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ENDOCRINOLOGIA
SCIENZA CHE STUDIA LE GHIANDOLE A SECREZIONE INTERNA, I LORO
PRODOTTI (ORMONI) E GLI EFFETTI DI QUESTI SULL’ORGANISMO, NELLA FISIOLOGIA E NELLA PATOLOGIA
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Ormone
Sostanza biologicamente attiva secreta in circolo da una cellula (cellulaendocrina) e capace di regolare le funzioni di un’altra cellula posta a distanza (cellula bersaglio)
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Stimoli esterni
SN
BH Azionebiologica
feed-back
E
SN: sistema nervosoE: cellula endocrinaB: cellula bersaglio
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“Topografia” dell’azione ormonale
H vaso sanguigno
a a) autocrina
b
b) paracrina
cellula secernente
c
c) sistemica (endocrina)H
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Proteine di trasporto
H
H
H H
H
HH: ormone libero
(forma attiva)
Proteine di trasporto specifiche (TBG, SHBG, IGFBP, CBG)(legame ad alta affinità)
Albumina, prealbumina (legame a bassa affinità)
H
H
HH
H
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Spill-over
H1 R1Effetto 1
H2 R2 Effetto 2
Effetto 1
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H1 R1Effetto 1
H2 R2 Effetto 2
Aldosterone
Cortisolo
Az. mineralcorticoide
Effetto 1
Az. glicocorticoide
Enzima
11betaHSD
• Lo spill-over spesso diventa biologicamente significativo solo quando le concentrazioni di un ormone sono molto superiori alla norma.
• In alcuni casi può esserlo anche con normali concentrazioni ormonali, se vengono meno meccanismi fisiologici di inattivazione (es. cortisolonelle cellule tubulari renali)
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H1 R1Effetto 1
H2 R2 Effetto 2
Aldosterone
Cortisolo
Az. mineralcorticoide
Effetto 1
Az. glicocorticoide
Enz
11betaHSD
ipertensione
Deficit genetici,Liquirizia
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Struttura chimica degli ormoni
• Ormoni proteici o peptidici (ormoni gastroente-rici, ormoni ipofisari, paratormone, calcitonina, etc.)
• Ormoni steroidei (glicocorticoidi, mineral-corticoidi, ormoni sessuali)
• Ormoni aminoacido-derivati (catecolamine, ormoni tiroidei)
• Ormoni derivati dagli acidi grassi (prosta-glandine, etc.)
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Classificazione funzionale dei ligandi recettoriali
• Agonisti/superagonisti:sostanze capaci di evocare una risposta massimale/sovramassimale rispetto al ligando naturale
• Agonisti parziali:sostanze che determinano una risposta incompleta, anche in concentrazioni elevate
• Antagonisti:sostanze che inibiscono la stimolazione recettoriale
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Recettore di superficie
Recettore inattivo Recettore attivato
azione
azioneH
Recettore intracellulare (nucleare o citoplasmatico)
H
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R di membrana
2°messaggero
azione su proteinenucleari
Risposta metabolica tardiva
regolazione enzimatica
risposta metabolica
acuta
Ormonipeptidici
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nucleo+
ormone recettore
DNA
regione di legame
gene ormonodipendente
mRNA
trascrizione
proteina specifica
azione metabolica
trasduzione
citoplasma
modificazione conformazionalecon attivazione
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Meccanismi di inattivazione dell’azione ormonale
• Demolizione enzimatica rapida nel sito di azione
• Trasformazione in altre sostanze meno attive o inattive
• Escrezione (urine/bile)
• Feed-back negativo sulla secrezione ormonale
• Desensibilizzazione
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Desensibilizzazione
Fenomeno per cui l’esposizione protratta ad un ligando provoca una attenuazione della risposta biologica allo stimolo
Meccanismi:
• Riduzione dei numero dei recettori accessibili al ligando (down-regulation)
• Modificazioni dell’affinità del recettore per il ligando o della risposta post-recettorialeall’attivazione del recettore
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Un ormone - molte funzioni:
insulina
Utilizzazione del glucosio
Liposintesi
Sintesi proteica
Trasporto del potassio
Implicazioni: risposta funzionale coordinata alle modificazioni omeostatiche
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Una funzione - molti ormoni:
Controllo della
glicemica
glucagone
epinefrina
cortisolo
GH
�insulina �
Implicazioni: 1. regolazione fine della risposta2. compensazione in caso di deficit di un ormone
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stimoli Ghiandola periferica
ormone Cellule bersaglio
effetto
rilascio calcioossoPTHes. paratiroide
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Ghiandola periferica
ormone B
Cellule bersaglio
effetto
SNC
ipotalamo
(ritmo spontaneo circadiano, ultradiano, infradiano)
feed-back ipofisi
Releasing H
ormone A
Inhibiting H
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ipotalamo
ipofisi
SNC
+AVP/CRH
+
ACTH
surrene
glucocorticoidi
GnRH+
ovaio testicolo
LH/FSH
steroidi sessuali
PIF-
mammella
HPRL
TRH+
tiroide
T3, T4
TSH
GHRH/somatostatina+ -
t. bersaglio
IGF-1
GH
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Meccanismi di patologia endocrina
• Eccessiva produzione
• Resistenza all’azione ormonale
• Anomalie delle proteine leganti• Anomalie nella degradazione ormonale
• Produzione di ormoni anomali
• Ridotta produzioneAlterata produzione ormonale
Alterata efficacia ormonale sulla cellula bersaglio
Anomalie di trasporto e metabolismo ormonale
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Patologie da resistenza della cellula bersaglio
• Presenza di sostanze interferenti con il legame recettoriale
• Deficit di sintesi del recettore
• Difetti post-recettoriali
• Anomalie strutturali del recettore
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Esercizio fisico ed endocrinologia
• Gli ormoni nell’adattamento all’esercizio fisico
• Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico presenti nella patologia endocrina
• Effetti benefici dell’esercizio fisico nella patologia endocrina
• La patologia endocrina provocata dall’esercizio fisico strenuo
• Le conseguenze dell’uso di ormoni in dosi farmacologiche a scopo dopante
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Sistemi ormonali
Funzione riproduttiva
Sviluppo e crescita
Omeostasi(mantenimento
equilibrio)
Produzione, uso e stoccaggio
energia
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Principali risposte ormonali all’esercizio fisico
Aumentano:
• CRH-ACTH-cortisolo• Catecolamine
• GH• Glucagone• (PRL)
Si riduce:• Insulina
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SISTEMA SIMPATO-ADRENERGICO
Caratteristiche:
• Riceve e integra segnali di varia natura dai centri superiori e dalla periferia
• E’ capace di risposte rapidissime
• Ha un ruolo cruciale nei meccanismi di adattamento omeostatico
• Ha una componente nervosa (fibre simpatiche) ed una endocrina (midollare surrenalica)
• I suoi effetti sono mediati dalle catecolamine(noradrenalina e adrenalina)
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MODIFICAZIONI CARDIOVASCOLARI DURANTE
ESERCIZIO
- Aumento fino a 18 volte del consumo di ossigeno- Aumento fino a 6 volte della gittata cardiaca
(da 3 a 18 l/ m2 x min)- Diminuzione della saturazione di ossigeno del sangue
misto venoso (dal 75% fino al 25%)
- Aumento della differenza artero-venosa di ossigeno (da 40 a 120 ml/l)
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TEMPO0s 4s 10s 1,5m 3m
ATP Forza esplosiva(sollevamento pesi, salto in alto)
ATP-CP Sforzo prolungato(scatto, recuperi veloci, calcio)
ATP-CP + Acido LatticoResistenza anaerobica(200/400 mt corsa, 100 mt nuoto)
Resistenza aerobica
Tip
o di
Pre
staz
ione
Sistemi non-ossidativia brevissimo/breve termine
Sistemaaerobico-ossidativo
+
Metabolismo ossidativo mitocondriale
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SINTESI DELLE CATECOLAMINE
Tirosina
Dopa
Dopamina
Noradrenalina(Noreprinefrina)
Adrenalina(Epinefrina)
EFFETTI
EFFETTI
Terminazioni nervoseSurreni
Surreni
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COMPONENTI STRESSANTI NELL’ESERCIZIO FISICO
• Fisica
• Metabolica
• Psico-emotiva
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ATTIVAZIONE SIMPATICA DURANTE ESERCIZIO
Corteccia Attivazione motoneuroni
Esercizio fisico
Adattamento allo sforzo
Attivazione simpatica
Centri dell’emotività
Modificazioni meccaniche e metaboliche
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ANTICIPAZIONE DELL’ESERCIZIO. MODIFICAZIONINEUROENDOCRINE PRIMA DI INIZIARE L’ATTIVITA’
RITIRO VAGALE ATTIVAZIONE SIMPATICA
-AUMENTO DELLA FREQUENZA-AUMENTO DELLA VENTILAZIONE ALVEOLARE-AUMENTO DEL RITORNO VENOSO
AUMENTO DELLA GITTATA CARDIACA A RIPOSO
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ADATTAMENTO ALL’ESERCIZIO FISICO
Sistema nervoso autonomo
Apparato endocrino
Adattamento cardiovascolare
Mobilizzazione riserve energetiche
Sintesi proteica
Attivazione immunitaria
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Esercizio fisico
allenamento Tipo di esercizio (intensità, durata,…)
Modificazioni ormonali
• Facilitazione uso del glicogeno muscolare• Mantenimento disponibilità substrati per contrazione
muscolare• Mantenimento flusso di glucosio al SNC• Facilitazione glicogenosintesi epatica post-esercizio
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EFFETTI GENERALI DELLE CATECOLAMINE - 1
• aumento velocità e forza di contrazione cardiaca (β1)
• aumento frequenza cardiaca (β1)
• aumento eccitabilità e automaticità cardiaca (β1)
• vasocostrizione cute e reni (α)/vasodilatazione muscolare (β1)
• aumento pressione sistolica (α β)
• aumento (α )/riduzione (β) pressione diastolica
• aumento secrezione renina e ADH (β1)
• riduzione motilità intestinale (α β)
• aumento tono sfinterico (α β)
• aumento sudorazione (α)
• broncodilatazione (β2)
• dilatazione pupille (α1)
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EFFETTI GENERALI DELLE CATECOLAMINE - 2
• modulazione secrezione insulina (riduzione α2/aumento β2)
• aumento secrezione glucagone (β) e GH (α)
• riduzione sensibilità insulinica (β)
• aumento glicogenolisi epatica (α β2)
• aumento glicogenolisi e glicolisi muscolare (β2)
• aumento gluconeogenesi (α β2)
• aumento lipolisi e chetogenesi (β1)
• aumento termogenesi (β1)
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ESERCIZIO FISICO (“FIGHT AND FLIGHT”) Principali effetti mediati dalle catecolamine
Adattamento cardiovascolare• aumento gittata cardiaca• aumento pressione arteriosa • aumento flusso muscolare• riduzione flusso renale e splancnico (event. cutaneo)
Adattamento respiratorio• broncodilatazione• stimolo centro del respiro
Adattamento metabolico• aumento glicogenolisi muscolare• aumento produzione epatica di glucosio• inibizione utilizzazione periferica del glucosio• aumento lipolisi• aumento chetogenesi
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FATTORI MODULANTI LA RISPOSTA DELLE CATECOLAMINE ALL’ESERCIZIO FISICO
• Età (aumento NA>A)• Postura (aumento in ortostatismo)• Intensità dello sforzo (aumento relativamente maggiore per
carichi di lavoro >70% VO2 max)• Tipo di esercizio (più marcato aumento di A, frequenza
cardiaca e pressione nella contrazione isometrica)• Durata (ulteriore aumento di A - meccanismo metabolico)• Allenamento (riduzione aumento NA)• Digiuno protratto/chetosi (aumento più marcato)• Temperatura (aumento sia in ambiente caldo che freddo)• Altitudine (aumento A e poi NA)• Emotività (soprattutto A)
A= adrenalinaNA= noradrenalina
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Principali risposte ormonali all’esercizio fisico
Aumentano:
• CRH-ACTH-cortisolo• Catecolamine
• GH• Glucagone• (PRL)
Si riduce:• Insulina
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STRESS
ACTH
Cortisolo
ADATTAMENTO
CRH ritmo circadiano
fattori emotivi
AVP
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Acidi grassi
Acetil-CoAββββ ossidazione
glucosio
ossalacetato
glicolisi
Ciclo di Krebs
citrato Acetoacetil∼SCoA
β-idrossi-βmetilglutaril∼SCoA
+ acetil-CoA
polmoni
SINTESI E METABOLISMO DEI CORPI CHETONICI
Acido ββββ-idrossibutirrico Acido acetacetico Acetone
Acetil-SCoANAD NADH2 CO2
Sangue
Tessuti (ossidazione)
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EFFETTI GENERALI DEI GLICOCORTICOIDI - 1
Effetti metabolici:• aumento lipolisi e chetogenesi• catabolismo proteico / inibizione sintesi (eccetto fegato)• aumento gluconeogenesi• aumento glicogenolisi epatica• ridotta utilizzazione del glucosio
Effetti plastici• inibizione attività fibroblasti• inibizione attività osteoblasti e attivazione osteoclasti • aumento escrezione renale e ridotto assorbimento
intestinale di calcio
Effetti cardiovascolari:• aumento gittata cardiaca• aumento tono vasale (facilitazione azione ormoni
vasocostrittori)
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EFFETTI GENERALI DEI GLICOCORTICOIDI - 2
Effetti su altri ormoni:• ridotta conversione da T4 a T3 (riduzione TSH)• inibizione secrezione gonadotropine
Effetti renali:
• aumento filtrazione glomerulare (facilitazione escrezione sodio e acqua, contrapposta all’azione mineralcorticoide)
• azione mineralcorticoide / stimolo renina
Altri effetti• riduzione risposta immunitaria e infiammatoria• modificazioni tono umore
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ESERCIZIO FISICOcaratteristiche
esercizioritmo circadiano
fattori psichici
alimentazioneCRH
ACTH
CORTISOLO
Metabolismolipolisigluconeogenesiglicogenolisiinsulinoresistenzaprotidosintesi epaticacatabolismo prot. muscolare
Sist. cardiovascolarepotenziamento vasocostrizioneaumento gittata cardiaca
Altri effettimodulazione tono dell’umore inibizione gonadotropine
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CRH
Proopiomelanocortina (POMC)
ACTH
cortisolo
Adattamento metabolico
altri steroidi
altri peptidi
???
β-lipotropina
β-endorfina
Adattamento psico-comportamentale
Adattamento cardiovascolare
catecolamine(adrenalina/noradrenalina)
CRH
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Principali risposte ormonali all’esercizio fisico
Aumentano:
• CRH-ACTH-cortisolo• Catecolamine
• GH• Glucagone• (PRL)
Si riduce:• Insulina
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EFFETTI GENERALI DEL SISTEMA GH/IGF-I- Effetti sul metabolismo osseo
• stimolo condrogenesi• stimolo apposizione ossea• aumento assorbimento intestinale calcio
• aumento sintesi proteica (az. anabolica)• aumento lipolisi e chetogenesi• aumento gluconeogenesi• modulazione azione insulinica
- Effetti sul metabolismo intermedio
- Aumento massa magra e riduzione grasso viscerale- Effetti cardiovascolari
• aumento contrattilità• stimolo ipertrofia miocardica• riduzione natriuresi
- Modulazione benessere psico-fisico
- Stimolo proliferazione cellulare
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Effetti metabolici del GH
Effetto acuto (<2h)- azione insulinosimile
Effetti cronici- stimolo sintesi proteica- stimolo gluconeogenesi epatica- inibizione utilizzazione periferica
del glucosio- stimolo lipolisi
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Esercizio fisico
Catecolamine(α2)
Effetti metabolici(glicemia, AA, FFA, chetoni)
Aumento GHMetabolismo glucidico
• aumento neoglucogenesi• inibizione utilizzazione glucosio
Metabolismo lipidico• aumento lipolisi• aumento chetogenesi
Metabolismo proteico• aumento protidosintesi• ipertrofia muscolare (effetto cronico)
Effetti cardiovascolari• aumento contrattilità• ipertrofia cardiaca
(?)
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Principali risposte ormonali all’esercizio fisico
Aumentano:
• CRH-ACTH-cortisolo• Catecolamine
• GH• Glucagone• (PRL)
Si riduce:• Insulina
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Esercizio fisico
Catecolamine Riduzione glicemia
Aumento glucagone
• aumento glicogenolisi
• aumento gluconeogenesi
• aumento lipolisi
• aumento chetogenesi
ALLENAMENTO: attenuazione risposta del glucagone
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Regolazione endocrina della mobilizzazionedelle riserve energetiche
T. adiposo Fegato Muscolo
Lipolisi
↑acidi grassi
Produzione ATP Sintesi proteica
↑chetoni ↑glucosio ↑aminoacidi
Proteolisi
GH
GlucagoneCatecolamine CortisoloGH
glicogenolisineoglucogenesi
chetogenesi
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Principali risposte ormonali all’esercizio fisico
Aumentano:
• CRH-ACTH-cortisolo• Catecolamine
• GH• Glucagone• (PRL)
Si riduce:• Insulina
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EFFETTI GENERALI DELL’INSULINA
- FEGATO• aumento glicogenosintesi• inibizione neoglucogenesi• aumento glicolisi• aumento liposintesi • inibizione chetogenesi• aumento sintesi proteica
- MUSCOLO• aumento glicogenosintesi• aumento sintesi proteica• aumento trasporto potassio
- TESSUTO ADIPOSO• aumento sintesi trigliceridi
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Esercizio fisico (intenso)
Catecolamine (α) Effetti metabolici
Riduzione insulinemia
ALLENAMENTO: aumentata sensibilità insulinica
• conservato effetto su utilizzazione del glucosio nel muscolo in attività
• aumento produzione epatica di glucosio• aumento lipolisi• aumento rilascio tessutale aminoacidi• ridotto utilizzo glucosio tessuti insulinodipendenti
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PRINCIPALI ORMONI COINVOLTI NEL MENTENIMENTO DELLA PRESSIONE
ARTERIOSA E DEL BILANCIO IDROSALINO DURANTE ESERCIZIO FISICO
• Catecolamine
• Sistema renina-angiotensina-aldosterone
• Peptide natriuretico atriale (ANP)
• ADH (ormone antidiuretico)
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Esercizio fisico e sistema renina-angiotensinaDeplezione NaSudorazione
(perdite alimentari liquidi)
Angiotensinogeno
Angiotensina I
Angiotensina II
Aldosterone
Ritenzione Naperdita di K
�K+
Ritenzione H2O e � v.extracellullare
Vasocostrizione arteriosa
� pressione arteriosa
ipoperfusione renale
� volemia � Na tubulo distale
(-)
C. iuxtaglomerulari
Renina
ACE
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Esercizio fisico e ADH
� osmolalità
� ADH
riassorbimento H2O nei dotti collettori renali
Aumento volemiaRiduzione osmolalità
� volemia
� temperatura
� glicemia
� catecolamine
� angiotensina II
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Esercizio fisico e ANP
� ANP
� catecolaminerenina-angiotensina
ADH
� pressione atriale � frequenza
cardiaca
Inibizione secrezione
renina/aldosterone Vasodilatazione direttaModifica flusso
intrarenale
DiuresiNatriuresi
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Esercizio fisico
catecolamine
ADHipovolemia/↑osmolalità
renina
ipoperfusione renaleriduzione Na tubulo renale
CRH
ACTH
cortisolo
vasocostrizione
angiotensina II aldosterone
ritenzione sodio
ritenzione acqua
vasodilatazione muscolare
perdite idrosaline