A. AncédyCarpin Pharmacien 29/09/2016 · Antidiabétiques oraux ... I. Rénale avec Cl Créat< 60...
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A. Ancédy CarpinPharmacien
29/09/2016
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� Antidiabétiques oraux◦ Les biguanides◦ Les sulfamides hypoglycémiants◦ Les glinides◦ Les inhibiteurs des α-glucosidases◦ Les inhibiteurs de la DPP4
� Antidiabétiques par voie injectable◦ Agonistes du GLP-1◦ Insulines, différentes présentations
� Dangers du diabète
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� Objectifs du traitement :
◦ Diminuer l’insulinorésistance
� Perte de poids
� Activité physique régulière
� Rôle des mdts Insulinosensibilisateurs
◦ Augmenter l’insulinosécrétion
� DT2 (Diabète de type 2) : rôle des mdts
insulinosécréteurs
� Phase de DT1 (Diabète de type 1) : insulinothérapie
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� DT2
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Insulinorésistance
Anomalie de la sécrétion de l’insuline
Excès de production hépatique de glucose
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� Régime hypocalorique = base de toute prise en charge DT2
� + mesures hygiéno-diététiques (éviter sédentarité…)
� ± mise en place traitement antidiabétique
� 2 grandes familles d’antidiabétiques oraux : biguanides et
sulfamides
� Autres familles plus récentes
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� Les biguanides : la metformine
◦ Insulinosensibilisateur
◦ Action anti-hyperglycémiante
◦ Augmente utilisation périphérique du glucose
◦ Amélioration sensibilité des tissus cibles MUSCLES et TISSU
ADIPEUX à l’insuline
◦ Réduit production hépatique de glucose
◦ N’entraine pas d’hypoglycémie
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� Les biguanides
◦ Augmentation production de lactate effet secondaire
grave
◦ Diminution taux de cholestérol et triglycérides
◦ Molécule de première intention pour le tt du DT2
◦ Utilisée de préférence chez le sujet obèse car diminue
l’appétit
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� Les biguanides
◦ Chlorhydrate de metformine :
� GLUCOPHAGE® 500/850/1000mg
� METFORMINE® 500/850/1000mg
◦ Embronate de metformine :
� STAGID® cp 700mg = 280 mg de metformine
◦ Chlorhydrate de metformine en association avec inhibiteurs
DDP4
◦ A dose progressive, en 2 à 3 prises au cours des repas
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� Les biguanides
◦ Efficacité : Baisse HbA1c de 1 à 1,5%
◦ Effets indésirables :
� TB digestifs : dose dépendants 5 à 20%
Nausées+vomissements+diarrhées+anorexie surtout en
début de tt
� Débuter par de faibles doses, en milieu ou fin de repas,
augmenter par palier d’une semaine
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� Les biguanides
◦ Effets indésirables :
� Acidose lactique : augmentation production de lactates
favorisée par l’IR, l’IH ou l’insuffisance cardiorespiratoire
� Accident majeur, exceptionnel, mortel dans 30 à 50% des cas
� Attention à tout état pathologique pouvant entraîner une
hypoxie tissulaire
� Signes : crampes musculaires, douleurs abdominales et/ou
thoraciques, asthénie, parésie musculaire
arrêt du tt
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� Les biguanides
◦ Contre indications :
� I. Rénale avec Cl Créat < 60 ml/mn (élimination urinaire)
� I. Cardiaque sévère, IHC, hypoxies chroniques,
� Phase aigüe des IDM
� Alcoolisme
� Examen complémentaire utilisant de l’Iode
� Grossesse
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� Les biguanides
◦ Précautions d’emploi :
� Utiliser après échec des mesures hygiénodiététiques
� Surveillance régulière de la créatininémie (avant puis tous
les 3 à 6 mois) et de la glycémie
� Arrêt du tt 2 j avant une chirurgie ou examens
radiologiques avec produits de contraste iodés
� Risque d’hyperglycémie avec : corticoïdes, diurétiques,
neuroleptiques ou progestatifs à forte dose,
β2mimétiques inj
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� Les sulfamides hypoglycémiants
◦ Insulinosécréteurs
◦ Plus anciens antidiabétiques connus
◦ Mécanisme d’action :
◦ augmentent la sécrétion d’insuline par les cellules ß
pancréatiques
◦ risques d’hypoglycémies
◦ nécessitent qu’il existe encore une sécrétion
pancréatique d’insuline
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� Les sulfamides hypoglycémiants
◦ Durée d’action moyenne (2 à 3 prises/j) :
� Glibenclamide : DAONIL®, HEMI-DAONIL®
� Glipizide : GLIBENESE®, OZIDIA® 5 et 10 mg
◦ Durée d’action prolongée (1 prise/j) :
� Glimepiride : AMAREL® 1, 2, 3 et 4 mg
� Gliclazide : DIAMICRON® 60 mg
◦ Associations : Metformine + Glibenclamide :
GLUCOVANCE® 500/2,5 et 500/5
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� Les sulfamides hypoglycémiants
◦ Efficacité : réduisent l’HbA1c de 1 à 2%
◦ Indication : DT2 de l’adulte non équilibré par un régime
bien conduit
◦ Effets indésirables :
� Hypoglycémies favorisées par IR et/ou IH sévère, activité
physique inhabituelle, alimentation insuffisante ou
déséquilibrée (sujets âgés), alcool
� Rarement TB digestifs, hépatites cholestatiques,
éruptions cutanées (syndrome Lyell)
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� Les sulfamides hypoglycémiants
◦ Précautions d’emploi :
� Bilan préalable fonctions rénale et hépatique, puis
surveillance régulière
� Utiliser après échec mesures diététiques réduction
pondérale essentielle
� Prescrire à dose très progressive chez personne âgée
� Passage à l’insuline en cas d’ intervention chirurgicale ou
de diabète difficile à équilibrer
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� Les sulfamides hypoglycémiants
◦ Contre-indications :
� Sujet > 65ans et mdt à très longue durée d’action
� DT1
� IR sévère, IH
� Alcool
� Grossesse, allaitement
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� Les sulfamides hypoglycémiants
◦ Contre-indications :
� Interactions médicamenteuses très nombreuses
� Miconazole ( DAKTARIN gel buccal ou LORAMYC cp
gingival ) risque d’hypoglycémie sévère
� Glinides
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� Les glinides
◦ Mécanisme d’action :
◦ Action hypoglycémiante brève et puissante par stimulation
de la sécrétion d’insuline par les cellules ß du pancréas, (de
manière similaire à celle des sulfamides, mais sur un site
d’action distinct)
◦ Diminution glycémie post-prandiale
◦ Diminution glycémie à jeun
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� Les glinides
◦ En France, répaglinide commercialisé = Novonorm®
◦ Dosages : 0,5, 1 et 2 mg (dose maxi 4mg x 3)
◦ Instaurer le traitement à doses progressives de
0,5mg/prise par paliers de 1 à 2 semaines
◦ Efficacité comparable aux sulfamides hypoglycémiants
(baisse Hba1c environ 1%)
◦ Durée d’action courte
◦ Prise 15 minutes avant chaque repas
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� Les glinides
◦ Indications :
� DT2 de l’adulte non équilibré par un régime bien conduit
� Association avec metformine chez DT2 insuffisamment
contrôlés par metformine
◦ Effets indésirables :
� Hypoglycémies généralement modérées favorisées par IR
et/ou IH sévère…
� TB digestifs, cas isolés d’élévation des enzymes
hépatiques, éruptions cutanées allergiques
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� Les glinides
◦ Précautions d’emploi :
� Bilan préalable fonctions rénale et hépatique, puis
surveillance régulière
� Utiliser après échec mesures diététiques réduction
pondérale essentielle
� Contrôle régulier glycémie
� Prescrire à dose très progressive, prudence conducteurs
d’engins et de machines
� Utilisation non recommandée chez les patients > 75ans
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� Les glinides
◦ Contre-indications :
� DT1
� IR sévère, IH sévère
� Alcool
� Grossesse, allaitement
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� Les glinides
◦ Interactions médicamenteuses :
� Inhibiteurs et inducteurs enzymatiques
� Majoration hypoglycémie : AINS, βbloquants, IEC, Alcool,
IMAO
� Diminution hypoglycémie : contraceptifs oraux,
corticoïdes, diurétiques thiazidiques, hormones
thyroïdiennes
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� Les inhibiteurs des α-glucosidases
◦ Mécanisme d’action :
� Inhibiteurs compétitifs et réversibles des α- glucosidases
intestinales = enzymes impliquées dans digestion et
assimilation des glucides
Réduction absorption intestinale du glucose
� Réduction de l’hyperglycémie post-prandiale
� Efficacité maximale en quelques mois
� Réduction de l’HbA1c de 0,5 à 1%
� Moins efficaces que les autres classes d’antidiabétiques oraux,
utilisés plutôt en association
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� Les inhibiteurs des α-glucosidases
◦ Molécules :
� Acarbose GLUCOR®cp 50/100 mg
� Miglitol DIASTABOL®cp 50/100 mg
� À dose progressive : 50 mg X3/j au début des repas puis
si nécessaire après 6 à 8 semaines 100 mg X3/j
◦ Indication : DT2 de l’adulte non équilibré par un régime
bien conduit
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� Les inhibiteurs des α-glucosidases
◦ Effets indésirables :
� TB digestifs minimisés par posologie progressive permettant à
la flore bactérienne intestinale de s’adapter au tt :
� flatulences et météorismes
� diarrhée
� inconfort abdominal
� Elévation transitoire des transaminases réversible à l’arrêt du tt
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� Les inhibiteurs des α-glucosidases
◦ Contre-indications :
� Maladies digestives inflammatoires, syndromes
subocclusifs,
� Hernie intestinale
� IR sévère (cl. créat < 25 ml/mn)
� Grossesse, allaitement, Enfants < 15ans
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� Les inhibiteurs de la DPP4 –gliptines, incrétinomimétiques per
os
◦ Mécanisme d’action : inhibition de l’enzyme DPP4
Dipeptidylpeptidase 4, dégrade rapidement les incrétines
◦ Effet « incrétine » : stimulation sécrétion d’insuline par
hormones intestinales = GIP (glucose-dependant
insulinotropic peptide) et GLP-1 (glucagon-like peptide-1)
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� Les inhibiteurs de la DPP4 –gliptines, incrétinomimétiques per os
◦ GIP et GLP-1 sont stimulées par la prise alimentaire et sécrétées
au niveau de l’estomac et de l’intestin
◦ Leurs actions :
� stimulation sécrétion d’insuline en réponse au glucose
� inhibition sécrétion de glucagon
� ralentissement vidange gastrique et diminution prise
alimentaire
� Inhibiteurs de la DPP4 : inhibent dégradation du GLP-1 endogène
demi-vie et concentration plasmatique
effet insulinosécréteur physiologique
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� Les inhibiteurs de la DPP4 –gliptines, incrétinomimétiques per os
◦ Molécules :
� Sitagliptine JANUVIA® cp 100mg, 1 cp le matin; XELEVIA® 50 et
100mg
� Vildagliptine GALVUS® cp 50 mg, 1 à 2 cp/j
� Saxagliptine : ONGLYZA® 5mg
� En association à la metformine 1000 mg :
� Sitagliptine (50 mg) : JANUMET®, VELMETIA®
� Vildagliptine (50 mg) : EUCREAS®
� Saxagliptine (2,5 mg) : KOMBOGLYZE®
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� Les inhibiteurs de la DPP4
◦ Indications :
� DT2 pour améliorer le contrôle de la glycémie, en
association avec la metformine
� Possibilité de trithérapie, +sulfamide
◦ Effets indésirables :
� Troubles infectieux
� Troubles gastro-intestinaux
� Affections rhumatologiques
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� Les inhibiteurs de la DPP4
◦ Précautions d’emploi :
� Chez l’IR, l’IH et personnes âgées
◦ Contre-indications :
� IR sévère
� Grossesse et allaitement
� DT1
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� Les analogues du GLP-1
◦ Mécanisme d’action :
� Augmentent de façon glucose-dépendante sécrétion insuline
� Diminution sécrétion glucagon
� Ralentissent la vidange gastrique, donc diminution absorption
intestinale de glucose
� Diminution faim, augmentation satiété : favorisent perte de
poids
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� Les agonistes du GLP-1
◦ Molécules :
� Exenatide : BYETTA® 5 ou 10 �g : 2 inj/j, avant les repas
� Liraglutide : VICTOZA® 6 mg/ml : 1 inj/j
� Stylos injecteurs, administration SC
◦ Indications :
� Associé à un Tt ADO à dose maxi (metformine et SU)
� Diminution progressive dose de SU
� Association insuline-agoniste GLP1 (réservée aux spécialistes)
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� Les agonistes du GLP-1
◦ Effets indésirables :
� Nausées, vomissements : injecter juste avant le repas (max 1 h
avant)
� pancréatite (exceptionnel)
� aggravation IR : prudence chez > 70 ans
� K de la thyroïde ?
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� Les agonistes du GLP-1
◦ Contre-indications :
� IR sévère : cl.creat. < 30ml/mn
� Gastroparésie
� Patient < 18 ans
◦ Interactions médicamenteuses :
◦ Liées au ralentissement de la vidange gastrique
◦ Notamment avec les ATB, les IPP (administrer au moins 1h
avant les injections), les AVK (surveiller INR)
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� Insuline
◦ Présentation :
� Hormone hypoglycémiante
� Petit peptide de 51 acides aminés répartis en 2 chaînes reliées
par un pont S-S
� Insuline de porc ne diffère de l’insuline humaine que par un aa
situé en bout de chaîne : intérêt pdt nombreuses années
� Administration par voie injectable car détruite par sucs digestifs
� Molécule thermolabile : conservation entre 2 et 8°C
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� Insuline
◦ Voie SC plus fréquemment utilisée
◦ Voie IV : administration en urgence
◦ Présentation prête à l’emploi pour un patient donné : stylo
◦ Présentation multidoses, administration à plusieurs patients
39
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� Insuline
◦ Aujourd’hui issue de biotechnologie :
� Génie génétique : insertion d’un gène codant pour les
chaînes A et B de l’insuline humaine dans l’ADN de
bactéries
� Analogues de l’insuline humaine : un ou plusieurs acides
aminés remplacés
modification cinétique et solubilité de l’insuline
40
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� Insuline
◦ Mécanisme d’action :
� Indispensable au transfert de glucose à travers
membranes cellulaires (muscles, foie, tissu adipeux…)
� Diminue néoglucogenèse
� Diminue oxydation des acides gras
� Augmente synthèse des lipides
� Maintient le taux intracellulaire de potassium
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� Insuline
◦ Indications :
� DT1
� Diabète instable : insuline d’action immédiate (5 min) et de
durée d’action brève (90 min) , administrée à la demande
� Diabète gestationnel
� Contrôle de la glycosurie et de la glycémie
� Limiter nombre d’injections grâce à préparations semi-retard et
retard
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� Insuline
◦ Effets indésirables :
� Réactions locales rares : érythème, douleur
� Réactions allergiques locales ou générales rares (allergie à
un composant)
� Possibilité d’hypokaliémie
� En cas de surdosage : hypoglycémie, asthénie, sueurs
profuses, céphalées, tremblements, troubles visuels,
irritabilité, confusion puis coma
resucrage et/ou glucagon 43
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� Insuline
◦ Précautions d’emploi :
� Conservation 2-8° C
� Après ouverture, température ambiante (25° C) pdt 1 mois à
l’abris de la lumière
� Réchauffer dans les mains, si conservation au réfrigérateur,
avant injection
� Agiter vivement insulines retard juste avant injection
� Injection en SC profonde perpendiculairement à la peau
� Changer site d’injection de qq cm à chaque fois mais garder
même site à la même heure
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� Insuline
◦ Interactions médicamenteuses :
� Déconseillée avec prise d’alcool
� Précaution avec :
� Mdts hyperglycémiants: corticoïdes, neuroleptiques à
forte dose, progestatifs à forte dose
� Mdts hypokaliémiants : diurétiques, corticoïdes,
laxatifs stimulants, amphotéricine B IV
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� Insuline
◦ Différentes familles d’insuline selon délai et durée d’action
� Insulines rapides
� Insulines retard
� Analogues lents
� Mélanges d’insulines
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� Insuline
◦ Différentes familles d’insuline selon délai et durée d’action
� Quasi-totalité des insulines existe sous forme de :
� Stylos injectables
� Cartouches
� Flacons
� Multiplicité des insulines et des marques permet
d’adapter au mieux le traitement en fonction de chaque
patient : état clinique, âge, poids, taille, mode vie…
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� Insuline
◦ Insulines rapides
� Insulines ordinaires (Voie SC, ou IV en urgence)
� Flacons et cartouches de 100 UI/ ml
� Injection 20 -30 min avant repas
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Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action
Durée d’action
CHU
ACTRAPID Oui Oui Non 30 min 7-8 h Non
INSUMAN Rapid
Oui Non Oui 30 min 5-8 h Non
UMULINE Rapide
Oui Oui Non 30 min 5-7 h Non
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� Insuline
◦ Insulines rapides
� Analogues de l’insuline d’action rapide (voie SC)
� Action plus rapide et brève que insuline ordinaire
� A utiliser 10 - 15 min avant le repas
49
Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action
Durée d’action
CHU
APIDRA I. glulisine
Oui Non Oui 15 min 2-5h Oui
HUMALOG I. lispro
Oui Oui Oui 15 min 2-5h Oui
NOVORAPID I. aspart
Oui Oui Oui 15 min 2-5h Oui
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� Insuline
◦ Insulines retard
� Insuline isophane (= NPH) d’action intermédiaire (voie SC)
� Ajout de protamine : relargage plus ou moins rapide de
l’insuline
� Utilisables en 1 ou 2 inj/j
� rapide dans le sang
50
Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action
Durée d’action
CHU
INSULATARD Oui Oui Oui 90 min 16-24h Oui
INSUMAN Basal
Oui Non Oui 1h 11-20h Non
UMULINE NPH
Oui Oui Oui 1h 18-20 h Non
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� Insuline
◦ Analogues d’action lente ou prolongée (voie SC)
� Ne pas mélanger avec autre insuline dans la même seringue
51
Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action
Durée d’action
CHU
LANTUS I.glargine
Oui Non Oui 2-4 h 20-24h Oui
Pas de pic d’action = faible risque d’hypoglycémieSuppression de l’hyperglycémie matinale1 inj/j le soir ou 2 inj/j
LEVEMIR I. détémir
Non Oui Non 1-2 h 14-20 h Oui
Couvre besoins insuliniques des 24h que chez 25% des patients1 à 2 inj/jEffet hypoglycémique plus prévisible qu’avec NPH
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� Insuline
◦ Analogues d’action lente ou prolongée (voie SC) :
◦ Nouvelle spécialité commercialisé en 2016 :
◦ Toujeo® 300 unités/ml d’insuline glargine/ml donc plus concentré que Lantus®◦ Pas de bioéquivalence avec Lantus®
◦ Dose d’initiation recommandée est de 0,2 unités/kg
◦ 1 inj/j , à n’importe quelle heure de la journée, à heure fixe de
préférence
◦ Durée d’action d’environ 36h
◦ Moins de variabilité intra-individuelle
◦ Moins de risque d’hypoglycémie nocturne
52
![Page 53: A. AncédyCarpin Pharmacien 29/09/2016 · Antidiabétiques oraux ... I. Rénale avec Cl Créat< 60 ml/mn ... TB digestifs minimisés par posologie progressive permettant à](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051509/5ae8c8dd7f8b9a3d3b90716d/html5/thumbnails/53.jpg)
� Insuline
◦ Mélanges d’insuline :
� Insuline d’action intermédiaire (NPH) en proportion fixe +
analogue insuline rapide
� Injection au moment du repas. Agiter avant injection
53
Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action
Durée d’action
CHU
HUMALOG MIX 25 Non Oui Oui 15 min 15h Non
HUMALOG MIX 50 Non Oui Oui 15 min 15h Non
NOVOMIX 30 Non Oui Oui 15 min 14-24h Oui
NOVOMIX 50 Non Non Oui 15 min 14-24h Oui
NOVOMIX 70 Non Non Oui 15 min 14-24h Non
![Page 54: A. AncédyCarpin Pharmacien 29/09/2016 · Antidiabétiques oraux ... I. Rénale avec Cl Créat< 60 ml/mn ... TB digestifs minimisés par posologie progressive permettant à](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051509/5ae8c8dd7f8b9a3d3b90716d/html5/thumbnails/54.jpg)
� Insuline
◦ Mélanges d’insuline
� Insuline d’action intermédiaire (NPH) en proportion fixe +
insuline ordinaire d’action rapide
54
Spécialité Flacon Cartouche Stylos Délai d’action
Durée d’action
CHU
INSUMAN Comb 15 Oui Non Oui 30 min 11-20h Non
INSUMAN Comb 25 Oui Non Oui 30 min 12-18h Non
INSUMAN Comb 50 Oui Non Oui 30 min 10-16h Non
MIXTARD 30 Oui Non Non 30 min 14-24h Non
UMULINE Profil 30 Oui Oui Oui 30 min 18-20h Non
![Page 55: A. AncédyCarpin Pharmacien 29/09/2016 · Antidiabétiques oraux ... I. Rénale avec Cl Créat< 60 ml/mn ... TB digestifs minimisés par posologie progressive permettant à](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051509/5ae8c8dd7f8b9a3d3b90716d/html5/thumbnails/55.jpg)
� Insuline
◦ Dispositifs médicaux indispensables :
� Auto piqueurs sécurisés
� Lecteur de glycémie
� Seringues à insuline
� Stylos à insuline pré-rempli
� Aiguilles pour stylos à insuline sécurisées
� Cartouches pour stylos réutilisables
� Pompe à insuline
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![Page 56: A. AncédyCarpin Pharmacien 29/09/2016 · Antidiabétiques oraux ... I. Rénale avec Cl Créat< 60 ml/mn ... TB digestifs minimisés par posologie progressive permettant à](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051509/5ae8c8dd7f8b9a3d3b90716d/html5/thumbnails/56.jpg)
� Insuline
◦ Mise en place du traitement :
� En milieu hospitalier
� Doses initiales de 20 à 40 UI/ jour
� Augmentation progressive jusqu’à obtention équilibre
glycémique souhaité
� Éducation du patient à l’autosurveillance
� Prise en charge psychologique
� Schéma multi-injections dit basal-bolus
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� Dangers du diabète et molécules hyperglycémiantes
◦ Tout déséquilibre du diabète peut amener à situation graves et
difficile à gérer :
� Plaies, intervention chirurgicale, pertes de connaissance,
coma…
◦ Déséquilibre peut être du à :
� Déficit de prise en charge
� Automédication
� Non respect des règles hygiéno-diététiques
� Prise d’alcool
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![Page 58: A. AncédyCarpin Pharmacien 29/09/2016 · Antidiabétiques oraux ... I. Rénale avec Cl Créat< 60 ml/mn ... TB digestifs minimisés par posologie progressive permettant à](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051509/5ae8c8dd7f8b9a3d3b90716d/html5/thumbnails/58.jpg)
� Dangers du diabète et molécules hyperglycémiantes
◦ Glucagon :
� Hormone hyperglycémiante obtenue par génie génétique
� Stimule la glycogénolyse hépatique : libération glucose
� Utilisation avec un resucrage per os ou par IV dans cas
d’hypoglycémies dues à l’insuline
� Détruite au niveau digestif : voie injectable
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� Dangers du diabète et molécules hyperglycémiantes
◦ Glucagon :
� Indications :
� essentiel dans toutes les hypoglycémies graves
� Surdosage en β-bloquants
� Inhibition motilité digestive lors d’explorations digestives
� Pas d’action sur les hypoglycémies induites par l’alcool et les
sulfamides hypoglycémiants
� Utilisation :
� Par voie IV à fortes doses, dilution dans G5% ou NaCl 0,9%
� Kits : Glucagen®
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