A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
-
Upload
orsolya-menyhart -
Category
Documents
-
view
216 -
download
0
Transcript of A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
1/38
A harántcsíkolt izmok működéséreható szerek: perifériás támadáspontú
izomrelaxánsok
Plangár Imola
2015. szeptember 29.
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
2/38
A harántcsíkolt izmok tónusát: központi támadáspontú gyógyszerekkel
perifériás mechanizmusok gátlásával lehet kikapcsolni.
A perifériás támadáspontok közül: a neuromuscu la r i s transzmisszió bénításának és
a szarkoplazmatikus Ca 2+ - felszabadulás gátlásának
van terápiás szempontból is farmakológiai jelentősége.
A neuromuscularis bénítók bevezetése előtt csak veszélyesen mély narkózissal (a gerincvelő teljes
„elaltatása”) lehetett elérni a harántcsíkolt izmoknak a műtétek elvégzéséhez szükséges ellazulását .
E szerek használata óta a sebészi narkózis veszélyei nagy mértékben csökkentek.
Bevezetés
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
3/38
A
neuromuscularis
szinapszis
A neuromuscularis junctio az axoplazma és a szarkoplazma
specifikus felépítésű találkozási helye: az a pont, ahol az
idegingerület az izomrostra áttevődik .
A motoros véglemez a szarkolemmának az a specializált, erősen redőzött része,
mely az axolemma beboltosulásával (idegvégződés) szemben helyezkedik el.
A motoros véglemez:
• belső ( szarkoplazmatikus ) felszínén halmozódik fel az AChE
• közvetlen környéke rendkívül érzékeny ACh iránt
• elektromosan azonban ingerelhetetlen
• a szarkolemma többi része ellentétesen viselkedik:
elektromosan ingerelhető, ACh iránti érzékenysége minimális
szinaptikus rés
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
4/38
Nikotinos
acetilkolin
(
nACh
) receptor
Torpedo marmorata
myogén eredetűelektromos szerv
ugyanolyan ACh-receptorok, mint a
motoros véglemezekben, melyek a
harántcsíkolt izomrost felszínének
kevesebb mint 0,1%- át alkotják
Naja naja
α-toxin
Izolálása: Szerkezete:
Ach felismerő hely
250 ezer
dalton
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
5/38
Nikotinos
acetilkolin
(
nACh
) receptor
a) A nyugalmi állapotbanzárt csatorna
b) A csatorna megnyílásakét acetilkolin molekulahatására
c) A nem depolarizáló
izomrelaxánsokhatásmódja: areceptorhoz kötődvegátolják a csatornanyitását
d) A depolarizálóizomrelaxánsokhatásmódja: kötődnek a
receptorhoz ésblokkolják a csatornát
A nikotinérzékeny kolinerg receptor által alkotott Na +-csatorna sematikus illusztrálása
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
6/38
A
neuromuscularis
transzmisszió
bénítói Azok a vegyületek, amelyek szelektíven gátolják a motoros ideg ingerületének áttevődését a
harántcsíkolt izomra , és petyhüdt bénulást képesek létrehozni anélkül, hogy akár az ideg
ingerületvezetését, akár az izom direkt ingerelhetőségét és kontraktilitását befolyásolnák.
A neuromuscularis bénítók támadáspontja
Altatott macska motoros idegéről (N) és m. tibialisanteriorjáról (M) elvezetett AP- ok 0,1 Hz frekvenciájúidegingerlés hatására; tubocurarin iv . beadása utánaz izompotenciálok fokozatosan eltűnnek, míg azideg AP- ja változatlan marad; a hatás 20 percenbelül lezajlik.
Curare hatása béka ideg -izom készítményenalternáló direkt/indirekt ingerlés mellett. 10 -5 mol/lcurare után az indirekt ingerlés nem eredményezkontrakciót, míg a direkt ingerlés hatása változatlan.
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
7/38
Nem depolarizáló /depolarozáló izomrelaxánsok
Prejunkcionálisan ható szerek
A neuromuszkuláris junkción hatószerek
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
8/38
A neuromuscularis transzmisszió bénítói
Praejunctionalis blokk Postjunctionalis blokk
• a velőtlen idegvégződéseken ható
vegyületek
• az idegimpulzus hatását gátoják , de az
ACh okozta izomkontrakciót nem
• az ACh felszabadulását gátolják:
botulinum toxin
Ca+- hiány
Mg2+- túlsúly
aminoglikozid antibiotikumok
• a motoros véglemezen ható szerek
• az idegimpulzus és az ACh hatását egyaránt
felfüggesztik
• a terápiásan használható vegyületek mind
ide tartoznak
• kétféle mechanizmussal jön létre gátlás:
nem depolarizáló izomrelaxánsok
depolarizáló izomrelaxánsok
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
9/38
Postjunctionalis blokkot okozó szerek
Hatás -szerkezet összefüggések: - szerkezeti hasonlóság az ACh-nal
- kvaterner ammónium jelleg miatt nem lépnek át a vér -agy gáton
Nem depolarizáló ágensek:
Izokinolin származékok:- tubocurarin- atracurium- cisatracurium- doxacurium- mivacurium
Szteroid származékok:- pancuronium- vecuronium- pipecuronium- rocuronium
Egyéb származékok:- gallamin
(succinylcholin)
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
10/38
Hatásmechanizmus: kis adagban az ACh kompetitív antagonistái , a
neuromuscularis junctio nACh receptorain gátolják a Na + csatornák
megnyílását
Előnyük: hatásuk kolinészteráz bénítókkal felfüggeszthető ( neostigmin
injekció, vecuronium és rocuronium antagonizálható sugammadexxel)
Hátrányuk: az izokinolin származékok hisztamint szabadíthatnak fel,
melynek eredményeként hypotónia és bronchospasmus alakulhat ki
Izombénulás sorrendje: fej, nyak, végtagok, has -, intercostalis izom,
rekesz
Nem depolarizáló izomrelaxánsok
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
11/38
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
12/38
Hatás aganglionon
hisztaminfelszabadulás
hatástartam(min)
tubocurarin gyenge mérsékelt > 35
atracurium/cisatracurium # Ø gyenge 20-35
Ø Ø > 35doxacurium
alcuronium Ø 20-35Ø
mivacurium * Ø 10 -20 percdózisfüggő
gyenge
Isoquinolin származékok
# - atracuriumból hidrolízissel laudanozin képződik,lipophil – epileptiform görcsök(ciszatracuriumnál kevésbé)
* - kolineszteráz metabolizálja, adagolása ismételhető (TIVA)
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
13/38
pipecuronium > 35
20-35vecuronium
rocuronium # 20-35
hatás aganglionon
hisztaminfelszabadulás
hatástartam(min)
gyenge
Øpancuronium*
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø
Ø > 35
Szteroid származékok
TIVA
* - NA felszabadulást fokoz + vagolítikus – tachycardia# - vagolítikus hatás (kisfokú)
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
14/38
Klinikai alkalmazások, farmakokinetika
Gépi narkózis és mesterséges lélegeztetést szolgáló intubációs technika gyakran nélkülözhetetlen részeként.
Nem depolarizáló szerek
gyomor- bél traktusból nem szívódnak fel, vér -agy gáton nem jutnak át
gyors eloszlási fázis
lassabb eliminációs fázis
a tubocurarin vesén át eliminálódik
a pipecuronium, a pancuronium, a vecuronium és a rocuronium jobbára
metabolizálódik (lassabban ürülő metabolitok , melyek elhúzódó izombénulást
okozhatnak)
mivacuriumot pszeudo-ChE bontja
atracuriumból spontán hidrolízissel (Hoffman degradáció) laudanozin képződik, átjut a
vér -agy gáton, görcsöket okozhat, cisatracuriumnál kevésbé
Depolarizáló szerek (ld. Suxamethonium)
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
15/38
Depolarizáló izomrelaxánsok
Az ACh-hoz hasonlóan megnyitják a feszültségfüggő Na +-csatornákat , de azok normális működését
megakadályozzák . Hatásukban két, eltérő mechanizmussal megvalósuló fázist lehet elkülöníteni:
I. fázis (depolarizációs fázis): a hatás olyan, mint nagy adag ACh hatása ChE- bénító jelenlétében. Az
ioncsatornák megnyílnak, rendszertelen, fibrillációs izomrángások jelentkeznek, majd amikor a depolarizáció a
véglemez környékére is kiterjed és a helyi áramkörök megszűnnek, elmarad az AP generálása, mert a gyors
Na +-csatornák inaktiválódnak . Terjedő AP, vagyis repolarizációval váltakozó depolarizáció hiányában nem
aktiválódik a kontrakciós mechanizmus, az izom elernyed és bénul. Ebben a fázisban a ChE- bénítók az
izombénító hatást fokozzák.
II. fázis (deszenzitizációs fázis): a membrán repolarizálódik , de ACh-nal nem depolarizálható . Ezt a
részlegesen repolarizált , de az ACh-nal szemben érzéketlen (deszenzitizált) membránállapotot
szokás „deszenzitizációs blokk” -nak is nevezni.
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
16/38
Depolarizáló izomrelaxánsok
Előnyük: a rövid hatástartam
Hátrányuk: NINCS ANTAGONISTÁJUK!
Daniel Bovet
(1907-1992)
SUXAMETHONIUM (Succinylcholin)
szintetizálás – 1949
két egymáshoz kapcsolódó ACh molekula
hatása előbb beáll, mint a curarenak
rendkívül rövid hatástartam: 5-10 perc
pszeudo-ChE gyorsan bontja
átmeneti fascicularis izomrángások a facialis
és hasi izmokban
Mellékhatás:
- szíven dózistól függően bradycardiát , majd tachycardiát okoz
- hyperkalaemia
- intraocularis nyomásfokozódás
- hányás és aspiráció veszélye
- utólagos izomfájdalom- malignus hypertermia – nagyon ritkán
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
17/38
Interakciók
Nem depolarizáló izomrelaxánsok :
kolin- észteráz bénítókkal hatásuk felfüggeszthető
inhalációs narkotikumok ( enfluran, isofluran, halothan ) önmagukban is gátolhatják a neuromuscularis
ingerületátvitelt
több antibiotikum ( streptomycin, neomycin, cholistin, kanamycin) ACh antagonistaként viselkedik a motoros
véglemezen
streptomycin, neomycin, polymyxin az ACh- felszabadulást gátolja
helyi érzéstelenítők és antiaritmiás szerek nagy adagban a motoros véglemez ACh-R-ihoz csatlakozó Na -
csatornákat is gátolják, ezzel fokozhatják az izomrelaxánsok hatását
Depolarizáló izomrelaxánsok :
a suxamethonium hatását az észter kötést tartalmazó helyi érzéstelenítők ( procain)meghosszabbíthatják, mert vetélkednek a pszeudo- kolinészterázért
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
18/38
Fokozott izomtónus csökkentésére
alkalmazott egyéb szerekDANTROLENhatásmód: vázizomrostokban csökkenti a szarkoplazmatikus
retikulumból történő Ca 2+-felszabadulást a rianodin receptorok gátlása
révén
fő indikációja: anesztetikum és/vagy sukcinil-kolin
mellékhatásaként kialakult malignus hypertermia
malignus szerotonin szindróma
neuroleptikus malignus szindróma
(stroke vagy sclerosis multiplex okozta
spasticitas: po ., nem használják)
alkalmazás: csak parenterálisan
mellékhatás: akár fatális kimenetelű májkárosodás
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
19/38
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
20/38
Vázizom spasmolitikumok I.Centrálisan (spinálisan) ható vázizom relaxánsok
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
21/38
(Diazepam )
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
22/38
Mellékhatások – opiátok , alkohol szedatív ,
légzésdepresszáns hatásának fokozásahyperkinetikus tünetekhirtelen vérnyomáscsökkenésveseműködés romlásamentális zavartság, hallucinációk, agitáció
Indikáció – spasticitás enyhítése, ill. kezelése (pl. sclerosis multiplex, gerincvelő -károsodásmiatti spasticus állapotok, cerebrovascularis sérülés cerebralis paralysis,meningitis , koponya trauma) esetén
Adagolás – orálisan
BACLOFEN – GABA B receptorok szelektív agonistája
Indikáció – ALS (csak súlyos állapotban – élet meghosszabbítása, mesterségeslélegeztetés kezdetének kitolása)
Mellékhatás – májkárosítás, neutropénia , GI tüntek
RILUZOLE (Na csat. gátló?)
Adagolás – orálisan
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
23/38
DIAZEPAM
Indikáció – cervicalis és lumbalis szindrómákneurológiai eredetű megbetegedésekből adódó spaszticitás
(pl. sclerosis multiplex , krónikus myelopathia, degeneratív gerincvelői
megbetegedések , stb.)
Adagolás – orális ( retard készítmény is van)
TIZANIDIN – adrenerg α2 receptor agonista
Mellékhatások – erős szedációhipotónia
megvonáskor rebound effektus
Farmakokinetika – CYP1A2 bontja
Hatásmechanizmus – GABA A receptorok + allosztérikus modulátoraként növeli a
gerincvelői GABA-erg IN-ok Ia típusú izomafferensekrekifejtett preszinaptikus gátló hatását
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
24/38
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
25/38
Egyéb szerek
CHLORZOXAZON, TOLPERISON , CARISOPRODOL
ORPHENADRINE
Indikáció – gyöki és vertebrális fájdalmakreumatikus betegséghez kapcsolódó fájdalomidegsebészeti beavatkozásokat követőposztoperatív fájdalom
Adagolás – orálisan
Adagolás – infuzió (diclofenac-kal)
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
26/38
Helyi érzéstelenítők
Definíció – lokálisan alkalmazva reverzibilis jelleggel felfüggesztik az ingerlékeny szövetek ingerületvezető
képességét
Rövid történelmi áttekintés – inkák (i.e. 3000 ) szent növénynek tartották
1879 cocain alkalmazás (Freud, Koller)
Kokacserje
(Erythroxylon coca)
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
27/38
A helyi érzéstelenítők hatásmódja
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
28/38
A kokain helyi érzéstelenítő hatása
acidosis esetén hatás nem megfelelő
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
29/38
Kémia. Hatás –szerkezet összefüggések
Három szerkezeti egység: lipofil aromás gyök
intermedier lánc
hidrofil amincsoport (benzocain- nál Ø)
A helyi érzéstelenítők gyenge bázisok, melyek vízoldékony sóit használjuk gyógyszerként.
Gyógyszer pK~8-9
Szöveti pH=7.4Szöveti pH–án a gyógyszer nagy százaléka nem -ionizált formában található - lipidoldékony
Gyulladás: pH= 4-6minimális mennyiségű nem -ionizált forma ̶ a membránon keresztüli diffúzió rossz ̶ nincs
hatás
zsíroldékonyság – transzmembrán penetráció
vízoldékonyság - ionizáció
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
30/38
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
31/38
Helyi érzéstelenítés legfőbb típusai
Infiltrációs érzéstelenítés (szövetek közé fecskendezve – fogászat, sebészet)
Felületi érzéstelenítés (bőr, nyálkahártya – szemészet, fogászat, gégészet, diagnosztikai beavatkozások)
Vezetéses érzéstelenítés (nerve block)
Spinalis érzéstelenítés (szülészet, nőgyógyászat, főleg műtéti beavatkozások)
Szubkután /intravénás regionális érzéstelenítés
Peridurális érzéstelenítés/analgézia
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
32/38
Észterek
inaktiválás ChE enzimmel
Amidok
inaktiválás a májban
C - O -CH 2-CH 2-N
=O
H2N-
C2H5
C2H5
NH - C - CH 2 ------ N =O C 2H5
C2H5
CH 3
CH 3
PROCAIN LIDOCAIN
lipofil
intermedierlánc
lipofilhidrofil hidrofil
intermedierlánc
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
33/38
Észterek
COCAIN
C - O -CH 2-CH 2-N
=O
H 2N-
C 2H 5
C 2H 5
C -O - =O
CN-CH 3
CH 3
O
TETRACAIN 16 hosszú
C - O -CH 2-CH 3
=O
H 2N-BENZOCAIN Csak felületi
OXYBUPROCAINCsak felületi –
szopogató tabletta,
szemcsepp
toxikus!
Érzéstelenítésformája
Csak felületi kenőcsszemcsepp
Felületi
érzéstelenítésre NEM
alkalmas
Lipofil Intermedier Hidrofil Hatáserősség(Procain=1)
Hatástartam
2 közepes
PROCAIN(1%)
1 rövid
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
34/38
Érzéstelenítésformája
Amidok
LIDOCAIN
Lipofil HatáserősségIntermedier Hidrofil Hatástartam
NH - C - CH 2 ------ N
=OC 2H 5
C 2H 5
CH 3
CH 3
4 közepes
MEPIVACAIN 2 közepes
Inj . 1 és 2 %-osInj. 2 % + adrenalin0.001 %5 % kenőcs, 10 %sprayInj.vagy 10%- bólinfúzióban – MI
ARTICAIN
2
közepes
rövidebb plazmaféléletidő
Tiophene – erősebb lipofilitás
Enyhe vasoconstrictor,előnyös, ha adrenalint nemkaphat a beteg
Újszülöttnek, kisgyerekneknem adható!
E l s ő s o r b a n
i n f i l t r á c
i ó s , v
e z e
t é s e s
é r z
é s
t e l e n
í t é s r e a
l k a
l m a z o
t t v e g y ü
l e t e
k
BUPIVACAIN 16 hosszúSzülészetben nem,infiltrációs,idegblokád, epidurális
cardiotoxikus!
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
35/38
Lipofil
E l s ő s o r b a n s p
i n á l i s
/ i d e g
b l o k á d
é r z é s
t e l e n
í t é s r e a
l k a
l m a z o
t t v e g y
ü l e t e k
Érzéstelenítésformája
HatástartamHatáserősségHidrofilIntermedier
LEVOBUPIVACAIN
Szülészetbennem,
infiltrációs,idegblokád,
epidurális
hosszú16NEM cardiotoxikus!
PRILOCAIN
ROPIVACAIN
epiduráliscardiotoxikus!
10 hosszúNEM cardiotoxikus!
Amidok
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
36/38
CNS :álmosság, vizuális és akusztikus zavarok, nyugtalanság,nisztagmus , hidegrázás, izom rángások,
tónusos -klonusos görcsök
Mellékhatások
PNS:neurotoxicitás prolongált sensoros és motor deficit
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
37/38
Kardiovaszkuláris rendszer abnormis pacemaker aktivitás, vezetés, ingerlékenység,
kontraktilitás csökkenvasodilatáció hypotensio
(Cocain vasoconstrikció )
Allergiás reakciók
Placentán átjuthatnak
Mellékhatások
NEM KOMBINÁLUNK !!
-
8/19/2019 A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek_helyi érzéstelenítők.pdf
38/38
MAO- gátlók , TCA anti- depresszánsok , antiarritmiás szerek (Cardiális hatások)
alkohol (légzés depresszió)
antiepileptikumok (elsősorban Lidocain)izomrelaxánsok
Gyógyszerkölcsönhatások
farmakodinámiás
antikoagulánsok , NSAID (metabolizmus csökkenése)Ropivacain bontó enzime CYP1A2
Lidocain,Bupivacain bontó enzime CYP3A4
farmakokinetikai