga-

test mûködését gátolja. Régebben csak olajos injekció formájában állt rendelke-

zésre progeszteronkészítmény. Ma mikronizált progeszteront tartalmazó hüvely-

és per os kapszula is forgalomban van. A legjobb eredmények a hüvelykapszula

használatától várhatók, éppen ezért ma már injekciós készítmény használata

nem indokolt.

A progeszteron alkalmazása indokolt hyperprolactinemia és PCOS esetén,

valamint minden olyan betegnél, aki a ciklus elsô felében bármilyen stimulációs

kezelésben részesült. A progeszteronkezelés idôtartamát illetôen eltérôek az ál-

láspontok. Korábban legalább a terhesség 12. hetéig adták, a mai álláspont sze-

rint a 8. terhességi hét után adagolása felesleges. Még asszisztált reprodukciós

ciklusokban is ma már általában csak a 6–8 hétig részesülnek a betegek sárga-

test hormonpótlásban. Logikusnak tûnik, hogy terhesség létrejötte esetén az

egyre nagyobb mennyiségben termelôdô endogén hCG mellett a további hor-

monpótlás felesleges, és ezt a klinikai vizsgálatok is bizonyítják.

Progeszteronterápia más megközelítésbôl azonban mégis fontos lehet. A ha-

bituális vetélés immunológiai okainak tárgyalásakor ismertettük, hogy a PIBF

terhességben betöltött szerepének fontosságát. Legnagyobb valószínûséggel a

progeszteronterápia habituális abortusz esetén az immunrendszeren keresztül


fejti ki a klinikai gyakorlatban tapasztalt kedvezô hatást. A szokványos vetélés-

ben szenvedô betegeknél éppen ezért a terhesség 12. hetéig a nagy dózisú pro-

geszteronpótlás indokolt.

Immunterápia. Az immunológiai eltérések alapvetôen csökkentik a terhesség

kihordásának az esélyeit. Az anyai immunológiai adaptáció zavara azt eredmé-

nyezi, hogy a fejlôdô semiallogen foetus a transzplantációs kilökôdéshez ha-

sonlóan elhal, majd vetélés zajlik le. Elvileg tehát szóba jön aktív és passzív im-

munterápia a vetélés megakadályozása céljából. Aktív immunterápia esetén apai

fehérvérsejtek adhatók, vagy szóba jön a trophoblast membrán infúzió. Passzív

immunterápia esetén a rendszeresen adott immunglobulinoktól várható, hogy a

keringésben lévô antitesteket semlegesítik és szabályozzák a citokinek lympho-

cytákból való kiáramlását.

A 80-as, 90-es években igen kiterjedten használták az aktív immunizálást. Az

apai fehérvérsejtekkel végzett immunizálás a kezdeti biztató eredményeket kö-

vetôen, az elvégzett randomizált, prospektív vizsgálatok nem mutattak ki szigni-

fikáns javulást a terhesség kihordását illetôen, vagy csak szigorúan válogatott be-

teganyagon volt némi javulás észlelhetô.21 Ugyanígy nem váltak be a trophoblast

membrán infúzióhoz fûzött remények sem.

A passzív immunizálásról is ugyanez mondható el: a terhesség alatt adott

immunoglobulinok nem csökkentik a vetélés kockázatát.

Sok helyen meghonosodott a klinikai gyakorlatban a habituális abortuszban

szenvedôknél az Aspirin empirikus adása. Rai et al.35 prospektív, randomizált,

kettôs vak kísérletben kimutatták, hogy az Aspirin nem növeli a sikeresen kihor-

dott terhességek számát, tehát alkalmazása indokolatlan.

A kor álláspontjának megfelelôen tehát – elismerve az immunológiai kutatá-

sok fontosságát – ma még a gesztagénterápián kívül hatásos immunológiai terá-

piával nem rendelkezünk.

Véralvadás gátlás. Antikoaguláns terápia terhesség alatt, így habituális vetélés

esetén is, csak az ismert hypercoagulatioval járó kórképekben indokolt. Terhes-

ség alatt a frakcionált, kis molekulatömegû heparin készítmények alkalmazása

jön szóba.

Hyperhomocysteinemia. Ezen betegeknél a folsav- és a B12-vitamin-pótlás szük-

séges egyéni dózisban mindaddig, míg a homocysteinszint normalizálódik.

Egyéb gyógyszeres terápiás lehetôségek. Az egyébként a fenyegetô vetélésekben

használatos gyógyszerek, úgymint a simaizomgörcs-oldók, nyugtatók természe-

tesen alkalmazhatók, protektív hatásuk azonban nem bizonyított.


Általános javaslatok. Miután a habituális vetélôk mintegy felénél semmiféle ok

nem mutatható ki a vetélés hátterében, fôleg ilyen betegeknél a nyugalmas kör-

nyezet, a helyes táplálkozás, az élvezeti szerek és a sokszor feleslegesen szedett

gyógyszerek elhagyása rendkívül fontos.

Genetikai problémák

A bármelyik szülô részérôl feltárt genetikai probléma esetén a genetikus vélemé-

nyére kell hagyatkozni. Az ajánlható megoldás az öröklésmenettôl függ elsôsor-

ban. Elvégezhetô koraterhességben a magzati kromoszómameghatározás, és egy-

re inkább terjed és mind szélesebb körben válik elérhetôvé genetikai indikáció

alapján végzett asszisztált reprodukció az embriótranszfer elôtt elvégzett preim-

plantációs genetikai diagnózissal (PGD). Természetesen felajánlható a donorpe-

tesejt és -spermium használata, valamint az adoptálás lehetôsége is.

Összefoglalás

A habituális abortusz okai szerteágazóak. A diagnosztikai és terápiás lehetôségek

bôvülésével azonban ma már sok esetben eredményes kezelés végezhetô. Cé-

lunk, hogy lehetôség szerint minimálisra csökkentsük a vetélések számát. A Köz-

ponti Statisztikai Hivatal (KSH) jelentése szerint 2004-ben a magzati veszteség

(nem számítva a mûvi vetéléseket) 16 800 volt, az élve születések száma 95 137.

Tehát száz élve születésre mintegy húsz magzati veszteség jut. Ez az arány évek

óta nem változik és mintegy kétszerese a bevezetôben említett 10% körüli nem-

zetközi adatoknak. Jelentôs javulást lehetne elérni, amennyiben eredményes ki-

vizsgálásával, majd a megállapított probléma adekvát kezelésével a habituális ve-

télôk ki tudnák hordani terhességüket.

IRODALOM

1. Arck P.C. et al.: Stress and immune mediators in miscarriage. Hum Reprod

2001; 16:1505–1511.

2. Bajekal N., Li T.C.: Fibroids, infertility and pregnancy wastage. Hum Reprod

Update 2000; 6:614–620.

3. Brolmann H.A.M., Oei S.G.: The laparoscopic approach of the transabdominal

cerclage of the uterine cervix in case of cervical incompetence Gynaecol Endosc

2000; 9:191–194.


4. Bussen S. et al.: Endocrine abnormalities during the follicular phase in women

with recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod 1999; 14:18–20.

5. Charles D., Larsen B.: Spontaneous abortion as a result of infection. In: Huisjes,

H.B. and Lind, T. (eds.), Early Pregnancy Failure. Churchill Livingstone, Edin-

burgh 1990; pp. 161–176.

6. Clark D.A. et al.: Active suppression of host-vs-graft reaction in pregnant mice.

IX. Soluble suppressor activity obtained from allopregnant mouse decidua that

blocks the cytolytic effector response to IL-2 is related to transforming growth

factor-beta. J Immunol 1988; 141:3833–3840.

7. Clarke G.N., Baker H.W.: Lack of association between sperm antibodies and

recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril 1993; 59:463–464.

8. Clifford K. et al.: Endometrial CD56+ natural killer cells in women with

recurrent miscarriage: a hystomorphometric study. Hum Reprod 1999;

14:2727–2730.

9. Daya S.: Evaluation and management of recurrent spontaneous abortion. Curr

Opin Obstet Gynecol 1996; 8:188–192.

10. Egozcue S. et al.: Human male infertility: chromosome anomalies, meiotic dis-

orders, abnormal spermatozoa and recurrent abortion. Hum Reprod Update

2000; 6:93–105.

11. Emmer P.M. et al.: Peripheral natural killer cytotoxicity and CD56(pos)CD16(pos)

cells increase during early pregnancy in women with a history of recurrent spon-

taneous abortion. Hum Reprod 2000; 15:1163–1169.

12. Faust Zs. et al.: Progesterone-induced blocking factor inhibits degranulation of

natural killer cells. Am J Reprod Immunol 1999; 42:71–75.

13. Greaves M. et al.: Guidelines on the investigation and management of the an-

tiphospholipid syndrome. Br J Haemat 2000; 109:704–715.

14. Hirahara F. et al.: Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of ran-

domized bromocriptine treatments trial. Fertil Steril 1998; 70:246–252.

15. Homburg R. et al.: Influence of serum luteinising hormone concentrations on

ovulation, conception and early pregnancy loss in polycystic ovarian syndrome.

Br Med J 1988; 297:1024–1026.

16. Homer H.A. et al.: The septate uterus: a review of management and reproduc-

tive outcome. Fertil Steril 2000; 73:1–14.

17. Kelemen K. et al.: A progesterone-induced protein increases the synthesis of

asymmetric antibodies. Cell Immunol 1996; 167:129–134.

18. Kolho K.L. et al.: Screening for coeliac disease in women with a history of recur-

rent miscarriage or infertility. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:171–173.

19. Lauritsen J.G. et al.: Origin of triploidy in spontaneous abortuses. Ann Hum

Genet 1979; 43:1–6.

20. Leidenberger F.A.: In: Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Springer-

Verlag Berlin, 1992; pp. 499–503.

21. Li T.C.: Guides for practitioners. Recurrent miscarriage: principles of manage-

ment. Hum Reprod 1998; 13:478–482.


22. Li T.C. et al.: Recurrent miscarriage: aetiology, management and prognosis.

Hum Reprod Update 2002; 8:463–481.

23. Li T.C. et al.: Myomectomy: a retrospective study to examine reproductive per-

formance before and after surgery. Hum Reprod 1999; 14:1735–1740.

24. Li T.C. et al.: Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscar-

riage. BJOG 2000; 107:1471–1479.

25. Lim K.J.H. et al.: The role of T-helper cytokines in human reproduction. Fertil

Steril 2000; 73:136–142.

26. Lin Q.D.: Investigation of the association between autoantibodies and recurrent

abortions. Chin J Obstet Gynecol 1993; 28:674–677.

27. Nelen W.L.D.M. et al.: Maternal homocysteine and chorionic vascularization in

recurrent early pregnancy loss. Hum Reprod 2000; 15:954–960.

28. Mote B.A. et al.: Colocalisation of progesterone receptors A and B by dual im-

munoflourorescent histochemistry in human endometrium during the menst-

rual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2963–2971.

29. Okon M.A. et al.: Serum androgen levels in women who have recurrent miscar-

riage and their correlation with markers of endometrial function. Fertil Steril

1998; 69:682–690.

30. Parazzini F. et al.: Coffee consumption and risk of hospitalized miscarriage

before 12 weeks of gestation. Hum Reprod 1998; 13:2286–2291.

31. Quenby S. et al.: Pre-implantation endometrial leukocytes in women with recur-

rent miscarriage. Hum Reprod 1999; 14:2386–2391.

32. Quenby S., Farquharson R.G.: Predicting recurring miscarriage: what is impor-

tant? Obstet Gynecol 1993; 82:132–138.

33. Quenby S. et al.: Recurrent miscarriage: a defect in nature’s quality control?

Hum Reprod 2002; 17:1959–1963.

34. Rai R. et al.: Polycystic ovaries and recurrent miscarriage reappraisal. Hum

Reprod 2000; 15:612–615.

35. Rai R. et al.: Recurrent miscarriage – an aspirin a day? Hum Reprod 2000;

15:2220–2223.

36. Regan L. et al.: Hypersecretion of luteinising hormone, infertility, and miscar-

riage. Lancet 1990; 336:1141–1144.

37. Siiteri P.K. et al.: Progesterone and maintenance of pregnancy: is progesterone

nature’s immunosuppressant? Ann N Y Acad Sci 1977; 286:384–397.

38. Stephenson M.D. et al.: Prevention of unexplained recurrent spontaneous abor-

tion using intravenous immunoglobulin: a prospective, randomised, double

blinded, placebo controlled trial. Am J Reprod Immunol 1998; 39:82–88.

39. Stephenson M.D. et al.: Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with

recurrent miscarriage: a case control study. Hum Reprod 2002; 17:446–451.

40. Stirrat G.M.: Recurrent miscarriage II: clinical associations, causes and manage-

ment. Lancet 1990; 336:728–733.

41. Sugiura-Ogasawara M. et al.: Poor prognosis of recurrent aborters with either

maternal or paternal reciprocal translocations. Fertil Steril 2004; 81:367–373.


42. Szekeres-Barthó J. et al.: Immunoregulatory effects of a suppressor factor from

healthy pregnant women’s lymphocytes after progesterone induction. Cell Im-

munol 1989; 122:281–294.

43. Szekeres-Barthó J. et al.: The immunological pregnancy protective effect of

progesterone is manifested via controlling cytokine production. Am J Reprod

Immunol 1996; 35:348–351.

44. Szekeres-Barthó J. et al.: The mechanism of the inhibitory effect of progesterone

on lymphocyte cytotoxicity: I. Progesterone-treated lymphocytes release a sub-

stance inhibiting cytotoxicity and prostaglandin synthesis. Am J Reprod Im-

munol Microbiol 1985; 9:15–18.

45. Szekeres-Barthó J. et al.: Immunological factors contributing to the initiation of

labor–lymphocyte reactivity in the term labor and threatened preterm delivery.

Am J Obstet Gynecol 1986; 155:108–112.

46. Tal J. et al.: Stress-related hormones affect human chorionic gonadotrophin sec-

retion from the early human placenta in vitro. Hum Reprod 1991; 6:766–769.

47. Tulppala M. et al.: A prospective study of 63 couples with a history of recurrent

spontaneous abortion: contributing factors and outcome of subsequent preg-

nancies. Hum Reprod 1993; 8:764–770.

48. Valli E. et al.: Hysteroscopic metroplasty improves gestational outcome in

women with recurrent spontaneous abortion. J Am Assoc Gynecol Laparosc

2004; 11:240–244.

49. Watson H. et al.: Regulation of epidermal growth factor receptor by androgens

in human endometrial cells in culture. Hum Reprod 1998; 13:2585–2591.

50. Wegmann T.G. et al.: Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal

relationship: Is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today

1993; 14:353–356.

51. Wilson R. et al.: Thyroid antibody titer and avidity in patients with recurrent

miscarriage. Fertil Steril 1999; 71:558–561.

52. Wilson W.A. et al.: International consensus statement on preliminary classifica-

tion criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international

workshop. Arthritis Rheum 1999; 42:1309–1311.

53. Yachnin S., Lester E.: Inhibition of human leukocyte transformation by human

alpha-fetoprotein (HAFP): comparison of fetal and hepatomal HAFP and kinetic

studies of in vitro immunosuppression. Clin Exp Immunol 1976; 26:484–490.


A meddôség pszichés aspektusaiDr. Kováts Tímea, Dr. Krizsán Mária

A fajfenntartás ösztöne a legôsibb késztetô erôk egyike. Az emberiség fennmara-

dása érzelmi és társadalmi igény. A legtöbb ember számára a gyermek vállalása

jelenti az emberi élet teljességét.

A humán reprodukcióra számos tényezô hat, melyek egy része hátrányosan

befolyásolja a termékenységet. Az európai kultúrában a terhesség a produktivi-

tást, a gyarapodást és a kontinuitást jelenti. Sajnos ma a népesség 10–15%-át

érintô betegséggé vált a meddôség, melynek hátterében szervi eltérések mellett

pszichés okok is szerepelhetnek.

Gyakori kérdés a meddôséggel kapcsolatos konzultációk során, hogy stressz

és pszichés okok milyen szerepet játszanak a meddôség kialakulásában. A kér-

désre nem egyszerû válaszolni, mert a napi klinikai gyakorlatban nem lehet egy-

szerû és objektív módon a stressz fokát, illetve annak kapcsolatát a meddôséggel

felmérni. A szakirodalomban általában egyetértés van a tekintetben, hogy stressz

viszonylag ritkán okoz önmagában meddôséget, de abban is egyetértenek a

szakemberek, hogy hatással van egy-egy kezelés kimenetelére.

A meddô párok egyre nagyobb részénél látszólag külsô ok nélkül alakul ki a

betegség; ilyen esetekben jogosan merül fel a pszichés eredet. Ezek elôbb mint

pszichoszomatikus tünetek jelentkeznek, késôbb pszichoszomatikus betegséggé

alakulhatnak át.

Pszichoszomatikusnak nevezünk minden olyan jelenséget, amelynél pszichés/

„lelki” alapon jönnek létre testi tünetek, vagy betegségek. Úgy is fogalmazha-

tunk, hogy pszichés problémák testi megjelenésérôl, azaz a lelki és testi egyen-

súly felborulásának tüneteirôl van szó.

Pszichoszomatikus tüneteknek nevezzük mindazokat a testi panaszokat, tünete-

ket, amelyek létrejöttében pszichés okok komoly szerepet játszanak, de amelyek

még nem vezettek szervi (anatómiai, szövettani, endokrin, immunológiai stb.)

változásokhoz.14

11117777....

Pszichés tényezôk hatása a reprodukcióra

A reprodukció egyike az alapvetô életfunkcióknak. A sikeres reprodukció elen-

gedhetetlen a családok vagy tágabb értelemben a faj fennmaradásához. A rep-

rodukció zavara két formában jelentkezhet. A páciensek egy részénél nem jön

létre terhesség és meddôségrôl beszélünk, míg egy kisebb csoportjuknál a ter-

hességek nem jutnak túl egy korai fázison és rendszeresen vetéléssel végzôdnek.

A sikertelenség mindkét formáját kudarcként éli meg egy pár, és ez a kudarc ki-

hatással van a mindennapjaikra is.

Sok pár már a meddôség tényét önmagában is nehezen dolgozza fel. Hosz-

szabb-rövidebb idô telik el mielôtt problémájukkal szakorvoshoz fordulnak.

Gyakran megfigyelhetô, hogy társas kapcsolataik átrendezôdnek, kerülik az

olyan családi, baráti eseményeket, ahol gyermekek is jelen vannak. Ennek az el-

távolodásnak a „helytelenségét” átérzik, és ez egyfajta „lelkiismeret-furdalást”

okoz.1

A meddôség a párkapcsolatot is próbára teszi. A házasélet egy felnôtt pár

együttlétének fontos része. Amint ennek örömszerzô szerepe háttérbe szorul,

és egy idôzített aktussá válik, a kapcsolat fontos része válhat elégtelenné.

A társas kapcsolatokon túl a páciens önértékelése is megváltozhat. Sokan a

meddôséget ugyanolyan betegségként élik meg, mintha például cukorbetegek

lennének vagy a vérnyomásuk lenne magas; úgy érzik, hogy valami „elromlott”.

Ez az elégtelenségérzet gyakran hangulati zavarral, szorongásos panaszokkal,

depresszív tünetekkel járhat együtt, és tovább növelheti a pár társadalmi izolált-

ságát.

Elôfordul, hogy hosszú idôbe telik, míg a házaspár elfogadja a meddôség té-

nyét, és orvoshoz fordul problémájával. Addigra általában már elég sok fruszt-

ráció halmozodik fel bennük. Az elsô lépés megtétele nehéz, de sokszor nem je-

lenti a frusztráció és kudarc végét. Mindjárt a konzultáció nehézséget jelenthet.

Sokszor csak a pár egyik tagja jelenik meg az elsô megbeszélésen. Ez különösen

azokban az esetekben igaz, ahol szexuális diszfunkció is szerepet játszhat az eti-

ológiában. Mára hazánkban is a centrumokká történô szervezôdés tûnik a legal-

kalmasabb intézményi rendszernek a meddô betegek ellátására. Ez a háttér te-

szi lehetôvé azt az intim kapcsolatteremtést, amely a hatékony kezelés alapja.

Az orvos-biológus-nôvér összehangolt teammunkája elengedhetetlen az ered-

ményes kezelés céljából. A meddôségi centrum felépítettsége családias légkör

megteremtését teszi lehetôvé, mely a belépés pillanatától oldja a szorongó pár

hangulatát.

A jó anamnézis sokszor már fél sikert jelenthet. Ehhez viszont a probléma

eredetébôl adódóan gyakran „kellemetlen” kérdéseket kell feltenni az ember

életének egyik legintimebb területérôl. A kivizsgálás része a nôgyógyászati vizs-


gálat és a ciklus adott idôpontjaiban elvégzett vizsgálatok (pl. postcoitalis vizsgá-

lat). Egy eredményes kezelés megtervezése csak ezután jöhet szóba.

Manapság amikor a nôk nagy része is teljes állásban dolgozik, karriert épít,

problémát jelenthet a kezeléssel kapcsolatos monitorizálás idôigényessége vagy

a gyógyszerek megfelelô idôben történô beadása. Sokan úgy érzik, hogy a keze-

lés lefolyása során semmi kontrolljuk nem marad, és ez bizonytalanná teszi

ôket.1

A kezelés kellemetlen mellékhatásokkal járhat (pl. haspuffadás, görcsök, han-

gulati ingadozás), és ez újabb konfliktus forrása lehet a partnerrel szemben.

Problémát jelenthet, hogy egy-egy kezelést csak ciklusonként egyszer, és sokszor

csak pár hónapos kihagyás után lehet újra elvégezni. Ahogy telik az idô, a fe-

szültség is egyre nô, és elôbb utóbb megfordul a páciensek fejében, hogy egyál-

talán lehet-e gyermekük.

Sokak számára a beavatkozás utáni várakozás a legnehezebb, mielôtt kiderül,

hogy sikeres volt-e a kezelés. IVF-kezelés kapcsán figyelték meg, hogy nem a na-

pi injekciózás, nem a petesejtek mûtéti eltávolítása, hanem az embrió visszaülte-

tést követô 12–14 nap a legnezebb a párok számára.15

Általános megfigyelés, hogy a nôket mélyebben érinti a meddôség probléma-

köre, de sokszor férfiaknál is jelentôs terhet jelenthet.7

Hormonális változások stressz hatására

Az endokrin rendszer hormonális szabályozása jól ismert mechanizmusok sze-

rint történik. Bizonyított tény, hogy az emocionális stressznek antireprodukciós

hatása van, mely a centrális mechanizmusokon keresztül érvényesül, de össze-

tettsége miatt még részleteiben nem teljesen tisztázott.

A stressz a hypothalamo-hypophyseo-gonadalis tengelyen keresztül befolyá-

solja a nemi szervek mûködését. A hypothalamusban gátolja a gonadotropin

releasing hormone (GnRH) szekrécióját, a hypophysisben befolyásolja a GnRH

által indukált gonadotropinok [folliculus stimuláló hormon (FSH), luteinizáló

hormon (LH)] kibocsátását, míg a gonádokban megváltoztatja a gonadotro-

pinok serkentô hatását a nemi szteroidok kiválasztására.5, 13 Ez a hatás a repro-

dukció vonatkozásában végigkíséri a nemi szervek mûködését a fejlôdés egyes

életszakaszaiban.8 Ezen mechanizmusok végeredményeként mind a nôknél,

mind a férfiaknál jellegzetes eltérések figyelhetôek meg.

Ismert tény, hogy a testi és pszichés stressz a serdülés korát és a menarchét

késleltetheti (versenyszerûen sportolók, balett táncosok, kimagasló tanulmányi

eredményt elérôk körében gyakori jelenség) melynek következménye maradan-

dó is lehet (rendszertelen vérzések, ovulációs zavarok, hypoplasias emlôk).

17. A meddôség pszichés aspektusai 251

Az emocionális stressz a fizikális stresszel ellentétben mélyebb problémát

okozhat, és akár a fogamzás elégtelenségéhez is vezethet, melyet gyakran látunk

olyan IVF-programban részt vevô pároknál, akiknek munkahelyi, családi, anya-

gi gondjaik vannak, vagy elhúzódó, sikertelen kezelések szerepelnek az anamné-

zisben. A stressz késleltetheti az ovulációt, így zavarhatja a beágyazódást.6, 10

A férfiak reprodukciós rendszere is károsodik stressz hatására. Gyakran ta-

pasztaljuk a sperma változását, ezzel együtt a termékenyítô képesség romlását,

mely az életkörülmények megváltozásában keresendô. Elôtérbe került az ún.

menedzser típusú betegség, ahol a teljesítményorientált munka háttérbe szorít-

ja a kiegyensúlyozott családi életet. A stressz enyhébb esetekben csak minôségi

változást idéz elô. Így a biológiailag gyengébb, sebezhetôbb spermatocyták szá-

mát vagy ellenállását gyaníthatóan csökkenti.4 Enyhébb fokú spermiumtermelô-

dési zavar egy-egy IVF-kezelés kapcsán is megfigyelhetô. Clarke és mtsai megfi-

gyelései alapján, a petesejtleszívás napján (az IVF-kezelés egyik kritikus pontja)

a legalacsonyabb a spermiumok száma az ondómintában.3

A meddôségi kezelés pszichés vonatkozásai

Egy-egy kezelési folyamat sokszor csak hosszú hónapok, esetleg évek során vezet

el a várt terhességhez. Ebben a periódusban a kezelést végzô teamnek mindent

meg kell tennie ahhoz, hogy minél inkább megkönnyítse a pár dolgát. Ebben

már az elsô konzultációnak nagyon fontos szerepe lehet. Megfelelô idôt kell

hagyni erre a találkozásra, hiszen sokszor hosszú idôbe telik mire a pár nyíltan

tud beszélni a problémáiról. Hasznos, ha az elsô találkozáskor a kivizsgálás lépé-

sein túl az egyes terápiás lehetôségekrôl is egy általános képet adunk. A párnak

így lehetôsége van elôre tervezni, illetve egy- egy sikertelen kezelés esetén tud-

ják, hogy mi lesz a folytatás. Ahhoz, hogy a pároknak reális elvárásaik legyenek,

pontos információt kell kapniuk a beavatkozások sikerességérôl. Ez nem csak a

párok, de a kezelôorvos helyzetét is megkönnyíti. Nagyon fontos az ôszinteség,

mert a „reménytelen” esetekben (elôrehaladott életkor, rossz ovárium mûködés,

megtermékenyítésre alkalmatlan spermiumok) felesleges kezelési sorozatot le-

het megelôzni, illetve a párok hamarabb ismerhetik meg az egyéb lehetôségeket

(donor ivarsejt felhasználása, örökbefogadás).

Az elsô konzultációt követi a kivizsgálás. A páciensek egy részénél már van-

nak bizonyos laboreredmények, mások ilyenkor vesznek azokon részt elôször. Ál-

talában jellemzô, hogy ugyanarra a célra több vizsgálat is elvégezhetô. Nagy

könnyebbséget jelent, ha a vizsgálatokat megfelelôen koordinálva minél rövi-

debb idô alatt végezzük el (egy alapkivizsgálás egy cikluson belül elvégezhetô),

ha egy információ nyeréséhez csak egyféle vizsgálatot végzünk el, illetve ha


olyan vizsgálatokat, melyek a megfelelô kezelés kiválasztását és annak kivitele-

zését nem befolyásolják, nem végzünk el.

A kezelésnek számos olyan lépése van, amikor a párt a döntéshozatali folya-

matba be lehet, és be is kell vonni (pl. a visszaültetésre kerülô embriók száma);

ne érezzék, hogy kívülállóként csak sodródnak az eseményekkel. Sokszor szük-

séges a szóbeli támogatás is; ezért fontos, hogy a kezelôorvos, nôvér mindig el-

érhetô legyen, és mindig tudjon idôt szakítani a páciens számára.

Természetesen lehetnek olyan esetek is, ahol nem elég a meddôségi szakem-

berrel konzultálni, hanem célszerû mentálhigiénés szakember bevonása is. Ezt

a páciens maga is kezdeményezheti, de amennyiben indokoltnak tûnik, fel is kell

ajánlani számára. A meddôség speciális eseteiben lehet erre nagyobb szükség

(donor ivarsejtek felhasználása, több sikertelen korábbi beavatkozás, a kezelést

megelôzôen is ismert pszichiátriai probléma, korai ovariumelégtelenség, idô-

sebb kor stb.). Donor beavatkozásokon részt vevô páciensek több mint 90% gon-

dolta úgy egy tanulmány szerint, hogy a pszichológus bevonása segített szá-

mukra.9 Számos országban kötelezô a donor és a recipiens pszichológiai szûré-

se a kezelés megkezdése elôtt. Az ilyen módon bevont harmadik személy fontos

szerepet tölt be a meddôségi kezelésben. A spermiumot, petesejtet adományozó

a genetikai szülôk egyike, míg a dajkaanya genetikailag nincs kapcsolatban az

utóddal, de az érzelmi kötôdés gyakran felülmúlja a vér szerinti vonalhoz törté-

nô ragaszkodást. Jelenleg csak a donorspermium felhasználási lehetôségei tisz-

tázottak jogilag. A petesejt-adományozás és a dajkaanyaság számos jogi és etikai

problémát vet fel. Utóbbi végzése jelenleg hazánkban nem engedélyezett. Saj-

nos azok a meddô párok, akik csak ilyen módszerrel juthatnak gyermekhez, ir-

reális reményeket táplálnak a médián keresztül áramoltatott információk révén,

s csalódottan veszik tudomásul, hogy a jog természetébôl adódóan csak követni

tudja a tudomány lendületes fejlôdését. Szakmailag ugyanis ez már nem jelent

kihívást az IVF-val foglalkozó orvos számára.

Más tanulmányok azt vizsgálták, hogy a pszichoterápia befolyásolja-e a keze-

lés kimenetelét. Poehl és mtsai. azt találták, hogy azok a párok, akik elfogadták

vagy részt is vettek pszichológiai konzultációban IVF elôtt, nagyobb valószínû-

séggel estek teherbe.12 A pszichoterápiának (pszichoterápia, relaxációs terápia,

hipnoterápia) több formája is szóba jöhet. A megfelelô tanácsadásnak (pszicho-

lógus vagy nôgyógyász) több fontos területe van:

1. Informáló tanácsadás: a páciensek sokszor nem tudnak mit kezdeni a rájuk

zúdított információkkal. A feszültségtôl gyakran nem emlékeznek a kapott

információk nagy részére, és írásos dokumentum nélkül nem tudják felfogni

a hallottakat. A konzulensnek fel kell ismerni a stressz jeleit, törekedni kell az

egyszerû érthetôségre.


2. Implikációs tanácsadás: segíthet a javasolt kezelések következményeit megér-

teni.

3. Támogató tanácsadás: felismeri az érzelmi szükségleteket, a stressz hatását a

meddôségi kezelés sikerességére, bevonja a házaspárt a saját erôforrásokkal

való építkezésbe.

4. Terápiás tanácsadás: segít megbirkózni a kezelés következményeivel, számol

az esetleges kudarccal és a gyermektelenséggel.2

A meddôségi kezelés alatt álló nôk pszichés támogatása három formában tör-

ténhet: 1. egyéni terápia; 2. párterápia; 3. csoportos foglalkozás.

Akár egyéni, akár csoportterápia esetén a beteg bekapcsolódása a fô cél.

Az egyéni terápia célja az önértékelés javítása.

A csoport bátorításával az egyén sok olyan erôfeszítésre is képes, amelyet

egyedül soha nem tudott volna megtenni. A csoport segít abban is, hogy a há-

zastárssal szemben az ôszinte kapcsolat erôsödjön, de ne legyenek irreális elvá-

rások arra vonatkozóan, hogy a férj ugyanazt érezze, mint ôk. A csoporttagok

megtanulják felismerni negatív gondolataikat, és azokat átalakítják. Pl.: a „ne-

kem úgysem sikerül” átalakítható arra, hogy „mindent megteszek a sikerért”.

A meddôség pszichoterápiájában a feltáró terápiáknak is nagy szerepe van.

Álomelemzés, korai emlékek feltárása, hipnózis, imagináció mind segítenek a

tudattalan lelki tartalmak megismerésében és módosításában.11

Összefoglalás

A meddô párok kezelésénél mindig legyen cél, hogy pszichológust is bevonjanak

a kezelésbe, akár a meddôségi kezelés elején is, ha a pszichés háttér valószínû-

síthetô a betegség kialakulásában.

IRODALOM

1. Adashi E.Y., Rock J.A., Rosenwaks Z.: Reproductive Endocrinology, Surgery and

Technology. Lippincott-Raven, 1996.

2. Appleton T.: The distress of infertility: impression from 15 years of infertility

counselling Textbook of In Vitro Fertilization and Reproduction. P.R. Brinsden,

Parthenon, 1999; pp. 401–406.

3. Clarke R.N. et al.: Relationship between psychological stress and semen quality

among in-vitro fertilization patients. Hum Reprod 1999; 14:753–758.

4. Demyttenaere K. et al.: Coping style and depression level influence outcome in

in vitro fertilization. Fertil Steril 1998; 69:1026–1033.


5. Genazzani A.R. és mtsai.: A stresszel kapcsolatos amenorrhoea neuroendokrin

aspektusai. Stress and Reproduction 1992; New York.

6. Gray R.H.: Stressz és szaporodás: Egy epidemiológiai perspektíva. Stress and

Reproduction 1992; New York.

7. Hjelmstedt A. et al.: Gender differences in psychological reactions to infertility

among couples seeking IVF- and ICSI-treatment. Acta Obstet Gynecol Scand

1999; 78:42–48.

8. Jakobovits Á., Szekeres L.: A stressz és a reprodukció kölcsönhatásai. Orvoskép-

zés LXXV. évf. Bp., 2000.

9. Klock S.C. et al.: A prospective study of donor insemination recipients: secrecy,

privacy, and disclosure. Fertil Steril 1994; 62:477–484.

10. Korhonen J. et al.: Ectopic pregnancy after in vitro fertilisation is characterized

by delayed implantation but a normal increase of serum human chorionic

gonadotrophin and its subunits. Hum Reprod 1996; 11:2750–2757.

11. Kovács D.: A meddôség pszichoterápiája. 2005. www.mamanet.hu/modules.

12. Poehl M. et al.: Psychotherapeutic counseling and pregnancy rates in in vitro fer-

tilization. J Assist Reprod Genet 1999; 16:302–305.

13. Rivier C., Rivest S.: Effect of stress on the activity of the hypothalamic-pituitary-

gonadal axis: peripheral and central mechanism. Biol Reprod 1991;

45:523–532.

14. Szatmári M.: Pszichoszomatikus tünetek és betegségek a különbözô életperiódu-

sokban. Medicus Universalis XXXVII. évf. 4. 2004.

15. Yong P. et al.: A comparison of psychological functioning in women at different

stages of in vitro fertilization treatment using the mean affect adjective checklist.

J Assist Reprod Genet 2000; 17:553–556.


Az asszisztált reprodukcióseljárások etikai és jogi kérdéseinek szabályozásaDr. Bodnár Béla, Dr. Tándor Zoltán

Az asszisztált reprodukciós eljárásokhoz kapcsolódó etikai kérdések

Az asszisztált reprodukciós eljárások köre az orvostudomány egyik legtöbb etikai

és jogi vitát kiváltó területéhez tartozik. A kezdeti, legegyszerûbb asszisztált rep-

rodukciós eljárások (pl. mesterséges ondóbevitel) során is felmerültek etikai

problémák, pedig ezek az eljárások igen közel állnak a természetes úton törté-

nô fogamzáshoz. A modern asszisztált reprodukciós technikák (pl. IVF, ICSI,

AHA, PGD, az utód nemének megválasztása) megjelenése amellett, hogy a med-

dôség újabb területei számára tették lehetôvé a gyógyítást, alapvetô világnézeti,

teológiai, etikai, politikai és jogi kérdéseket vetnek fel.

Már a legelsô „lombikbébi”, Louise Brown megszületése sem volt mentes eti-

kai, jogi aggályoktól. A siker elôtt két évvel Steptoe és Edwards munkájának ered-

ményeként méhen kívüli terhesség fogant és etikai okok miatt a mesterséges meg-

termékenyítésre vonatkozó további próbálkozásaikat rövid idôre felfüggesztették.

A hetvenes évek végéig a vita az emberi reprodukció természetes rendjének befolyá-solásáról szólt, arról, hogy mennyiben engedhetô meg a teremtés rendjébe való

beavatkozás. A különbözô vallási irányzatok egymástól némiképp eltérôen ítélik

meg az asszisztált reprodukciós eljárásokat. A katolikus egyház véleménye te-

kinthetô az egyik legkonzervatívabbnak, bár a módszerek fejlôdése és a társadal-

mi igény óvatos és finom elmozdulást sejtet, különösen a saját ivarsejtekkel vég-

zett beavatkozásokat illetôen.2

Az ún. lombikbébi-eljárások megjelenésével elôtérbe kerültek azok a problé-

mák, amelyek a visszaültetésre nem kerülô, létszám feletti preembriók további sor-

sához kapcsolódnak. Itt azzal az alapvetô kérdéssel szembesülünk, hogy mikor

kezdôdik az ember élete. A már megtermékenyült petesejtet ugyanazon védelem

illeti-e meg, mint a megszületett embert, van-e különbség a megtermékenyült

petesejt, a preembrió, az embrió és a magzat státusa között? Kit és milyen terje-

delemben illet meg az embriók feletti rendelkezési jog, van-e joguk a „szülôk-

nek” megsemmisíttetni azokat az embriókat, amelyekre már „nincs szükségük”?

A biológiai ismeretek bôvülése, a megtermékenyülés folyamatának mind ponto-

sabb megismerése vezetett oda, hogy az etikai és jogi kategóriák és a biológiai

11118888....

valóság elcsúszott egymás mellett. A kérdések megértéséhez és megítéléséhez

meg kellett azzal a ténnyel küzdeni, hogy a megtermékenyült és osztódó pete-

sejt, a méh üregébe való visszaültetés ténye, az implantálódó ébrény és a fejlôdô

embrió majd magzat mind-mind más biológiai minôséget jelent, amelyhez nem

lehetett tovább a fejlôdés különbözô fokaihoz nem igazodó, változatlan jogi, er-

kölcsi védelmet rendelni.1, 3

Újabb kérdéseket vetett fel a meddô páron kívüli harmadik, illetve további sze-mélyek bevonása az asszisztált reprodukciós eljárások folyamatába. Az ivarsejt (úgy

a spermium, mint a petesejt) -adományozás egyik súlyponti problémája az anoni-

mitás, vagyis, hogy a donor (az adományozó) és a recipiens (az adományozott)

ismerheti-e egymást. A harmadik személy megjelenésével egyidejûleg merül fel

az ellenérték adásának/kérésének kérdése is, vagyis, hogy ellenszolgáltatás vagy

költségtérítés jár-e az adományozónak. Harmadik személy megjelenése a repro-

dukció folyamatában a szeretet és az életadás kapcsolatát, a házastársi viszony ki-

zárólagosságát veszélyezteti, a szülôk és a gyermek közötti genetikai folytonos-

ság megszakadását jelenti. A terhesség kihordása más pár részére saját vagy ado-

mányozott ivarsejtekbôl létrejött preembriókból dajkaterhesség segítségével az ad-

dig egységesnek ítélt és vélt anyai státus széteséséhez vezet, nemcsak a genetikai

és a szülôanya személye válik szét, hanem a szülôanya és a gyermeket felnevelni

szándékozó anya is más és más személy lehet. Ez a helyzet tovább bonyolódhat,

ha ivarsejt-adományozással egybekötött dajkaterhességrôl van szó. Ezekben az

esetekben az ún. „vérségi és genetikai viszony” a klasszikus értelemben már nem

lelhetô fel. A dajkaterhesség során fokozottan merül fel az ellenérték kérdése

(béranyaság).

Az itt említett legfontosabb kérdéseken kívül az asszisztált reprodukció köré-

ben egy sor más etikai probléma is felmerül, amit nem érintettünk (pl. az ivarse-

jtadományozás útján született gyermek joga a származásának megismerésére).

Nemzetközi kitekintés

Az asszisztált reprodukciós eljárások kihívásaira az elsô reakciót, a szabályozás

elsô lépését az egyes nemzeti és nemzetközi szervezetek által kiadott etikai állás-

foglalások jelentették. Ezek közül az egyik legelsô és legjelentôsebb a Warnock

Bizottság jelentése volt „Az emberi fertilizáció és embriológia jelenlegi és lehet-

séges fejlôdésének mérlege, annak megfontolása, milyen elvi álláspontokat és

biztosítékokat kell alkalmazni ezen fejlôdés szociális, etikai és jogi következteté-

seire és javaslatok tételére” címen.

Az etikai nézetek kikristályosodásával egy idôben megkezdôdött a jogi kere-

tek megalkotása is, és a nyugat-európai országokban általában az 1980-as évek


közepén megszülettek a reprodukciós eljárások jogszabályai. Az egyes országok

társadalmi berendezkedésük és erkölcsi értékrendjük szerint határozták meg az

asszisztált reprodukciós technikákra vonatkozó elôírásokat. Ezek specifikuma

egyrészt a nemzeti jelleg, másrészt az, hogy meghatározott alapelveket társadal-

mi berendezkedésüktôl függetlenül azonosan ítéltek meg. Az elôbbire példaként

említhetjük, hogy a skandináv országokban az ivarsejtadományozás az egyik or-

szágban tiltott, míg a másikban megengedett. A következmény az ún. asszisztáltreprodukciós turizmus megindulása lett. Ugyanakkor valamennyi ország szabályo-

zása azonos bizonyos kérdésekben, pl. abban, hogy az embriók mennyi ideig

tarthatók a testen kívül, állati és emberi ivarsejtek nem egyesíthetôk.

A jogalkotási folyamat általános jellemzôje volt, hogy számos probléma me-

rült fel a jogalkotói elôrelátás hiánya, bizonytalansága miatt. Jó példái ennek a

francia, a német avagy az angol törvényhozás buktatói. Franciaországban az asz-

szisztált reprodukciós törvény megalkotásakor az ICSI már a gyakorlatban alkal-

mazott eljárás volt, bár a törvényalkotási mechanizmus nehézkessége miatt a sza-

bályozás körébôl kimaradt, és ily módon „tilalmassá” vált. A német törvény a pe-

tesejtek megtermékenyítésére, a visszaültethetô embriók számára és a fagyaszt-

va tárolás feltételeire vonatkozó szigorúsága következtében az embriológiai ku-

tatásoknak, a többsejtes embriók fagyasztva tárolásának ellehetetlenülését ered-

ményezte. Az angol embriológiai törvényben az embriók fagyasztva tárolásának

maximált idejét 5 évben rögzítették, melyet az embriók megsemmisítésének kel-

lett volna követnie. Az ötödik év elteltével azonban a megsemmisítések megkez-

désekor olyan társadalmi ellenállás jelent meg, amelynek eredményeként e tör-

vény módosítására kényszerültek.

A nemzetközi szabályozás területén megemlítendô az ún. bioetikai egyez-

mény (Ovideo, 1997), amely törvényi kihirdetése folytán a magyar jognak is ré-

sze. Az egyezmény keretjellegû alapelveket rögzít, amelyek a hazai egészségügyi

törvényben is megjelennek (pl. az utód neme megválasztásának tilalma).

Az asszisztált reprodukciós eljárások hazai szabályozása

A szabályozás építménye az alábbi pilléreken nyugszik:

A jogi keretek meghatározása:

1. Az asszisztált reprodukciós eljárásokra vonatkozó speciális jogszabályok:

a) törvényi szinten,

b) miniszteri rendeletek formájában.

2. Az asszisztált reprodukciós eljárásokkal kapcsolatos egyéb jogszabályok.

A szakmai és etikai szabályok, protokollok, állásfoglalások.

18. Az asszisztált reprodukciós eljárások etikai és jogi kérdéseinek szabályozása 259

Jogi szabályozás

Bár 1981-ben hatályba lépett a mûvi beavatkozással történô megtermékenyítés-

rôl szóló, néhány paragrafusból álló 12/1981. (IX. 29.) EüM rendelet, azonban

nyolc évvel az elsô magyar lombikbébi megszületése elôtt ez a jogszabály még

nyilvánvalóan nem a mai értelemben vett asszisztált reprodukciós eljárásokról

szólt. A mûvi megtermékenyítés (mely alatt a rendelet mindvégig az idegen fér-

fi spermájával végzett mesterséges ondóbevitelt érti) végzését csak a házasság-

ban élô, 45 évnél nem idôsebb nôk számára tette lehetôvé, és a különleges eljá-

rások közül kizárólag a donorspermával történô megtermékenyítést említi.

A rendelet az egészségügyi törvény megjelenéséig volt hatályban.

A jelenleg hatályos, az egészségügyrôl szóló 1997. évi CLIV. törvény (Eütv.)

már a legmagasabb szinten, a törvény külön fejezetében tartalmazza az emberi

reprodukcióra irányuló különleges eljárásokra, az embriókkal és ivarsejtekkel

végzett kutatásokra vonatkozó szabályokat. (Eütv. IX. fejezet, 165–186. §)

Az Eütv. 165. §-a meghatározza az embrió (minden élô emberi embrió a meg-

termékenyítés befejezôdése után a terhesség 12. hetéig) és a magzat (a méhen

belül fejlôdô emberi lény a terhesség 12. hetétôl) fogalmát.

Az Eütv. 166–169. §-ai meghatározzák a reprodukciós eljárások általános fel-

tételeit, tételesen felsorolva azokat az eljárásokat, amelyek e körbe tartoznak

(mesterséges ondóbeviteltôl az embrióadományozásig), meghatározva a kezel-

hetô páciensek körét, rögzítve a tájékoztatás és az írásbeli nyilatkozatok legfon-

tosabb tartalmi elemeit, utalva a reprodukciós eljárások végzésére jogosult

egészségügyi szolgáltatók mûködésének feltételeire.

Az Eütv. 170–179. §-i tartalmazzák az ivarsejt-adományozás és -letét, vala-

mint az embrióadományozás és -letét szabályait. Adományozásról akkor beszé-

lünk, ha más személynél végzett reprodukciós eljárás során kerül felhasználásra

az ivarsejt vagy az embrió, letétrôl pedig akkor, ha a cél a késôbbi saját felhasz-

nálás. A felajánlás közvetlenül csak egészségügyi szolgáltató vagy kutatóhely szá-

mára történhet, nôi ivarsejtadományozás esetén azonban lehetôség van arra,

hogy a felajánlás meghatározott recipiens számára történjen.

Az ivarsejtek speciális helyzete, azaz emberi genetikai állományt hordozó mi-

voltuk, illetve a megtermékenyített petesejt különleges státusa, az asszisztált rep-

rodukciós eljárás során a méhen kívüli léte miatt külön és kiemelten foglalkozik

az Eütv. a 180–182. §-okban az ivarsejtekkel, embriókkal végezhetô kutatások,

vizsgálatok és beavatkozások szabályaival. Ezek az elôírások rögzítik és megha-

tározzák azokat az európai országokban is általánosan elfogadott tiltásokat,

amelyek az alapvetô emberi jogok védelmét biztosítják (pl. embrió kutatási cél-

ból embrió nem hozható létre, reprodukciós célból genetikailag megegyezô

egyedek nem hozhatók létre).


Az Eütv. következô két §-a érdekes pályát futott be. A 183–184. §-ok a dajka-

terhességrôl szólnának. A törvény megalkotásakor még úgy tûnt, megoldható

ennek az igen speciális asszisztált reprodukciós eljárásnak a jogi szabályozása.

Azonban ahelyett, hogy a feltételeket pontosító kiegészítô jogszabályok elkészül-

tek volna, egy késôbbi idôpontban az Országgyûlés a dajkaterhességet törölte a

Magyarországon végezhetô eljárások sorából, így ez az eljárás jelenleg nem al-

kalmazható.

Az Eütv. 185. §-a az asszisztált reprodukciós eljárások során a természetesnél

nagyobb arányban létrejövô többes terhességek problémakörének kezelésére is

igyekezett megoldást adni azzal, hogy lehetôvé tette a kihordható embriók

(magzatok) számának csökkentését meghatározott feltételek mellett.

Végezetül (Eütv. 186. §) a jogalkotók az európai gyakorlathoz hasonlóan úgy

vélték, hogy az asszisztált reprodukciós eljárások körüli kérdések rendezésében,

az ezzel kapcsolatos jogszabályok és szakmai szabályok véleményezésében, a mû-

ködési engedélyezés elôzetes véleményezésében és a mûködés folyamatos ellenôr-

zésében, a kutatások engedélyezésében szerepet kell kapjon egy szakértôkbôl álló

miniszteri tanácsadó testület, az ETT Humán Reprodukciós Bizottsága. E testület

megalakulása a törvény hatálybalépését követôen néhány évvel be is következett.

Az Eütv. itt említett IX. fejezetén kívül természetesen az asszisztált reproduk-

ciós eljárások során is alkalmazni kell az Eütv. általános rendelkezéseit, így külö-

nösen figyelni kell arra, hogy ne sérüljön a betegnek a tájékoztatáshoz, az orvo-

si titoktartáshoz, az egészségügyi dokumentáció megismeréséhez való joga.

Az egészségügyi törvény felhatalmazása alapján a részletkérdések szabályozá-

sa alacsonyabb szintû végrehajtási jogszabályokban, miniszteri rendeletekben tör-

tént meg.

A legfontosabb közülük a 30/1998. (VI. 24.) NM rendelet, amely az emberi rep-

rodukcióra irányuló különleges eljárások végzésére vonatkozó, valamint az ivar-

sejtekkel és embriókkal való rendelkezésre és azok fagyasztva tárolására vonat-

kozó részletes szabályokat tartalmazza.6 E rendelet megadja az asszisztált repro-

dukciós eljárások pontos kereteit, a javallati körök részletezésétôl kezdve az al-

kalmazandó dokumentáció tartalmi elemeinek a 11 kiegészítô mellékletben tör-

tént részletes meghatározásáig.

A 60/2003. (X. 20.) ESZCSM rendelet 2. sz. melléklete tartalmazza a reproduk-

ciós eljárásra vonatkozó szakmai minimumfeltételeket.7 A mesterséges ondóbe-

vitel végzéshez szükséges minimumfeltételeket meghatározó rendelet megjele-

nése a közeljövôben várható. Asszisztált reprodukciós tevékenységet csak a mini-

mumfeltételeknek megfelelô, a Humán Reprodukciós Bizottság elôzetes véle-

ménye után kiadott ÁNTSZ-engedéllyel rendelkezô intézetek végezhetnek.

Az asszisztált reprodukciós eljárások magasan képzett munkaerôt és fejlett

technológiai hátteret igényelnek. Ennek következtében maga a tevékenység a vi-


lág minden pontján igen költséges eljárásnak minôsül. A társadalombiztosítás

oldaláról nézve igen komoly kihívást jelentett és jelent napjainkban is az asszisz-

tált reprodukciós eljárások finanszírozásának megoldása. Az Eütv. megalkotásá-

val egy idôben került sor az asszisztált reprodukciós eljárások finanszírozásának

jogi kereteit adó 49/1997. (XII. 17.) NM rendelet megalkotására.5 A rendelet a ko-

rábbi gyakorlatot (mindösszesen három próbálkozás, a petesejtleszívás a finan-

szírozás alapja) megszüntette, és új szempontokat helyezett elôtérbe, lehetôvé

téve a módszerek fejlôdésébôl adódó változások finanszírozását. A meddôség

mint betegség elismerése, valamint a meddôségi kezeléshez való jog, azaz a tár-

sadalom általi támogatottság biztosítása nagy áttörést jelentett a korábbiakhoz

képest. Az igényekhez történô igazodás vezetett a rendelet késôbbi módosításá-

hoz, amely az öt embriótranszferrel végzôdött beültetésig fennálló finanszírozást

már nem korlátozza az elsô gyermek megszületésére, hanem megnyitotta a ka-

put a második avagy többedik gyermek fogantatására is ezen a kereten belül.

Az asszisztált reprodukciós eljárások jogi szabályozásának felvázolása során

megemlítendô, hogy az eljárás alkalmazása során az elôbb említett speciális jog-

szabályokon túl figyelemmel kell lenni más egészségügyi jogszabályokra is (pl. az

emberen végzett orvostudományi kutatásokról szóló 23/2002. (V. 9.) EüM rende-

let), továbbá más, nem egészségügyi jogszabályokra is. Ilyen lehet a Ptk. (pl. cselek-

vôképesség meghatározása), a Polgári perrendtartás (pl. teljes bizonyító erejû

magánokirat, közokirat fogalma), a Btk. (pl. emberi ivarsejt tiltott felhasználá-

sa), Csjtv. (pl. a házasság érvénytelensége), az adatvédelmi jogszabályok (egész-

ségügyi adatok) stb.

Szakmai, etikai szabályok

Az asszisztált reprodukciós tevékenységet érintô, annak rendjét elôíró, az adott

idôszakban érvényes részletes szakmai normatívákat, mûködési szabályokat, el-

járási rendet a szakmai protokoll rögzíti, amelyet a Szülészeti és Nôgyógyászati

Szakmai Kollégium alakít ki, gondoskodva a protokollok folyamatos revíziójáról,

megújításáról, megfelelve a kor változó igényeinek.

Az egészségügyi miniszter tanácsadó, döntéshozó és ellenôrzést végzô testü-

lete a Humán Reprodukciós Bizottság, amely a reprodukciós eljárásokat érintô

jogszabályokat és szakmai szabályokat véleményezi, javaslatokat tesz azok meg-

alkotására, módosítására. Feladatai közé tartozik továbbá meghatározott kutatá-

sok szakmai-etikai véleményezése, engedélyezése, az egészségügyi szolgáltatók

mûködési engedélyének elôzetes véleményezése, a reprodukciós tevékenységek

végzésére vonatkozó adatok és jelentések értékelése és elemzése, valamint az

ÁNTSZ-ellenôrzésekben való részvétel.


A jövô kihívásai

Az egészségügyi törvény, a hozzá tartozó végrehajtási rendeletek együttes rend-

szere az idô múlásával óhatatlanul veszít korszerûségébôl, aktualitásából.

Az egyes eljárások megszûnése a mindennapi gyakorlatban, az újak rutinná vá-

lása és a legújabbak megjelenése, kipróbálása, „rendszerbe állítása” folyamatos

kihívást jelent. Az ezredforduló környékén olyan technikák – egyelôre még kí-

sérleti – megjelenésének lehettünk tanúi, amelyek az addig sikertelen próbálko-

zásokra keresnek megoldásokat. Ilyen például a petesejtek fagyasztva tárolása,

az éretlen petesejtek testen kívüli érlelése, a petefészek fagyasztva tárolása, majd

abból éretlen petesejtek nyerése, netán a petefészek transzplantációja, hogy csak

a legfontosabbakat említsük.

Az elkövetkezendô 1-2 év jogalkotási feladata lesz a szakmai minimumfelté-

telek újragondolása, a hiányzó területekre vonatkozó minimumfeltételek kidol-

gozása, elfogadtatása és alkalmazása. Bár a 2005. évi CLXXXI. törvény lehetô-

vé tette az ivarsejt (petesejt) adományozás anonimitásának bizonyos körben va-

ló feloldását és meghatározott feltételek mellett az egyedülálló nôk asszisztált

reprodukciós programban való részvételét, továbbra is a jogalkotást érintô aktu-

ális feladatok között tartják számon például a dajkaterhességgel kapcsolatos

komplex, több jogágat érintô szabályozási tevékenységet. A preimplantációs ge-

netikai diagnosztika szabályainak kidolgozása után kerülhet sor a finanszírozás

alapjainak megteremtésére. További gondolkodást és finomítást igényel a teljes

finanszírozási rendszer, hiszen a társadalombiztosítási támogatás célja a bizton-

ság megteremtése nemcsak a szolgáltatást igénybe vevô párok, hanem a tevé-

kenységet végzô egészségügyi szolgáltatók számára is.

Számos, az évek során nyitva hagyott és az újonnan megnyíló kérdésekre kell

a válaszokat megtalálnunk, a szabályozási rendszert kiépítenünk, hogy ne csu-

pán a magyar sajátosságoknak, de az európai normatíváknak is megfeleljen az

asszisztált reprodukciós eljárások magyarországi gyakorlata.

IRODALOM

1. Bodnár B., Bodnár Z.: Lombikbébi és társai. Kossuth, Budapest, 1988;

149–167.

2. Gaizler Gy.: Felelôs döntés vagy ítélet-végrehajtás? Szent István Társulat, Buda-

pest, 1997; 76–79.

3. Lampé L. és mtsai.: Etikai állásfoglalások a humán reprodukció új módszereirôl

I–IV. Orvosi Hetilap, 1992; 10-11-12-13. sz., 613–617., 675–680., 735–740.,

795–798.


4. 1997. évi CLIV. törvény az egészségügyrôl. Népjóléti Közlöny, 1998. 1. sz.

14–64. p.

5. 49/1997. (XII.17.) NM rendelet a kötelezô egészségbiztosítási pénztár keretében

igénybe vehetô meddôségkezelési eljárásokról. Népjóléti Közlöny, 1998. 1. sz.,

117–118. p.

6. A népjóléti miniszter 30/1998. (VI. 24.) NM rendelete az emberi reprodukcióra

irányuló különleges eljárások végzésére vonatkozó, valamint az ivarsejtekkel és

embriókkal való rendelkezésre és azok fagyasztva tárolására vonatkozó részletes

szabályokról. Magyar Közlöny, 1998. 54. sz., 4476–4487. p.

7. 60/2003. (X. 20.) ESZCSM rendelet az egészségügyi szolgáltatások nyújtásához

szükséges szakmai minimumfeltételekrôl.


A

α szimpatomimetikumok, férfi infertilitás

111

abortusz, habituális 231

–, habituális, tisztázatlan eredetû 239

adenomyosis 69

adhézió, intrauterin 67

AFS I. 63

AFS II. 63

AFS IV. 63

AFS VI. 64

AH 176

aktivin 27

alacsony válaszkészség 152

amenorrhoea 41

–, hypothalamicus 43

aminosavkezelés, férfi infertilitás 113

androgénkezelés 110

andrológiai kivizsgálás 100

– mûtétek 115

anorchia 105

antibiotikum kezelés, férfi infertilitás 111

antiflogisztikum kezelés, férfi infertilitás

111

anyai kockázatok 207

ART 18, 195

ASF III. 63

ASF V. 64

ASF VII. 64

Asherman-szindróma 68

aspermia 103

Aspirin alacsony válaszkészségû betegek-

nek 155

asthenozoospermia 103

asszisztált hatching 176

– reprodukciós technikák (ART) 18

azoospermia 103

B

basal body temperature (BBT) 37

BB 176

BBT 37

blastomerbiopszia 176

C

carcinoma anyai kockázata 207

CC 39, 140

cervixnyák vizsgálata 38

ciklusdiagnosztika 37

cinkkezelés, férfi infertilitás 112

clomiphen-citrát 39, 55, 140

– – lutealis fázisban156

– – szövôdményei 142

coasting 219

congenitalis anomalia 204

criptorchismus 105

cystás fibrosis 109

csokoládécysták 94

csontritkulás 47

Tárgymutató

D

deferentovezikulográfia 108

domináns tüszô 27

donor intrauterin inszemináció 122

double layer 65

E

EGF 25

életkor és fertilitás 16

embriótranszfer 133, 136

empty sella syndrome 44

endometriális ciklus 31

endometrioma 94

endometriosis 63, 87

– és ART 94

– és IVF 93

– és meddôség 90

– kezelése 89

endometritis 68

endometrium biopszia 38

– vizsgálata, ultrahang 65

epidermal growth factor (EGF) 25

epididymolysis 118

epidymovasostomia 117

etikai kérdések 257

extrauterin graviditás ART 198

F

fagyasztóberendezések 182

falloposzkópia 78

fejlôdési rendellenességek 203

– –, ICSI 205

– – IVF 204

felülúsztatás, spermium 108

férfi hormon vizsgálatok 106

– infertilitás 99

– – kezelése 109

férfi sterilitás 18

Ferriman–Gallway-score 52

fertilitás és életkor 16

– – életmód 17

– – környezet 17

fertilizáció 171

– in vitro 174

fertiloszkópia 78

FGF 25

fibroblast growth factor (FGF) 25

fix protokoll 149

flexibilis protokoll 149

folliculogenesis 25

folliculus punkció 134

– stimuláló hormon (FSH) 38

follistatin 27

FR 177

fragmentáció eltávolítása 177

FSH 38

– highly purified 143

– szint, férfi 105

–, tüszôérés 26

– változása ciklus alatt 29

G

GDF-9 25

genetikai vizsgálatok, férfi 108

GnRH 30, 42

– alacsony válaszkészségû betegeknek 154

– agonista analógok 144

– antagonista stimulációs protokoll 149

– antagonisták szövôdményei 152

gonadotropin releasing hormon 30

– stimuláció 56

– termelôdés szabályozása 30

grádienscentrifugálás 108

granulosasejtek regulációja 27

growth differentiation factor 9 (GDF-9) 25

Guttmacher-táblázat 19


H

habituális abortusz 231

haematospermia 104

haemospermia 103

HCS 69

herebiopszia 115

heterotrop terhesség ART 198

highly purified FSH 143

hipoozmotikus duzzasztás, spermiumfa-

rok 108

hiszteroszalpingográfia 69, 76

hiszteroszalpingo-kontraszt szonográfia

69, 76

hiszteroszkópia 69, 77

hMG 143

homológ intrauterin inszemináció 122

HOP teszt 108

hormonvizsgálatok férfi 106

HOS 108

hômérô 183

HP 143

HSC 77

HSG 69, 76

HyCoSy 69, 76

hydrosalpings 68

– – IVF 81

– follicularis 79

hyperprolactinaemia 41, 44

hyperspermia 103

hypogonadismus, centrális 42

hypogonadotrop hypogonadismus 42

hypospermia 103

hypothalamicus amenorrhoea 43

I

ICSI 13, 135, 175

idiopathiás meddôség 13

ikerterhesség CC következtében 143

immunológiai vizsgálatok, férfi 107

imprinting eltérések IVF 206

in vitro fertilizáció (IVS) 13, 133, 174

inhibin 27, 38, 105

insulin-like growth factor (IGF) 25

inszeminációs módszerek 122, 124

intracitoplazmatikus spermiuminjekció

(ICSI) 13, 135, 175

intrauterin adhéziók felosztása 64

– inszemináció 121

– – technikája 126

IVF 13

IVF újszülöttek fejlôdése 208

IVM 180

J

jogi kérdések 257, 260

K

kábítószer és fertilitás 17

KAL gén 42

kallikrein kezelés, férfi infertilitás 112

Kallman-szindróma 42

katéterezés 77

kavernozográfia 108

kemoterápia és fertilitás 17

Klinefelter-szindróma 109

kortikoszteroid kezelés, férfi infertilitás

111

Kremer-teszt 107

krioprezerváció 178

krioprotektív anyagok 178

kromoszóma, nemi, számbeli eltérései

109

kromoszómaeltérések ICSI 205

kürt disztális betegségei 79

– proximális betegségei 78

Tárgymutató 267

L

lágy petefészek stimulációs protokoll 151

laparoszkópia kromohidropertubációval 77

LH csúcs 37

– surge 29

– változása ciklus alatt 29

LSC-CHT 77

lutealis fázis 30, 137

– – kezelése ART ciklusokban 156

– – támogatása 157

M

major malformációk 204

MAR teszt 107

markermeghatározások 105

mast cell blocker kezelés, férfi infertilitás 113

MCB kezelés, férfi infertilitás 113

meddôség 13, 35

– kivizsgálása 18, 19

– pszichés aspektusai 249

méh l. még uterus

– tükrözés 70

– üreg patológiája 66

– – vizsgálata 65, 69

méhen kívüli terhesség ART 198

méhnyálkahártya ciklikus változása 31

mellékhere cysták exstipatiója 118

– markere 105

mélyfagyasztás elméleti háttere 178

menopauza, korai 47

menstruációs ciklus szabályozása 25

– fázis, endometrium 33

metabolikus szindróma PCOS-BEN 58

metformin 56

mikromanipulátor 182

mikroszkópok 183

minor malformációk 204

mixed antiglobulin teszt 107

MR, hiszteroszalpingográfia 69

myoma 66, 241

N

necrozoospermia 103

nikotin és fertilitás 17

normozoospernia 103, 105

nukleotid kezelés, férfi infertilitás 113

O

OHSS 213

oligoasthenoteratozoospermia 103

oligomenorrhoea 37

oligozoospermia 103

ondó elôkészítése inszeminációra 125

ondóhólyag markere 105

oszcillin 172

ovarialis hiperstimulációs szindróma 213

ovarium elégtelenség, korai 47

– funkcionális vizsgálata 38

– hiperstimulációs szindróma 142

– l. még petefészek

– stimuláció GnRH-analógokkal 144

– stimulációs protokollok 147

– szövet mélyfagyasztása 179

– ultrahangvizsgálata 39

ovuláció 29

– igazolása 37

ovumpenerációs tesztek 106

ozmométer 183

Ö

ösztradiolszint 38

P

pathozoospermia 103, 105

PBB

PCOS 51

penetrációs teszt 107


Penetrak teszt 107

pentoxifillin kezelés, férfi infertilitás

112

petefészek elégtelenség genetikai okai

49

– –, korai 47

– hiperstimulációja 134

– l. még ovarium

petefészek stimulációs protokoll, lágy

151

– sugársérülése 48

petesejt in vitro maturációja 180

– mélyfagyasztása 179

– mesterséges aktivációja 181

– szerkezete 167

– tenyésztése in vitro 168

petevezetékek rendellenességei 75

petevezetôk megbetegedései 78

pH-mérô 183

platelet-derived growth factor (PDGF) 25

poláris test biopszia 176

polycystás ovarium szindróma (PCOS) 51

polymenorrhoea 37

polyp, endometrium 67

polyzoospermia 103

preembrió 171

– mélyfagyasztása 180

– mélyfagyasztva tárolása 137

– osztódása 173

– tenyésztése 135

– – in vitro 162

preimplantációs genetikai diagnózis 176

prematureovarian failure 47

preovulációs tüszô 26

primer meddôség 13

– tüszô 26

primordiális tüszô 26

proliferációs fázis, endometrium 31

pronucleusok képzôdése 172

prostata markere 105

pszichés aspektusok, meddôség 249

pszichoszomatikus tünet 249

pyospemia 103, 105

R

regenerációs fázis, endometrium 33

rFSH 143

rLH 143

S

salina-kontraszt-szonográfia 69

salpingitis isthmica nodosa 79

salpingostomia 80

SCS 69

Sertoli-sejt-szindróma 109

Sheehan-szindróma 44

spermium bank 114

– elôkészítése inszeminációra 125

– fagyasztás 114

– képzôdése 169

– mélyfagyasztása 127, 179

– nyerés herébôl 115

– – mellékherébôl 115

– vizsgálatok 104

spermatogenetic arrest 109

spermatogram 102

spermatozoon 103

sugárterápia és fertilitás 17

syngamia 173

Sz

szalpingográfia, szelektív 77

szalpingoszkópia 78

szekréciós fázis, endometrium 32

szekunder meddôség 13

– tüszô 26

szelekciós teszt 107

szén-dioxid-inkubátor 181

szérum progeszteron szint 38

szérum-béta hCG 199

szteroid hormonok változása ciklus alatt 29

szuperovulációs kezelés 141

Tárgymutató 269

T

teljes termékenységi arányszám 14

teratozoospermia 103

terhesgondozás 138

terhességi teszt 137

termékenység 16 l. még fertilitás

TESE 13

testtömeg és fertilitás 17

tesztikuláris spermaextrakció (TESE) 13

tesztoszteronmeghatározás 106

TGFα 25

thecaréteg 26

thecasejtek regulációja 28

többes terhesség 195

transforming growth factor alpha (TGFα)

25

tuba uterina Fallopii 75

Turner-szindróma 49

tüszô, domináns 27

– érés 25

–, preovulációs 26

–, primer 26

–, primordiális 26

– szám, antralis 39

–, szekunder 26

– ultrahangvizsgálata 38

U, Ú

újszülött fejlôdése, IVF 208

ultrahang 3D 69

ultrahangvizsgálat, férfi nemi szervek 108

ultrarapid fagyasztás 178

uterus agenesia 63

– bicornis unicollis 63, 68

– didelphys 63

– duplex cum vagina duplice 63

– hypoplasia 63

– rendellenességei 63

– –, kezelés 70

– septus 64, 68

– subseptus 64, 68

– unicornis 63

V

varicokele mûtéti kezelése 117

vascularis endothelialis növekedési faktor

215

vasovasostomia 116

VEA 117

W

Warnock Bizottság jelentése 258

Y

Y kromoszóma mikrodeléciói 109


Tárgymutató 271

Tárgymutató 273

Tárgymutató 275

Tárgymutató 277

Tárgymutató 279

Tárgymutató 281

Tárgymutató 283

Tárgymutató 285

Tárgymutató 287

A meddôség korszerû diagnosztikája és kezelése · férfi eredetû meddôség...

Documents

Transcript of A meddôség korszerû diagnosztikája és kezelése · férfi eredetû meddôség...