1

NIMEZULID SZISZTÉMÁS ALKALMAZÁSRA

(100 mg-os TABLETTA és GRANULÁTUM, 200 mg-os KÚP)

(Magyarországon törzskönyvezve: Xilox 50 mg/g granulátum belsőleges szuszpenzióhoz)

A KOCZÁZAT-KEZELÉSI TERV ÖSSZEFOGLALÁSA

2013

2

Hatóanyag

Nimezulid

Termék(ek) (terméknév/terméknevek)

NIMESULENE - NIMESIL - XILOX

A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultja/Kérelmező neve

LABORATORI GUIDOTTI S.p.A.

Az EU – RMP adatgyűjtés lezárásának dátuma

Az RMP verziószáma, amikor ez a modul utoljára került módosításra

2010/06/30

1.1. verzió

3

VI.1 Adatok az EPAR összefoglaló táblázataihoz

VI.1.1 A biztonságossági problémák összefoglaló táblázata

A biztonságossági problémák összefoglalása

Fontos azonosított kockázatok Májtoxicitás

Fontos lehetséges kockázatok Nincsenek

Fontos hiányzó információk Nincsenek

VI.1.2 A folyamatban lévő és tervezett további farmakovigilancia vizsgálatok/tevékenységek

táblázatos ismertetése a Kockázat-kezelési Tervben

Vizsgálat/tevékenység Típus, név és

kategória (1-3)

Célkitűzések Vizsgált biztonságossági

problémák

Státusz (tervezett,

megkezdett)

Az időközi vagy végső vizsgálati

jelentések benyújtásának

dátuma (tervezett vagy

tényleges) Nincs - - - -

Nincs folyamatban lévő vagy tervezés alatt álló farmakovigilancia vizsgálat.

Rutin farmakovigilancia tevékenységek vannak folyamatban.

VI.1.3 A forgalomba hozatali engedély megadását követő hatásossági fejlesztési terv összefoglalása

Vizsgálat (típus és vizsgálati szám)

Célkitűzések Hatásosságot érintő vizsgált

bizonytalanságok

Státusz Az időközi vagy végső vizsgálati

jelentések benyújtásának

dátuma Nincs - - - -

Nincs folyamatban lévő vagy tervezés alatt álló, forgalomba hozatali engedély megadását követő

hatásossági vizsgálat.

4

VI.1.4 A kockázat-minimalizálási intézkedések összefoglaló táblázata

Biztonságossági probléma

Rutin kockázat-minimalizálási intézkedések További kockázat-minimalizálási intézkedések

Májtoxicitás Rutin farmakovigilancia tevékenységek - Szükség esetén a mellékhatások elemzése és az

egyéni esetjelentések utánkövetése - időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések

(PSUR-ok) Alkalmazási előírás (SmPC) és betegtájékoztató (PIL): ezek a dokumentumok már megfelelő utasításokat tartalmaznak a májtoxicitási reakciók előfordulási kockázatának minimalizálására. Különösen a fájdalmas kopásos ízületi gyulladás kezelésének javallatok közül történt eltávolítása kell, hogy tovább csökkentse a hosszabb (15 napnál nagyobb) időtartamú kezelések májtoxicitást előidéző hatását. SmPC: - 4.1 pont: A nimezulid rendelhetőségéről egyedileg, a beteg számára kockázatot jelentő tényezők felmérése után szabad csak dönteni (lásd 4.3 és 4.4 pont). - 4.2 pont: A nemkívánatos hatások csökkentése érdekében a legkisebb hatékony adagot a legrövidebb ideig kell alkalmazni. A nimezulid kezelés maximális időtartama 15 nap. A nimezulid ellenjavallt májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). - 4.3 pont: Ismert hepatotoxikus reakció nimezulidra. •Más potenciálisan hepatotoxikus anyagokkal való egyidejű expozíció. Alkoholizmus, gyógyszerfüggősé. Májkárosodás. Lázas és/vagy influenzaszerű tüneteket mutató betegek - 4.4 pont: A nimezulid alkalmazásával kapcsolatban ritkán súlyos hepatikus mellékhatásokat, ideértve a nagyon ritka halálos eseteket is jelentettek (lásd 4.8

Not applicable.

5

pont). Ha a betegeknél a Xilox kezelés során májkárosodásra utaló tünetek jelentkeznek (pl. étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, sötét színű vizelet) vagy ha a betegnél kóros májfunkciós eredményeket tapasztalnak, a kezelést abba kell hagyni. Ezek a betegek nem kaphatnak ismételten nimezulidot. Májkárosodást, mely legtöbb esetben reverzibilis volt, rövid gyógyszerexpozíció után is jelentettek. Abba kell hagyni a kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a nimezulid-kezelés során láz és/vagy influenzaszerű tünetek jelentkeznek. -4.8 pont: Nagyon ritka mellékhatások Májgyulladás (hepatitisz) Fulmináns hepatitisz (esetenként halálos) Sárgaság Epepangás (cholestasis).

6

VI.2 Adatok a Nyilvános Összefoglalóba

VI.2.1 A betegség epidemiológiájának áttekintése

A publikált szakirodalomban rendelkezésre álló adatok az akut fájdalom és az elsődleges (primer)

dysmenorrhoea epidemiológiájáról

A nimezulid javallott az akut fájdalom és az elsődleges ( primer) dysmenorrhoea második vonalbeli

kezelésére. Az alapbetegségek (pl. fogfájás, fejfájás, izomfájdalmak) sokfélesége miatt akut fájdalomra

nem vonatkoztatható a kért epidemiológiai adatközlés.

Az elsődleges (primer) dysmenorrhoea előfordulása a célpopulációban

Javallat/célpopuláció Elsődleges (primer) dysmenorrhoea

A javallatként szereplő betegség előfordulási gyakorisága

40-70%

Potenciális egészségi kockázat

Nincs

A célpopuláció demográfiai jellemzői Megterményítőképes életkorú nők

7

A dysmenorrhoea szokatlanul erős havivérzést, illetve fájdalmas menstruációt jelent. A dysmenorrhoeán

belül szokás megkülönböztetni elsődleges (primer) dysmenorrhoeát, ahol amedenceűr anatómiája és a

petefészek működése ép és nem áll fenn kóros folyamat/elváltozás, továbbá a másodlagos (szekunder)

dysmenorrhoeát, amely esetben fennáll azonosítható kóros állapot. A valódi előfordulási gyakoriságot

nehéz megállapítani a használt definíció és a vizsgált népesség bizonytalansága miatt, de a dysmenorrhoea

feltehetően a megtermékenyítőképes életkorú nők 40-70%-át érinti és akár 10%-uk napi tevékenységeit

negatívan befolyásolja. A dysmenorrhoea jelentős pszichés stresszel jár, beleértve a szorongást és a

depressziót, amely lehet társult és célzott, empatikus kezelést igényel az orvosok részéről. Bár a betegség

hátterében álló pontos kórmechanizmusok nem teljesen ismertek, a fájdalom oka legvalószínűbben a

túlzott prosztaglandin-termelődés által kiváltott megnövekedett méhizom-tevékenységben keresendő. Ezt

támasztja alá a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek egyértelműen kedvező hatása, bár a

dysmenorrhoea optimális kezelése a hátterében meghúzódó ok megértésétől és a célzottan erre irányuló

beavatkozástól függ. Az elsődleges dysmenorrhoeában szenvedő betegeknek egyszerűen támogatásra és

egyszerű fájdalomcsillapítókra van szükségük, míg a másodlagos dysmenorrhoea kivizsgálást és a

fennálló szervi problémakezelését igényli.

A kezelés általában támogató jellegű, azonban megfelelő tünetenyhítés biztosítható a betegek többsége

számára a nemszteroid gyulladásgátlók önmagukban vagy szájon át szedhető kombinált fogamzásgátló

tablettával történő egyidejű alkalmazásával. Ezeknek a szereknek a hatástalansága fokozza a

dysmenorrhoea másodlagos voltának valószínűségét, ami további kivizsgálásokat és a diagnózistól függő

célzott kezelést tesz szükségessé. Ref. Raina-Fenning N. Dysmenorrhoea. Curr Obstet Gynaecol 2005; 15: 394-401

VI.2.2 A kezelés előnyeinek összefoglalása

A kezelés jelenlegi etalonja (aranysztenderdje)

Akut fájdalom

Az akut fájdalom típusától és erősségétől függően

- paracetamol, nem-szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-k) és coxibok,

- opiát típusú gyógyszerek,

- inhalációs szerek(dinitrogén-oxid, metoxiflurán).

Elsődleges (primer) dysmenorrhoea

8

- Nem gyógyszeres kezelési lehetőségek: azoknak a nőknek, akik a dysmenorrhoeás panaszok

enyhítésére alternatív gyógymódok iránt érdeklődnek elmondható, hogy jelenleg korlátozott bizonyíték

támasztja alá az akupunktúra előnyös lehet. Nincs bizonyíték a gerinctáji manipuláció hatásosságára,

míg a helyi hőterápia hatásosságára korlátozott bizonyítékok vannak.

- Gyógyszeres kezelési lehetőségek: az elsődleges dysmenorrhoeában szenvedő nőknek első vonalbeli

kezelésként fájdalomcsillapításra és a napi tevékenységek megkönnyítésére nem-szteroid

gyulladásgátlót (NSAID-t) kell ajánlani, ha ennek nincs ellenjavallata.

Szájon át szedhető (orális) fogamzásgátló ajánlható elsődleges dysmenorrhoeában. A fogámzásgátló

hatás járulékos előnye egyes nők számára elsővonalbeli kezeléssé teheti az orális fogamzásgátlókat.

Mérlegelhető a fogamzásgátló tabletták folyamatos alkalmazása a megvonásos vérzés és a társult

dysmenorrhoea esetén.

A depó medroxiprogeszteron-acetátot és levonorgesztrelt tartalmazó méhen belüli eszközök hatásosnak

bizonyultak a dysmenorrhoea kezelésében, és ilymódon alkalmazásuk mérlegelhető az elsődleges

dysmenorrhoea kezelésére.

- Sebészeti lehetőségek: a sebészeti beavatkozás továbbra is a végső diagnosztikai és terápiás lehetőség a

dysmenorrhoea kezelésében. Laparoszkópia mérlegelendő olyan nőknél, akik folyamatosan fennálló

dysmenorrhoeában szenvednek az NSAID-kezelés és/vagy az orális fogamzásgátló szerek szedése

ellenére.

Méheltávolítás (hiszterektómia) mérlegelhető a dysmenorrhoea kezelésére abban az esetben, amikor az

egyéb kezelési lehetőségeket a beteg elutasítja vagy azok nem hatásosak, valamint a termékenység már

nem lehetséges vagy nem kívánatos.

Hogyan illeszkedik be a gyógyszer a rendelkezésre álló kezelési módszerek közé (pl. elsővonalbeli

kezelés, a betegség kiújulásának kezelése, stb.)

A nimezulid az akut fájdalom és az elsődleges dyssmenorrhoea második vonalbeli kezelésére javallott.

A gyógyszer vizsgálata során alkalmazott követelmények rövid ismertetése: a kulcsfontosságú

vizsgálatokban résztvevő betegek száma és az adagolási rendek

Ezeket a nimezulidot tartalmazó gyóygszereket a Laboratori Guidotti (Menarini Group) engedélyeztette.

A forgalomba hozatali kérelem jogalapja a 2001/EK direktíva 10.1 cikkelye volt (generikus gyógyszer).

A nimezulid klinikai alkalmazásáról szóló adatok vonatkozásában a Vállalat forrását a MEN/BIO/001/96

számú randomizált, kontrollos, keresztezett elrendezésű bioegyenértékűségi (bioekvivalencia) vizsgálat

jelenti (100 mg-os nimezulid granulátummal végzett bioegyenértékűségi vizsgálat egészséges

9

önkéntesekkel). A vizsgálat elvégzésének célja a Vállalat (Laboratori Guidotti) nimezulid-tartalmú

terméke relatív bioegyenértékűségének igazolása volt a referencia készítménnyel (Aulin Sachet) egyetlen

szájon át alkalmazott adag bevételét követően.

Eredmények

A Vállalat (Laboratori Guidotti (Menarini Group)) nimezulid-tartalmú terméke (Nimesulene - Nimesil –

Xilox) bioegyenértékű a referencia készítménnyel (Aulin Sachet).

A forgalomba hozatali engedély megadását követő időszak hatásosságot érintő adatai

Nem releváns.

VI.2.3 A kezelés előnyeivel kapcsolatos ismeretlen tényezők

Nincsenek.

10

VI.2.4 A biztonságossági problémák összegzése

Fontos, azonosított kockázatok

Kockázat Mi ismeretes Megelőzhetőség

Májtoxicitás Ritkán a nimezuliddal kapcsolatban súlyos májreakciókat jelentenek, amelyek között nagyon ritkán halálos kimenetelűek is előfordultak. Rövid időtartamú alkalmazást követően májkárosodást jelentettek, amely az esetek többségében visszafordítható volt. Feltevések szerint a nimezuliddal összefüggő halálos kimenetelű májkárosodás esetek a 15 napot meghaladó folyamatos adagolással kapcsolatosak. A nimezulid okozta májtoxicitás pontos mechanizmusa nem ismert. Preklinikai adatok azt jelzik, hogy a nimezulid által előidézett májtoxicitást idioszinkráziás (szokatlan, nem várt hatásokhoz vezető) mechanizmusok váltják ki.

Mivel a forgalomba hozatalt követő mellékhatásmegfigyelés keretében jelentett legtöbb májat érintő mellékhatás esetében, ahol a kezelés hosszát meg tudták állapítani, ez utóbbi több, mint 15 napos volt és ezen felül a halálos kimenetelű esetek 67%-a is a 15 naposnál hosszabb gyógyszerszedéssel hozható kapcsolatba, a szisztémás hatású nimezulid gyógyszerformák alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában szereplő korlátozás a kezelés maximális (15 napos) időtartamáról jelentősen csökkenti a nimezuliddal összefüggő májmellékhatások, különösen pedig a halálos esetek előfordulásának valószínűségét. A nimezuliddal kapcsolatos májmellékhatások kialakulásának kockázatát a jelenlegi ellenjavallatok (SmPC/PIL) betartása is csökkentheti, amelyek a májkárosodásos betegekre, a kórtörténetben szereplő, nimezuliddal kapcsolatos májkárosodásos reakciókra, az egyéb, esetlegesen májra toxikusanyagokkal való egyidejű alkalmazásra, alkoholizmusra és gyógyszerfüggőségre vonatkoznak. Ezen felül a nimezuliddal kapcsolatos májkárosodás kezdeti tüneteinek leírása szerepel az SmPC 4.4 pontjában és a PIL-ben (étvágytalanság, émelygés, hányás, hasi fájdalmak, fáradtság, sötét színű vizelet, laboratóriumi májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei, láz, influenzaszerű tünetek), továbbá a kezelés félbeszakítására vonatkozóan is ajánlás van megadva a fenti tünetek jelentkezése esetén. Ezeknek hatásos módszereknek kell lenniük a nimezulid által okozott májkárosodás

11

kockázatának csökkentésére. A nimezulid által okozott májreakciók kockázatának csökkentése érdekében már meghozott egyéb intézkedések közé tartozik a csomagolásméret csökkentése, amely legfeljebb 15 napra elegendő kezelést tesz lehetővé, valamint a gyógyszerrendelés ismételhetőségének korlátozása.

Hatósági intézkedések

1) Májtoxicitás

A gyógyszerengedélyezési hatóságok két fő intézkedést tettek a májjal kapcsolatos

gyógyszerbiztonságossági problémák miatt. 2002 áprilisában a 2001/83/EK Direktíva 31-es cikkelye

alapján eljárást kezdeményeztek a nimezulidot tartalmazó gyógyszerekkel. A közösségi szintű áttekintés

Finnország kezdeményezésére indult, ahol a nimezulid-tartalmú termékeket 2002 márciusában

biztonságossági okokból, különös tekintettel a májtoxicitásra, kivonták a forgalomból. Az Európai

Gógyszerügynökség (EMA) Emberi Felhasználásra Szánt Gyógyszerek Bizottsága (CHMP) 2003

decemberében hozta nyilvánosságra véleményét és arra a következtetésre jutott, hogy a nimezulid által

okozott májreakciók gyakorisága hasonló volt ahhoz, amit sok más NSAID-vel kapcsolatban

megfigyeltek. Ennek az értékelésnek az alapján az Európai Bizottság 2004 áprilisában lezárta az eljárást és

kibocsátott egy harmonizált alkalmazási előírást, amely minden EU tagállamban hatályos (C(2004)1720

Határozat).

A fenti eljárás eredményeként a nimezulidot tartalmazó szisztémás hatású készítmények javallatait

lekorlátozták az akut fájdalomra, a kopásos ízületi gyulladás tüneti kezelésére és az elsődleges

dysmenorrhoeára.

Az alkalmazási előírásban naponta kétszer 100 mg szájon át bevehető adagban határozták meg a

maximális napi adagot, és a lehető legrövidebbre korlátozták a kezelés időtartamát.

Ennek a döntésnek a következményeként visszavonásra került a 200 mg-os hatáserősségű tabletta

forgalomba hozatali engedélye.

2007 májusában az ír gyógyszerhatóság felfüggesztette a nimezulid-tartalmú gyógyszerek forgalomba

hozatali engedélyét a májat érintő súlyos mellékhatásjelentések miatt. Ezért az Emberi Felhasználásra

Szánt Gyógyszerek Bizottsága (CHMP) értékelést kezdett ezen készítmények májat érintő

biztonságosságáról (a 2001/83/EK Direktíva 107. Cikkelye alapján). A CHMP áttekintette az összes

12

szisztémás nimezulid-tartalmú gyógyszerforma adatait, és, 2008 július 4-én azt a következtetést tette, hogy

nem zárható ki a májtoxicitás abszolút kockázatának kismértékű emelkedése, bár az általános

haszon/kockázat arány pozitív maradt. A CHMP bizonyos változtatásokat is javasolt a szisztémás

alkalmazású nimezulid-tartalmú készítmények alkalmazási előírásában. A nemzeti hatóságok további

kockázat-csökkentési intézkedéseket léptettek érvénybe (meg enm újítható receptek bevezetése, a

csomagolásméret csökkenése egy kezeléshez szükséges mennyiségre). Végezetül, a CHMP arra kérte a

forgalomba hozatali engedélyek jogosultjait, hogy 6 havonta nyújtsanak be időszakos gyógyszerbiztonsági

jelentéseket (PSUR-okat), bennük a májreakciók kumulatív jellegű áttekintésével. Ezeket az

intézkedéseket az Európai Bizottság jóváhagyta, és2009 október 16-án kibocsátotta végső döntését a 107.

Cikkely alapján lefolytatott eljárásában, amelyben az a korlátozás is szerepel, hogy a nimezulid csak

másodvonalbeli kezelésként rendelhető.

Egy egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató levél (DHPC) is kiküldésre került az összes

országban, ahol a nimezulidot tartalmazó készítmények forgalomban voltak.

Ezen túl egy 2001/83/EK Direktíva 31. cikkelye alapján lefolytatandó eljárásban a nimezulid

kockázat/haszon értékelését is ajánlották, beleértve az emésztőrendszeri toxicitás értékelését. Ez az eljárás

2010 februárjában kezdődött el.

Az alábbi változtatásokat hajtották végre az alkalmazási előírásban a fenti hatósági eljárás végén:

4.1 Terápiás javallatok

Akut fájdalom kezelése (lásd 4.2 pont)

Fájdalmas osteoarthritis tüneti kezelése (lásd 4.2 bekezdés)

Primer dysmenorrhoea

A nimesulid kizárólag második vonalbeli kezelésként írható fel.

A nimesulid rendelhetőségéről egyedileg, a beteg számára kockázatot jelentő tényezők felmérése után

szabad csak dönteni (lásd a 4.3 és 4.4 pontok).

[…]

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

[…]

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

[…]

Nem gyakori: gastrointestinalis vérzés, Duodenalis fekély és perforáció, Gyomorfekély és perforáció

[…]

Máj-, epebetegségek illetve tünetek

Gyakori: májenzimszint emelkedés

13

[…]

A fájdalmas kopásos ízületi gyulladás törlésének a nimezulid javallatai közül csökkentenie kell a

maximális időtartamot (15 napot) túllépő, hosszútávú kezelések előfordulásának valószínűségét. Ez

szerepelt abban az egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató levélben (DHPC), amelyet 2012-ben

küldtek szét.

2) Szív- és érrendszeri biztonságosság

2007 januárjában az EMA Farmakovigilancia Munkacsoportja kibocsátott egy dokumentumot, amely

olyan specifikus változtatásokat jelez a szív- és érrendszeri biztonságosságban, amelyeket bele kell

illeszteni a receptköteles, szisztémás alkalmazású nemszelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő

gyógyszerek (NSAID-k) alkalmazási előírásaiba.

Az alábbi szövegekkel egészítették ki az alkalmazási előírás 4.4 pontját:

Azon betegek esetében, akiknek kórtörténetében hypertonia és/vagy enyhe-közepesen súlyos pangásos

szívelégtelenség szerepel, megfelelő ellenőrzés és tanácsadás szükséges, mivel NSAID-ok alkalmazásával

kapcsolatosan folyadékretenció és oedema előfordulásáról számoltak be.

Klinikai és epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok szerint bizonyos NSAID-ok alkalmazása során

(különösen a nagy adagok alkalmazása és hosszú ideig tartó kezelés estén) kis mértékben fokozódhat az

artériás thrombotikus események (pl. szívinfarktus, szélütés) kialakulásának kockázata. A nimezulid

esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat, mely alapján ez a veszély kizárható lenne.

Nem megfelelően beállított hypertonia, pangásos szívelégtelenség, diagnosztizált ischaemiás szívbetegség,

perifériás artériás betegség és/vagy agyérbetegség esetén a nimezuliddal történő kezelést csak gondos

mérlegelés után szabad megkezdeni. Hasonlóan megfontolandó olyan betegek hosszú távú kezelésének

megkezdése, akiknél cardiovascularis betegségekre hajlamosító tényezők (pl. hypertonia, hyperlipidemia,

cukorbetegség, dohányzás) fennállnak.

Fontos, lehetséges kockázatok

Nincsenek.

Fontos, hiányzó információk

Nincsenek

14

VI.2.5 A további kockázat-minimalizálási intézkedések összefoglalása

biztonságossági problémák szerinti csoportosításban További kockázat-minimalizálási intézkedések hatálybaléptetése nem szükséges.

VI.2.6 Forgalomba hozatalt követően tervezett fejlesztési tervek A forgalomba hozatalt követő mellékhatásfigyelésen kívül nincs tervbe véve más forgalomba hozata utáni

hatásossági és/vagy biztonságossági vizsgálat.

VI.2.7 A Kockázat-kezelési terv változásainak időrendi összefoglalása Nem releváns.