A kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternativáiról
description
Transcript of A kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternativáiról
A kumarin készítményekről és aA kumarin készítményekről és aszisztémás alvadásgátlás alternativáirólszisztémás alvadásgátlás alternativáiról
FMC Cégközpont, Budapest
Mogyorósi RózaMogyorósi Rózahálózati főnővérhálózati főnővér
Mogyorósi Róza
XVII. Debreceni Nephrologiai NapokÁpolói szekció2012. június 01 -02.
A kumarin készítményekről és a szisztémás alvadásgátlás alternatíváiról
Miről lesz szó?
Page 3
1. A kumarin készítmények és tulajdonságaik
2. A trombocita aggregáció gátlók
3. LMWH készítmények
4. Direkt trombin gátló készítmények
A warfarin minden K-vitamin függő fehérje képzését gátolja
Page 4
csökkenti a protrombin szintet =
alvadásgátlás
csökkenti a védő Matrix Gla-protein képzést =
kalcifikáció hajlam
A kumarinok terápiás ablaka nagyon szűk
Page 5
Elégtelen alvadásgátlás és vérzésveszély között kell szűk tartományban egyensúlyozni.
A havi INR kontroll megterhelő.
Ki ne szedjen warfarint?
sérülékeny, elesésre hajlamos egyének GI vérzésre hajlamosak agyvérzettek warfarin terápia mellett kialakult stroke-osok rosszul kooperáló / labilis INR-es betegek súlyosan veseelégtelen betegek (?) (és akik nem akarják szedni)
de akkor mit szedjenek?
Page 6
Warfarin alternatívák – INR monitorozást nem igényelnek
Dabigatran ( Pradaxa) – direkt trombin inhibitor
Rivaroxaban (Xarelto) – Faktor-Xa inhibitor
Aszpirin plusz clopidogrel
Aszpirin (a stroke kockázatát 20%-kal csökkenti)
Page 7
A trombocita aggregáció szerepe az alvadásban
Page 8
Egymást erősítő kölcsönhatás a trombinnal
A trombociták aktiválásában szereplő receptorok
Page 9
Trombocitákra ható alvadásgátlók
Aszpirin: irreverzibilisen gátolja a trombocitákban a COX-2 enzimet, így csökkenti a TXA2 (tromboxán) képzést, mely erélyes vazokonstriktor, csökkenti a c-AMP szintet és indítja a trombocita faktor-kiáramlást. Dipyridamol: gátolja a trombociták foszfodieszteráz enzimjét, növeli a ciklikus AMP szintet, mely viszont potenciálja a PGI2 hatást, így a TXA2 hatását antagonizálja. Ticlopidin: az ADP közvetítette trombocita aggregációt gátolja főként Clopidogrel: a IIb/IIIa complex ADP-függő aktivációját csökkenti IIb/IIIa glikoprotein (GP) receptor antagonisták: a trombociták felszínén a fibrinogén és a vWF kötésére szolgáló receptor komplexet gátolják. Három típusuk ismert :
● Murine-humán kiméra antitestek (pl. abciximab) ● Szintetikus peptidek (pl. eptifibatide) ● Szintetikus non-peptidek (pl. tirofiban)
Epoprostenol: trombocita aggregáció gátló prosztaciklin készítmény, melyet –egyebek között - HD alvadásgátlásra is használnak (heparinnal, vagy anélkül), használják primer pulmonális hipertenzió kezelésére is
Page 10
Alacsony molsúlyú (LMWH) készítmények
a nem frakcionált heparinból (UFH) származnak
molekula-összetételük egyenletesebb
csekély plazmafehérje-kötődés
hatásuk kiszámíthatóbb (döntően anti-Xa hatás)
biohasznosulásuk az UFH-nál jobb
ürülésük lassabb (ez veseelégtelenségben hátrány)
kevésbé indukálnak oszteoporózist és trombopéniát
csak parenterálisan alkalmazhatók - kényelmetlen
Page 11
Mit várunk el egy új alvadásgátlótól?
legyen legalább olyan hatásos, vagy hatásosabb, olyan biztonságos, vagy biztonságosabb, mint a már használt szerek per os legyen adható fixált adagban táplálék- és gyógyszer interakciói minimálisak legyenek megbízható antikoaguláns hatás – monitorozás nélkül gyorsan kialakuló és megszűntethető hatás reverzibilitás
Page 12
A trombin központi szerepe az alvadásban
a trombin az alvadékképződés „központi játékosa”
a fibrinogént fibrinné alakítja – ez a trombus (alvadék)
képződés központi lépése
a trombin a trombocita aktiváció első számú, legerősebb
ingere
már kis mennyiségben is aktiválja az V. és VIII. faktort, mely
„öngerjesztő folyamat” - további trombin képződéshez vezet
Page 13
A trombin központi szerepe az alvadásban
Page 14
Trombin
nyugvó és aktivált trombocita
Trombin inhibitorok típusai
Page 15
Direkt Trombin Inhibitorok (DTI) előnyei
Page 16
*PF4=trombocita faktor 4 **vWF= von Willebrand faktor ***HIT= Heparin Indukált Trombopénia
Dabigatran etexilát – új reverzibilis DTI
a dabigatran etexilate per os adható „prodrug”, melyből a szervezetben dabigatran, hatásos reverzibilis DTI molekula képződik Dabigatran
● nagy affinitással és specifitással kötődik a szabad és az alvadékban kötött trombinhoz
● biohasznosulása: 6.5%● renális kiválasztása : 80%● felezési ideje : 12–17 óra● tápanyagokkal nincs interakciója ● a máj CYP450 metabolikus enzimrendszere nem érinti● antikoaguláns hatása kiszámítható● hatását fixált adagban fejti ki ● nem igényel alvadási faktor vagy trombocita monitorozást● nincs máj-toxicitása a jelenlegi adatok szerint
Page 17
A dabigatran (Pradaxa) klinikai vizsgálata
Page 18
Dabigatran is a direct thrombin inhibitor indicated to lower the risks for stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation. The large, multinational, Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial showed that compared with warfarin and with dabigatran 110 mg twice daily, dabigatran 150 mg twice daily significantly lowered the primary composite endpoint of stroke and systemic embolism.
A „RE-LY” hosszútávú nemzetközi vizsgálatban a dabigatran napi 2x110 és 2x150 mg-os adagban is
szignifikánsan csökkentette a stroke és tromboembóliák kockázatát, mint összetett végpontot
A dabigatran és warfarin összehasonlítása
Page 19
A stroke és/vagy embólia kockázatát a kisebb és a nagyobb dózisú dabigatran is szignifikánsan csökkentette
a warfarinhoz képestConnolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Összefoglalás
a tartós preventív alvadásgátlásra használt szerek közül a kumarinok minden K-vitamin függő protein szintézisét gátolják, alkalmazásukkal kapcsolatban kérdőjelek merültek fel a kalcifikációt fokozó hatás miatt; alternatívák keresésére van szükség
a trombocita aggregáció gátlás sem veszélytelen, azonban kalcifikációt nem okoz, az utóbbi időben több vizsgálatban is sikeres alternatívát jelentettek a warfarinnal szemben
az alacsony molsúlyú heparin (LMWH) készítmények tartós prevencióként csak rövid periódusban, szűk betegcsoportok számára jönnek szóba, nem jelentenek alternatívát
ígéretes új hatóanyag csoport a direkt trombin gátlók (DTI), melyek per os biztonsággal és hatásosan alkalmazhatók warfarin helyett a stroke és tromboembólia-profilaxisban. 30-as GFR alatt még nincs kellő tapasztalat, egyelőre nem adhatók
Page 20
Köszönöm a megtisztelő figyelmet!
Page 21