76457725 Makalah Tablet Salut Gula
-
Upload
erna-w-utari -
Category
Documents
-
view
324 -
download
19
Transcript of 76457725 Makalah Tablet Salut Gula
Komite validasi Tablet salut gula
DISUSUN OLEH
Adam Dzulfaqih Amri 1081020000 Bayyinah 108102000026 Endah Purnamasari 108102000002 Hesty Priska Aprina 108102000009 Maria Ulfa 108102000008 Ogy Andhika Putra 108102000033
Farmasi VII A
Pembimbing: Ibu Ova Suzanti Beta, M.Si, Apt
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan
Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta
Desember 2011
Pendahuluan
Tablet salut adalah tablet yang disalut dengan satu atau lebih lapisan dari campuran berbagai zat
seperti damar atau sintetik, gom, gelatin, pengisi yang tidak larut dan tidak aktif, gula, pemlastis,
poliol, malam, zat pewarna yang diperbolehkan oleh peraturan, dan kadang-kadang penambah rasa
serta zat aktif. Zat-zat yang digunakan sebagai penyalut biasanya diterapkan sebagai suatu larutan
atau suspensi dalam kondisi dengan pembawa yang mudah menguap.
Alasan penyalutan berkisar dari estetika juga untuk mengendalikan ketersediaan hayati zat aktif,
meliputi:
o Melindungi zat aktif dari lingkungan sekelilingnya (terutama udara, kelembapan, dan
cahaya) untuk meningkatkan stabilitas.
o Menutupi cita rasa dan aroma yang tidak menyenangkan.
o Meningkatkan kemudahan pasien untuk menelan produk.
o Menyempurnakan identitas produk dari pabrik manufaktur melalui perantara dan kepada
pasien.
o Mempermudah penanganan, terutama dalam jalur pengemasan / pengisian kecepatan tinggi
dan perhitungan otomatis dalam apotek dan rumah sakit.
o Meniadakan debu sehingga meminimalkan kontaminasi silang.
o Mengurangi risiko interaksi antara komponen yang tak tercampurkan. Hal ini dapat dicapai
dengan menggunakan zat (terutama zat aktif) yang disalut.
o Menyempurnakan keutuhan mekanik produk karena produk yang disalut pada umumnya
lebih tahan terhadap penanganan yang kasar, seperti goresan dan erosi.
o Memodifikasi pelepasan zat aktif, seperti salut enterik, kerja berulang dan lepas lambat.
o Melindungi zat aktif dari lingkungan cairan lambung dengan suatu salut enterik yang tahan
asam.
o Meningkatkan mutu penampilan tablet dengan penggunaan warna khusus dan
mengkontraskan pencetakan logo.
Proses penyalutan farmaseutik
Salut gula dianggap sebagai suatu metode tertua untuk salut tablet, yang meiputi pengendapan
larutan salut gula dalam air pada butir-butir tablet terutama menggunakan gula sebagai bahan
mentah. Proses ini memakan waktu lama. Untuk melakukannya dibutuhkan gabungan dari bahan
penyalut dalam jumlah yang besar an keterampilan operator. Akan tetapi, perbaikan formulasi dan
teknik pemprosesan telah mengurangi waktu produksi secara signifikan dalam waktu pemprosesan,
dari beberapa hari menjadi kurang dari sehari.
Komponen tablet salut
Tablet inti
Tablet yang akan disalut disebut talet inti. Tablet inti harus memilikikarakteristik fisik yang
baik. Dalam proses penyalutan, tablet berguling-guling didalam panci atau mengalir terjun
dalam arus udara dari penyalut suspensi udara ketika konposisi salut diterapkan. Guna
menahan erosi tablet yang kuat dari tabrakan dengan tablet lain atau dinding penyalut
(panci salut), tablet harus mempunyai daya tahan terhadap goresan dan sumbing.
Salut gula dengan kandungan zat padat yang tinggi lebih lambat kering dan dapat mengisi
permukaan tablet yang sedikit tidak sempurna yang mungkin terjadi dalam fase dini proses
penyalutan. Sebagai tambahan pada permukaan yang licin, bentuk fisik tablet juga penting.
Apabila komposisi salut diterapkan pada suatu bets tablet dalam panci salut, permukaan
tablet akan ditutup oleh penyalut selaput polimerik yang melekat. Sebelum permukaan
tablet kering, penyalut yang diterapkan berubah dari suatu cairan lengket menjadi setengah
padat yang sangat lekat, dan akhirnya menjadi permukaan kering yang tidak menempel.
Tablet harus dalam gerakan yang konstan selama fase pengeringan dini sehingga tidak
terjadi aglomerasi tablet. Bentuk tablet ini yang ideal untuk penyalutan adalah sferis (bulat),
atau bulat cembung. Bentuk ini memungkinkan tablet berguling-guling bebas dalam panci
penyalut dengan sentuhan tablet ke tablet yang minimal. Bentuk yang paling buruk adalah
tablet segi empat permukaan datar karena bahan penyalut akan terkumpul diantara
permukaan dan merekatkan tablet-tablet itu menjadi satu seperti tumpukan domino. Untuk
alasan ini, jika tablet yang tablet yang disalut mempunyai permukaan yang semakin bulat
atau semakin cembung masalah aglomerasi tablet yang dihadapi akan semakin berkurang.
Formulasi tablet kempa meliputi banyak ingredien selain zat aktif untuk membuat suatu
bentuk sediaan yang mudah dikempa, ulet dan cepat terdisolusi. Sifat permukaan tablet
bergantung pada sifat kimia ingredien yang digunakan dalam formulasi. Agar penyalut
melekat pada tablet, kompisis penyalut harus membasahi permukaan. Permukaan tablet
yang hidrofob sulit disalut dengan penyalut berbasis air karena tidak membasahi
permukaan. Komposisi formula penyalut dapat disesuaikan dengan cara menambahkan
permukaan penyalut dan memperbaiki adhesi penyalut.
Tablet inti harus sefera terdisintegrasi dalam saluran cernasetelah penyalut terlepas atau
terlarut. Tablet inti yang disalut umumnya lebih lama terdisintegrasi jika dibandingkan
dengan tablet yang tidak disalut. Hal ini terjadi karena pori-pori tablet tertutup oleh
penyalut sehingga menyulitkan cairan untuk berpenetrasi ke dalam tablet [ada waktu proses
disintegrasi tablet.
Penyalut
Prinsip penyalutan tablet relatif sederhana. Penyalutan tablet merupakan penerapan suatu
komposisi penyalut pada butir-butir tablet yang bergerak dengan menggunakan udara yang
dipanaskan secara bersamaan guna mempermudah penguapan pelarut. Distribusi penyalut
dapat dicapai baik oleh gerakan tablet dengan cara tegak lurus (panci salut) atau vertikal
(penyalut suspensi udara) pada penerapan komposisi penyalut.
SALUT GULA
Pendahuluan
Istilah “gula” merupakan istilah generik yang dapat memberi kemungkinan memerikan berbagai
bahan mentah. Akan tetapi, salut gula terurtama menggunakan sukrosa (gula pasir) karena sukrosa
merupakan satu dari sedikit bahan yang dapat menghasilkan penyalut yang licin, bermutu tinggi,
pada dasarnya kering, dan bebas lekat pada akhir proses.
Meskipun popularitas salut gula semakin berkurang, proses ini masih digunakan oleh
berbagai industri farmasi yang telah berinvestasi dalam memoderenisasi proses secara lengkap
karena banyak keuntungan dapat dicapai, mencanakup
Bahan mentah tidak mahal dan mudah tersedia
Bahan mentah mudah diterima secara langsung dengan sedikit masalah peraturan (mungkin
dengan perkecualian zat pewarna).
Proses tidak mahal, alat sederhana dapat digunakan.
Produk salut gula menyenangkan secara estetik dan dapat diterima oleh konsumen yang
luas.
Pada umumnya, proses tidak sekritis proses salut selaput dan prosedur perolehan kembali
lebih mudah dilakuakan.
Akan tetapi, proses salut gula yang relatif sederhana proses ini mempunyai beberapa
kekurangan, misalnya
Ukuran dan bobot produk jadi mengakibatkan peningkatan biaya pengemasan dan
pengiriman
Kerapuhan penyalut yang membuat tablet yang disalut rentan terhadap kerusakan yang
mungkin terjadi jika salah ditangani.
Pencapaian mutu estetik yang tinggi sering memerlukan jasa operator penyalut yang dengan
keterampilan menyalut yang tinggi.
Pengkilapan akhir yang dicapai dengan suatu tahap pemolesan dapat membuat pencetakan
menjadi sulit.
Kerumitan prosedur, formulasi, dan proses membuat otomatissai lebih sulit.
Walaupun proses salut gula berkaitan dengan kesulitan-kesulitan hakiki tertentu, produk
yang telah disalut gula dengan keahlian dan keterampilan ini masih tetep merupakan sediaan paling
elok diantara sediaan yang tersedia.
Karena penyalutan gula merupakan suatu proses dengan banyak tahap dan nilai estetika dari
produk jadi yang disalut merupakan sasaran penting, makin banyak industri farmasi sangat
bergantung pada penggunaan tenaga kerja terampil.
Untuk alasan ini, proses salut gula sering berlarut-larut dan menjemukan. Akan tetapi, waktu
pemrosesan telah dikurangi secara bertahap dengan mengadopsi teknik modern. Selain itu, proses
penyalutan juga telah dikembangkan dari seni menjadi proses yang lebih maju secara teknologi
(termasuk otomatisai) dan dikendalikan agar mengikuti CPOB, termasuk dekumentasi. Proses seperti
ini telah mudah dicapai dengan reprodusibilitas tingkat tinggi dalam mutu dan daya guna produk
jadi.
Bahan Mentah yang Digunakan dalam Salut Gula
Sebagaimana diketahui, bahan utama yang digunakan dalam saut gula adalah sukrosa walaupun
sukrosa ini dapat diganti dengan bahan lain seperti sorbitol untuk produk berkalori rendah ataupun
produk diabetik. Formulasi penyalut gula dalam air merupakan formulasi yang paling banyak
digunakan.
Proses salut gula terdiri atas berbagai tahap dan dirancang untuk tercapai fungsi tertentu. Akibatnya,
bermacam-macam bahan tambahan dapat dimasukkan ke dalam tiap tipe formulasi. Contoh bahan
tambahan yang digunakan adalah
1. Pengisi (kalsium karbonat, talk, titanium dioksida)
2. Pewarna (pewarna yang larut air, lak aluminium, besi oksida, titanium dioksida)
3. Pembentuk salut selaput (gom arab, gelatin, senyawa selulosa)
4. Antiadhesi (talk)
5. Penambah rasa
6. Surfaktan (sebagai zat pembasah dan zat pembantu dispersi)
Walaupun kebanyakan formulasi salut yang digunakan dalam proses salut gula diaplikasikan
dalam keadaan cair, beberapa diantaranya, misalnya serbuk tabur,diterapkan dalam keadaan kering.
Proses Penyalutan Gula
Proses penyalutan gula yang khas meliputi tujuh tahap utama meliputi
1. Penyegelan (sealing)
2. Penyalutan dasar (subcoating)
3. Pembesaran (grossing)
4. Pelicinan permukaan (smoothing)
5. Penyalutan warna (color coating)
6. Pemolesan (polishing)
7. Pencetakan cap (printing)
Walaupun tiap tahap ini beragam, semua proses ini mengisyaratkan penerapan berulang
cairan penyalut. Tiap penerapan diikuti oleh suatu periode yang membiarkan tablet berguling-guling
bebas guna memungkinkan kesempurnaan distribusi bahan penyalut. Akhirnya, periode pengeringan
dilakukan untuk menghilangkan lembap dari penyalut sebelum penerapan (pemberian) lapisan
berikutnya.
Penyegelan (sealing)
Kebanyakan formulasi salut yang digunakan dalam proses salut dalam proses gula adalah akuosa,
sedangkan inti tablet yang berpori dan merupakan absorben kuat diformulasikan untuk
berdisintegrasi dengan cepat jika berkontak dengan air. Salut segel diterapkan langsung pada inti
tablet untuk maksud memisahkan ingredien tablet (terutama zat aktif) dan air (yang merupakan
konsisten utama dari formulasi penyalut) untuk memastikan stabilitas produk yang baik. Fungsi
penyegelan yang kedua adalah memperkuat isi tablet. Kuantitas bahan yang diterapkan sebagai
suatu salut segel akan bergantung terutama pada tablet dan ukuran bets.
Jika permukaan inti tidak dilindungi dengan baik, stabilitas produk jadi (fisika dan kimia)
dapat rusak. Maksud penyegelan adalah memberikan perlindungan awal dan mencegah ingredien
tablet inti berimigrasi kedalam penyalut, dan akhirnya merusak penampilan produk jadi.
Penyegelan dilakukan dengan menerapkan salut berbasis polimer dengan menggunakan
sendok tuang besar (ladle) dalam panci atau teknik semprot pada permukaan inti tablet.
Faktor penting lainnya adalah porositas tablet. Tablet yang sangat berpori akan cenderung
mengisap larutan penyalut yang pertama diterapkan dan dengan demikian mencegah penyebaran
larutan secara seragam pada permukaan tiap tablet dalam bets.
Ada beberapa polimer yang dapat digunakan sebagai penyalut segel, misalnya selak,zein,
hidriksipropilmetil selulosa (HPMC), polivinil asetat ftalat (PVAP), dan selulosa ftalat asetat (CAP).
Polimer tersebut dilarutkan pada konsentrasi 15-30% b/b dalam suatu pelarut organik yang sesuai,
sebaiknya salah satu dari produk etanol denaturasi.
Walaupun selak telah digunakan secara universal, polimer ini dapat menyebabkan masalah.
Salah satu masalah yang nyata adalah bahwa selak dapat berpolimerisasi pada penyimpanan
sehingga karakteristik kelarutan penyalutan berubah. Masalah ini dapat diminimalkan dengan
penambahan PVP kedalam formulasi selak atau menggunakan salah satu dari polimer lain seperti
PVAP.
Apabila menggunakan polimer yang tidak larut air sebagai dasar untuk formulasi penyalut
segel, gunakan penyalut yang diperlukan dalam jumlah minimal guna memberi perlindungan yang
sesuai. Kalau tidak, karakteristik pelepasan zat aktif dapat terpengaruh.
Apabila salut segel diterapkan dengan teknik sendok tuang, zat anti lengket seperti talk
bebas asbes sering digunakan untuk meminimalkan risiko menempel (twinning) atau menggumpal.
Akan tetapi, penggunaan talk berlebihan hendaknya dihindari karena akan menyulitkan penyalut
gula berikutnya untuk terikat pada permukaan salau segel. Jika produk jadi harus bersifat enterik, hal
ini biasanya dicapai dengan menggunakan salah satu dari polimer enterik (seperti PVAP atau CAP)
sebagai dasar untuk salut segel dan dipastikan agar penyalutan tiap tablet dilakukan dengan
sempurna. Biasanya penerapan salut segel berpolimer satu lapis sudah cukup untuk memastikan
bahwa ini tablet disegel secara efektif.
Selain yang disebut diatas, penggunaan talk berlebihan dapat menyebabkan berbagai
masalah, yaitu :
Membuat tablet lebih mudah tergelincir sehingga mencegahnya menggelinding
sebagaimana mestinya dalam panci, dan
Membuat permukaan tablet sulit dibasahi pada awal tahap penyalutan dasar (subcoating)
sehingga pembentukan salaut (subcoat) pendukung tidak memadai sempurna, terutama
pada pinggirnya.
Jika ada kecenderungan terjadi salah satu masalah ini, salah satu cara mengatasinya ialah
mengganti sebagian atau semua talk dengan bahan lain seperti terra alba yang akan membentuk
suatu permukaan yang sedikit lebih kasar. Dewasa ini, penggunaan talk kurang disetujui karena
kemungkinan bersifat karsinogenik.
Penyalut Dasar (Subcoating)
Penyalutan dasar adalah tahap inti pertama dari proses gula yang membuatkan pinggiran
tablet dan menambah bobot inti. Salut dasar juga membuat pondasi untuk proses salut gula yang
masih akan dilakukan. Setiap kelemahan dalam salut gula akhir sering disebabkan oleh kelemahan
dalam salut dasar.
Untuk mempermudah pembangunan ini, formulasi salut dasar hampir selalu mengandung
pengisi dalam konsentrasi tinggi, seperti talk, kalsium karbonat, kalsium sulfat, kaolin, dan titanium
dioksida. Selain itu, pembentuk film pembantu seperti akasia, gelatin, atau salah satu turtunan
selulosa juga dapat dimasukkan guna menyempurnakan keutuhan struktur salut.
Untuk mencapai hasil yang bermutu, selama penyalutan dasar bahan penyalut harus
menutup sudut tablet dan pinggir tablet secara efektif. Oleh karena itu, seleksi bentuk tablet yang
sesuai harus dilakukan. Bentuk tablet dengan sudut minimal, seperti tablet yang dikempa pada pons
yang sangat cembung atau pons radius dwi rangkap, jelas dapat membantu penutupan yang efektif
(gambar 10.1). selain itu, ketebalan pinggiran tablet perlu perlu diminimalkan. Jika tidak teblet lebih
sering menempel dan kemungkinan besar dapat dapat terjadi penutupan pinggiran yang tidak
sempurna oleh subsalut (gambar 10.2).
Ada dua pendekatan utama pada proses penyalutan dasar yang sering dipraktikan, yakni
proses laminasi dan formulasi suspensi salut dasar, masing-masing pendekatan mempunyai
keistimewaan dan keuntungan yang jelas.
Proses Laminasi
Proses laminasi, mungkin yang paling tua dari kedua teknik yang digunakan, meliputi penerapan
larutan pengikat dan serbuk tabur berselang-seling sampai lapis salut yang diperlukan tercapai.
Walaupun bahan dan formulasi untuk larutan pengikat dan serbuk tabur beragam, beberapa formula
khas ditunjukkan dalam tabel 10.1 di bawah ini
Tabel 10.1. contoh formulasi yang digunakan dalam proses salut dasar laminasi.
Bahan-bahan I % b/b II % b/b
Larutan pengikat
Gelatin 3,3 6,08
Gom acacia 8,7 8,0
Sukrosa 55,3 45,0
Air suling ad Ad 100 Ad 100
Serbuk tabur
Kalsium karbonat 40,0 -
Titanium dioksida 5,0 1,0
Talk (bebas asbes) 25,0 61,0
Sukrosa serbuk 28,0 38,0
Gom acacia 2,0 -
Apabila menggunakan teknik laminasi, kita harus memastikan bahwa keseimbanagn yang
teliti antara jumlah relatif larutan pengikat dan serbuk tabur yang digunakan telah tercapai.
Kekurangan serbuk tabur dapat meningkatkan resiko terjadinya pelekatan dan penempelan tablet.
Sementara itu, pemberian serbuk tabur yang berlebihan dapat menciptakan salut tablet yang rapuh.
Untuk mencapai mutu penyalutan yang baik dengan proses laminasi, secara khusus
diperlukan pekerjaan operator terampil. Tipe proses ini dapat mempercepat pembangunan salut.
Sebaliknya, proses laminasi lebih sulit digunakan oleh operator yang kurang terampil dan lebih sulit
diotomatiskan.
Pendekatan proses laminasi telah terbukti efektif, terutama apabila terdapat kesulitan
dalam menutup pinggiran tablet. Namun jika tidak berhati-hati, penyalut dasar dapat bergumpal.
Selain itu, jika jumlah serbuk tabur yang digunakan tidak sepadan dengan kapasitas pengikat larutan
gom, tidak saja salut akhir akan sangat rapuh, tetapi debu juga akan berkumpul dibagian belakang
panci. Hal ini merupakan faktor yang menyebabkan kekasaran akhir yang berlebihan.
Proses suspensi salut dasar
Formulasi suspensi salut dasar dihasilkan dengan menggabungkan formulasi pengikat dan serbuk
yang digunakan dalam proses laminasi yang lebih tradisional. Contoh formula yang khas ditunjukkan
dalam tabel 10.2.
Proses ini menggunakan pendekatan suspensi salut dasr yang mengurangi kerumitan proses.
Oleh karena itu, proses ini mungkin digunakan secara efektif oleh operator yang kurang
berpengalaman dan mudah diotomatisasi.
Tabel 10.2. contoh formulasi suspensi salut dasr.
Bahan-bahan I % b/b II % b/b
Sukrosa 40,0 58,25
Kalsium karbonat 20,0 18,45
Talk (bebas asbes) 12,0 -
Titanium dioksida 1,0 1,00
Gom akasia 2,0 -
Gelatin - 0,01
Air suling 25,0 22,29
Pendekatan pilihan yang terbukti populer, terutama apabila digunakan bersama dengan sistem dosis
diotomatiskan , adalah penerapan formulasi suspensi salut dasar (tabel 10.2). dalam formulasi ini,
bahan yang diserbuk yang berfungsi untuk membangun salut, didispersikan dalam larutan dalam
larutan berbasis gom. Pendekatan ini memungkinkan kandungan padat untuk mendekati kapasitas
pengikat dari larutan dasar. Proses ini sering kali memungkinkan operator yang kurang
berpengalaman memberikan hasil yang memuaskan.
Pembesaran dan pelicinan
Untuk membuat suatu produk salut gula bermutu, permukaan yang disalut harus licin dan bebas dari
ketidakteraturan sebelum penerapan salut warna.
Karena persyaratan kelicinan dapat dicapai selama penerapan salut dasar (sub-coat), proses
pelicinan lanjut (sebelum salut warna) biasanya tidak dilakukan lagi. Formulasi pelicin bergantung
pada derajat kelicinan yang diperlukan. Selut pelicin sederhana terdiri atas sirop sukrosa 70% dan
sering mengandung titanium dioksida (1%-5%) sebagai suatu bahan pemburam (opacifier) atau zat
pemutih dan mungkiin juga diwarnai dengan pewarna lain guna memberikan suatu dasar yang baik
untuk penerapan salut warna berikutnya.
Proses ini terutama berguna apabila formulasi salut warna berikutnya menggunakan zat
pewarna larut air karena dapat membuat permukaan dibawah salut berwarna lebih memantulkan
cahaya (reflective). Hasilnya, warna akhir akan lebih bersih dan lebih cemerlang.
Jika dilakukan pelicinan dalam jumlah besar, sebagaimana halnya pada tablet salet dasar
yang mempunyai permukaan berlubang-lubang, zat tambahan lain (seperti talk, kalsium karbonat,
dan pati jagung) dapat digunakan dalam konsentrasi rendah untuk mempercepat proses pelicinan.
Salut warna
Semua akan setuju bahwa penyalutan warna merupakan salah satu tahap paling penting
dalam proses salut gula karena dampak visual yang segera berkaitan dengan mutu menyeluruh.
Pewarna yang sesuai dilarutkan atau didispersikan dalam sirop penyalut untuk mendapatkan
warna yang diinginkan. Ada dua pendekatan dasar untuk mewarnai sirop salut gula, masing-masing
dengan teknik penyalutan yang berbeda. Kedua pendekatan ini meliputi penggunaan zat pewarna
larut air atau pigmen tidak larut air.
Sebelum tahun 1950, zat pewarna larut air digunakan secara luas untuk memperoleh warna
yang diinginkan. Teknik ini ditangani oleh operator berpengalaman, yang memperoleh
keterampilannya beberapa tahun pengalaman kerja. Banyak dari penyalutan warna memerlukan
waktu selama 2 atau 3 hari dan jika tidak ditangani sebagaimana mestinya, warna tablet bisa tidak
seragam atau bercak-bercak karena zat pewarna larut air dapat bermigrasi ke permukaan selama
pengeringan. Selain itu, reprodusibilitas warna dari bets ke bets tidak dapat dikeringkan.
Penggunaan zat pewarna dapat menimbulkan masalah pemudaran karena kepekaan zat warna
terhadap cahaya.
Penggunaan lak bersertifikat yang tidak larut air sebenarnya dapat menggantikan zat
pewarna larut air dalam salut tablet farmaseutik. Lak mempunyai beberapa keuntungan, yaitu tidak
ada migrasi pewarna pada waktu pengeringan (karena lak tidak larut), stabilitas cahaya yang lebih
baik, tablet bercak jarang terjadi, dan waktu penyalutan jauh lebih singkat. Walaupun lak tidak larut,
pewarna ini tidak seluruhnya buram. Akibatnya sifat-sifat pewarnaan dapat dioptimalkan dengan
ling efisien untuk penyalutan warna meliputi penggunaan suspensi lak yang dipradispersikan dan
diburamkan. Dengan mengubah-ubah perbandingan lak atau zat pemburam, berbagai corak warna
dapat dihasilkan.
Akan tetapi, penambahan pigmen ke dalam larutan sirop tidak semudah seperti zat pewarna
larut air. Perlu dipastikan agar pigmen dibasahi sempurna dan terdispersi secara seragam. Jadi
penggunaan warna pigmen konsentrat (pekat) yang tersedia secara komersial biasanya lebih
menguntungkan.
Proses penyalutan zat warna
Ciri-ciri
Ciri-ciri proses penyalutan gula menggunakan zat pewarna larut air meliputi
Pemberian (penerapan) berurutan sirop penyalut yang mengandung zat pewarna dalam
konsentrasi tertentu (khususnya, saat penyalutan sedang berjalan). Konsentrasi zat pewarna
dalam sirop dapat ditingkatkan hingga warna sasaran dicapai.
Penambahan tiap tahap sirop berwarna dalam jumlah yang cukup untuk membasahi
permukaan tablet secara keseluruhan, diikuti dengan pengeringan di udara terbuka dapat
mencapai kehalusan yang dipersyaratkan dan mencegah migrasi warna.
Penggunaan konsentrasi pewarna yang relatif rendah (diperlukan untuk mencapai
keseragaman warna akhir) mengakibatkan perlunya pemberian kira-kira 50 hingga 60 kali
sirop berwarna individu (terutama untuk warna gelap) secara terpisah.
Sangat penting bahwa pada tiap pemberian sirop berwarna, tablet dibiarkan sering
menyeluruh sebelum penerapan berikutnya dilakukan. Kalau tidak, kelembapan dapat terjerat
dalam salut dan dapat menyebabkan tablet berkeringat jika didiamkan.
Warna akhir yang diperolehmerupakan hasil dari 60 kali pemberian sirop berwarna
individual. Jika faktor ini digabung dengan pengeringan tiap penerapan, keseluruhan proses
memakan waktu yang lama, dapat mencapai kira-kira 25 jam
Kesulitan-kesulitan
Tidak diragukan bahwa dalam penanganan oleh operator yang terampil, mutu tablet bersalut gula
yang menggunakan metode salut warna sulit ditandingi, terutama sari sudut kebersihan dan
kecemerlangan warna akhir.
Akan tetapi proses ini juga memiliki beberapa kesulitan, yaitu
1. Masalah migrasi warna (akibat dari pengeringan yang kurang atau pengeringan yang terlalu
cepat)
2. Warna yang berubah-ubah pada pada permukaan tablet individu, yang terjadi akibat lapisan
salut dasar dan transparasi salut warna tidak sama rata.
3. Warna tablet ke tablet yang berubah-ubah yang terjadi karena sistem pewarnaan yang
transparan tidak secara seragam didistribusikan.
4. Variasi warna (perbedaan) dari bets ke bets yang mungkin terjadi karena keragaman
kuantitas total warna yang dibuat atau sebagai akibat perbedaan-perbedaan kecil dalam
jumlah pewarna yang ditimbang untuk tiap bets (zat pewarna larut air menghasilkan warna
yang kuat)
5. Proses menghabiskan waktu karena memerlukan pengeringan lambat dan kebutuhan
melakukan begitu banyak kali tahap pemberian larutan warna terpisah secara individu.
Proses salut pigmen
Pigmen telah menunjukkan dua kelebihan penting atas pewarna larut air, yakni;
1. Kelarutan yang kurang dalam media berair sehingga meniadakan migrasi warna selama
pengeringan
2. Warna lebih stabil terhadap cahaya
Akan tetapi, karena pigmen merupakan partikel diskret yang tidak larut, keproses dispersi
pigmen harus harus dilakukan secara teliti. Oleh sebab itu, konsentrat dispersi pigmen yang tersedia
secara komersial menjadi populer
Karakteristik utama
Beberapa karakteristik utama formulasi salut gula yang menggunakan sistem pewarna pigmen
meliputi
1. Penggunaan suatu konsentrasi tunggal pewarna diseluruh proses penyalutan warna
sehingga lebih mudah untuk mencapai warna sasaran akhir. Untuk memperoleh warna
berbeda, perbandingan pigmen lak perlu diubah, terutama zat pemburam (titanium
dioksida)
2. Keseragaman warna bets dapat dicapai setelah sedikit tahap pemberian sirop berwarna.
Sering kali pengembangan warna selesai setelah delapan sampai sepuluh tahap pemberian
dan lima sampai tujuh tahap sisa pemberian lagi digunakan untuk melicinkan permukaan
tablet.
3. Waktu pengeringan dikurangi karena zat pewarna tidak larut air tidak bermigrasi selama
pengeringan sehingga dapat dikeringkan lebih cepat
4. Proses penyalutan warna secara menyeluruh dipersingkat sebagai akibat dari jumlah kali
tahap pemberian warna yang dikurangi dalam waktu pengeringan yang dipersingkat.
Keterbatasan
Ada beberapa hal yang dikatakan sebagai keterbatasan sistem pewarnaan pigmen dan proses salut
yaitu;
1. Pewarna yang diperoleh dari pigmen (terutama apabila lak digunakan dalam gabungan
dengan titanium dioksida) pada umumnya tidak secemerlang atau sebersih salut yang
diperoleh dengan pewarna larut air.
2. Proses penyalutan warna pigmen yang terburu-buru relatif mudah menghasilkan tablet
kasar yang sulit dipoles
3. Perlu dipastikan bahwa pigmen didispersi dengan efektif dalam sirop salut (jelas konsentrasi
warna pigmen meniadakan masalah ini). Kalau tidak bintik-bintik warna mungkin dapat
merupakan suatu masalah.
4. Karena kebanyakan sistem pewarna pigmen mengandung lak (yang khas asam), tidak
dianjurkan membiarkan sistem salut panas untuk jangka waktu yang lama setelah pewarna
ditambahkan. Kalau tidak, jumlah gula invert berlebihan akan dibentuk.
Dengan perkecualian poin pertama dari masalah di atas, semua masalah lainnya dapat
dengan mudah dihindari. Jadi keuntungan proses penyalutan pigmen cenderung lebih baik sehingga
proses sehingga proses itu menjadi pilihan
Keuntungan
Keuntungan proses salut warna pigmen antara lain;
1. Kemampuan untuk memperoleh warna yang seragam pada permukaan tiap tablet lebih
besar
2. Keseragaman warna bets ke bets lebih besar
3. Pengurangan ketebalan salut warna yang signifikan
4. Pengurangan waktu pemrosesan yang signifikan
Lak bersertifikat dihasilkan dari zat pewarna larut air dengan suatu proses yang dikenal
sebagai laking, yaitu proses mengabsorpsikan molekul pewarna larut air, seperti alumunium
hidroksida
Lak bersertifikat, terutama apabila digunakan bersama dengan zat pemburama, seperti
titanium dioksida, memberikan salut gula berwarna yang unggul dan memungkinkan suatu rentang
corak warna yang luas untuk dapat dicapai. Akan tetapi, dispersi pigmen kedalam larutan sirop tidak
semudah dispersi zat pewarna larut air. Oleh karena itu, perlu dipastikan bahwa pigmen terbasahi
dengan sempurna dan terdispersi dengan seragam. Jadi, penggunaan konsentrat warna pigmen
komersial biasanya bermanfaat.
Pemolesan
Permukaan tablet yang baru saja disalut warna biasanya masih pudar. Oleh karena itu tablet perlu
dipoles menggunakan beberapa cara untuk mendapatkan permukaan tablet salut gula yang halus.
Metode untuk memperoleh suatu permukaan yang halus cenderung sangat beragam,
namun pada umumnya dianjurkan agar tablet hendaknya dibiarkan semalam diatas nampan
sebelum pemolesan guna memastikan bahwa tablet sudah cukup kering. Konsentrasi lembap yang
sangat berlebihan dalam tablet dapat mengakibatkan;
1. Sulit mencapai permukaan halus yang baik
2. Meningkatnya resiko “berbunga” dan “berkeringat” pada periode yang lebih lama
Sistem pemolesan
Pengilapan atau pemolesan yang dapat digunakan meliputi;
1. Larutan malam berbasis pelarut organik (malam tawon lebah, malam carnauba, malam
candelilla dan malam parafin keras)
2. Bubur malam dalam alkohol
3. Campuran berbagai malam kering yang diserbuk halus
4. Pernis farmaseutik (secara khas merupakan larutan alkohol dari berbagai bentuk selak,
sering mengandung malam tambahan).
Pencetakan cap (penstempelan)
Jika tablet yang disalut gula selanjutnya diberi identitas dengan suatu nama produk, kekuatan dosis
atau logo perusahaan, hal ini harus dilakukan dengan suatu proses penstempelan.
Secara khas, penstempelan demikian meliputi penerapan tinta bercap farmaseutik pada
permukaan tablet yang disalut dengan suatu proses penstempelan yang dikenal sebagai offset
rotoggravure.
Tablet salut gula dapat di stempel sebelum atau setelah pemolesan. Tiap pendekatan itu
mempunyai keuntungan dan keterbatasan. Penstempelas sebelum pemolesan memungkinkan tinta
dapat melekat lebih kuat pada permukaan tablet, tetapi tulisan dapat hilang karena karena sentuhan
atau gesekan pelarut organik selma proses pemolesan. Penstempelan setelah pemolesan dapat
dihindari masalah penggosokan cap selama pemolesan, tetapi tinta tidak akan melekat dengan baik
pada permukaan tablet yang dilapisi malam. Adhesi tinta stempel dapat ditingkatkan dengan
penerapan larutan dasar pencetak dari selak yang di modifikasi sebelum penstempelan.
Teknik penerapan penyalutan gula
Proses penyalutan ini mensyaratan keterampilan tinggi dari operator. Prosedur Penerapan dasar
meliputi tiga tahapan berurutan:
1. Pemberian suatu volume cairan penyalut yang tepat pada lapisan tablet yang mengalir
(cukup menutup secara menyeluruh permukaan setiap tablet dalam bets)
2. Distribusi cairan penyalut secara seragam melintasi permukaan tiap tablet dalam bets.
Faktor utama untuk mengendalikan distribusi cairan penyalut adalah persentuhan antar
tablet mengalir dan pemindahan cairan dari tablet ke tablet lainsebagai akibat persentuhan
tesebut. Jadi apabila menggunakan alat semprot, cairan penyalut tidak perlu diatomisasi
secara halus untuk memastikan bahwa distribusi cairan itu efektif. Atomisasi yang
berlebihan dapat menyebabkan kabut yang mengakibatkan sebagian cairan penyalut
menempel pada dinding panci, bukan di atas tablet.
3. Pengeringan cairan penyalut setelah distribusi yang seragam dicapai.
Faktor yang mempengaruhi keseragaman salut dalam proses penyalutan gula adalah:
Bahan penyalut tetap cair sampai cairan itu menyebar melintasi permukaan tiap tablet
dalam bets.
Volume cairan penyalut yang dimasukkan harus cukup untuk memastikan agar setiap tablet
dalam bets dapat dibasahi. Volume cairan dapat diubah setelah proses berkembang untuk
mempertimbangkan perubahan ukuran tablet dan kondisi pengeringan.
Panci penyalut menunjukkan karakteristik pencampuran yang baik, terutama titik mati
dihindari.
Masalah dalam salut gula
Masalah dengan ketahanan inti tablet. Inti tablet harus cukup kuat untuk menahan efek
erosi dari setiap proses penyalutan. Pentingnya sifat fisk inti tablet, seperti kekerasan
(kekuatan remuk diametral), friabilitas dan kecendrungan laminasi. Bila tidak
memperhatikan hal tersebut mengakibatkan terjadinya fragmentasi tablet selama proses
penyalutan. Fragmentasi tablet dapat menimbulkan beberapa masalah, seperti tablet yang
pecah tidak dapat dijual, tablet yang pecah harus diperiksa dan dikeluarkan. Fragmen dari
tablet yang pecah dapat melekat pada permukaan tablet yang utuh karena sifat adhesif
cairan penyalut.
Masalah mutu tablet jadi
Salut sumbing
Penambahan polimer seperti selulosa, polivinil piroidon, gom, atau gelatin pada
berbagai formula dapat membantu meningkatkan keutuhan struktur sehingga
mengurangi sumbing pada tablet. Penggunaan berlebih dan pigmen yang tidak larut
cenderung meningkatkan kerapuhan salut gula maka hendaknya sedapat mungkin
dihindari.
Keretakan salut
Inti tablet yang memuai selama atau setelah penyalutan mungkin menyebabkan
salut retak. Pemuaian seperti itu, dapat disebabkan oleh absorpsi lembap oleh inti
tablet, atau mungkin disebabkan oleh relaksasi tekanan dari inti setelah
pengempaan. Absorpsi lembap dapat diminimalkan oleh penggunaan salut segel
yang tepat, sedangkan pemuaian karena relaksasi tegangan pascakempa dapat
diatasi dengan memperpanjang waktu antara pengempaan dan permulaan
penyalutan gula.
Salut yang tidak kering
Ketidaksanggupan untuk mengeringkan salut gula dengan baik, terutama salut
berbasis sukrosa, sering merupakan suatu indikator adanya konsentrasi gula invert
yang berlebihan, yaitu lebih besar dari 5%. Penginversian sukrosa meningkat dengan
membiarkan sirop sukrosa pada suhu yang ditinggikan dibawah kondisi asam selama
periode waktu yang diperpanjang. Kondisi demikian terjadi apabila larutan salut gula
mengandung lak alumunium yang dibiarkan panas terlalu lama, atau formulasi salut
gula ini dipanaskan lagi untuk melarutkan kembali gula yang mulai mengkristal.
Tablet kembar
Formulasi salut gula bersifat sangat lengket. Terutama jika mulai mengering, dan
memungkinkan tablet yang berdekatan menempel. Tablet kembar atau multitablet
merupakan suatu masalah apabila tablet yang akan disalut mempunyai permukaan
datar, yang dapat dengan mudah bersentuhan satu sama lain. Hal in tertutama
masalah pada tablet yang berbentuk kapsul (kaplet) dosis tinggi yang mempunyai
dinding pinggiran yang tinggi. Pemilihan desain pons tablet yang tepat dapat secara
selektif digunakan untuk meminimalkan masalah.
Warna yang tidak merata
Tahap penyalutan warna pada proses penylutan gula merupakan tahap kritis pada
mutu tablet jadi. Distribusi warna yang tidak merata sering terlihat jelas terutama
pada warna yang lebih gelap, dan merupakan penyebab utama penolakan bets.
Banyak faktor yang berkontribusi dalam masalah ini, yaitu:
Distribusi cairan penyalut yang buruk selama penerapan (pemberian). Hal ini
dapat disebabkan oleh pencampuran tablet yang buruk dalam proses
penyalutan atau penambahan cairan yang tidak cukup untuk menyalut
sempurna permukaan tiap tablet dalam bets.
Migrasi pewarna larut air sewaktu salut dikeringkan.
Permukaan salut dasar yang tidak sama rata ketika menggunakan salut yang
diberi warna. Ketidaksamarataan ini menyebabkan keragaman dan
ketebalan lapisan warna transparan yang terlihat sebagai intensitas warna
yang berbeda.
Pencucian kembali (washing back) salut warna yang diberi warna pigmen.
Walaupun pigmen tidak bermigrasi pada waktu pengeringan, jika kuantitas
cairan penyalut yang berlebihan diterapkan selama proses pewarnaan, ada
kecenderungan pada lapisan warna yang sebelumnya diterapkan (dan
dikeringkan) untuk terlarut kembali dan terdistribusi secara tidak seragam.
Masalah ini khususnya terlihat jelas pada formulasi yang diberi warna lak
alumunium yang mengandung konsentrasi renadah pigmen pemburam,
seperti titanium dioksid yaitu warna gelap.
Pengeringan berlebihan antara masing-masing pemberian warna. Hal ini
dapat menyebabkan erosi lapisan warna dan berkontribusi pada
ketidaksamarataan warna.
“Berbunga” dan “berkeringat”
Residu kelembapan (dalam tablet gula yang telah jadi) sering menyebabkan suatu
masalah. Sepanjang suatu periode waktu, kelembapan dapat berdifusi keluar dan
merusak mutu produk, Konsentrasi sedang kelembapan yang keluar menyebabkan
polesan produk mulai berkabut, fenomena ini sering disebut sebagai “berbunga”.
Keluarnya konsentrasi kelembapan yang lebih tinggi dapat menyebabkan munculnya
butir-butir seperti keringat pada permukaan tablet, fenomena in disebut
“berkeringat” dan dapat lebih serius jika tablet disimpan dalam wadah tertutup.
Pada akhirnya tablet akan melekat satu sama lain.
Konsentrasi lembap yang tepat dalam salut gula dapat menghasilkan karakteristik
pemolesan yang baik karena pemolesan yang baik sulit dilakukan jika tablet terlalu
kering, dan juga dapat menghindari “berbunga” atau “berkeringat”. Jadi ketelitian
yang tinggi harus diterapkan dalam tahapan pengeringan pada penerapan cairan
salut, demikian juga pada pemilihan rak pengeringan tablet yang tepat sebelum
pemolesan.
Menyerupai marmer
Untuk mencapai produk salut gula yang bermutu tinggi yaitu memastikan bahwa
warna terdistribusi seragam dalam lapisan warna. Selain itu, pastikan juga bahwa
pada waktu yang sama pada akhir penerapan salut warna diperoleh permukaan
salut yang halus (sebelum pemolesan). Kegagalan mencapai kehalusan yang
dipersyaratkan sering mengakibatkan penampilan seperti marmer pada pemolesan.
Masalah ini terjadi sebagai akibat pengumpulan malam dalam lekukan permukaan
kecil dari salut kasar. Fenomene ini lebih jelas pada warna yang lebih gelap.
Perolehan kembali tablet dari tablet salut gula yang ditolak
Tablet salut gula yang ditolak tidak boleh digerus untuk dikempa kembali karena pada tablet gula
telah diterapkan sejumlah bahan sebagai penyalut. Satu prosedur perolehan kembali yang mungkin
digunakan adalah mencuci salut gula. Tablet bersalut diatas kasa dicelupkan dengan hati-hati ke
dalam penangas air sampai salut cukup dihilangkan sedemikian rupa sehingga mutu yang
dikehendaki dapat dicapai. Setelah kuantitas salut yang diwajibkan dihilangkan, tablet dapat
dikeringkan dengan mengguling-gulingkannya dalam suatu panci salut dibawah aliran udara panas
(500C). Prosedur demikian harus jelas divalidasi guna memastikan bahwa mutu produk secara
menyeluruh tidak dirusak demi perbaikan mutu visual.
VALIDASI
PENDAHULUAN
Dewasa ini, konsep validasi telah diakui manfaatnya dalam membantu menjaminkarakter mutu
berbagai golongan produk obat, bukan hanya untuk produk steril.Prosedur validasi telah diterapkan
pada bentuk sediaan padat oral, khususnya tabletkempa. Validasi produk tablet terutama harus
dilakukan apabila proses pembuatandiketahui dapat memengaruhi karakter mutu yang penting,
seperti ketersediaanhayati. Oleh karena itu, konsep validasi perlu dipertimbangkan apabila produk
tabletdan metode pembuatan baru didesain atau apabila desain proses pembuatan tabletdiperbaiki
dan dievaluasi, Pengakuan bahwa proses yang memadai untuk pembuatanproduk farmasi adalah
proses yang divalidasi semakin meningkat.
Menurut definisi FDA, proses pembuatan yang divalidasi adalah proses yang telah dibuktikan
melakukan apa yang diakui atau dinyatakan harus dilakukan. Selanjutnya, FDA memberikan definisi
sebagai berikut:Proses validasi adalah suatu program terdokumentasi yang menyajikan tingkat
jaminan mutu yang tinggi agar suatu proses khusus (misalnya, pembuatan sediaan solid padat
farmasetik) secara konsisten menghasilkan spesifikasi dan acuan mutu yang telah ditetapkan.
Bukti validasi diperoleh melalui proses pengumpulan atau evaluasi data. Bukti yang lebih
baik akan diperoleh apabila proses ini dilakukan mulai dari fase pengern bangan dan dilanjutkan
hingga fase produksi. Meskipun PDA memberikan definisi untuk proses pembuatan yang divalidasi,
validasi fase pengembangan dianjurkan ebiK banyak dilakukan daripada validase proses produksi
sebenarnya. Hal ini nemang perlu dilakukan pada sebagian besar produk tablet.
Dalam setiap diskusi validasi selalu diasumsikan bahwa produk yang dilibat-<an dalam
validasi benar-benar dimengerti dan bahwa parameter desain yang diperlukan telah dikendalikan.
Oleh karena itu, validasi tidak terlepas dari formulasi produk, Dalam hal ini :idak cukup
hanya memikirkan validasi ketika suatu formulasi dikembalikan ke rencana percontohan (pilot plan)
atau kelompok produksi. Apoteker pengembang atau ilmuwan farmasetik perlu memiliki
pengetahuan tidak hanya dalam formulasi dan farmasi fisika, tetapi juga dalam pemrosesan
farmasetik dan pembuatan. Sebalik-nya, suatu formula percontohan mungkin dikembangkan apabila
karakter mutu produk sangat peka terhadap kondisi pembuatan dan variabel yang lazim ditemu-kan
dalam praktik atau apabila karakter mutu melibatkan begitu banyak variabel yang berdampak pada
berbagai karakter mutu yang menyebabkan validasi sulit atau tidak mungkin dilakukan.
Berbagai produk farmasetik yang kini dipasarkan tidak dapat divalidasi karena desainnya.
Produk yang termasuk dalam kelompok ini adalah beberapa produk lepas lambat. Pembuatan
produk lepas lambat melibatkan suatu tahapan. Serbuk zat aktif ditaburkan pada butir-butir gula,
yang dicampur dengan serbuk hidrofilik dan hidrofobik lain. Campuran serbuk ini kemudian diikat
dengan pengikat polimer, lemak, malam, dan kemungkinan selak dalam pelarut campuran (kadang-
kadang termasuk air dan pelarut organik) dan diikuti dengan penambahan salut pelambat yang juga
menggunakan lemak, malam, dan polimer dalam tahapan yang berselang antara larutan dan
dispersi. Dalam sistem seperti ini, pengendalian kecepatan penambahan serbuk, penambahan
pengikat cair, kondisi alat semprot (spray-gun), geometri bagian dajam panci salut, atau kondisi
pemrosesan sudah memadai sehingga tidak perlu dilakukan validasi. Apabila dispersi pengikat dan
pelambat (faktor formulasi) dalam tiap bets bervariasi hingga ke tingkat hidrasi/solvasi polimer,
lemak, malam dan tidak dapat dikendalikan, tidak ada tahap pengendalian proses pembuatan yang
dapat menghasilkan produk terkendali. Selain itu, apabila jumlah variabel yang dapat memengaruhi
peningkatan mutu produk bertambah (baik variabel proses maupun formulasi), sejumlah interaksi
mampu menghasilkan pengaruh lebih lanjut (pengaruh ini sering kali sulit diperkirakan); pengaruh
meningkat secara eksponensial. Validasi sistem seperti ini akan menjadi suatu pengalaman yang
mengerikan.
Parameter desain lain yang harus diteliti dalam pengembangan produk adalah penetapan
spesifikasi bahan mentah. Jika spesifikasi bahan mentah tidak memadai, tidak ada validasi proses
yang dapat menjamin bahwa suatu produk akan memuas-kan. Oleh karena itu, salah satu tanggung
jawab penting kelompok pengembang adalah menetapkan bahwa spesifikasi fisika dan kimia semua
zat aktif dan eksipien telah dipenuhi dengan memadai. Sebagai contoh, apabila menggunakan
polimer,apakah bobot molekul, derajat substitusi gugus kimia, derajat polimerisasi, dan kemurnian
telah ditetapkan secara memadai? Apakah karakteristik produk atau metodepembuatan
memerlukan zat aktif atau eksipien yang memiliki spesifikasi khusus misalnya, ukuran partikel atau
distribusi ukuran partikel tertentu untuk zat aktif ang dikempa langsung)? Apakah mempunyai
masalah disolusi atau ketersediaan Hayati? Apakah diperlukan tindakan pencegahan khusus untuk
suatu zat aktif yang ? tidak stabil atau sangat reaktif (misalnya, batas kandungan lembap yang lebih
rendah untuk eksipien yang akan dicampur dengan zat aktif yang dapat terhidrolisis)? Pengendalian
proses dan validasi tidak akan menghasilkan produk yang repro-idusibel, kecuali formulasi atau
variabel-variabel zat aktif terkait (yang tentu saja akan memengaruhi karakter mutu produk atau
memengaruhi melalui interaksi dengan variabel pemrosesan) telah diidentifikasi dan batas
spesifikasi yahg tepat telah ditentukan.
Dua pendekatan dapat digunakan untuk penetapan spesifikasi bahan mentah secara
memadai setelah keburuhan akan spesifikasi kritis diidentifikasi.
Pendekatan pertama adalah menetapkan spesifikasi paling ketat untuk sifat yang dapat
dicapai secara wajar. Keuntungan pendekatan ini adalah langsung, biasanya sederhana; dan
percobaan yang diperlukan sedikit. Keterbatasannya, pendekatan ihi memakan biaya besar yang
tidak perlu atau keterbatasan yang tidak layak dari pemasok. Pendekatan kedua melibatkan
pelaksanaan eksperimen yang didesain dengan baik untuk menetapkan spesifikasi kritis yang perlu
ditentukan. Tindakan-tindakan yang dapat dilakukan antara lain mengubah-ubah spesifikasi yang
dipertimbangkan untuk bahan mentah; menggunakan nilai yang paling kaku yang dapat dicapai
secara wajar sebagai satu spesifikasi; mengendurkan spesifikasi untuk sampel lain dari bahan itu ke
suatu nilai yang diharapkan dapat menjadi garis batas; dan menggunakan suatu spesifikasi
intermediet kemungkinan untuk sampel ketiga dari bahan itu, selain itu, dapat dilakukan pembuatan
produk dari tiap bahan mentah menggunakan tiap kondisi pembuatan yang diharapkan akan
berdampak menguntungkansetidaknya pada karakter mutu kritis produk yang sedang diperiksa.
Data eksperimen dikaji ulang dan ditentukan apakah diperlukan spesifikasi yang paling kaku atau
apakah spesifikasi intermediet sudah cukup atau apakah spesifikasi yang paling tidak kaku sudah
memadai.
Pendekatan ini paling berguna jika apoteker pengembang mempunyai penger-tian yang.
akurat tentang sistem produk yang dibicarakan dan metode pembuatan akhir yang tepat, dapat
merancang rentang variabel pemrosesan produk yang mungkin sesuai dengan sasaran, dan
memahami pengaruh arah variasi proses demi-kian pada karakter mutu yang dibicarakan. Idealnya,
spesifikasi bahan mentah untuk validasi proses ditetapkan secara tepat sebelum suatu produk
diproduksi. Apabila standar yang tepat untuk spesifikasi bahan mentah belum ditetapkan, sedangkan
variasi spesifikasi bahan mentah menunjukkan pengaruh sigrufika'n pada karaktermutu produk,
upaya mencapai validasi proses melalui pengendalian pelaksanaan pembuatan akan menjadi
pekerjaan yang sia-sia.
Personel yang berpengalaman dalam bidang pengembangan dan produksi di sebagian besar
perusahaan farmasi melaporkan studi kasus tentang produk bar yang dapatdibuat dengan skala kecil
dalam laboratorium, tetapi tidak dapat diandal kan dalam produksi skala besar. Tipe kegagalan lain
juga telah dinyatakan, yaitubergantung pada laporan yang dibicarakan oleh personel pengembang
atau personel produksi. Personel produksi mempunyai alasan kuat mengenai keputusan mereka atas
penerimaan produk dan/atau prosedur pembuatan yang kemungkinan her tentangan atau tidak
layak divalidasi. Kelompok riset dan pengembangan dan kelompok produksi harus bekerja sama
untuk memperlimbangkan apakah validasi dapat dicapai.
Apabila konsep validasi diterapkan pada produk farmasetik yang memiliki kerumitan desain
dan manufaktur yang meningkat, sangat jelas bahwa validasi harus dimulai pada tahap sangat dini
dalam setiap desain produk, tidak saja pada orientasi proses tradisional, tetapi juga pada orientasi
produk. Sesuai dengan filosofi ini, validasi dapat didefinisikan sebagai pendekatan sistematik untuk
menjamin mutu produk, yang dilakukan dengan mengidentifikasi variabel proses yang meme-
ngaruhi karakter mutu produk untuk menetapkan metode pemrosesan dan pengen-dalian yang
diperlukan untuk metode tersebut, yang apabila diikuti akan menjamin pemenuhan semua
spesifikasi mutu produk dengan menganggap bahwa formulas! bersifat wajar dan spesifikasi bahan
mentah memadai.
Berbagai alasan mengapa validasi produk dan/atau proses penting untuk dilakukan:
• Sesuai dengan undang-undang, pabrik (industri farmasi) dipersyaratkan untuk memenuhi aturan
CGMP/CPOB
• Bisnis yang baik mengharuskan suatu fabrik menghindari kemungkinan penolakan dan penarikan
bets
• Validasi membantu memastikan keseragaman, keterulangan, dan mutu produk.
PRIORITAS VALIDASI
Tahap awal validasi adalah mempertimbangkan produk yang paling memerlukan validasi penuh dan
produk yang paling sedikit memerlukan validasi. Upaya validasi dapat dipusatkan pada pemrosesan
produk perusahaan yang menghasilkan penjualan terbesar dan produk yang paling penting secara
komersial. Prioritas validasi yang tinggi sebaiknya diberikan- pada produk-produk berikut: (a) produk
yang mengandung zat aktif berdosis sangat rendah, tidak stabil secara kimia, kelarutan rendah, atau
memilikisifat pembasahan yang buruk, yang dapat menimbulkan masalah keseragaman kandungan,
stabilitas, atau ketersediaan hayati; (b) produk yang me-miliki riwayat masalah produksi, yang sering
kali hampir tidak dapat diterima, atau yang terkadang menghasilkan lot yang tidak dapat diterima
atau hampir tidak dapat diterima, tanpa diketahui alasannya; dan (c) produk pelepasan terkendali
atau lepas. lambat yang prosesnya tidak terkendali. Dengan kata lain, upaya validasi awal difokuskan
pada produk yang akan mendapatkan manfaat terbesar.
Pendekatan lain untuk menetapkan prioritas validasi adalah mengkaji ulang dokumentasi
dan data mutakhir yang tersedia tentang produk yang diajukan dan mulai memvalidasi produk-
produk ini. Validasi ini dapat dilakukan dengan cara 6 fercepat dan termudah. Sebagai contoh,
produk yang dapat dengan mudah divalidasi berdasarkan data riwayat adalah produk yang
mengandung zat aktif berdosis sedang (misalnya, 25 sampai 150 atau 200 mg), sangat larut, stabil,
mudah dikempa, tidak memiliki masalah ketersediaan hayati dan masalah lain, telah dibuat selama
bertahun-tahun dengan kempa langsung tanpa ada riwayat bets yang cacat, dan memenuhi semua
spesifikasi produk. Pendekatan ini dapat menguntungkan apabila konsep validasi dipelajari terlebih
dulu dengan menggunakan rancangan yang lebih sederhana sebelum validasi yang lebih rumit
dilakukan.
TAHAPAN VALIDASI
Validasi memiliki beberapa tahapan, yaitu sebagai berikut.
a. Tahap pertama
b. Tahap kedua
c. Tahap ketiga
d. Tahap keempat
e. Tahap kelima
f. Tahap keenam
Tahap Pertama
Tahap pertama adalah mengidentifikasi semua karakter mutu dan spesifikasi atau menetapkan mutu
dan akseptabilitas produk jadi dan menetapkan spes jfikasi produk dalam proses (in-process). Contoh
spesifikasi produk dalam proses dan parameter pe-hgendalian proses dapat dilihat pada Tabel 15.1.
Tujuan tahap pertama validasi adalah memastikan bahwa spesifikasi telah di-tentukan
dengan tepat untuk menetapkan karakter utarrta mutu produk dan untuk menetapkan batas
akseptabilitas produk. Spesifikasi dapat ditentukari baik pada pro-duk-antara maupun pada produk
jadi. Sebagai contoh, selain spesifikasi yang ditetap-kan untuk tablet jadi, beragam spesifikasi dapat
ditetapkan untuk campuran serbuk atau granulasi.
Daftar spesifikasi harus dipenuhi secara keseluruhan dan lengkap untuk memastikan -
kelengkapan stahdar farmakope, standar pengajuan obat baru, atau standar perusahaan farmasi itu
sendiri. Tidak semua spesifikasi produk divalidasi. Beberapa spesifikasi produk mehekankan pada
kemurnian produk dan umumnya tidak dipengaruhi oleh pemrosesan; spesifikasi-spesifikasi ini
berkaitan dengan mutu dan spesifikasi bahan mentah. Karakter mutu lain yang tidak peka terhadap
variasi kondisi pemrosesan tidak perlu divalidasi atau hanya menjadi pertimbangan kecil dalam
validasi. Sebagai contoh, tablet yang diformulasi dengan gaya kempa di bawah rentang beban kempa
yang difencanakan tidak menunjukkan perubahan signifikan pada waktu disintegrasi atau laju
disolusi.
Karakter mutu tablet telah dibicarakan di seluruh bab dalam buku ini da tidak akan diulang
di sini.
Identifikasi karakter mutu kritis tiap produk tablet harus diperlakukansebagai suatu
pelaksanaan tersendiri untuk masing-masing produk. Tidak ada standar atau pendekatan induk
(master approach). Sebagai contoh, tidak semua produk tablet mem punyai masalah kerapuhan
(friabilitas). Sebagian besar produk tablet nyatanya tidak mempunyai masalah friabilitas. Friabilitas
bahkan dapat menjadi karakter mutu yang dapat diabaikan dalam program validasi. Laju disolusi zat
aktif beberapa produk tablet sangat penting diperhatikan apabila memengaruhi laju dan kesern-
purnaan ketersediaan hayati dan jaminan konsistensi ketersediaan hayati dari lot ke lot. Akan tetapi,
untuk beberapa produk lain, karakter mutu ini hanya menjadi per-hatian kecil.
Disolusi kemungkinan layak diberi perhatian besar apabila memengaruhi ketersediaan
hayati, misalnya untuk zat aktif yang bereaksi asam, memiliki kelarutan sangat kecil, mempunyai
dosis sedang sampai besar, dan hanye terabsorbsi dengan baik pada saluran cerna bagian atas.
Dalam kasus seperti ini, perhatian besar harus diberikan terhadap faktor-faktor berikut: metode
pembuatan massa basah, cara me-nambahkan pengikat dalam produk, waktu pembasahan massa,
metode granulasi yang digunakan, kecepatan pengempaan, gaya kempa, konsistensi pengisian
granul ke dalam lubang kempa, ukuran partikel dan pengendalian ukuran partikel, metode
penambahan bahan penghancur, dan faktor-faktor lain bergantung pada metode pembuatan tablet.
Sebaliknya, memastikan pencapaian keseragaman kandungan dalam produk dosis besar melalui
program validasi yang ekstensif kemungkinan, sama sekali tidak diperlukan atau menjadi perhatian
minimal.
Perhatian terhadap mutu produk yang mengandung zat aktif amin berdosis rendah, memiliki
kelarutan tinggi, dan diabsorbsi disepanjang saluran cerna sangat berbeda dari yang dijelaskan
sebelumnya. Dalam kasus ini, jaminan ketersediaan hayati inelalui validasi mungkin sama sekali tidak
peflu dan tidak berarti. Akan tetapi, apabila dibandingkan dengan sediaan zat aktif dosis tinggi
bereaksi asam yang telah diuraikan terdahulu, keseragaman kandungan produk ini dapat menjadi
perhatian utama dan difokuskan pada upaya validasi. Dalam kasus lain, validasi yang memiliki
sasaran ketersediaan hayati dan keseragaman kandungan kemungkinan -diperlukan. Akan tetapi,
dalam beberapa situasi lain, tidak satu pun validasi ini diperlukan dan berbagai karakter mutu ini
tidak menjadi perhatian besar karena karakter-karakter tersebut telah dicapai pada semua
permutasi yang masuk akal dan pada kombinasi kondisi pemrosesan yang dapat dibayangkan untuk
produk.
Situasi yang diuraikan di atas dimaksudkan untuk menunjukkan bahwa karakter mutu kritis
harus diidentifikasi masing-masing untuk setiap produk. Karakter mutu kritis dapat bergantung pada
sifat farmakokinetik zat aktif (meliputi tempatdan cara zat aktif diabsorbsi, tetapi tidak hanya
terbatas pada hal itu), sifat fisikokimia zat aktif, dosis zat aktif, dan stabilitas kimia zat aktif.
Tabel 15.1. Unit Operas! dan Kemungkinan Uji Pengendalian untuk Tablet Kempa yang Dibuat
dengan CaraGranulasi Basah.
Variabel proses
tujuan
Parameter uji
Penapisan
Memastikan ukuran
partikel bahan mentah
1. Analisis mesh
2. Volume ruah
Pencampuran
Memperoleh campuran
homogen
1. Analisis mesh
2. Analisis keseragaman
kandungan kimia
3. Rekonsiliasi hasil
Cranulasi
Mengubah serbuk
menjadi granul yang
mempunyai sifat aliran
serbuk dan kompresi
yang baik
1. Bobot per subbagian
2. Jumlah zat penggranulasi per
subbagian
3.Titikakhirbets
4. Waktu pencampuran
5. Ukuran granul (basah)
Pengeringan
(Oven)
Mengurangi kandungan
lembap sampai tingkat
yang tepat untuk
pengempaan
1 . Bobot per penampan
2. Ketebalan per penampan
3. Kelembapan relatif udara
4. Kecepatan udara
5. Waktu
6. Susut pengeringan
7. Rekonsiliasi hasil
Pengecilan
ukuran
Memperkecil ukuran
1. Volume ruah
2. Aliran
3. Analisis mesh
4. Rekonsiliasi hasil
5. Susut pengeringan
Pengempaan
Mencetak tablet
1. Bobot per 10 tablet
2. Kekerasan
3. Ketebalan
4. Tampilan
5. Disintegrasi
6. Disolusi
7. Keseragaman sediaan
a. keragaman bobot
b. keseragaman kandungan
8. Friabilitas
9. Caya kempa
10. Tablet per menit
11. Rekonsiliasi hasil
12.KarlFischer/susut
pengeringan
Tahap Kedua
Tahap kedua adalah mengkaji ulang daya guna produk terhadap spesifikasi yang diusulkan. Setelah
menguraikan karakter mutu yang harus dicapai dalam produk dan nilai minimum yang dapat
diterima untuk setiap karakter tersebut spesifikasi yang dikembangkan untuk produk hendaknya
dikaji ulang dan disetujui setelafc spesifikasi dinyatakan tepat dan wajar oleh orang yang
berpengetahuan dalam risel dan pengembangan, produksi dan jaminan mutu.
Hal lain yang dapat dikaji ulang dalam tahap ini adalah apakah spesifikas produk yang
dibicarakan yang kemungkinan akan menjadi "objek persaingan" kriti! telah ditetapkan atau belum.
Hampir semua produk tablet mempunyai objek persaingan. Sebagai contoh, jika karakter mutu
tablet ditingkatkan pada pembuatan tablet tidak bersalut untuk memperoleh tablet yang keras, tidak
rapuh (nonfriabel) dan tidak berdebu karakter mutu disintegrasi tablet yang cepat dan laju disolusi
pelepasan zat aktif diperkirakan akan menurun dan bahkan menjadi tidak dapat diterima.
Bentuk objek persaingan lain terlihat pada antasida yang tidak larut. Sebagian besar antasida
yang tidak larut terdiri atas serbuk sangat halus yang mempunyai ke-termampatan yang sangat
buruk. Keefektifan antasida dihubungkan dengan ukuran partikel yang halus dan luas permukaan
partikel, yang secara langsung berkaitan dengan kemampuan antasida menetralkan asam lambung.
Setiap langkah yang di-ambil untuk mempermudah pengempaan dengan meningkatkan konsolidasi
partikel diperkirakan dapat mengurangi kerja antasida.
Jadi, prosedur pemrosesan seperti prapengempaan, upaya peningkatan waktu huni pons,
dan upaya peningkatan tekanan atau prosedur untuk meningkatkan ikatan granul tidak dapat
bermanfaat pada kedua karakter mutu secara bersamaan. Hal ini dikarenakan pengaruh prosedur
pemrosesan tersebut akan menghasilkan efek persaingan di antara kedua rangkaian karakter mutu,
bagaimanapun cara pengendalian efek pemrosesan.
Secara kebetulan, dengan formulas! yang tepat, objek persaingan yang demi-kian tidak sulit
ditangani untuk kebanyakan zat aktif. Akan tetapi, apabila zat aktif memiliki sifat-sifat berikut secara
bersamaan: dosis besar, kelarutan rendah, pem-basahan buruk, ketersediaan hayati pada garis
batas, dan sifat pengempaan buruk, nyata bahwa objek persaingan tidak dapat diabaikan dan desain
protokol validasi hendaknya dipertimbangkan secara teliti.
Tahap Ketiga
Tahap ketiga adalah mengidentifikasi metodologi, proses, dan bagian-bagian alat yang akan
digunakan dalam pembuatan produk.
Setelah standar mutu dan akseptabilitas produk ditetapkan dalam tahap per-tama dan
kedua, proses pembuatan produk harus sepenuhnya diidentifikasi. Proses dalam unit operas! yang
terlibat dalam pembuatan tablet kempa langsung akan sangat berbeda dari proses yang terlibat
dalam granulasi basah. Selain proses-proses yang berdampak langsung pada pembuatan produk,
identifikasi proses pembuatan harus meliputi sistem-sistem yang mendukung proses (artinya, tiap
faktor yang mempunyai dampak tidak langsung pada proses). Tabel 15.2 menunjukkan beberapa
sistem pendukung yang berkaitan dengan produksi tablet dan mempunyai dampak pada
pertimbangan validasi tablet.™
Tabel 15.2. Sistem Pendukung dalam Pembuatan Bentuk Sediaan Padat Farmasetik."'
Pemanasan, ventilasi, pengatur udara (air conditioning)
Sistem pemeliharaan berkala
Sistem air
Sistem gas yang dimampatkan (udara)
Sistem pembersihan
Sistem hampa udara
Listrik
Sistem pembuangan (air) (Drainage)
Peracikan bahan mentah
Sistem kertas kerja
Pelatihan personel
Pengendalian proses computer
Sistem perlindungan lingkungan khusus
Tahap Keempat
Tahap keempat adalah mengidentifikasi variabel proses yang kemungkinan besar relevan dan kritis.
Dalam validasi produk secara menyeluruh, dasar informasi untuk : tahap ini adalah daftar spesifikasi
dan batas tiap karakter mutu yang telah ditetapkan ; untuk produk, proses pembuatan dasar, dan
formulasi, serta spesifikasi bahan. mentah yang sebelumnya telah ditetapkan. Apoteker yang
memiliki pengetahuan pengembangan produk biasanya dapat mengkaji spesifikasi dan metode
pembuatan serta memperkirakan variabel proses dan tahap proses yang paling berpotensi merne-f
ngaruhi spesifikasi tertentu yang dimiliki produk. Tahap pemrosesan dan pengendalian tahap
pemrosesan yang diperkirakan akan berdampak paling langsung pada tujuan utama produk, seperti
ketersediaan hayati atau laju disolusi zat aktif, hendaknya memperoleh perhatian terbesar. Contoh
variabel proses yang hendaknya dipertimbangkan untuk spesifikasi produk antara lain konsentrasi
pengikat, kepadatan granul, waktu pencampuran yang optimal, dan perlengkapan penggilingan.
Tahap Kelima
Tahap kelima adalah mengadakan percobaan validasi proses. Sebelum percobaan ; validasi dapat
dilakukan, berbagai bagian peralatan yang digunakan dalam proses di unit operasi yang berbeda
harus disertifikasi untuk dioperasikan sesuai dengan .desainnya. Selain itu, alat bantu instmmen
pemantau operasi (misalnya, ammeter, wattmeter, indikatof KPM, perekam grafik, dan penunjuk
suhu) harus berada dalam kondisi kerja dan telah dikalibrasi. Walaupun sertifikasi peralatan
merupakan tang-gung jawab bagian teknik perusahaan, semua orang yang dilibatkan dalam peren-
canan validasi harus yakin bahwa sertifikasi telah dilakukan untuk menjamin bahwa .peralatan yang
digunakan dalam studi validasi berfungsi dan dapat dipercaya.
Tahap berikutnya adalah. melakukan percobaan yang telah didesain dengan baik dan
terkendali untuk menetapkan pengaruh variabel proses dan gabungan variabel pada karakter mutu
produk. Berbagai macam pendekatan dapat dilakukan, inulai dari pengoptimalan metpde matematik
atau statistik secara penuh, dengan sistem yang benar-benar sesuai dengan model, sampai ke
penetapan yang relative sedikit untuk zat aktif yang tidak mempunyai masalah ketersediaan hayati
atau masalah pembuatan. Validasi proses pembuatan secara sederhana melibatkan doku-mentasi
pengendalian proses mutakhir dan pengkajian ulang riwayat dari rekaman pengujian penerimaan
produk.
Apabila rancangan validasi semakin rumit atau apabila terdapat objek persaingan atau
hubungan sebab-akibat yang tidak jelas, pendekatan umum berikut sebaiknya dilakukan dalam
mengembangkan suatu protokol validasi.
1. Tetapkan batas awal untuk tiap prosedur pemrosesan yang diperkirakan tidak pernah sama
dalam praktik (batas atas dan batas bawah). Dalam beberapa kasus, penetapan batas spesifikasi
tunggal yang persis untuk prosedur pemrosesan mungkin dilakukan; misalnya, waktu pencampuran
yang ditetapkan. Akan tetapi, dalam kasus lain, suatu rentang akan diperlukan dan hendaknya
disebutkan seperti diuraikan sebelumnya. Rentang hendaknya digunakan apabila kondisi yang persis
tidak dapat dicapai; misalnya, volume zat peng-granulasi yang digunakan, waktu pembuatan massa
basah, kecepatan mesin tablet dan panci salut, bobot salut, suhu, atau kecepatan aliran udara.
Apabila kondisi-kondisi pemrosesan tersebut diperkirakan memengaruhi karakter mutu dan apabila
pengendalian yang saksama tidak mungkin dilakukan, rancangan atau penetapan rentang maksimum
yang mungkin dan wajar diha-rapkah ditemukan dalam praktik. (Ingat, pelaksanaan produksi yang
akan da-tang harus berada di dalam rentang tersebut atau produk dikatakan berada "di luar
validasi'").™ '
2. Periksa daf tar batas yang diperoleh dari tahap sebelumnya sehubungan dengan karakter mutu
produk yang paling kritis yang dapat dicapai. Pilih variabel proses dan kombinasi variabel proses
beserta batas masing-masing variabel yang diperkirakan akan memberikan dampak menguntungkan
setidaknya pada karakter mutu produk dan membuat produk berada di dalam batas tersebut.
Lakukan pemeriksaan untukmengetahui apakah ada kondisi pemrosesan atau kombinasi kondisi
pemrosesan yang ekstrem sehingga menempatkan produk di luar spesifikasi penerimaan untuk
setiap parameter.
Tahap Keenam
Tahap keenam adalah mengkaji ulang, memantau, dan memvalidasi ulang (revalidasi) jika
diperlukan. Setelah proses divalidasi, parameter-parameter yang mengendalikan proses perlu
dipantau secara kontinu. Instrumen yang digunakan harus dikalibrasi secara rutin. Peralatan harus
dirawat secara berkala agar daya gunanya tidak ber-ubah. Perhatian yang saksama juga harus
diberikan agar tidak ada bagian proses yang diubah. Perubahan proses perbaikan atau proses lain
harus divalidasi ulang, Pengkajian ulang semua spesifikasi, produk, dan proses secara tetap juga
penting dilakukan agar spesifikasi dapat diketatkan atau diperluas untuk meningkatkan sistem yang
tervalidasi secara menyeluruh.
JENIS VALIDASI
Ada 2 jenis validasi yang perlu dilakukan, yaitu validasi bahan mentah dan validasi metode analisis.
Validasi Bahan Mentah
proses validasi bentuk sediaan solid dimulai dengan memvalidasi bahan mentah,baik zat aktif
maupun eksipien
Keberagaman kondisi bahan mentah merupakan salah satu penyebab utamaperbedaan atau
penyimpangan produk dari spesifikasi. Zat aktif dapat menjadiingredien yang paling tidak dapat
dikendalikan dalam skema validasi produk atauproses lengkap; misalnya, sifat-sifat fisika penting,
seperti ukuran partikel dan luas permukaan, yang sama sekali tidak dapat ditetapkan secara dini
dalam urutan proses. Sintesis zat aktif yang baru sering tidak dapat ditetapkan sama sekali pada
tahap awal.
Program praformulasi yang dimulai di tahap penyelidikan awal fase pengembangan produk
jarang dianggap sebagai bagian dari validasi, tetapi merupakan salah satu tahap yang lebih kritis
dalam siklus pengembangan. Karakteristik tertentu,seperti morfologi zat aktif, ukuran dan luas
permukaan partikel, warna, dan karakteristik fisik atau kimia lain, penting diperhatikan dalam
menilai ketersediaan zal aktif dan reprodusibilitas proses pembuatan berikutnya. Sebagai contoh,
agar .zal aktif yang tidak larut dalam air memiliki disolusi cepat dan mencapai ketersediaar in vitro,
zat aktif itu biasanya digiling atau dimikronisasi untuk mencapai rentang ukuran partikel yang
diinginkan. Ukuran partikel biasanya berbanding terbalik dengan luas permukaan; jadi, luas
permukaan yang luas (5000-10.000 cm2/g) akan diperoleh jika dilakukan proses pengurangan
ukuran partikel. Ukuran partikel sal ing berhubungan langsung dengan berbagai variabel pemrosesan
penting. Beberapa variabel yang paling dipengaruhi adalah aliran; keseragaman campuran, larutan,
atau bahan pengikat granulasi yang digunakan; ketermampatan; dan efisiensi lubrikan, Untuk
memperoleh campuran zat aktif dan ingredien lain dalam formula, baik campuran yang selanjutnya
akan.diproses dengan granulasi basah atau kempa langsung, hal yang sangat penting diperhatikan
adalah ukuran partikel, bpbot jenis, dar bentuk zat aktif harus kompatibel dengan ukuran partikel,
bobot jenis, dan bentui ihgredien lain. Hal ihi sangat penting karena memungkinkan ingredien
terdistribus: acak di dalam campuran sebelum pengempaan. Jika. proses penggilingan atau
mikronisasi tidak dikendalikan dan divalidasi dengan tepat untuk mencapai distribusi ukuran partikel
yang reprodusibel, ketidakteraturan distribusi campuran akar mengakibatkan masalah keseragaman
kandungan pada bentuk sediaan jadi.
Karakteristik lain dalam pembuatan yang dapat memberikan pengariih negatil apabila
distribusi ukuran partikel zat aktif tidak divalidasi adalah volume larutar atau pengikat granulasi yang
diperlukan untuk menghasilkan massa yang dapai diaglomerasi dengan tepat Volume zat
penggranulasi yang diperlukan untuk mem-basahi massa serbuk yang terdiri atas partikel-patikel
halus lebih besar dibanding-kan volume yang diperlukan untuk partikel zat sama yang lebih kasar.
Dalam beberapa kasus, jika perbandingan ukuran partikel terhadap luas permukaan tidak
dikendalikan dan jumlah khusus larutan penggranulasi tidak dinyatakan dalam petunjuk pembuatan
produk, massa basah akan lewat basah sehingga mengakibat-kan karakter pengeringan yang tidak
inenentu (terjadi pengerasan atau pengeringan produk yang tidak memadai). Apabila terjadi hal
sebaliknya, massa akan terlalu kering dan tidak dapat membentuk agregat partikel sebagaimana
seharusnya sehingga mengakibatkan aliran granul buruk, ketermampatan tablet buruk, dan masalah
keseragaman kandungan dalam bentuk sediaan jadi.
Konsep pengendalian dan validasi partikel juga sangat penting untuk eksipien yang
digunakan dalam sediaan oral padat. Jumlah eksipien yang digunakan dalam suatu formula tablet
dapat kurang dari 1%, tetapi dapat juga mencapai 99%. Validasi karakteristik kritis eksipien sekecil
1% sama pentingnya dengan validasi eksipien yang digunakan dalam kuantitas yang lebih besar.
Perhatikan contoh berikut.
1. Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan untuk mengurangi gesekan ketika bentuk
sediaan padat dikeluarkan dari proses pengempaan. Kerja magnesium stearat diketahui sangat
bergantung pada ukuran partikel dan kemampuan magnesium stearat menghilangkan lapis di antara
susunan apabila diberi tekanan; jadi, lubrikan menciptakan kerja gelincir yang mengurangi tekanan
yarvg diberikan. Selain itu, telah sangat diketahui bahwa apabila magnesium stearat digunakan
berlebihan, karakteristik disintegrasi dan disolusi produk jadi biasanya menjadi buruk karena
ingredien formula membentuk salut hidrofobik. Kerja salut juga dapat diperoleh bila menggunakan
lubrikan yang memiliki ukuran partikel kecil atau luas permukaan lebih besar. Apabila digunakan
dalam konsentrasi yang sama dengan lubrikan yang memiliki luas permukaan lebih kecil, lubrikan
demikian akan lebih efisien menyalut permukaan partikel sehingga terbentuk partikel-partikel yang
lebih hidrofobi; akibatnya, dapat terjadi masalah pelepasan zat aktif. Validasi karakteristik ukuran
partikel atau luas permukaan magnesium stearat yang memiliki mutu. Pemasok sangat penting
dilakukan untuk memastikan bahwa keseragaman magnesium stearat lot demi lot relatif baik. Selain
itu, apabila mencoba meng-gunakan stearat dari sumber pengganti, harus dipastikan bahwa
perbedaan kriteria ukuran partikel atau luas permukaan bahan dari sumber pengganti dengan bahan
dari sumber utama tidak signifikan. Jika kriteria ini berbeda, lebih banyak studi mendalam harus
dilakukan, kemungkinan menggunakan mesin tablet yang dilengkapi dengan instrumen yang dapat
memastikan dengan tepat bahwa sumber stearat. Pengganti tidak menyebabkan masajah
pengempaan dan pengeluaran dari lubang kempa. Selain itu, uji disolusi me-rupakan uji penyerta
yang tepat dan efektif untuk memastikan bahwa stearat yang baru tidak menimbulkan masalah
pelepasan in uitro.
2. Pentingnya validasi bahan mentah dapat ditunjukkan dalam kasus zat pewarna yang digunakan
untuk memberi warna pada tablet. Bayangkan penggunaan zat pewarna lak aluminium yang
langsung dicampur kering di dalam suatu formulasi tablet. Untuk mencapai distribusi warna yang
merata, zat pewarna harus ditambahkan secara geometri (menggunakan metode penambahan
geometris) atau pendekatan prapencampuran. Jika zat pewarna yang tersedia sebagai serbuk terbagi
halus yang memiliki luas permukaan yang luas, bebas dari aglomerat, dan mempunyai tekstur yang
halus tidak terdistribusi merata tablet yang dihasilkan akan tampak berbercak atau mempunyai area
yang mengandung pewarna dalam konsentrasi tinggi sehingga menghasilkar tampilan tablet yang
berbintik. Validasi bahan mentah zat pewarna meng gunakan teknik analisis ukuran partikel dan
pengukuran luas permukaar sangat penting dilakukan untuk menjamin bahwa semua lot zat
pewarna yanj diterima menunjukkan reprodusibilitas yang berhasil apabila dimasukkan ke dalam
bentuk sediaan farmasetik.
Program yang komprehensif untuk menetapkan prosedur validasi dan pengen lalian bahan
mentah sangat penting dirniliki jika ingin mendapatkan produk yanj lemenuhi semua kriteria produk
jadi bets demi bets.
Perbedaan kondisi bahan mentah merupakan salah satu sumber masalal itama yang
dihadapi oleh ilmuwan pengembang farmasetik, penyelia produksi, atau personel pengendalian
mutu. Perbedaan kondisi bahan untuk produk sama yang berasal dari pemasok yang berbeda
bergantung pada metode transportasi yang di Ipilih, pemajanan bahan terhadap kondisi yang tidak
diinginkan (panas, dingin, ke mbapan, cahaya, dll), keterandalan pemasok, dan sejauh mana masing-
masin lasok memenuhi persyaratan peraturan perundang-undangan tentang fasilita fpersonel,
prosedur operasional, dan pengendalian. Selain karakteristik fisik yan iting, seperti ukuran partikel,
luas permukaan, dan lain-lain yang telah disebt lahulu, pabrik pembuat tablet hendaknya mengecek
prosedur analisis pemaso sebagai bagian dari program validasinya. Karakteristik kimia yang lain,
seperti kar dungan air, residu pemijaran, dan residu logam berat hendaknya juga dipantau.
Tahapan validasi bahan mentah atau eksipien sama dengan tahap-tahap yan {dicantumkam
dalam CGMP/CPOB, termasuk dokumentasi resmi tertulis dari prc sedur tersebut Metode yang
digunakan adalah sebagai berikut;
1. Tiap bahan mentah hendaknya divalidasi dengan melakukan pengecekan pi da sejumlah bets,
lebih baik tiga bets, yang diambil dari pemasok utama da juga pemasok pengganti. Bets yang
dipilihhendaknya diseleksi untuk mewaki rentang spesifikasi yang dapat diterima, baik batas
spesifikasi atas maupunbawah.
2. Salah satu uji stabilitas fisik, kimia, atau mikrobiblogi hendaknya dilakukan bergantung pada
kerentanan bahan mentah selama pemrosesan dan penyimpanan. Hal. ini terutama harus-dilakukan
pada ingredien cair atau semisolidyang berinteraksi dengan wadah atau apabila permeabilitas
wadah terhadapudara dan lembap dapat menyebabkan bahan mentah rusak.
3. Setelah memilih sampel bahan mentah yang berada dalam rentang spesifikasi dan stabilitas yang
dapat diterima sesuai dengan rentang spesifikasi dan stabilitas yang ditetapkan sebelumnya, bahan
mentah tersebut hendaknya digunakan untuk membuat suatu bets bentuk sediaan jadi. Dalam hal
ini, cara yang lebih tepat adalah membuat sejumlah lot produk jadi dengan menggunakanbahan
mentah yang memiliki spesifikasi dalam rentang batas bawah dan batas atas. Pengujian demikian
berguna apabila diketahui bahwa produk kemungkinan rentan terhadap perubahan kecil pada
karakteristik eksipien atau zat aktif.
4. Tahap akhir validasi bahan mentah hendaknya meliputi inspeksi tempat pemasok untuk
mengkaji ulang prosedur operasi dan pengendalian pada pabrik penjual. Keterandalan tiap penjual
dan seberapa baik masing masing penjual memenuhi persyaratan peraturan perundang undangan
juga harus ditetapkan.
Validasi metode analisis
Metode analisis yang digunakan untuk menganalisis bahan mentah dan produk oral padat harus
divalidasi.
DEFINISI DAN PENGENDALIAN VARIABEL PROSES
Validasi proses dapat didefinisikan sebagai tindakan pembuktian yang dilakukan dengan menantang
suatu proses selama pengembangan untuk menetapkan variabel yang harus dikendalikan agar dapat
dipastikan bahwa proses produksi suatu produk jadi atau produk intermediate tidak berubah ubah.
Validasi proses juga meliputi cara mengaudit mutu proses secara kontinu selama fase pemasaran
produk untuk memastikan bahwa proses memenuhi spesifikasi ini. Validasi didasarkan pada konsep
bahwa proses yang digunakan telah dioptimalkan sehingga data yang diperoleh melalui program
pengujian dapat dipercaya dan dievaluasi dalam hal konsistensi dan relevansi. Kegiatan validasi
dimulai ketika bagian pengembangan farmasetik memulai pekerjaannya. Data atau informasi terkait
dikumpulkan selama tahap praformulasi dan masukan masukan lain diperoleh selama
pengembangan dan evaluasi formulasi, pengembangan proses, dan selama pembuatan skala penuh.
Informasi yang dikumpulkan dalam keempat tahap tersebut dievaluasi untuk menetapkan
parameter proses yang kemungkinan dapat digunakan sebagai alat untuk menunjukkan bahwa
produk terkendali. Setelah hal ini selesai dilakukan, beberapa tahap utama lain dalam
pengembangan program validasi diringkas sebagai berikut :
Memperoleh data uji untuk menetapkan tentang numerik parameter, misalnya menilai
kekerasan tablet atas serangkaian bets yang dapat memenuhi persyaratan friabilitas,
disintegrasi dan disolusi tablet.
Menetapkan batas spesifikasi data uji yang diperoleh untuk parameter yang ditetapkan.ini
dilakukan berdasarkan data yang dikumpulkan dengan menggunakan teknik statistik untuk
menetapkan perbedaan yang besar dari kekerasan yang memenuhi syarat (tinggi dan rendah
)yang memberikan jaminan 95% bahwa spesifikasi friabilitas, disintegrasi dan disolusi akan
dipenuhi.
Menentukan seberapa baik batas spesifikasi memperlihatkan bahwa proses yang sedang
dikendalikan menantang proses dengan membuat produk yang memiliki perbedaan besar
dari batas spesifikasi. Ini dilakukan untuk memastikan semua spesifikasi produk telah
dipenuhi
Mengecek peralatan yang digunakan untuk memperoleh data dan mengendalikan proses.
Pastikan bahwa kondisi pengoprasian peralatan (misalnya rotasi permenit, suhu dan
penggunaan daya) berada dalam batas spesifikasi walaupun jumlah beban (muatan ) produk
berbeda beda.
Setelah ini dilakukan, personel pengembang dapat meneruskan pengujian produk sebenarnya
menngunakan parameter parameter dan spesifikasi tersebut untuk memvalidasi bahwa proses
akan menghasilkan produk yang dapat diterima. Dalam proses validasi, tiap produk
kemungkinan mempunyai keistimewaan tersendiri yang memerlukan pengujian khusus, tetapi
semua bentuk sediaan padat umumnya memerlukan pengujian berikut :
1. Kandungan lembab (total bahan menguap) dalam granulasi kering. Apakah pelarut
penggranulasi telah dikeluarkan sampai tingkat yang memadai selama pengeringan
(biasanya lembap kurang dari 1% )
2. Keseragaman kandungan campuran dan bentuk sediaan jadi, yaitu jarak lintas pencampuran
atau propil sampling bets pada berbagai titik.apakah keseragaman kandungan memenuhi
standar farmakope atau standar internasional lainnya.apakah terjadi pemisahan campuran
selama granul mengalir dari corong ke lubang kempa.
3. Kekerasan yaitu hubungan antara kekerasan, ketebalan, friabilitas, dan karakteristik
pelepasan harus ditetapkan secara jelas.
4. Desintegrasi dan disolusi yang sesuai ,yaitu karakteristik pelepasan zat aktif yang baik
(kesediaan in vitro ) dan keseragaman bets demi bets penting dipastikan
5. Friabilitas, yaitu karakteristik penting yang saling berhubungan yang menunjukkan apakah
tablet akan menjadi sumbing, retak, atau berdebu selama proses pengemasan
6. Variasi bobot disepanjang pengambilan sampel bets. Upaya tertentu biasanya dilakukan
untuk memperoleh variasi bobot kurang dari 5% dari rata-rata. Jika nilai ini tidak dicapai,
variasi bobot dicurigai disebabkan oleh aliran granul yang buruk dan terdapat masalah
peralatan.
7. Distribusi ukuran partikel granul.ini merupakan parameter yang sangat penting yang
mempengaruhi letermampatan, kekerasan, ketebalan, disintegrasi, disolusi, variasi bobot,
dan keseragaman kandungan tablet.parameter ini hendaknya dipantau sepanjang proses
validasi tablet.
Ketujuh parameter uji kunci ini, merupakan ukuran yang digunakan untuk mengevaluasi variabel
proses utama untuk bentuk sediaan padat. Faktor tak tetap (variabel) ini juga mencakup waktu
dan kecepatan pencampuran (rpm alat pencampur dan granulator ), kecepatan penambahan
pelarut dalam granulator, kondisi, waktu, suhu dan aliran udara dalam alat pengering dan alat
penyalut,ukuran penapis dan kecepatan pengisian dalam alat penggiling, kecepatan mesin tablet
dan gaya kempa dalam mesin tablet, dan kecepatan mesin dan volume isi dalam enkapsulator
.pengujian dalam validasi proses umumnya dilakukan pada tiga bets pertama dari produk yang
dibuat dalam alat berukuran produksi. Pengujian dalam validasi ulang hanya dilakukan
apabilabterjadi perubahan yang signifikan. Perubahan yang signifikan adalah perubahan yang
akan mengubah spesifikasi dalam proses (in process) atau spesifikasi produk jadi yang telah
ditetapkan selama program validasi atau apabilaterjadi perubahan formulasi, proses, atau
peralatan.
PETUNJUK VALIDASI PROSES BENTUK SEDIAAN PADAT
Sejumlah faktor hendaknya dipertimbangkan ketika mengembangkan dan memvalidasi bentuk
sediaan padat. Petunjuk atau daftar pengecekan berikut dapat dimasukkan dalam program validasi
bentuk sediaan padat tablet kempa dan tablet salut.
Komposisi tablet
Berikan alasan keberadaan tiap ingredien dalam formula, seperi:
1. Apa sifat normal tiap ingrediaent?
2. Apakah sifat-sifat ini digunakan atau diubah dalam formula yang sedang dikaji?
3. Bagaimana karakteristik campuran serbuk awal, granulasi basah dan/ granulasi kering, dan
campuran akhir?
4. Bobot jenis dalam keadaan “longgar (sebelum diketuk-ketuk)” dan “dalam keadaan rapat
(setelah diketuk-ketuk/tapping)”
5. Distribusi ukuran partikel
6. Luas permukaan
7. Sifat aliran, misalnya sudut kontak
8. Kandungan lembap
9. Kelarutan zat aktif pada berbagai pH dalam sistem air atau sistem hidroalkohol
Evaluasi dan seleksi proses
1. Pelaksanaan pencampuran
Penetapan waktu pencampuran yang optimal didasarkan pada
a. Apakah pencampuran yang ekstensif menyebabkan pemisahan ingredien ?
b. Pengujian dilakukan untuk menilai keseragaman produk jadi.
2. Apakah pencampuran granul dilakukan dengan benar untuk mencapai distribusi zat aktif yang
dikehendaki dalam keseluruhan campuran, misalnya formulasi kempa langsung atau hanya
penambahan lubrikan pada tahap akhir. Tipe alat pencampur (blender), lama proses
pencampuran akan berbeda bergantung pada tujuan.
3. Tetapkan waktu pemisahan campuran. Sebagai contoh, waktu hilangnya keseragaman
campuran serbuk. Selain itu, pada pencampuran granul dapat terpisah akibat perbedaan
ukuran partikel atau bobot jenis. Misalnya, formula kempa langsung yang mengadung zat aktif
yang dimikronisasi (5 mikron ) dan eksipien berupa granul (500-1000 mikron )
4. Cek interaksi yang mungkin terjadi antara proses dan efek interaksi itu pada pengempaan
tablet (inti). Sebagai contoh, rpm panggung mesin tablet akan mempengaruhi waktu huni, hal
ini pada akhirnya dapat memengaruhi kekerasan, friabilitas, disolusi, dan lain-lain. Waktu huni
adalah waktu selama massa serbuk berada dalam proses pengempaan oleh pons tablet.
Peningkatan waktu huni umumnya akibat tablet lebih keras akan tetapi, jika sistem cam
mesin tablet tidak memungkinkan pengempaan bersinambungan, udara kemungkinan akan
terjerat didalam tablet ehingga mengakibatkan caping. Cam adalah bagian mesin tablet yang
memindahkan gerakan.
5. Cek karakteristik campuran:
a. Bobot jenis
b. Distribusi ukuran partikel
c. Kelembaban
6. Apakah ingredien tertentu dalam formulasi memberikan pengaruh lebih besar pada bobot
jenis campuran akhir daripada satu atau beberapa ingredien lain? Jika ini terjadi, spesifikasi
bobot jenis ingredien tersebut perlu benar benar dikendalikan
7. Keseragaman warna. Warna campuran serbuk atau tablet kempa dapat berubah ubah sesuai
dengan tekanan yang diberikan karena tekanan dapat merusak bentuk atau menyebabkan
deagregasi zat aktif atau zat pewarna dan memengaruhi corak, intensitas, dan keseragaman
warna.
8. Menguji berbagai ukuran muatan alat pencampur, yaitu 30%, 50%, dan 70% dari volume kerja
– jika muatan alat pencampur kurang atau lebih, distribusi zat aktif atau lubrikan, tablet dapat
menjadi buruk.
GRANULASI BASAH
1. Evaluasi pengikat bergantung pada hal hal berikut :
a) konsentrasi pengikat aglomerasi partikel partikel memerlukan pengikat yang cukup
untuk memperoleh aliran dan kemampatan granul yang baik. Konsentrasi dan volume
pengikat sangat memengaruhi sejumlah karakteristik formulasi dan proses yang
digunakan untuk membuat produk.
b) Kelarutan dalam larutan penggranulasi, pengikat hendaknya dalam bentuk larutan untuk
memberikan aktivitas aglomerasi yang maksimal.
c) Sifat pengikat selama tahap pengeringan.
2. Evaluasi campuran granul
a) Bandingkan bobot jenis granul basah dan serbuk kering asal.peningkatan volume ruah
dapat terjadi selama fase granulasi basah sebelum masa itu mulai menggumpal
(aglomerasi). Hal ini akan mengakibatkan volume ruah granul melebihi kapasitas volume
alat pencampur. Pengukuran bobot jenis dapat dilakukan dengan mengukur sejumlah
tertentu granul yang ditimbang dalam gelas ukur.
b) Tetapkan bobot jenis optimum serbuk mengalir dan formulasi tablet
c) Tentukan jumlah larutan penggranulasi yang diperlukan untuk granulasi optimum,
gunakan instrumentasi penunjuk titik akhir granulasi
d) Tentukan kompaktibilitas granul basah .pemadatan selama proses granulasi basah
dikaitkan dengan derajat agregasi partikel dan saling berkaitan dengan ukuran partikel
granul dan karakteristik aliran.
e) Tentukan waktu pencampuran optimum.ini perlu dilakukan untuk memperoleh
distribusi maksimum cairan dan bahan bahan lain
3. Evaluasi tahap pengeringan dan granulasi kering
a) Tetapkan kandungan lebab optimal granul kering. Kandungan lembab yang tinggi dapat
mengakibatkan, tablet sumbing atau melekat pada permukaan pons tablet dan stabilitas
buruk akibat terjadi hidrolisis.granulasi yang lewat kering dapat mengakibatkan
kekerasan dan friabilitas tablet buruk.
b) Evaluasi distribusi ukuran partikel granul kering. Aliran granul yang baik dan
keseragaman kandungan yang baik dalam tablet yang dihasilkan sangat penting
dipastikan.
c) Evaluasi bobot jenis granul kering .bobot jenis granul kering berhubungan dengan
ketebalan tablet. Bobot jenis dapat berubah ubah jika distribusi ukuran partikel berubah
d) Tentukan kondisi alat atau kondisi instrumen yang diperlukan untuk meningkatkan
pengeringan optimum?
Aliran udara. Aliran udara yang sesuai diperlukan untuk menghilangkan udara
lembab dari granul basah
Suhu masuk, suhu udara yang masuk ke alat pengering merupakan faktor
penting untuk menetapkan efisien pengeringan
Efisiensi alat pengering. Efisiensi alat pengering dan pengaruh efisiensi alat pada
produk sedang dikaji. Lihat penjelasan tentang suhu masuk.
Berat granul yang dikeringkan. Semakin besar jumlah yang ingin dikeringkan,
semakin banyak lembab yang akan dihilangkan pada pengeringan
Suhu keluar
4. Pelaksanaan penggilingan untuk granulasi kering
a) Distribusi ukuran partikel. Tipe penggilingan, kecepatan penggilingan dan penapis alat
penggiling merupakan parameter kunci dalam menghasilkan distribusi ukuran partikel
yang dikehendaki. Metode seperti pisau atau kipas tubrukan, mesh kawat atau lempeng
penapis padatan, dan kecepatan pengisian produk kedalam alat penggiling sangat
memengaruhi distribusi ukuran partikel yang dikehendaki
b) Disolusi (jika diperlukan). Jika zat aktif tidak larut dalam air, ukuran partikel yang besar
dapat menyebabkan lajunya disolusi yang diperlama. Laju disolusi berbanding lurus
dengan luas permukaan partikel terlarut
c) Disintegrasi granul. Granul berukuran lebih besar umumnya terdisentegrasi dengan
kecepatan lebih lambat daripada granul berukuran lebih kecil.
d) Penyerapan lembab versus pesen kelembaban relative selama periode 24 jam
memengaruhi sifat aliran serbuk.granul yang higroskopis kemungkinan memiliki aliran
granul yang buruk sehingga dapat menimbulkan masalah keseragaman kandungan dan
keseragaman bobot tablet
e) Ketermampatan tablet tanpa lubrikan dan pengisi lain yang direkomendasikan.
5. Pengempaan tablet (inti )
Selain berbagai karakteristik yang dibicarakan terdahulu ,karakteristik produk atau proses
berikut hendaknya dievaluasi :
a) Tampilan tablet
b) Mutu warna
c) Stabilitas
d) Penyerapan lembab versus persen kelembaban relatif dalam periode 24 jam dan 1
minggu. Jika penyerapan lembab lebih dari 2-5%, efek negatif yang dapat terjadi antara
lain pelunakan tablet, peningkatan friabilitas, bercak bercak, monogram terkikis dan
dapat berakibat penurunan stabilitas
e) Aliran serbuk dari corong dipengaruhi oleh ukuran granul dan kandungan lembab
f) Pemisahan atau keseragaman dalam bingkai pengisi pada mesin tablet.
g) Daftar persyaratan khusus yang diperlukan
h) Kecepatan optimal mesin tablet
i) Bandingkan pengoperasian mesin yang memiliki rotasi berkecepatan tinggi dengan
mesin yang memiliki rotasi berkecepatan rendah
6. Kempa langsung
a) Pelaksanaan pencampuran sama dengan penjelasan evaluasi dan seleksi proses poin 1
b) Karakteristik serbuk sama dengan penjelasan evaluasi dan seleksi proses poin 5
c) Pengempaan tablet sama dengan penjelasan poin 5 diatas
d) Penyalutan tablet dapat dilihat pada poin 7 berikut
7. Penyalutan tablet (jika diperlukan )
a) Kaji ulang prosedur yang direkomendasikan oleh grup formulasi
b) Tegaskan apakah prosedur dengan alat skala penuh sudah memadai ,yaitu penanganan
bahan ke dan dari panci penyalutan, muatan panci yang tepat ,kecepatan dan baffle
(pengaduk) untuk memperoleh agitasi tablet yang baik
c) Evaluasi prosedur penyalutan setidaknya didalam dua panci yang memiliki ukuran
berbeda, misalnya panci 24 inci dan 48 inci
d) Bandingkan kedua pelaksanaan penyalutan tersebut dan tetapkan apakah prosedur
memadai.apakah rpm panci sudah tepat?
e) Pikirkan tujuan penyalutan tablet, apakah untuk menutupi rasa ,meningkatkan stabilitas,
menghasilkan sistem lepas lambat atau identifikasi produk
f) Tentukan pengaruh laruan salut penutup inti tablet pada kekasaran permukaan tablet.
Jika salut penutup tidak halus, ketidaksempurnaan akan terbawa terus sampai ke produk
jadi
g) Tentukan keutuhan salut yang dihasilkan oleh salut penutup atau impermeabilitas salut
penutup terhadap lembab.keretakan salut penutup akan memungkinkan penetrasi
lembab kedalam inti tablet pada tahap penyalutan berikutnya sehingga dapat
mengakibatkan penurunan stabilitas.
h) Tetapkan pengaruh larutan subsalut inti yang disalut pada kekasaran permukaan tablet;
penjelasan sama dengan poin f.
i) Tetapkan kecepatan penyalutan bahan subsalut (larutan dan serbuk tabur). Hal ini
penting untuk memastikan salut yang dihasilkan licin dan merata.
j) Tentukan jumlah bahan subsalut optimum yang diperlukan dalam tiap penyalutan.
k) Tentukan jumlah bahan subsalut yang akan berlebihan. Berapa kali proses penyalutan
perlu dilakukan?
l) Tentukan kondisi pengeringan yang optimum. Pengeringan pada suhu terlalu tinggi
dapat menyebabkan kristalisasi ingredien selama tahap subsalut dan tahap pengkilatan.
m) Uji waktu hancur tablet yang tersalut sebagian. Pengujian ini dapat berfungsi sebagai
salah satu cara cepat menilai keutuhan salut. Jika waktu disintegrasi atau waktu hancur
tinggi, perlu dipertanyakan apakah terlalu banyak salut penutup diberikan?
n) Friabilitas tablet yang tersalut sebagian. Pemberian subsalut memungkinkan lembap
berpenetrasi ke dalam inti. Satu efek negatif dari keadaan ini adalah tablet dapat
memiliki friabilitas lebih tinggi daripada yang seharusnya. Hal ini dapat mengakibatkan
tablet menjadi sumbing pada tahap penyalutan berikutnya.
o) Tentukan kecepatan penyalutan bahan untuk penyelesaian akhir (finishing). Bagaimana
kondisi pengeringan optimum?
p) Pemolesan tablet
Ukuran tablet bersalut
Residu pelarut
q) Apabila digunakan salut selaput,
Berapa kecepatan penyalutan, kecepatan pengeringan, kecepatan rotasi panci,
jumlah agitasi, dan jumlah agitasi dalam panci?
Berapa banyak residu pelarut dalam tablet?
Evaluasi peralatan
1. Alat pencampur (Blending equipment)
a. Bagaimana kapasitas kerja alat?
b. Apakah alat beroperasi lebih efisien bila serbuk berbobot jenis kecil.
c. Bagaimana kisaran beban kerja, yaitu muatan alat pencampur yang tepat untuk
memastikan keseragaman campuran yang baik.
d. Apa ciri atau keistimewaan yang dimiliki oleh alat-alat yang memudahkan penanganan
serbuk, pengisian, dan pengeluaran otomatis seperti Vac-U-Max, Gemco Valvess?
e. Apakah alat dapat memanaskan campuran serbuk jika diperlukan berfungsi sebagai
pengering dan sebagai granulator?apakah metode pemanasan menggunakan listrik atau
uap?
f. Dapatkah vakum dipasangkan pada alat itu?
g. Apakah alat itu mempunyai kapasitas membasahi campuran serbuk?
2. Alat granulasi
a. Bagaimana kapasitas kerja alat?
b. Bagaimana metode pencampuran?Sebagai contoh, apakah dengan metode planetary,
plow, atau chopper?
c. Apakah alat itu memadatkan serbuk selama granulasi?Apakah proses memerlukan alat
yang demikian?
d. Apakah alat hanya membasahi serbuk dengan menggunakan gaya geser minimal untuk
menyatukan zat penggranulasi dan lapisan serbuk atau apakah alat itu mempunyai gaya
geser yang tinggi untuk “menambahkan” larutan granulasi ke dalam campuran serbuk?
e. Apakah alat itu dapat mengeringkan granul setelah proses granulasi selesai?Bagaimana
efisiensi pengeringan dibandingkan teknik yang lebih konvensional (teknik penampan,
teknik lapisan mengalir (fluid bed)?
3. Alat tablet
a. Berapa banyak tablet yang dibuat untuk memenuhi perkiraan penjualan (sales forecast)?
b. Berapa jumlah stasiun kempa yang diperlukan untuk menghasilkan kuantitas tablet yang
dikehendaki?
c. Berapa kisaran gaya kempa alat?Beberapa produk, terutama tablet besar atau bongkah
(slug), memerlukan gaya kempa yang signifikan (lebih besar dari 5-25kg).
d. Berapa lama peralatan
e. Berapa lama waktu tak kerja
f. Apakah alat-alat itu
g. Apakah alat itu memerlukan
h. Apakah alat dapat melakukan
i. Apakah jenis kemampuan pengisian serbuk yang dimiliki alat?Dapatkah kemampuan ini
diubah atau diatur?Misalnya, bingkai pengisian terbuka (open feed frame), pemberian
gaya dibawah alat pengisi (force below feeder).
4. Penyalutan tablet
a. Berapakah kisaran kapasitas beban kerja panci?
b. Apakah panci salut mempunyai kapasitas penggerak yang berubah-ubah (variabel drive).
Ini kemungkinan diperlukan untuk memperoleh penyalutan tablet yang baik dalam panci
sehingga menghasilkan lapisan larutan salut yang seragam pada semua tablet.
c. Apakah sudut kemiringan (pitch) panci dapat diubah-ubah?
d. Bagaimana kondisi udara masuk (volume dan suhu) dan vakum yang diperlukan untuk
mengoperasikan panci salut secara optimum?Persyaratan untuk kebutuhan ini dapat
melebihi kapasitas yang tersedia dalam pabrik.
e. Bagaimana bentuk panci salut?Apakah oval, cendawan atau bulat?Karakteristik bentuk
panci akan mempengaruhi tingkat agitasi dan arah aliran tablet dalam panci. Susunan
atau bentuk pipa semprot harus didesain sedemikian rupa untuk memastikan cakupan
semprotan yang memadai pada lapisan tablet.
f. Apakah alat salut untuk penyalutan gula dapat digunakan juga untuk penyalutan
selaput?jika alat bisa digunakan untuk kedua proses ini, pengeluaran modal tentu saja
akan berkurang.
g. Apakah mungkin memodifikasi panci dengan memasang pelat penahan (buffle)?pelat
penahan pasti diperlukan untuk memastikan tablet teragitasi dengan baik di dalam panci.
Jika panci tidak dapat dipasangi pelat penahan, desain yang lain harus dipertimbangkan.
POKOK-POKOK PENTING VALIDASI PROSES
KONSEP DASAR PROSES VALIDASI
Menurut FDA (Food and Drug Administrasion) Amerika Serikat, jaminan muti diperoleh dari
perhatian (dan sistemik) yang teliti pada sejumlah factor penting, termasuk pemilihan komponen
dan bahan bermutu, desain produk dan proses yang memadai, serta pengendalian proses secara
statistic melalui pengujian selama proses dan pengujian produk jadi. Jadi ,system proses dan
pengendalian pada desain dan validasi diteliti agar derajat kepercayaan yang tinggi dapat ditetapkan
sehingga semua unit yang dibuat secara individual dari suatu bets atau bets berturut-turut
memenuhi spesifikasi yang dapat diterima.
Menurut praktik pembuatan yang baik dan mutakhir dari FDA (FDA’s Current Good
Manufacturing Prctices) bahwa prosedur pengendalian harus ditetapkan untuk memantau keluaran
dan untuk memvalidasi daya guna dari proses pembuatan yang mungkin bertanggung jawab
terhadap perubahan-perubahan (variabilitas) dalam karakteristik bahan dan produk (sediaan) obat
dalam proses.
Prosedur pengendalian harus mencakup, tetapi tidak terbatas oleh hal-hal berikut, apabila
sesuai
1. Keragaman bobot tablet atau kapsul
2. Waktu desintegrasi
3. Kecukupan pencampuran untuk memastikan keseragaman dan homogenitas
4. Laju dan waktu disolusi
5. Kejernihan, kesempurnaan atau pH larutan
Empat butir pertama di atas secara langsung dihubungkan pada pembuatan dan validasi bentuk
sediaan solid. Butir (i) dan (iii) biasanya dikaitkan dengn perubahan variabilitas dalam proses
pembuatan, sedangkan butir (ii) dan (iV)biasanya dipengaruhi oleh pemilihan seleksi bahan dalam
formulasi produk. Berkenaan dngan keseragaman kandungan dan pengendalian potensi unit (butir
iii), kecukupan pencampuran untuk menjamin keseragaman dan homogenitas dianggap merupakan
pertimbangan perhatian prioritas tinggi.
Prosedur pengendalian mutu konvensional untuk pengujian produk jadi meliputi tiga tahap
dasar.
1. Penetapan karakteristik spesifikasi dan karakteristik daya guna.
2. Pemilihan metodologi, peralatan dan instrumental yang sesuai, untuk memastikan agar
pengujian produk memenuhi spesifikasi.
3. Pengujian sediaan obat jadi meggunakan metode analisis dan pengujan yang divalidasi untuk
menjamin bahwa sediaan obat jadi memenuhi spesifikasi.
Dengan munculnya konsep validasi proses farmasetik, empat tahap tambahan berikut ini telah
dimasukan.
4. Kualifikasi dan validasi fasilitas pemrosesan dan peralatannya.
5. Kualitikasi dan validasi proses pembuatan melalui cara yang tepat.
6. Mengaudit, memantau, mengambil sampel atau menantang tahap penting dalam proses
untuk kesesuaian dengan spesifikasi.
7. Rekualifikasi dan revalidasi jika terdapat suatu perubahan yang signifikan dalam sediaan
atau proses pmbuatan.
PENDEKATAN TOTAL VALIDASI PROSES FARMASETIK
Dasar khusus untuk mensyaratkan suatu kumpulan pedoman validasi proses yang terpisah belum
tersedian karena dasar validasi proses telah diwujudkan didalam tujuan dan lingkup CGMP. Seluruh
sub bagian B sampai sub bagian M dokumen CGMP dapat dianggap sebgai suatu kumpulan prinsip
yang dapat diterapkan kepada proses pembuatan secara keseluruhan, yaitu bentuk sediaan solid
atau prduk (sediaan) obat lain sehingga dapat menjadi sasaran subbagian terhadap subbagian lain
pada penerapan prinsip kualifikasi, validasi, pengendalian dan juga rekualifikasi dan revalidasi.
Walaupun bukan suatu persyaratan khusus dari peraturan mutakhir, pendekatan validasi yang
komprehensif berkenaan dengan tiap subbagian dokumen CGMP telah diadopsi oleh banyak
perusahaan farmasi.
Suatu daftar pengecekan validasi dan dokumentasi pengendalian dan berkenaan dengan
CGMP disajikan dalam tabel. Selain subbagian M (sterilisasi), subbagian lain dari dalam CGMP dapat
diterapkan secara langsung pada pembuatan bentuk sediaan solid.
Tabel 1. Daftar Pengecekan Validasi dan dokumentasi Pengendalian
Subbagian Seksi dari CGMP Dokumentasi VAlidasi dan Pengendalian
A Pendahuluan Ketetapan fugsi-fungsi jaminan dan validasi
proses
B Organisasi dan personel Ketetapan dan fasilitas instalasi dan
kualifikasi
C Gedung dan fasilitas Instalasi pabrik, instalasi fasilitas,
kualifikasi
Pemeliharaan dan sanitasi
Pengendalian mikroba dan hama
D Peralatan Metode instalasi kualifikasi pembersihan
E Pengendalian bahan mentah, bahan /
produk selama proses
Komponen yang masuk
Pembuatan produk nonsteril
F Pengendalian produksi dan proses System pengendalian proses (instrumentasi
dan computer)
G Pengendalian pengemasan dan
pelabelan
Depirogenasi, kemasan steril, pengisian dan
penutupan
H Penyimpanan (penahanan) dan
distribusi
Fasilitas
I Pengendalian laboratorium Metode analitik
J Catatan dan laporan System computer
K Sediaan obat yang dikembalikan dan
diselamatkan
Pemrosesan ulang bets
L Mutu udara dan air System perlakuan air dan uap, penanganan
udara, panas, dan vakum
M Sterilisasi LPVS
Otoklaf dan proses
Parametric
Fasilitas aseptic
Peralatan
Filter sterilisasi
Tabel 2. Matriks Validasi Proses dan Daftar Pengecekan Kegiatan untuk Dipertimbangkan
Kualifikasi
Instalasi
Kalibrasi
Sertifikasi
Validasi
pembuktian
Pengendalian
Monitor
Sampel
Audit
Pengujian
Rekualifikasi
dan
Revalidasi
Personel
(tenaga kerja)
(system manusia)
Bagian
(komponen dalam
proses, produk
jadi)
Proses
(mesin, gedung,
fasilitas,
peralatan, system
pendukung)
Prosedur
(metode)
(pembuatan dan
pengendalian
dokumentasi,
catatan)
CGMP juga dapat dipandang terdiri dari empat unsure pokok, meliputi:
1. Personel
System manusia dan tenaga kerja yang diperlukan untuk melaksanakan berbagai tugas
dalam fungsi pembuatan dan pengendalian.
2. Bagian
Bahan mentah dan komponen yang digunakan berhubungan dengan pembuatan dan
pengemasan produk sediaan obat, dan juga bahan yang digunakan berkaitan dengan
pengendaliannya.
3. Proses
Gedung, fasilitas, peralatan, instrumentasi dan system pendukung (panas, udara, vakum, air,
penerangan) yang digukan berkaitan dengan proses pembuatan dan pengendaliannya.
4. Prosedur
Lembar kerja, dokumentasi, dan catatan yng berkaitan dengan pembuatan dan
pengendaliannya.
Jadi, empat usur CGMP yag tertera di atas dapat dikombinasikan dengan empat unsure
validasi proses farasetik (yaitu kualifikasi, validasi, pengendalian, dan revalidasi) ke bentuk suatu
matriks 4x4 berkenaan dengan semua kegiatan yang dapat dianggapberkaitan dengan pembuatan
dan pengendalian tiap sediaan obat. Contoh matriks validasi proses tersebut menyajikan suatu
daftar pengecekan kegiatan sederhana untuk dipertimbangkan berkaitan dengan prinsip umum
validasi proses.
PENGORGANISASIAN VALIDASI
Misi jaminan mutu dalam kebanyakan perusahaan farmasi dewasa ini telah tumbuh secara cepat
dengan munculnya validasi proses. Konsep validasi proses, yang berasal dari kata benda (validasi)
pada tahun 1970, telah berubah mejadi kata kerjatindakan (action verb) (memfalidasi) oleh fungsi
jaminan mutu dari banyak perusahaan farmasi. Jaminan mutu pada awalnya diorganisasikan sebagai
tanggapan yang logis pada kebutuhan untuk menjamin agar CGMP dipenuhi. Oleh karena itu, tidak
mengherankan bahwa validasi proses menjadi suatu cara untuk jaminan mutu terkini dalam
melaksanakan tanggung jawabnya pada CGMP.
Konsep pemisahan tanggung jawab validasi dapat digunakan untuk membangun suatu peta
waktu kemajuan validasi (tabel 3). Pea tersebut mampu memeriksa urutan logis kejadian utama atau
kejadian penting (keduanya pararel dan serangkaian) yang terjadi sepanjang waktu pengenalan
produk baru. Peta ini sama dengan peta Gantt yang disusun oleh Chapman.
Dalam tabel 4, fasilitas dan peralatan merupakan tanggung jawab fungsi pengembangan
produk dan prosesung jawab fungsi pengembangan produk dan proses. agian teknik dan
pembuatan, sedangkan proses dan produk merupakan tang Fungsi teknik dan pengembangannya
bersama dengan jaminan mutu digunakan untuk penyiapan protocol validasi selama tahap kualifikasi
pengembangan produk dan proses.
Tabel 3. Tanggung Jawab Khusus Masing-masing Struktur Organisasi di dalam Ruang Lingkup Validasi
Proses
Teknik
Pengembangan
Pembuatan
Jaminan mutu
Instalasi, mengualifikasi dan mengecek pabrik, fasilitas, peralatan, dan system
pendukung.
Desain, menoptimasi, dan mengkualifikasi proses pembuatan di dalam desain,
spesifikasi, dan/atau persyaratan. Dengan kata lain, penetapan informasi
kemampuan proses.
Mengoperasikan dan memelihara pabik, fasilitas, peralatan, system pendukung
dan prosess pembuatan khusus di dalam desainnya, menetapkan spesifikasi, dan/
atau persyaratan.
Menetapkan penetapan protocol validasi yang disetujui dan melaksanakan
validasi proses dengan pemantauan, pengambilan sampel, pengujian, menantang
dan/atau mengaudit proses pembuatan khusus, untuk kesesuaian dengan batas
desain, spesifikasi dan/atau persyaratan.
Suatu industri farmasi dalam pelasanakan validasi proses kadang-kadang mengangkat atau
menunjuk:
1. Konsultan
Individu atau kelompok orang yang digaji oleh perusahaan farmasi berbasis kontraktual
Tugas konsultan antara lain:
a. Mampu segera mengkaji ulang proses dan mengajukan protocol untuk validasi.
b. Menerapkan pengalaman mereka yang diperolehnya dari perusahaan lain dan bidang-
bidang prmasalahan yang tidak diantisipasi oleh industri itu sendiri.
2. Satuan tugas
Satuan tugas terdiri dari personel perusahaan farmasi itu sendiri, yang ditugasi dalam upaya
validasi. Individu ini ditunjuk / diambil dari berbagai divisi dan dalam perusahaan itu sendiri.
Apabila pekerjaan validasi dilakukan oleh kelompok personel, kelompok tersebut berlaku
sebagai komite yang terdiri dari anggota tiap produksi, teknik, jaminan mutu serta bagian
penelitian dan pengembangan.
Jadi, suatu pemikiran luas dapat dikumulkan berkenaan dengan persyaratan validasi dan
keberterimaan data yang diperoleh oleh ketua komite bertugas mendelegasikan pekerjaan
kepada anggota komite lainnya,
Keuntungan dengan adanya satuan tugas, antara lain:
a. Anggota satuan tugas membawa pengalaman dari suatu jajaran rentang bagia atau
departemen yang menetapkan topik yang berkaitan. Dengan cara ini, keperluan
mengkaji seorang profesional purnawaktu yang hanya untuk pekerjaan validasi dapat
dihindari. Jika pekerjaan mereka telah selesai, mereka dapat kembali ke pekerjaan
semula.
b. Anggota satuan tugas dapat diganti tergantung pada pekerjaan yang dilakukan. Hal ini
penting, jika misalnya produk parenteral dan bentuk sediaan solid diinvestigasi oleh
satuan tugas yang sama. Pada umumnya, persyaratan untuk validasi produk steril
secara signifikan berbeda dari persyarayan validasi untuk produk nonsteril.
3. Kelompok pengabdi (The Dedicated Group)
Kelompok ini terdiri dari serangkaian orang yang tugas pokokny adalah validai. Bagian atau
divisi validasimerupakan subkelompok di dalam departemen lain yang lebih besar, tetapi
biasanya subkelompok ini bersifat otonom. Keuntungan tipe organisasi ini adalah bahwa
personel dalam kelompok tersebut benar-benar mengabdi pada validasi dan bertanggung
jawab terhadap upaya validasi tersebut. Hal ini berpengaruh untuk menghasilkan cara yang
baik untuk mengkaji ulang system pembuatan dan pengembangan produk pada permulaan
upaya validasi. Perencanaan (penjadwalan) interaksi dengan produksi dan jaminan mutu
sangat penting dan menjadi bahan pertimbangan. Penggunaan kelompok pengabdi
inimemberi kesempatan untuk suatu kaji ulang situasi yang lebih baik dan mengeliminasi
system pelaporan ganda yang dapat menimbulkan kepentingan yang berlawanan.
VALIDASI PROSES-URUTAN PRIORITAS
Karena keterbatasan sumber, validasi seluruh jalur produk perusahaan secara serentaak tidak selalu
mungkin dilakukan. Dengan perkecualian yang jelas, produk perusahaan yang paling menguntungkan
harus diberikan prioritas yang lebih tinggi dan dianjurkan menyusun suatu daftar kategori produk
yang akan divalidasi.
Berikut ini rekomendasi urutan kepentingan atau prioritas yang berkenaan dengan validasi.
1. Produk steril dan prosesnya
a. Parenteral volume besar (PVB)
b. Parenteral volume kecil (PVK)
c. Produk untuk mata dan produk steril lainnya (termasuk solid)
2. Produk nonsteril dan prosesnya
a. Sediaan oral solid (tablet dan kapsul) berdosis rendah atau berpotensi tinggi
b. Zat aktif dengan masalah stabilitas
c. Tablet dan kapsul lain
d. Cairan oral dan topical
Dalam beberapa sediaan farmasi, pekerjaan validasi meliputi semua segi fasilitas
pembuatan. Hal ini tercakup dalam tabel 5
Tabel 5. Lingkup Pekerjaan Validasi
Pekerjaan validasi Diuji untuk
Personel
Gedung
Servis
Peralatan
Bahan mentah dan komponen
Prosedur
Kualifikasi, tanggung jawab
Desain, konstruksi
Air {kota (PAM), air,deionisasi, suling, air untuk injeksi,
penerangan, pemanasan/pendinginan pembersihan, pembuangan
sampah, sanitasi}.
Desain, ukuran, lokasi, bahan konstruksi, gambar pabrik,
penggantian suku cadang, pemelihaaan, parameter operasional,
pemberishan
Pengendalian, pengujian, penyimpan, audit penjual
Prosedur operasional baku, petunjuk pembuatan pengambilan
Kemasan/ pemberian label
Gudang/distribusi
Pengendalian laboratorium
Catatan dan laporan
sampel, perhitungan hasil, pembuatan waktu pemrosesan,
kontaminasi ukuran mikroba, pemrosesan ulang
Bahan, penerbitan/pemberian label, tanggal kadaluarsa
Prosedur umum
Pengujian, pelepasan, uji stabilitas, pengujian khusus, sampel
cadangan, dll
Pembersihan dan penggunaan peralatan, wadah komponen, tutup,
label, pengendalian produksi bets dan bets induk, kaji ulang
catatan produksi, laboratorium, catatan distribusi dari keluhan,
pengembalian produk.
PERCOBAAN (PILOT), PENINGKATAN SKALA (SCALE-UP), dan VALIDASI PROSES
Pelaksanaan ini biasanya dilakukan oleh fungsi pengembangan sebelum pembuatan betsproduksi
percobaan pertama. Aktivitas kegiatannya antara lain
1. Desain, seleksi, dan optimasi formulasi
2. Pembuatan bets percobaan laboratorium pertama
3. Pelaksanaan pengujian awal stabilitas yang dipercepat
4. Jika formulasi dianggap stabil, pembuata bets percobaan laboratorium tambahan dari
sediaan obat untuk penggunaan nonklinis dan/atau klinis yang diperluas\
Program percobaan didefinisikan sbagai pelaksanaan peningkatan skala yang dilakukan
selanjutnya pada produk dan prosesny, menunda pengembangan di laboratorium dan sebelum
penerimaannya olh unit pembuatan produksi penuh.
Agar program percobaan berhasil, unsure-unsur validasi proses, yaitu studi kualifikasi proses
dan produk, harus dicakup dan dislesaikan selama fase pengembangan atau fase pekerjaan
percobaan laboratorium.
Jadi, proses, peningkatan skala produkdan validasi prosesdarus diteruskan dalam tahap-thap
terbagi (graduated step) dengan unssur-unsur validasi proses (seprti kualifikasi) dimasukan pada tiap
tahapprogram percobaan, antara lain
1. Bets laboratorium
Tahap pertamadalam proses peningkatan skala adalah seleksi formula pendahuluan yang
sesuai untuk studi dan pengujian yang lebih kritis didasarkan pada criteria dsain,
persyaratan, dan/atau spesifikasi awal tertentu yang telah disetujui. Pekerjaan dilakukan
dalam laboratorium pengembangan. Formula yang diseleksi ditandai dengan bets
laboratorium (satu kali) biasanya 3-5 kg solid atau semisolid, 3-5 liter cairan atau 3000-5000
unit tablet atau kapsul.
2. Bets percobaan laboratorium
Setelah bets laboratorium (satu kali) diketahui stabil secara fisik dan secara kimia,
didasarkan pada pengujian dicepat, suhu ditinggikan (yaitu 1 bulanpada 45oC atau 3 bulan
pada 38oC atau 80 % lembap relative), tahap berikutnya dalam proses peningkatan skala
adalah pembuatan bets percobaan laboratorium (sepuluh kali). Bets percobaan laboratorium
(sepuluh kali) merupakan peningkatan skala penggandaan pertama (firs replicated) dari
formula yang telah ditetapkan. Ukuran beerts percobaan biasanya 30-50 kg, 30-50 liter atau
30.000-50.000 unit.
Peralatan percobaan biasanya dibuat dalam ukuran kecil pada suatu area laboratorium
pengembangan sesuai CGMP. Jumlah dan ukuran bets percobaan laboratorium yang
sebenarnya dapat beragam berhubungan dengan satu atau lebih factor berikut ini
a. Ketersediaan peralatan
b. Ketersediaan zat aktif obat
c. Biaya bahan mentah
d. Persyaratan inventaris untuk studi klinis dan nonklinis
Studi kualifikasi proses atau kemampuan proses biasanya dimulai dalam tahap kedua
program percobaan yang penting ini. Studi kualifikasi atau studi kemampuan tersebut terdiri
dari lingkup proses, karakteriasi proses, dan optimalisasi proses sebagai suatu prasyarat
untuk program validasi yang lebih formal dan kemudian menyusul dalam urutan percobaan.
3. Produksi percobaan
Fase produksi percobaan dapat dilakukan dengan baik sebagai suatu tanggung jawab
bersama antara laboratorium pengembangan dan rekan sejawat pembuatan yang sesuai
atau sebagi suatu pembuktian proses dari pabrik percobaan atau fungsi pengembangan
proses terpisah yang ditetapkan. Dua pilihan organisasi percobaan ditunjukkan terpisah
dalam gambar berikut:
(a)
(b)
Gambar: Pilihan percobaan utama. (a) Konsep teknik pada fungsipabrik percobaan terpisah dan (b) Plaksanaan percobaan
bersama (joint pilot operation).
Pembentukan pabrik percobaan terpisah atau unit pengembangan proses terpisah lebih
dipilih dalam tahun-tahun terakhir ini karena sangat cocok untuk melakukan kualifikasi proses
dan/atau tugas validsi dalam waktu yang tepat. Dipihak lain, pemeliharaan pelaksanaan percobaan
bersama mengadakan komunikasi langsung antara laboratorium pengembangan dan produksi
farmasetik.
Tujuan berts percobaan produksi adalah untuk meningkatkan skala produk dan proses
berdasarkan urutan besaran yang lain (seratus kali), sampai, misalnya dalam ukuran 300-500 kg,
300-500 liter, atau 30.000-500.000 unit berbentuk sediaan (tablet atau kapsul). Untuk kebanyak
produk sediaan obat, hal ini menunjukkan suatu bets produksi penuh dalam peralatan produksi
standar. Studi validasi tambahan akan diperlukan jika dibutuhkan produksi farmasetik yang mampu
meningkatkan produk dan proses sampai ukurah bets yang lebih besar atau produk memerlukan
keluaran produksi yang luas atau ukuran bets berubah secara signifkan (misalnya limaratus aau
seribu kali).
Peningkatan skala produksi besar biasanya dilakukan hanya setelah pengenalah produk.
Tambahan lagi, ukuran bets percobaan produksi (seratus kali) yang sebenarnya dapat berubah-ubah
Laboratorium
pengembangan
Pabrik
percobaan Produksi
Produksi
Permintaan bets
percobaan
Laporan
penyelesaian bets
percobaan
Laoratorium
pengembangan
dikarenakan ketersediaan peralatan dan bahan mentah. Akhirnya, penambahan bets percobaan
produksi yang diperlukan tergantung pada keberhasilan penyelesaian, bets percobaan pertama dan
program validasi prosesnya. Tiga bets percobaan produksi yang berhasilbiasanya dipersyaratkan
untuk tujuan validasi.
Sebagai rigkasan, staudi kemampuan proses dimulai ndalam laboratorium pengembangan
dan/atau selama pengembangan produk dan proses berlanjut dalam tahap-tahap yang benar-benar
ditetapkan sampai proses divalidasi dalam pabrik perbobaan dan/atau produksi farmasetik.
Suatu perkiraan jadwal waktu untuk pengembangan produk barudan program percobaan
peningkatan skalanya disarankan dalam tabel berikut
Tabel . Perkiraan Jadwal Waktu Untuk Pengembangan Produk Baru Dan Percobaan Peningkatan
Skala
Peristiwa Bulan kaalender
Seleksi dan pengembanga formula
Pengembangan metode analisis dan optimasi formula
Pemeriksaan stabilitas dalam kemasan standar 3 bulan (satu kali
ukuran)
Bets laboratorium percobaan (sepuluh kali ukuran)
Pembuatan dan pelepasan suplai klinis (sepuluh kali ukuran) dan
penetapan kualifikasi proses
Uji stabilitas tambahan dalam kemasan yang disetujui:
6-8 bulan periksa (satu kali ukuran)
3 bulan periksa (sepuluh kalai ukuran)
Protokol validasi dan permintaan bets percoban
Bets produksi percobaan (seratus kali ukuran)
Uji stabilitas pecobaan dalam kemasan yang disetujui
9-12 bulan periksa (satu kali ukuran)
6-8 bulan periksa (sepuluh kali ukuran)
3 bulan periksa (seratus kali ukuran)
Panduan (manual) teknis produk sementara yang disetujui dengan
perkiraan stabilitas 12 bulan (satu kali ukuran)
2-4
2-4
3-4
1-3
1-4
3-4
1-3
1-3
3-4
1-3
Total 18-36
DESAIN DAN PENGUJIAN KEMAMPUAN PROSES
Uji coba validasi proses tidak pernah didesain untu gagal. Akan tetapi, kegagaln validasi proses sering
disebabkan oleh gambaran yang tidak lengkap dari proses pembuatan yang dievaluasi. Pada
pemeriksaan masalah yang lebih teliti, kegagalan sering muncul secara langsung berkaitan dengan
pengertian yang tidak lengkappada kemampuan proses uji coba kulaifikasi proses tidak secara tepat
didefinisikn untuk pekerjaan yang dilakukan.
Kemampuan proses didefinisikan sebagai studi yang dilakukan untuk menetapkan parameter
proses yang kritis atau perubahan-perubahan (variabel) pelaksanaan yang mempengaruhi keluaran
proses dan ruang lingkup data numrik untuk tiap parameter proses yang kritis yang mengakibatkan
keluaran proses yang dapat diterima.
Jadi, tujuan desain dan pengujian kemampua proses adalah sebagai berikut:
1. Untuk menetapkan jumlah dan kepentingan relatif parameter kritis dalam suatu proses yag
mempengaruhi mutu keluaran proses.
2. Untuk menunjukan bahwa data numerik yang dhasilkan untuk tiap parameter kritis berada
didalam paling sedikit pada batas kendali mutu secara statistik (±3 simpangan baku dan tidak
ad penyimpangan atau penyebab variasi yang dapat diusut (assignable cause)dalam data
proses)
Jika kemampuan suatu proses digambaran dengan benar/tepa, proses harus secara
konsisten di dalam batas yang ditetapkan dari parameter proses kritis dan karakteristik produk.
Dipihak lain, kualifikasi proses menunjukan studi atau uji coba yang sebenarnya dilakukan
untuk menunjukkan bahwa semua system, subsistem atau operasi unit proses pembuatan berlaku
seperti myang dimaksudkan. Lagipula, semua parameter proses kritis yang beroperasi berada di
dalam batas kendali yang ditetapkan dan studi dan uji coba tersebut, yang membentuk dasar desain
dan pengujian kemampuan proses, dapat dibuktikan dan dapat dipertanggung jawabkan
kebenarannya melalui dokumentasi yang benar. Kualifikasi proses sering dihubungkan dengan
kualifikasi operasional atau kualifikasi kinerja.
Proses pembuatan secara singkat didefinisikan sebagai jalan dan cara yang digunakan untuk
mengubah bahan mentah menjadi produk jadi. Jalan dan pembuatan meliputi personel, peralatan,
fasilitas, dan system pendukung yang diperlukan agar mengoperasikan proses dalam suatu cara yang
direncanakan dan dikelola secara efektif. Oleh karena itu, semua personel, peralatan dan fasilitas
dan system pndukung diperlukan untuk melaksanakan uji coba kualifikasi proses oleh mereka sendiri
yang sebelumnya telah memenuhi syarat dan divalidasi.
Tahapan dan uruutan peristiwa yang diperlukan untuk melaksanakan desain dan pengujian
kemampuan proses ditunjukkan dalam tabel 16.7. penggunaan pross dasar untuk pembuatan bentuk
sediaan tablet sederhana akan menyoroti beberapa unsur penting dari kemampuan proses dan
urutan kualifikasi, antara lain:
1. Informasi dasar diperoleh dari ukuran bets laboratorium (satu kali)
a. Formula kuantitatif diskalakan sampai bets ukuran sepuluh kali dan alas an untuk
mengadakan seleksi bhan yang inert.
b. Spesifikasi kritis, metode uji dan kriteria pemerimaan untuk tiap bahan mentah yang
digunakan dalam formula yang ditetapkan.
c. Daftar spesifikasi, metode uji dan criteria penerimaan yang diusulkan untuk bentuk
sediaan jadi dibuat.
d. Laporan stablitas sementara tentang bets laboratorium ukuran (satu kali) dibuat.
e. Instruksi operasional rinci untuk pembuatan bers ukuran (sepuluh kali) dibuat.
2. Pembuatan diagram alur proses sederhana harus ada. Diagram alur yang baik
menunjukkan semua unit (unit operation) dalam suatu urutan yang logis, bagian utama
alat yang digunakan, dan tahap-tahap pelaksanaan ketika berbagai bahan ditambahkan.
Diagram alur yang ditunjukka dalam gambar 16.2, memberikan garis besar urutan unit
operasi yang digunakan untuk membuat suatu bentuk sediaan tablet khas dengan
metode granulasi basah.
3. Pada alur (gambar 16.2) digunakan sebagai petunjuk suatu daftar proses atau variabel
berkendali, kemudian disusun untuk tiap operasi unit aau langkah dalam proses. Suatu
parameter uji atau respons diukur secara objektif, kemudian ditentukan pada tiap
variabel proses. Parameter kendali (yakni variabel proses ditambah parameter uji) untuk
membuat tablet kempa dengan metode granulasi basah ditunjukkan dalam tabel 16.8.
menurut data yang ditunjukkan dalam tabel 16.8, ada enam unit operasi atau tahap-
tahap pemrosesan. Variabel proses 2-5 untuk tiap unit operasi memiliki satu parameter
uji utama untuk tiap pemrosesan, terkecuali pengempaan tablet (analisis tablet jadi). Hal
yang harus diperhatikan dalam unit operasi pertama adalah penimbangan zat aktif dan
bahan inert yang tidak tertera dalam tabel 16.8. Pelaksanaan penimbangan adalah
pertimbangan umum dalam semua proses pembuatan. Timbangan dan alat ukur harus
memenuhi syarat, dikalibrasi terpisah secara rutin seperti dipersyaratkan pedoman
CGMP.
Tabel 16.7. Protokol untuk Desain dan pengujian Kemampuan Proses
Protokol Keterangan
Tujuan program percobaan Desain dan pengujian kemampuan proses
Tipe proses Bets, selang-seling, kontinu
Proses khas Kimia, farmasetik, pengisian, pengemasan
Definisi proses Diagram aliran, peralatan atau bahan selama proses, produk
jadi
Definisi keluaran proses Parameter, potensi, hasil, fisik
Definisi metode pengujian Metode, peralatan, ketelusuran kalibrasi, presisi akurasi
Analisis proses Definisi variabel proses, matriks yang berpengaruh, analisis
factorial fraksional
Kaji ulang dan analisis data Plot data (plot X-Y, histogram, peta kendali), urutan waktu,
sumber variasi
Uji coba bets percobaan Penetapan pelaksanaan yang stabil/ diperpanjang, penetapan
sampel dan pengujian, penghilangan sumber variasi
Replikasi bets percobaan Pergeseran kerja (shift) dan hari yang berbda, bahan yang
berbeda, fasilitas dan peralatan yang berbeda
Kebutuhan untuk redefinisi
kemampuan proses
Analisis data, modifikasi matriks yang berpengaruh reklasifikasi
variabel
Kemampuan proses dari proses
yang dievaluasi
Stabilitas keluaran proses, kesesuaiaan terhadap spesifikasi
yang ditetapkan, batas ekonomi dan proses
Laporan akhir dan rekomendasi Prosedur operasional baku yang direkomendasikan, batas pada
penyesuaian proses, spesifikasi yang direkomendasikan
Tabel 16.8. Parameter Pengendali untuk Pembuatan Bentuk Sediaan Tablet Metode Granulasi Basah
Unit operasi Variabel proses Parameter uji
Serbuk prabaur
(pencampuran)
Waktu pencampuran
Kecepatan pencampuran
Ukuran beban
Analisis untuk keseragaman
campuran
Pembaur granulat Waktu granulasi
Kecepatan granulasi
Ukuran beban
Kecepatan penambahan cairan
Jumlah cairan
Titik akhir “watt meter”
Granulasi kering Lama pengeringan
Suhu masuk (inlet temperature)
Kandungan lembab
Ukuran beban
Penghalusan granulasi Kecepatan pemberian masukan
(kecepatan pemasukan granul
kasar)
Kecepatan menggiling
Ukuran kaca pengayak
Distribusi ukuran granul
Pencampuran (blend mix) Lama pembauran
Kecepatan blender (mesi baur)
Ukuran beban
Analisis keseragaman bauran
(blend)
Pengempaan tablet Gaya kompresi
Kecepatan tekanan
Waktu disolusi
Keseragaman dosis
Keseragaman bobot
Waktu disolusi
Waktu hancur
Kekerasan
Gambar 16.2. Diagram alur proses untuk pembuatn bentuk sediaan tablet dengan metode granulasi
basah
Hasil parameter yang dicatat harus dibandingkan dengan angka/bilangan (figures) yang telah
dinyatakan dalam protokol pengujian dan informasi yang tersedia dari pekerjaan peningkatan skala.
Selanjutnya, penerimaan (acceptability) hasil harus ditetapkan. Dengan kata lain, hasil dibandingkan
dengan ukuran yang telah dinyatakan sebelum pengujian dimulai. Jika perlu, peralatan, metode
Bauran granulasi dengan mixer-
granulator Rm6
Penghalusan granul dengan
kominutor Rm8
Timbangan zat aktif + pengisi
dalam drum Rm3
Tambahkan cairan
dalam tangki Sm
Tambahkan lubrikan di
dalam drum
Pengeringan Rm8 dengan
pengering lapis mengalir Rm8
Tablet kempa dengan mesin
rotary Rm4
,,,,,,,,,,nnnn
Pencampurbauran dengan
blender – V Rm5
Serbuk prabaur (preblend) dalam
mesin pencampur vertical Rm10
pernbuatan dan tek-nik pengukuran dapat diubah untuk mengikuti tujuan yang dimaksud, dan latar
belakang alasan perubahan harus didokumentasikan.
DOKUMENTASI
Dokumentasi yang diperlukan selama pengorganisasian validasi merupakan bagianpokok pekerjaan.
Berbagai tipe dokumentasi diperlukan, contohnya:
1. Laporan ke pabrik percobaan (pilot plant) (RPP) mencakup pengalaman riset dan
pengembangan dari departemen formulasi
2. Laporan teknis umum (GTR) meliputi pengalaman pabrik percobaan selama peningkatan skala.
3. Laporan untuk spesifikasi produk (RPS).
4. Petunjuk pernbuatan yang digunakan oleh departemen produksi.
5. Laporan teknis umum (GTR) memerinci pekerjaan validasi selama peningkatan skala.
6. Laporan teknis umum (GTR) meliputi produksi bets awal dan pekerjaan validasi yang dilakukan
pada skala penuh
7. Prosedur operasional baku (SOP).
8. Revisi laporan untuk spesifikasi (RPS) produk, jika perlu.
VALIDASI PROSES
Ada tiga kemungkinan melakukan tiga tipe program validasi yang berbeda. Ketiga tipe tersebut
didefinisikan secara singkat di bawah ini:
1. Validasi Proses Prospektif
Validasi ini dilakukan jika suatu rencana eksperimental meminta protokol validasi
dilaksanakan (mengikuti penyelesaian uji coba kualifikasi) sebelum proses dibawa ke
penggunaan komersial. Kebanyakan upaya validasi memerlukan beberapa tingkat
eksperimentasi prospektif untuk menghasilkan data pendukung validasi.
2. Validasi Proses Konkuren
Validasi ini menetapkan bukti terdokumentasi bahwa proses berada dalam suatu keadaan
terkendaliselama penerapan proses sebenarnya. Hal ini biasanya dilakukanolehpelaksanaan
pengujianselamaprosesdan/ataupemantauan pelaksanaan kritis selama pembuatan tiap
bets produksi.
3. Validasi Proses Retrospektif
Data riwayat yang digunakan diambil dari Catalan bets produksi yang telah selesai untuk
mengadakan bukti terdokumentasi. Hal ini menunjukkan bahwa proses telah berada dalam
suatu keadaan terkendali sebelum permintaan untuk bukti tersebut.
STRATEGI UNTUK VALIDASI PROSES
Strategi yang dipilih untuk Validasi proses harus sederhana dan jelas. Berikut inilima strategi yang
diajukan pada validasi-proses untuk dipertimbangkan
1. Penggunaan bahan mentah dari lot berbeda harus dicakup, yaitu zat aktif obat dan eksipien.
2. Bets-bets harus dibuat dalam urutan dan pada hari yang berbeda dan peng-gantian pekerja
(kondisi terakhir jika mungkin).
3. Best-bets harus dibuat dalam peralatan dan fasilitas yang diperuntukkan bagi produksi
komersial akhir.
4. Variabel proses kritis harus berada dalam lingkup operasionalnya dan tidak boleh melewati
batas kendali atas dan bawah selama pelaksanaan proses. Res-pons keluaran harus benar-
benar berada dalam spesifikasi produk jadi.
5. Kegagalan dalam memenuhi persyaratan protokol validasi berkenaan dengan pengendalian
proses. Masukan dan keluaran harus mengalami rekualifikasi proses dan revalidasi
berikutnya mengikuti suatu analisis yang teliti dari data proses dan diskusi formal oleh tim
validasi.
Validasi Proses Prospektif
Validasi proses tipe khusus ini biasanya dilakukan dalam hubungari dengan penge-nalan produk obat
baru dan proses pembuatannya. Program validasi proses yang diformalkan tidak boleh dilakukan,
kecuali sampai operasional dan prosedur berikutnya 'telah diselesaikan dengan memuaskan. Validasi
ini meliputi:
1. Fasilitas dan peralatan memenuhi persyaran CGMP (penyelesaian dari kualifikasi instalasi)
ketika validasi proses dilakukan.
2. Personel operator dan penyelia, yang akan melaksanakan bets validasi, mema-hami tentang
proses dan persyaratannya.
3. Desain, seleksi, dan optimalisasi formula telah dilengkapi/diselesaikan.
4. Uji coba kualifikasi yang menggunakan bets percobaan laboratorium (sepuluh kali ukuran)
telah diselesaikan, dan tahap-tahap pemrosesan kritis dan varia-bel proses telah
diidentifikasi dan batas kendali operasional sementara untuk tiap parameter uji yang kritis
telah diadakan.
5. Informasi teknik yang memerinci tentang produk dan proses pembuatan telah diadakan,
termasuk bukti terdokumentasi statilitas produk.
6. Akhimya, paling sedikit satu uji coba kualifikasi dari bets produksi percobaan (seratus kali
ukuran) pada peningkatan skala telah dibuat dan menunjukkan bahwa tidak ada
penyimpangan signifikan pada daya guna proses yang di-harapkan.
Tahap-tahap dan urutan peristiwa yang diperlukan dalam melakukan tugas validasi proses,
tertera sebagai garis besar dalam Tabel 16.9.
Tabel 16.9. Garis Besar Program Validasi Proses.
Garis besar Keterangan
Tujuan program Suatu bukti atau peragaan memperlihatkan bahwa proses bekerja
Tipe validasi Prospektif, konkuren, retrospektif
Proses khas Kimia, farmasetik, fabrikasi, pengemasan, sterilisasi
Definisi proses Diagram alur, peralatan/bahan dalam proses, produk jadi
Definisi keluaran proses Parameter, potensi, hasil, fisik
Definisi metode uji Metode, peralatan, kalibrasi, ketertelusuran presisi, dan akurasi
Analisis proses Modul dan variabel kritis ditetapkan oleh program desain dan pengujian,
kemampuan proses
Batas kendali dari
variabel kritis
Ditetapkan oleh kemampuan proses desain dan program pengujian
Pembuatan protokol
validasi
Fasilitas, peralatan, proses, uji coba validasi dari sejumlah produk dan tipe
frekuensi pengambilan sampel, tipe pengujian pengambilan sampel, tipe
pengujian ukuran yang dilakukan, metode,'definisi kriteria validasi yang
berhasil.
Pengorganisasian untuk
uji coba validasi
Tanggung jawab, otoricas
Merencanakan uji coba
validasi
jadwal waktu dan peta PERT, ketersediaan, tambahan bahan, dan
pembuangan
Uji coba validasi Penyeliaan/administrasi, dokumentasi proses
Temuan validasi Ringkasan data, analisis data, kesimpulan
Laporan akhir dan
rekomendasi
Proses yang divalidasi, uji coba lanjutan memerlukan lebih banyak desain
dan pengujian kemampuan proses
Tujuh prosedur yang pertama serupa dengan yang dikembangkan untuk desain dan
pengujian kemampuan proses yang telah ditujukkan dalam Tabel 16.7 sebeluntnya. Tujuan validasi
prospektif adalah untuk membuktikan atau memperlihatkan bahwa proses akan bekerja sesuai
dengan protokol validasi yang disiapkan untuk uji coba produksi percobaan (seratus kali ukuran).
Dalam praktik, biasanya dua atau tiga bets percobaan produksi (seratus kali ukuran) dibuat
untuk tujuan validasi. Bets pertama yang dicakup dalan urutan muhgkin telah dapat disimpulkan
secara berhasil dalam uji coba kualifikasi pertama pada seratus kali ukuran, yang disiapkan di bawah
petunjuk fungsi organisasi yang secara langsung bertanggung jawab untuk aktivitas percobaan
peningkatan skala. Selanjutnya, pembuatan bets replikat dapat dilakukan oleh fungsi produksi
farmasetik.
Validasi Konkuren
Pemantauan selama proses tahap pemrosesan kritis dan pengujian produk jadi yang diproduksi
mutakhir dapat memberikan bukti terdokumentasi untuk menunjukkan bahwa proses pembuatan
berada dalam keadaan terkendali. Dokumentasi validasi ini dapat disiapkan dari data parameter
pengujian dan sumber-sumber data dalam Tabel 16.10.
Tabel 16.10. Parameter Pengujian dart Sumber Data.
Parameter uji Sumber data
Potensi unit rata-rata Pengujan produk jadi
Keseragaman kandungan Pengujian produk jadi
Waktu disolusi Pengujian produk jadi
Keseragaman campuran serbuk Pengujian selama proses
Kandungan lembap Pengujian selama proses
Distribusi partikel atau distribusi ukuran partikel Pengujian selama proses
Keragaman bobot unit Pengujian selama proses
Kekerasan tablet Pengujian selama proses
Waktu hancur (disintegrasi) Pengujian selama proses
Tidak semua pengujian selama proses yang disebut satu per satu di atas di-persyaratkan
untuk menunjukkan bahwa proses berada dalam keadaan terkendali. Pemilihan pengujian harus
dibuat berdasarkan pada variabel pemrosesan kritis untuk dievaluasi.
Contoh berikut ini diambil dari suatu penelitian dalam pencampurbauran solid dan
digunakan untuk menggambarkan suatu metode dalam memperoleh data validasi konkuren.
Investigator dari regulator (misalriya di Indonesia Badan POM) selama inspeksi pabrik farmasi akan
sering meminta untuk melihat informasi validasi berkenaan dengan operasional pencampurbanaran
solid dan operasional pen-campuran yang berhubungan dengan pembuatan bentuk sediaan
solid.Suatu protokol validasi sederhana yang didesain di sini guna menyuplai dokumentasi validasi
untuk campuran 40% serbuk penisilin G dan pengencer (pengisi) 60% laktosa dalam I suatu alat
pencampurbaur produksi bentuk V 50 ft3. Protokol validasi untuk pencam-fe purbauran solid
diberikan dalam Tabel 16.11. Jika pencampurbauran penisilin G dan J laktosa ditetapkan sebagai
suatu tahap pemrosesan kritis dalam pembuatan kapsul f keras penisilin, protokpl yang disajikan
dalam Tabel 16.11 dapat digunakan untuk memantau keseragaman pembauran berdasarkan salah
satu secara tetap atau berselang-seling. Dalam salah satu kasus metode pengujian selama proses
yarig dibuat dari protokol tersebut dapat dianggap menjadi suatu contoh validasi konkuren.
Tabel 16.11. Protokol untuk Validasi Konkuren dari Suatu Pelaksanaan Pencampuran dalam Suatu
Blender Bentuk V 50 ft.
Tindakan
•Bagian Rasio zat aktif/pengencer 40% aktif (dianalisis berdasarkan potensi
100% pada label
• Proses
Sifatserbuk
Pilihan
prapencampurbauran
Tipe blender
Ukuran blender
Ukuran beban
Kecepatan
pencampurbauran
Pola pemuatan (loading
pattern)
Penguat (intensifier)
Waktu campurbaur
(blend time)
Evaluasi lot zat aktif dan zat pengencer yang
berbeda
Tidak diperlukan untuk zat aktif
Bentuk V
50 ft'setara dengan 1400 liter kapasitas kerja
Kapasitas 65% setara dengan 450 kg
campuran serbuk (bobot jenis ruah sama
dengan 0,6 g/cm3)
8 rpm
Dilapis (melalui lubang keluar yang dibalik)
Agitasi tambahan tidak diperlukan
Uji coba kualifikasi ditunjukkan bahwa
campuran terkait dari serbuk-serbuk dicapai
15 menit
Prosdur
Metode analisis
Bobot sampel untuk
dianalisis
Jumlah sampel untuk
analisis
Pengambilan sampel
Cara pengambilan sampel
KCKT untuk kandungan penisilin
350 mg, sama untuk kapsul jadi
30
Setelah serbuk dituang ke dalam drum 5 x 90
Kg
6 sampel diambil dari tiap drum untuk analisis
(bagian atas, tengah, dan dasar)
Kriteria
penerimaan
bets
Persyaratan dipenuhi jika potensi dan semua 30 sampel berada dalam batas 75,0%
sampai 1 25% dari potensi yang tertera pada label dan analisis (assay) tidak kurang dari
27 sampel berada dalam batas 85,0% sampai 1 15,0% dari potensi yang tertera pada
label.
Validasi Retrospektif
Validasi retrospektif dipilih untuk produk yang telah mapan, yang proses pembuat-annya dianggap
stabil (misalnya, pelaksanaan keadaan terkendali sudah merupakan riwayat yang lama) dan jika
pertimbangan didasarkan pada ekonomi dan keterbatasan sumber saja, kualifikasi prospektif dan
eksperimentasi validasi tidak dapat dibenar-kan. Sebelpm melakukan validasi retrospektif ketika nilai
dalam proses dan/atau data pengujian dari bets produksi historis menjadi target analisis statistik,
penggu-naan peralatan, fasilitas, dan subsistem yang berkaitan dengan proses pembuatan harus
memenuhi persyaratan dan divalidasi untuk memenuhi persyaratan CGMP.
Konsep penggunaan produk jadi yang terakumulasi (accumulated), dan juga data pengujian
numerik angka dalam proses dan catatan bets untuk menyajikan bukti terdokumentasi produk
dan/atau validasi proses pada awalnya diajukan oleh Meyers dan Simms dari Eli Lilly and Company
pada tahun 1980. Konsep tersebut juga telah diakui dalam "PDA'S Guideline On General Principle of
Process Validation".
Dengan menggunakan data berdasarkan sis tern komputer atau metode manual, validasi
retrospektif dapat dilakukan dengan cara berikut:
1. Pengumpulan nilai numerik dari catatan bets yang sudah lengkap (selesai) danmencakup
nilai analisis hasil pengujian produk jadi, dan data dalam proses.
2. Data ini diorganisasi dalam urutan kronologis, sesuai dengan data pembuatan bets
menggunakan suatu format lembaran-sebar.
3. Data dikumpulkan dari paling sedikit 20-30 bets yang dibuat terakhir untuk analisis. Jika
jumlah bets yang dibuat kurang dari 20, semua bets yang dibuat dalam analisis dapat
tercakup.
4. Pemotongandatadenganmengeliminasihasilpengujian dari tahap pemrosesan yang honkritis
dan penghilangan semua informasi numerik yang tidak beralasan
5. Pemeriksaan data yang dihasilkan dari analisis dan evaluasi statistik.
6. Penarikan kesimpulan tentang keadaan kendali dari proses pembuatan didasarkan pada
analisis data validasi retrospektif.
Penerbitan laporan umum (bukti terdokumentasi).
Data keluaran berikut (respons yang diukur) dari proses pembuatan biasanya diseleksi unfuk analisis
statistik.
1. Hasil analisis individual dari pengujian keseragaman kandungan
2. Nilai kekerasan tiap tablet
3. Waktu disolusi pada
Metode statistik yang dapat digunakan untuk menganalisis data keluaran numerik dari
proses pembuatan didaftarkan sebagai berikut:
1. Statistik dasar (pukul rata, simpangah baku dan batas toleransi) (basic statistic) (mean, standar
deviation and tolerance limit) .
2. Analisis varian (ANOVA) (analysis of variance)
3. Analisis regresi (regression analysis)
4. Analisis jumlah kumulatif (Gusum) (Cumulative Sum Analysis)
5. Analisis perbedaan kumulatif (Cumulative difference analysis)
6. Peta kendali (rata-rata dan lingkup = averages and range)
Peta kendali, dengan perkecualian analisis statistik dasar, merupakan teknik statistik yang
paling berguna untuk analisis data retrospektif dan data proses konkuren.
TEKNIK OPTIMISASI
Teknik optimisasi digunakan untuk menemukan formula kuantitatif yang paling mungkin baik untuk
suatu produk atau kondisi serangkaian eksperimental yang mungkin paling baik (nilai .masukan)
yang diperlukan untuk melaksanakan proses. Teknik optimisasi dapat dilakukan dalam laboratorium
untuk mengembangkan formula yang paling stabil, kepekaan paling kecil, atau dalam tahap
kualifikasi dan validasi peningkatan skala untuk mengembangkan variabel proses yang paling stabil
dan paling sedikit, di dalam lingkup pelaksanaan yang terbukti dapat diterima.
Teknik optimisasi dapat digolongkan sebagai Metode Statistik Parametrik dan Metode Penyelusuran
(penelitian) Nonparametrik. Dalam bab ini hanya diuraikan Metode Statistik Parametrik.
Metode Statistik Parametrik
Metode Statistik Parametrik, yang biasanya digunakan untuk mengoptimisasi, adalah desain faktorial
penuh, desain setengah faktorial, desain sederhana, dan analisis "Lagrangian multiple-regression
analysis". Metode Parametrik paling cocok untuk mengoptimisasi formula dalam tahap awal
pengembangan produk. Penerapan analisis hambatan (constraint analysis) yang telah diuraikan
terdahulu digunakan untuk me-nyederhanakan protokol pengujian dan analisis hasil eksperimental.
Tahap-tahap yang dicakup dalam prosedur optimisasi parametrik untuk sistem farmasetik telah
secara lengkap diuraikan oleh Schwartz. Teknik optimisasi terdiri dari operasional (pelaksanaan)
dasar berikut ini:
1. Seleksi desain eksperimental yang sesuai.
2. Seleksi variabel (tidak tergantung pada Xfdan tergantung pada YJ untuk diuji.
3. Serangkaian performa eksperimen yang didesain secara Statistik (yakni faktorial 23 atau 32).
4. Pengukuran respons (variabel tidak bebas/dependent variables).
5. Pengembangan prediktor, persamaan polinomial didasarkan pada analisis Statistik dan analisis
regresi dari data eksperimental yang dihasilkan.
6. Pengembangan dari suatu rangkaian persyaratan yang dioptimisasi untuk formula yang
didasarkan pada analisis matematik dan analisis grafik dari data yang dihasikan.
Menurut Bolton, Metode Statistik Parametrik adalah satu metode yang paling berguna untuk
menetapkan bagian yang optimal dari karakteristik formulasi yang didasarkan pada penerapan
desain matrik sederhana (simplex matrix design). Misalnya, formulas! dapat dikonstruksi dengan
menggunakan analisis hambatan (constraint analysis) sehingga jumlah total eksipien (XJ yang
ditambahkan pada campuran serbuk tidak boleh lebih dari 75 mg dari bobot tablet total 300 mg.
Garis besar singkat mengenai teknik sederhana, yang digunakan berkaitan dengan contoh ini
ditunjukkan pada Tabel 16.12.
Tabel 16.12: : Hasil Desain Sederhana Tiga Komponen untuk Tablet.
Pelaksanaan
nomor
Komponen Eksipien Proporsi yang Diubah Kekerasan tablet
rata-rata (SCU) X1 X2 X3 X1 X2 X3
1 55 10 10 1 0 0 6,1
2 10 55 10 0 1 0 7,5
3 10 10 10 0 0 1 5,3
4 32,5 32,5 10 0,5 0,5 0 6,6
5 32,5 10 32,5 0,5 0 0,5 6,4
6 10 32,5 32,5 0 0,5 0,5 6,9
7 25 25 25 0,33 0,33 0,25 7,3
8 32,5 21,25 21,5 0,5 0,25 0,25 7,2
Dalam perubahan yang ditunjukkan dalam Tabel 16.12, konsentrasi eksipien tertinggi 55 mg, dan
ditetapkan suatu nilai konsentrasi eksipien terendah 10 mg, menyamai nol ditetapkan sebagai satu
nilai noL Koefisien untuk X,, X2, dan X, dalam persamaan polinomial berikut adalah nilai kekerasan
dari nilai pelaksanaan 1,2, dan 3. Persamaan yang sederhana untuk menghitung koefisien untuk
istilah berikut: X,Xj, X,X1 XjXj, dan X,XjXj terdapat dalam buku acuan dari Bolton (Pharmaceutical
Statistics, Practical and Clinical Application, 2nd Edition. Marcel Dekker, 1990).
Dengan:
Y = 6,1 X1 + 7,5 X2+ 5,3 X3- 0,8 X1X2+ 2,8 X1 X3+2,0X2 X3+ 15 X1 X2 X3
Contoh pelaksanaan nomor 8
Y = 6,1 (0,5) + 7,5 (0,25) + 5,3 (0,25) - 0,8 (0,125) + 2,8 (0,125) + 2 (0,0625) +15 (0,03125) Y = 3,05
+1,875 + 1,325 - 0,1 + 0,35 + 0,125 + 0,47 = 7,1
Kekerasan tablet terbaik (nilai 7,4 SCU) mengandung semua ketiga eksipien diperoleh pada:
X1 = 0,25, X2 = 0,5 dan X3 = 0,25
Dengan
X1 = 18,75 mg, X2= 37,5 mg dan X3 = 78,75 mg
KESIMPULAN
Validasi proses merupakan suatu konsep teknik penting yang lebih mendasar. Tahap akhir yang lebih
luas disebut "pengendalian mutu proses" atau pengendalian mutu secara Statistik. Validasi proses
farmasetik untuk produk obat steril atau nonsteril (cairan, semisolid, atau solid) tidak pernah
berhasil secara keseluruhan kecuali se-belum tahap-tahap dalam pengembangan produk dan proses
juga telah berhasil. Sehubungan ini, teknik dan juga prinsip dan 'praktis secara Statistik digunakan
dengan jefektif supaya merhperoleh .hasil yang diinginkan.
Keberhasilan pada tahap. dasar atau kunci atau tahap suatu program pengembangan produk
dan proses disajikan dalam Tabel 16.13 di bawah ini. Sesuai dengan tahap-tahap kunci atau tahap-
tahap dalam pengembangan produk atau proses, yang ditunjukkan dalam Tabel 16.13 di bawah ini,
validasi proses farmasetik hanya dilaku-kan pada akhir urutan ini sebagai bukti dan prosedur
terdokumentasi sederhana untuk menunjukkan proses pembuatan beberapa obat, yaitu proses
secara konsisten memproduksi suatu produk yang mempunyai karakteristik yang berada dalam
batas yang telah ditetapkan dan dapat diterima.
Karena validasi proses merupakan persyaratan peraturan CGMP untuk produk jadi dan alat
medis, kesesuaian dengan CGMP juga dapat digunakan untuk menetapkan kesesuaian dengan
persyaratan validasi proses.
Jika suatu pabrik dipastikan bahwa produk dan prosesnya berada di bawah pengendalian
secara Statistik dan memenuhi peraturan CGMP, hal tersebut merupakan suatu persoalan yang
relatif sederhana untuk menetapkan bukti terdokumentasidari validasi proses melalui peitggunaan
salah satu percobaan prospektif, konkuren atau retrospektif dan/atau iafoannasi mutu dan data
produksi. Pilihan prosedur dan metode yang digunakan untuft menetapkan dokumentasi validasi
diserahkan pada pabrik.
Dasar-dasar validasi proses ditulis secara sederhana untuk membantu pem-buatan bentuk
sediaan solid fannasetik berkenaan dengan seleksi prosedur dan pen-dekatan yang dapat digunakam
agar mencapai suatu "outcome" yang berhasil sehu-bungan dengan daya guna dan validasi proses
produk.
Tabel 16,13. Tahap Kunci datem Pengembangan Produk dan Proses.
Tahap pengembangan Fase peningkatan skala percobaan (pilot scale-
phase)
Desain produk
Karakteristik produk
Seleksi produk
Desain produk
Satu kali ukuran
Optimasi produk
Araktrisasi proses
Optimasi proses
Sepuluh kali ukuran
Kualifikasi proses
Validasi proses
Sertifikasi produk
Seratus kali ukuran
JAMINAN MUTU SEDIAAN TABLET
PENDAHULUAN
Pengendalian mutu total merupakan upaya yang terorganisasi dan menyeluruh dari suatu
perusahaan untuk menjamin mutu yang ditetapkan dalam tiap lot sediaan obat yang dibuat.
Mutu merupakan ketentuan konsumen, bukan ketentuan produsen atau pemasok. Mutu harus
didasarkan pada pengalaman nyata konsumen dengan suatu produk dan layanan, diukur dan
diadakan menurut persyaratan konsumen, dinyatakan atau tidak dinyatakan, sadar atau hanya
dirasakan, operasional secara teknis atau menurut pandangan sendiri (subjektif) secara keseluruhan
oleh konsumen, dan selalu menyajikan suatu sasaran atau target yang terus bergerak di dalam pasar
yang bersaing.
Hal tersebut juga berlaku untuk sediaan obat. Bahkan, persyaratan mutu sediaan obat diatur oleh
badan pengawas. Sebagai contoh, penerapan standar mutu wajib, pelaksanaan CPOB (Cara
Pembuatan Obat yang Baik), dan pelaksanaan GMP (Good Manufacturing Practice).
Mutu bentuk sediaan solid oral (juga setiap bentuk sediaan obat) harus dibangun mulai dari
konstruksi pabrik, penelitian dan pengembangan produk, pembelian bahan, produksi, pengujian,
inspeksi, pemberian label, penyimpanan, sampai distribusi. Hal ini berarti bahwa pengujian sediaan
jadi saja tidak dapat memastikan mutu sediaan.
Hampir semua zat aktif yang diformulasi dalam bentuk sediaan solid oral bersifat stabil dalam
kondisi normal. Mutu dasar suatu tablet kempa yang baik dikarakterisasi oleh sejumlah spesifikasi,
yang mencakup tampilan, ukuran, bentuk, ketebalan, bobot, homogenitas, stabilitas, kekerasan,
waktu disolusi, dan waktu disintegrasi. Tampilan, ukuran, bentuk, dan ketebalan umumnya
digunakan untuk membedakan dan mengidentifikasi zat aktif yang terkandung dalam tablet.
Spesifikasi yang lain yang belum disebut di sini digunakan untuk memastikan bahwa tablet tidak
berubah dari batas yang diperbolehkan di dalam lot yang sama atau dari satu lot ke lot yang lain
dalam satu produksi. Semua mutu tersebut didesain untuk memastikan suatu bentuk sediaan solid
oral yang aman dan efektif secara terapi.
Definisi Mutu
Mutu adalah keseluruhan ciri dan karakteristik suatu produk atau layanan yang mendukung
kemampuan produk atau layanan itu untuk memuaskan kebutuhan yang dinyatakan atau kebutuhan
yang tersirat.
Kata-kata Kunci
Untuk mengerti definisi mutu, anda harus mengerti kata-kata kunci seperti produk (sediaan), ciri
produk, kebutuhan konsumen, dan kepuasan produk yang terkandung dalam definisi tersebut.
Produk (Sediaan)
Produk adalah hasil dari berbagai kegiatan atau proses. Produk dapat berupa barang nyata
(tangible), barang tidak nyata atau tidak dapat diraba (intangible), atau keduanya. Untuk tujuan
praktis, produk digolongkan dalam 4 kategori umum: perangkat keras, perangkat lunak, layanan, dan
bahan yang diproses (sediaan obat).
Perangkat Keras
Produk perangkat keras adalah bahan atau barang fisik, seperti mobil, atau produk obat.
Layanan
Layanan adalah pekerjaan yang dilakukan oleh seseorang atau perusahaan layanan untuk diberikan
pada konsumen, lembaga, atau keduanya. Sebagai contoh, konsultasi teknis.
Bahan yang Diproses
Bahan yang diproses adalah produk (sediaan) yang dibuat dengan mengubah bentuk, terdiri atas
solid, cairan, gas, atau kombinasi. Sebagai contoh, sediaan obat dan produk makanan.
Ciri atau Keunggulan Produk
Keunggulan produk adalah sifat khusus yang dimiliki oleh produk dan dimaksudkan untuk memenuhi
kebutuhan tertentu dari konsumen.
Kebutuhan Konsumen
Semua konsumen mempunyai kebutuhan yang harus dipenuhi dan ciri produk hendaknya tanggap
pada kebutuhan itu.
Kepuasan Produk
Ciri-ciri produk yang tanggap terhadap kebutuhan konsumen disebut kepuasan produk; ini
menentukan daya jual produk. Semua hal yang telah diuraikan berlaku untuk semua sediaan obat
termasuk sediaan tablet.
Konsumen
Konsumen adalah seseorang yang dipengaruhi oleh produk, baik konsumen eksternal milik
perusahaan luar ataupun konsumen internal milik perusahaan itu sendiri. Untuk konsumen
eksternal, tanggapan pada kebutuhan menentukan kepuasan produk; ini dibuktikan oleh daya jual
produk. Untuk konsumen internal, tanggapan pada kebutuhan menentukan persaingan perusahaan
dalam produktivitas, mutu, dan lain-lain.
PERBEDAAN JAMINAN MUTU DAN PENGENDALIAN MUTU
Kedua frasa ini sering membingungkan.
Pengendalian mutu adalah suatu fungsi analisis yang mengendalikan produk, ingredien, dan bahan
pengemas dengan metode fisik, kimia, dan metoda lain. Hal ini mencakup pengendalian kertas kerja
dan memastikan kesesuaian dengan standar yang telah ditetapkan.
Pengendalian mutu mempunyai peranan sebagai berikut:
Peranan verifikasi. Campur tangan umumnya dilakukan setelah suatu peristiwa terjadi.
Pengendalian mutu tidak mencegah kesalahan atau cara pembuatan yang buruk.
Pengendalian mutu dapat dan harus menghentikan suatu bets yang salah jika dapat
ditemukannya. Artinya, pengendalian mutu mencegah barang yang rusak diluluskan keluar
dari pabrik.
Peranan penilaian ketika semua bukti berdasarkan suatu bets diperiksa atau diuji.
Peranan pembuatan keputusan untuk suatu bets (ingredien atau bahan pengemas), yaitu
apakah meluluskan bets itu atau tidak.
Jadi, pada dasarnya, aktivitas atau teknik ini digunakan untuk mencapai dan memelihara mutu
produk, proses, atau layanan. Selain mencakup pemantauan, aktivitas ini juga berkaitan dengan
penyelidikan dan penghilangan penyebab masalah mutu yang dilakukan secara terus menerus.
Jaminan mutu mempunyai peran pencegahan dan semua peran yang lebih luas. Kebingungan yang
muncul dikarenakan kedua fungsi ini secara organisasi ditanggungjawabi oleh satu pimpinan
fungsional.
Jaminan mutu mempunyai peran sebagai berikut :
Peranan konseptual.
Peranan pemantauan.
Peranan pendidikan.
Peranan motivasi.
Sebagai besar aktivitas jaminan mutu melibatkan administrasi audit.
Jadi, pengendalian mutu bertujuan untuk memastikan bahwa produk atau proses memenuhi
spesifikasi atau persyaratan yang telah ditetapkan, sedangkan jaminan mutu bertujuan memberi
semangat, penyegar, dan stimulator dalam menciptakan mutu dan mengaudit kriteria kinerja mutu
(quality performance). Akan tetapi, jaminan mutu meliputi pengendalian mutu dalam cara yang
sama dengan fungsi pembuatan atau penyimpanan. Jaminan mutu menyetujui dan mengamati
metode dan standar, serta mengamati bahwa Praktik Laboratorium yang Baik (GLP) telah
dilaksanakan.
JAMINAN MUTU
Definisi
Jaminan mutu adalah semua tindakan yang sistematik dan terencana yang diperlukan untuk
memberikan kepercayaan yang memadai bahwa suatu produk atau layanan memenuhi persyaratan
mutu yang ditetapkan.
Dengan kata lain, jaminan mutu adalah pencegahan masalah mutu secara luas melalui aktivitas
sistematik yang direncanakan (termasuk dokumentasi). Aktivitas ini mencakup pengadaan sistem
manajemen mutu yang baik dan penilaian kecukupan sistem tersebut, pengauditan operasi sistem,
dan pengkajian ulang sistem itu sendiri.
Dalam pembuatan sediaan farmasetik, kegiatan jaminan mutu meliputi :
Pembelian bahan awal atau bahan baku.
Penyimpanan atau pergudangan.
Pembuatan, pengolahan, atau produksi.
Pengemasan.
Pengendalian mutu.
Pengiriman.
Prosedur.
Pelatihan.
Kualifikasi.
Dokumentasi.
Kaji ulang manajemen.
Pengendalian dan pengendalian selama proses.
Validasi.
Peralatan, mesin, dan kalibrasi.
Audit.
Semua kegiatan ini harus dilaksanakan secara sistematis. Sistem diuraikan secara terperinci dan
dipantau selama dan setelah kegiatan. Dengan demikian, ada dua tingkat. Pertama, pemastian
bahwa produk, ingredien, label, dan penyimpanannya telah memenuhi peraturan yang
disistematiskan. Kedua, pemantauan untuk memastikan bahwa sistem memenuhi persyaratan atau
tetap mutakhir dan bahwa semua modifikasi proses, metode, dan prosedur telah disistematiskan
dan disetujui sesuai dengan aturan yang ditetapkan.
Hal ini memastikan bahwa catatan tentang apa yang sedang dikerjakan dan apa yang telah dilakukan
merupakan refleksi yang benar dari realitas dan memberikan pemastian yang sama untuk catatan
yang akan datang. Dengan kata lain, jaminan mutu adalah jaminan, pembuktian, dan
penentu/pemberi kepercayaan.
Karena pembuatan merupakan proses yang memproduksi tablet,bagian produksi di pabrik obat
hendaknya mempunyai tanggung jawab utama menghasilkan produk yang bermutu. Pemindahan
tanggung jawab pembuatan produk yang bermutu mengakibatkan mutu produk yang dihasilkan
suram. Oleh karena itu, jaminan mutu harus menetapkan titik-titik pengendalian untuk memantau
mutu produk selama proses dan produk jadi. Berdasarkan pengalaman, titik-titik pengendalian ini
ditetapkan pada titik kritis dalam aliran proses. Hal ini mencakup pemantauan bahan baku,
pengendalian selama proses, pengolahan secara keseluruhan, jalur pengemasan, produk jadi, dan
pemantauan stabilitas.
Sistem jaminan mutu digambarkan secara skematis pada gambar berikut. Sistem ini dapat memiliki
perincian yang beragam, tetapi menganut prinsip yang mirip dari satu industri farmasi ke industri
farmasi yang lain. Prinsip bergantung pada sifat dan ukuran fasilitas serta tipe bentuk sediaan solid
oral yang produksi.
Pembelian atau
pembuatan bahan baku
sesuai spesifikasi
Penyimpanan bahan baku dalam
daerah karantina Lab analisa
Pemindahan bahan baku ke
daerah pelulusan
Perhitungan kuantitas dan bobot
bahan mentah yang diperlukan
untuk pembuatan
Pengecekan prosedur formula kerja
dan dokumen bets
Pengendalian selama proses Lab analisa Pengecekan peralatan
dan ingredien
Penyelesaian pengolahan Lab analisa Audit prosedur
formula kerja
Pengemasan
Pengecekan peralatan,
produk jadi, label, dan
wadah
Produk jadi dalam
daerah karantina Audit bets Lab. Analisis
Penyimpanan produk jadi
dalam daerah pelulusan
produk jadi
Pemasaran Lab. analisis untuk
pemantauan stabilitas
Model untuk Peranan Jaminan Mutu
Umum
Persetujuan Prosedur Operasional Baku
Persetujuan ini diperlukan untuk proses-proses berikut :
a. Pembuatan.
b. Pengemasan.
c. Distribusi.
d. Pengendalian analisis.
e. Pengendalian selama proses.
f. Pembersihan dan kebersihan.
Juga, semua dokumen yang berhubungan dengan kegiatan-kegiatan tersebut, terutama lembar kerja
(work sheet).
Audit
a. Perencanaan dan penetapan frekuensi dan metode.
b. Partisipasi dalam inspeksi diri dan pekerjaan audit.
c. Tindak lanjut.
Inspeksi Resmi
Secara organisasi, bertanggung jawab atas pengadaan inspeksi resmi. Misalnya, badan POM dan
lain-lain.
Dokumentasi
Menyetujui (atau memahami) dan memastikan bahwa semua dokumentasi berikut memenuhi
persyaratan GMP/CPOB.
a. Spesifikasi pembelian.
b. Pesanan pembelian.
c. Penerimaan barang.
d. Pemindahan barang.
e. Lembar kerja.
f. Lembar hasil analisis.
g. Pengendalian selama proses.
h. Penentuan proses.
Selain itu, memastikan bahwa semua dokumen selalu mutakhir, digunakan dengan baik,
ditandatangani, dan disahkan oleh Unit Jaminan Mutu (manajer mutu) dan diarsip.
Dokumen Pengendalian Bets
Memverifikasi bahwa semua dokumen yang berkaitan dengan tiap bets produk telah lengkap dan
ditandatangani (disahkan oleh manajer mutu).
Catatan
Memastikan bahwa semua catatan produksi dan pengendalian diarsip dan disimpan dengan baik
selama waktu yang dipersyaratkan dan dapat diakses oleh petugas yang berwenang (ditelusuri
dengan cepat).
Penarikan
a. Memastikan bahwa pabrik memiliki prosedur penarikan produk.
b. Bertanggung jawab untuk mengaktifkan penarikan produk.
Peranan Pengendalian Mutu
Departermen Pengendalian Mutu
Memastikan bahwa Departemen Pengendalian Mutu bekerja sesuai dengan GMP atau CPOB dan
praktik Sistem Manajemen Mutu Laboratorium Pengujian yang Baik.
Agen Jaminan Mutu
Mengorganisasikan dan melakukan penyeliaan (supervisi) staf jaminan mutu (jika ada).
Standar
a. Memastikan bahwa standar dipenuhi (misalnya standar analisis, standar selama proses, dan
lain-lain).
b. Berpartisipasi dalam merumuskan Standar Internal.
Penilaian Mutu
Memastikan bahwa prosedur pelulusan diadakan dan ditaati.
Pelulusan
Memastikan bahwa prosedur pelulusan diadakan dan ditaati.
Kaji Ulang Mutu
Memastikan bahwa program kaji ulang diadakan dan dilaksanakan oleh pimpinan pabrik. Manajer
utama, manajer mutu, manajer teknis, dan personel yang terkait harus berpartisipasi dalam kaji
ulang yang sebenarnya.
Stabilitas
Memprakarsai program stabilitas apabila diperlukan dan memastikan ketaatan pada program itu.
Keluhan
a. Memastikan bahwa perusahaan memiliki prosedur penanganan keluhan.
b. Mengkaji ulang dan menyelesaikan semua keluhan.
Hubungan dengan Penyimpanan dan Pergudangan
Distribusi
Memastikan bahwa prosedur distribusi memenuhi GMP/CPOB, terutama bahwa catatan bets
disimpan dan dapat ditelusuri.
Penerimaan dan Pergudangan
Memastikan bahwa prosedur penerimaan ditaati dan bahwa penyimpanan dan kondisi gudang
memenuhi GMP/CPOB.
Pengambilan Sampel
a. Memastikan bahwa prosedur pengambilan sampel telah ditetapkan, disetujui, dan ditaati.
b. Memastikan bahwa pabrik memiliki suatu sistem sampel pertinggal (retention sample) yang
memadat.
Karantina
Memastikan bahwa pabrik memiliki sistem karantina yang sangat mudah dan aman, baik fisik
maupun administratif.
Pengembalian Produk.
Memastikan bahwa pabrik memiliki prosedur yang berkaitan dengan produk yang dikembalikan.
Pembelian
Dalam pembelian, jaminan mutu berperan untuk :
a. Menyetujui pemasok dan spesifikasi pembelian.
b. Mengaudit pemasok.
Titik Temu Produksi
Pengendalian Selama Proses
Memastikan bahwa pengendalian selama proses diadakan dan diikuti.
Pemantauan Lingkungan
a. Berpartisipasi dalam mengadakan prosedur kualifikasi untuk tempat dan peralatan baru.
b. Memastikan bahwa prosedur kualifikasi tersebut diikuti.
Validasi
a. Berpartisipasi dalam melaksanakan prosedur validasi.
b. Menyetujui dan memverifikasi pelaksanaan prosedur validasi.
c. Berpartisipasi dalam menetapkan program revalidasi.
Titik Temu Lain
Bahan
Menentukan dan memperbarui spesifikasi.
Teknik
a. Prosedur teknik. Berpartisipasi dalam penetapan prosedur teknik yang berhubungan
langsung dan tidak langsung dengan mutu.
b. Pemeliharaan dan pencegahan.
c. Pembersihan.
d. Rancangan mesin.
e. Instalasi mesin.
f. Perencanaan atau penyusunan.
Instrumentasi
a. Memastikan pemilihan instrumen dan kalibrasi instrumen.
b. Memastikan prosedur pengendalian instrumen secara sistematik.
Peralatan
Berpartisipasi dalam penentuan spesifikasi dan pelaksanaan pembelian peralatan.
Perencanaan Produksi
Memastikan bahwa prosedur perencanaan produksi memenuhi GMP/CPOB.
Sistem Komputer
a. Memvalidasi semua sistem komputer.
b. Memastikan bahwa semua sistem terkomputerisasi sesuai dengan GMP/CPOB.
c. Memverifikasi semua database dan kesesuaian data dengan spesifikasi.
Personel
Penetapan Staf
a. Memverifikasi tingkat dan kualifikasi staf.
b. Menentukan kriteria perekrutan staf dan menaati kriteria itu.
Pelatian
a. Menetapkan dan/atau menyetujui program pelatihan.
b. Berpartisipasi dalam pelatihan.
Motivasi Staf
a. Memotivasi semua staf baik secara langsung maupun tidak langsung, mulai dari personel
kebersihan sampai direktur, yaitu setiap orang yang bersentuhan dengan jaminan mutu.
b. Motivasi staf selama berada dalam lingkungan jaminan mutu. Hal ini mencakup:
1. Penetapan kondisi pekerjaan :
Jam.
Keamanan.
Higiene.
2. Pengorganisasian.
3. Pengangkatan atau perekrutan staf.
4. Pemberian upah/gaji.
5. Promosi.
Teknis
Menilai semua, dan dalam banyak kasus, mengambil keputusan teknis dengan mempertimbangkan
finansial dan mutu. Ini berarti keterlibatan dalam setiap keputusan investasi penting.
Struktur dan Koordinasi
a. Menentukan struktur fungsi yang berbeda untuk menghasilkan efisiensi dan mutu.
b. Memastikan koordinasi antara laboratorium teknik, produksi, pergudangan, dan
perencanaan produksi.
Kebijakan
Menetapkan kebijakan mutu tentang pembelian, produksi, perencanaan, pengaturan staf, dan
peralatan.
Pengendalian Anggaran Belanja dan Biaya
a. Memantau anggaran semua sektor tempat mutu dibuat dan diuji.
b. Memantau tingkat kehilangan dan efisiensi penggunaan bahan, serta tindakan untuk
menangani akibat kedua faktor ini.
Peranan Lain
Indeks Mutu
Menetapkan indeks mutu.
Biaya dan Anggaran Mutu
Menetapkan dan mengendalikan biaya dan anggaran mutu.
Informasi
Mengatur aliran informasi internal dan eksternal perusahaan tentang mutu dan penyebaran
informasi di dalam perusahaan.
Pelaporan
Menulis laporan mutu, tindak lanjut, dan indeks mutu, serta memantau perkembangan.
Kontak Luar
a. Mengikuti perkembangan masalah mutu eksternal, perundang-undangan, dan pemikiran
baru.
b. Berpartisipasi dalam konferensi, kuliah, dan lain-lain.
Masalah Khusus
Menghadapi setiap masalah mutu khusus yang timbul, yang berarti menganalisis dan menyelesaikan
masalah (troubleshooting).
Lingkaran Mutu
Berpartisipasi dalam lingkaran mutu atau mengaktifkan lingkaran mutu jika ada.
Cara Pembuatan Obat yang Baik
a. Sebagian besar pemerintahan menyebarluaskan peraturan tentang pembuatan, pengolahan,
pengemasan, dan distribusi obat jadi. World Health Organization (WHO) juga telah
menerbitkan standar internasional. Akan tetapi, tiap negara lebih menginginkan
penyebarluasan peraturan yang sesuai dengan kebutuhan sendiri.
b. Indonesia, melalui Departemen Kesehatan RI, pertama kali menerbitkan Pedoman Cara
Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) pada tahun 1988. CPOB harus dipatuhi oleh seluruh
pabrik obat di Indonesia. Berdasarkan CPOB, Departemen Kesehatan RI bersikeras bahwa
semua pabrik obat harus membuat obat dengan cara yang baik. Persyaratan dalam CPOB
diperluas ke dalam area personalia, bangunan, peralatan, sanitasi dan higiene, produksi,
pengendalian mutu, inspeksi diri, penanganan, keluhan terhadap obat, dan penarikan
kembali obat dan obat kembalian, serta dokumentasi.
Berikut dikutip sebagian isi CPOB yang relevan :
a. Ketentuan umum.
b. Laboratorium pengujian.
c. Pengendalian lingkungan.
d. Pengendalian selama proses.
e. Pengendalian pada pengemasan.
f. Pengujian ulang bahan atau produk yang telah disetujui.
g. Penelitian stabilitas.
Dokumentasi
a. Ketentuan umum.
b. Dokumen spesifikasi.
c. Dokumen pemeliharaan, pembersihan, dan pengendalian ruangan dan peralatan.
Penimbangan dan Persyaratan
Pengolahan
a. Bahan dan produk kering.
b. Pencampuran dan granulasi.
c. Pencetakan tablet.
d. Penyalutan.
e. Pemberian tanda tablet bersalut.
PENGENDALIAN MUTU
Pengendalian mutu merupakan bagian yang esensial dari cara pembuatan obat yang baik.
Pengendalian mutu perlu dilakukan agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang
sesuai dengan tujuan penggunaan obat. Rasa keterikatan dan tanggung jawab semua unsur yang
terlibat dalam rangkaian pembuatan bersifat mutlak untuk menghasilkan obat yang bermutu, mulai
dari obat dibuat sampai obat jadi didistribusikan. Untuk keperluan tersebut, bagian pengendalian
mutu yang berdiri sendiri harus ada.
Ketentuan Umum
1. Sistem pengendalian mutu hendaklah dirancang dengan tepat untuk menjamin bahwa tiap
obat mengandung bahan yang benar dan memiliki mutu dan jumlah yang sesuai dengan
yang telah ditetapkan, dan dibuat pada kondisi yang tepat dan mengikuti prosedur standar.
Dengan demikian, obat tersebut senantiasa memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan
mengenai identitas, kadar, kemurnian, mutu, dan keamanan.
2. Pengendalian mutu meliputi semua fungsi analisis yang dilakukan di laboratorium termasuk
pengambilan contoh, pemeriksaan dan pengujian bahan awal, produk antara, produk
ruahan, dan obat jadi. Pengendalian mutu juga meliputi program uji stabilitas, pemantauan
lingkungan kerja, validasi, dokumentasi bets, program penyimpanan contoh, serta
penyusunan dan penyimpanan spesifikasi yang berlaku untuk tiap bahan dan produk,
termasuk metode pengujian tiap bahan dan produk.
3. Sistem dokumentasi dan prosedur pelulusan oleh bagian pengendalian mutu hendaklah
menjamin bahwa pemeriksaan dan pengujian yang diperlukan telah dilaksanakan dengan
tepat dan bahwa bahan awal, produk antara, dan produk ruahan tidak digunakan dan obat
jadi tidak didistribusikan atau dijual sebelum hasil pemeriksaan dan pengujian mutu dinilai
telah memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. Sistem ini hendaklah juga menjamin
pelaksanaan hal-hal lain yang memerlukan persetujuan bagian pengendalian mutu.
4. Bagian pengendalian mutu melaksanakan tugas-tugas pokok berikut.
a) Menyusun dan merevisi prosedur pengendalian dan spesifikasi.
b) Menyiapkan instruksi tertulis yang terperinci untuk tiap pemeriksaan dan pengujian .
c) Menyusun rencana dan prosedur tertulis mengenai pengambilan contoh untuk
pemeriksaan.
d) Menyimpan contoh pertanggal untuk rujukan di masa mendatang.
e) Meluluskan atau menolak tiap bets bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan
obat jadi serta hal-hal lain yang telah ditentukan.
f) Meneliti catatan yang berhubungan dengan pengelolaan, pengemasan, dan pengujian
suatu bets obat jadi sebelum meluluskan bets tersebut untuk didistribusikan.
g) Mengevaluasi stabilitas semua obat jadi secara berlanjut (juga bahan awal jika
diperlukan) dan menyiapkan instruksi tentang cara penyimpanan bahan awal dan obat
jadi di pabrik berdasarkan data stabilitas yang ada.
h) Menetapkan tanggal kadaluwarsa dan batas waktu penggunaan bahan awal dan obat
jadi berdasarkan data stabilitas dan kondisi penyimpanan.
i) Mengevaluasi dan menyetujui prosedur pengelolaan ulang suatu produk.
j) Menyetujui penunjukkan pemasok bahan baku dan bahan pengemas yang diketahui
dan dipercayai mampu atau dapat diandalkan untuk memasok bahan awal yang
memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditetapkan.
k) Mengambil bagian atau memberikan bantuan dalam pelaksanaan program validasi.
l) Mengevaluasi semua keluhan yang diterima atau kekurangan yang ditemukan mengenai
suatu bets. Bila diperlukan, bekerjasama dengan bagian lain dan mengambil tindakan
yang dibutuhkan.
m) Menyediakan baku pembanding sekunder sesuai spesifikasi yang terdapat pada
prosedur pengujian yang berlaku dan menyimpan baku pembading ini pada kondisi
yang tepat.
n) Menyimpan catatan pemeriksaan dan pengujian semua contoh yang diambil.
o) Mengevaluasi obat yang dikembalikan dan menetapkan apakah obat tersebut dapat
digunakan langsung atau diproses ulang atau harus dimusnahkan.
p) Ikut serta dalam program inspeksi-diri bersama bagian lain dalam perusahaan.
q) Memberikan rekomendasi tentang pembuatan obat oleh pihak lain atas dasar kontrak
setelah kontraktor yang bersangkutan dievaluasi dan dinilai mampu membuat obat
yang memenuhi standar mutu yang ditetapkan.
Laboratorium Pengujian
1. Laboratorium pengujian hendaknya memenuhi persyaratan umum kompetensi laboratorium
pengujian berdasarkan persyaratan internasional ISO/IEC 17025:2000
2. System Manajemen Laboratorium Pengujian yang Baik hendaknya diterapkan didalam
laboratorium pengujian.
3. Penyempurnaan atau peningkatan berkelanjutan, baik dalam hal organisasi, kompetensi
manajemen mutu, maupun kompetensi ilmiah, terutama dalam ilmu dan teknologi
pengujian laboratorium, hendaknya dilakukan.
4. Staf laboratorium pengujian hendaknya diberikan pelatihan secara teratur dan tetap.
Pengendalian Lingkungan
Pengendalian lingkungan kerja yang dilakukan dilakukan adalah sebagai berikut.
1. Pemantauan rutin mutu air yang digunakan dalam pengolahan obat secara kimia dan
mikrobiologi, terutama air yang akan langsung digunakan dari tempat keluar air. Jumlah
contoh dan metode pengendalian hendaklah mampu mendeteksi adanya organisme
penunjuk dalam konsentrasi kecil (misalnya Pseudomonas).
2. Pemantauan lingkungan produksi secara mikrobiologi dan berkala.
3. Pengujian berkala terhadap lingkungan sekitar ruang produksi untuk mendeteksi adanya
obat lain yang akan mencemarkan produk yang sedang diolah.
4. Pengendalian pencemaran yang terjadi diudara sekitar.
Pengendalian Selama Proses
1. Untuk menjamin keseragaman bets dan keutuhan obat jadi, prosedur tertulis mengenai
pengambilan sampel, pengendalian dan pengujian atau pemeriksaan terhadap produk
selama proses dari tiap bets hendaklah ditetapkan dan diikuti. Prosedur pengendalian
ditetapkan untuk memantau hasil produksi dan melakukan validasi terhadap kemampuan
proses produksi yang mungkin menjadi penyebab ketidakseragaman sifat produk dalam
proses.
2. Spesifikasi pengendalian selama proses hendklah konsisten dengan spesifikasi obat jadi.
Spesifikasi ini hendaklah dijabarkan berdasarkan rata-rata proses yang diterima sebelumnya
dan, bila ditetapkan dengan metode statistic yang tepat jika diperlukan.
3. Produk selama proses hendaklah diuji identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurniannya pada
tahap yang tepat dan dinyatakan diluluskan atau ditolak oleh bagian pengendalian mutu
selama proses produksi.
Pengendalian pada Pengemasan
1. Jalur pengemasan hendaklah diperiksa oleh bagian pengendalian mutu sebelum kegiatan
pengemasan berjalan.
2. Selama pengemasan berlangsung, contoh produk yang dikemas pada awal, pertengahan,
dan akhir pengemasan hendaklah diambil.
3. Produk akhir yang sudah dikemas hendaklah dikarantina sampai diluluskan oleh bagian
pengendalian mutu.
Pengujian Ulang Bahan atau Produk yang Telah Disetujui
1. Batas waktu penyimpanan yang sesuai untuk setiap bahan awal, produk antara, produk
ruahan, dan produk jadi hendaklah ditetapkan. Setelah batas waktu ini, bahan atau produk
tersebut harus diuji ulang oleh bagian pengendalian mutu, yaitu identitas, kekuatan,
kualitas, dan kemurnian bahan produk itu. Berdasarkan hasil uji ulang tersebut, bahan atau
produk dinyatakan diluluskan kembali untuk dipakai atau ditolak.
2. Bila suatu bahan disimpan pada kondisi yang tidak tepat, bahan tersebut hendaklah diuji
ulang dan disetujui oleh bagian pengendalian mutu sebelum digunakan.
Penelitian Stabilitas
1. Program pengujian hendaklah dirancang untuk mengetahui sifat stabilitas produk jadi dan
menentukan tanggal kadaluwarsa dan kondisi penyimpanan yang cocok.
2. Program pengujian stabilitas hendaklah dipatuhi dan mencakup:
a. Jumlah contoh dan jadwal pengujian berdasarkan criteria statistic tiap sifat yang diuji.
Hal ini diperlukan untuk menjamin kebenaran perkiraan stabilitas.
b. Kondisi penyimpanan.
c. Metode pengujian yang spesifik, dapat diandalkan, dan telah divalidasi penuh.
d. Pengujian obat dalam kemasan yang sama dengan kemasan yang dipasarkan.
e. Pengujian stabilitas obat jadi untuk rekonstitusi dilakukan sebelum dan sesudah
rekonstitusi.
3. Penelitian stabilitas hendaklah dilakukan untuk produk berikut.
a. Produk baru (umumnya dilakukan pada bets percobaan).
b. Produk yang dikemas dalam kemasan baru yang berbeda dengan standar yang telah
ditetapkan.
c. Produk yang mengalami perubahan fomula, metode pengolahan, atau sumber bahan
baku.
d. Produk yang berasal dari bets yang diluluskan dengan pengecualian, yaitu bets yang
memiliki sifat yang berbeda dengan standar atau bets yang diolah ulang.
Dokumentasi
Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari manajemen sistem informasi yang meliputi
spesifikasi, prosedur, metode dan instruksi, catatan dan laporan, serta jenis dokumentasi lain yang
diperlukan dalam perencanaan, pelaksanaan, pengendalian, dan evaluasi seluruh rangkaian kegiatan
pembuatan obat.
Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi
yang terperinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan sehingga memperkecil
resiko salah paham dan kekeliruan yang sering timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan.
Sistem dokumentasi hendaklah menggambarkan riwayat lengkap setiap bets ata lot produk
sehingga memungkinkan penyelidikan dan penelusuran bets atau lot produk yang bersangkutan.
Sistem dokumentasi juga digunakan untuk memantau dan mengendalikan kondisi
lingkungan, perlengkapan, dan personalia.
Ketentuan Umum
1. Dokumen hendaklah dirancang dan dibuat dengan teliti agar dapat digunakan dengan
mudah, benar , dan efektif.
2. Dokumen hendaklah memuat kegiatan dibidang produksi, pengendalian mutu,
pemeliharaan peralatan, pergudangan, distribusi, dan hal-hal spesifik lain yang berkaitan
dengan CPOB.
3. Dokumen hendaklah mencakup semua data penting, tetapi tidak perlu berlebihan dan dijaga
agar selalu actual. Setiap perubahan hendaklah disahkan secara resmi. Peninjauan berkala
dan perbaikan bila diperlukan hendaklah dimungkinkan.
4. Suatu system yang akan mencegah penggunaan dokumen yag sudah tidak berlaku
hendaklah dibuang.
5. Apabila terjadi atau ditemukan suatu kekeliruan pada dokumen, kekeliruan itu hendaklah
dikoreksi dengan cara yang tepat sehingga tulisan atau catatan semula tidak hilang dan
koreksi ditulis atau dicantumkan disamping tulisan semula, kemudian di paraf dan diberi
tanggal.
6. Jika memuat instruksi, dokumen hendaklah ditulis dalam nada perintah dan disusun sebagai
langkah-langkah yang diberi nomor urut. Instruksi hendaklah jelas, tepat, tidak bermakna
ganda, dan ditulis dalam bahasa yang dapat dimengerti oleh pemakai.
7. Setiap dokumen produksi hendaklah diberi tanggal, ditandatangani, dan disahka oleh
manajer produksi dan manajer pengendalian mutu. Bagian atau orang yang menerima
turunan dokumen hendaklah dituliskan setidak-tidaknya pada dokumen asli.
8. Dokumentasi hendaklah tersedia bagi semua pihak yang terlibat.
9. Dokumen dan catatan yang berkaitan dengan suatu bets, sebagaimana contoh rujukan obat
jadi dan baha awal, hendaklah disimpan oleh perusahaan untuk jagka waktu tertentu sesuai
dengan keperluan dan atau dalam jangka waktu yang ditentukan oleh departemen
kesehatan.
Dokumen Spesifikasi
Dokumen spesifikasi meliputi bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, dan
obat jadi.
Spesifikaasi Bahan Baku
Spesifikasi bahan baku hendaklah memuat:
1. Nama dan kode produk yang ditentukan dan digunakan oleh perusahaan
2. Nama dank ode produk yang diberikan oleh pemasok
3. Pemerian, karakteristik fisika dan kimia, serta standar mikrobiologi jika ada
4. Rujukan monograf atau metode pengujian yang digunakan untuk pemeriksaan dan
pengujian spesifikasi atau farmakope yang digunakan
5. Frekuensi pengujian ulang untuk bahan yang disimpan jika diperlukan
6. Jenis pengujian spesifik yang diperlukan dalam penilaian ulang bahan yang sudah
kadaluwarsa untuk menentukan kemungkinan perpanjangan masa kadaluwarsa
7. Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan
8. Masa pakai jika diperlukan
9. Nama pemasok yang disetujui
10. Tanggal spesifikasi diterbitkan
Spesifikasi bahan baku dapat terpisah atau termasuk dalam Dokumen Produksi Induk
Spesifikasi Bahan Pengemas
Spesifikasi bahan pengemas hendaklah memuat:
1. Nama dan kode produk yang ditentukan dan digunakan oleh perusahaan
2. Nama dan kode produk yang diberikan pemasok
3. Pemerian, antara lain jenis bahan, ketebalan, dimensi, warna, kekuatan, dan teks
4. Gambar teknis bila diperlukan
5. Rujukan monograf atau metode pengujian yang digunakan untu pemeriksaan da pengujian
yang digunakan untuk pemeriksaan dan pegujian spesifik atau farmakope yang digunakan
6. Frekuensi pemeriksaan ulang untuk bahan yang disimpan jika diperlukan
7. Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan
8. Masa pakai jika diperlukan
9. Nama pemasok yang disetujui
10. Tanggal spesifikasi diterbitkan
Spesifikasi bahan pengemas dapat terpisah atau termasuk dalam Dokumen Produksi Induk.
Spesifikasi Produk Antara, Produk Ruahan, dan Obat Jadi
Sesuai dengan bentuk sediaan dan tahap pembuatan, spesifikasi produk antara, produk ruahan, atau
obat jadi hendaklah memuat:
1. Nama dan kode produk yang digunakan perusahaan
2. Bentuk dan kekuatan sediaan
3. Pemerian, karakteristik fisika dan kimia, serta standar mikrobiologi jika ada
4. Rujukan monograf atau metode pengujian yang digunakan untuk pemeriksaan dan
pengujian spesifikasi atau farmakope yang digunakan
5. Sifat fisika, seperti bobot standar atau volume pengisian (termasuk nilai batas), pH,
kekentalan, densitas, kekerasan, keregasan, waktu hancur, dan kemanfaatan hayati in-vitro
bila diperlukan
6. Spesifikasi obat jadi hendaklah juga mencakup jenis dan spesifikasi bahan pengemas yang
digunakan
7. Masa pakai atau batas kadaluwarsa
8. Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan
9. Spesifikasi kemasan dan label
Spesifikasi produk antara, produk ruahan, atau obat jadi dapat terpisah atau termasuk dalam
Dokumen Produksi Induk.
Dokumen Pemeliharaan, Pembersihan, dan Pengendalian Ruangan dan Peralatan
Dokumen pemeliharaan, pembersihan, dan pengendalian ruangan dan peralatan yang terpenting
adalah prosedur dan catatan pemeliharaan dan pembersihan peralatan pembersiha ruang produksi,
pembasmian hama, dan pemantauan partikel diudara sekitar dan jasad renik.
Prosedur dan Catatan Pemeliharaan dan Pembersihan Peralatan
1. Prosedur pemeliharaan dan pembersihan hendaklah dibuat untuk tiap peralatan, yang
mencakup jenis pekerjaan yang harus dilakukan dan jadwal pemeliharaan. Pelaksanaan
pemeliharaan dan pembersihan hendaklah dicatat, termasuk perbaikan atau penggantian
suku cadang.
2. Prosedur pembersihan peralatan yang digunakan dalam proses produksi hendaklah dibuat,
yaitu yang menjelaskan cara pembersihan pada tiap pergantian produk atau pergantian
bets. Prosedur pembersihan hendaklah mencakup metode, peralatan, dan bahan pembersih
yang digunakan. Pelaksanaan pembersihan hendaklah dicatat dan dilampirkan pada catatan
bets yang bersangkutan.
Prosedur dan Catatan Pembersihan Ruangan Produksi
Prosedur pembersihan untuk tiap ruangan produksi hendaklah dibuat, yang mencakup ruangan
yang harus dibersihkan, cara pembersihan, perkakas dan bahan pembersih yang digunakan,
serta waktu dan jadwal pembersihan. Pelaksanaan pembersihan hendaklah dicatat.
Prosedur dan Catatan Pembasmian Hama
Prosedur pembasmian hama hendaklah dibuat, yang meliputi jangkauan dan jadwal
pembasmian, daerah yang harus dicakup, metode, peralatan, dan bahan yang digunakan,
tindakan pengamanan, dan bagian atau orang yang terlibat dalam pelaksanaan pembasmian
hama. Pelaksanaan pembamian hama hendaklah dicatat.
Prosedur dan Catatan Pemantauan Partikel di Udara Sekitar dan Jasad Renik
Prosedur pemantauan partikel udara dan jasad renik didaerah tertentu hendaklah dibuat, yang
mencakup metode pemantauan dan daerah yang dipantau, spesifikasi, termasuk tingkat siaga
dan tingkat pengambilan tindakan. Hasil pemantauan hendaklah dicatat.
PENIMBAGAN DAN PENYERAHAN
1. Penimbangan, atau penghitungan, dan penyerahan bahan baku, bahan pengemas, produk
antara, dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dn memerlukan
dokumentasi dan rekonsiliasi yang lengkap. Pengendalian pengeluaran bahan dan produk-
produk tersebut diproduksi sangat penting.
2. Metode penanganan, penimbangan, penghitungan, dan penyerahan bahan baku, bahan
pengemas, produk antara, produk ruahan hendaklah tercakup dalam prosedur tertulis.
3. Semua pengeluaran bahan baku, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan,
termasuk bahan di luar yang telah diserahkan semula, hendaklah didokumentasikan.
4. Bahan baku, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan yang boleh diserahkan
hanya yang telah diluluskan oleh bagian pengendalian mutu.
5. Bahan baku, produk antara, dan produk ruahan yang boleh ditempatkan dalam daerah
penyerahan hanyalah yang diperlukan untuk suatu bets tertentu. Hal ini dilakukan untuk
menghindari pencampurbauran, pencemaran silang, dan kehilangan identitas. Setelah
penimbangan, penyerahan, dan penandaan, bahan baku, produk ruahan, produk antara
hendaklah diangkut dan disimpan secara tepat agar keutuhannya tetap terjaga sampai tahap
pengolahan berikutnya.
6. Untuk menghindari pencampurbauran, hanya satu jenis cetakan yang diperbolehkan
ditempat penandaan pada saat yang sama. Sekat pemisah yang memadai hendaklah dibuat
diantara tempat-tempat penandaan.
7. Sebelum dilakukan penimbangan, pemeriksaan kebenaran penandaan bahan baku,
termasuk label pelulusan dari bagian pengendalian mutu, hendaklah dilakukan.
8. Kapasitas, ketepatan, dan ketelitian alat timbang dan alat ukur yang digunakan hendaklah
sesuai dengan jumlah baha yang ditimbang atau diukur.
9. Untuk setiap penimbangan atau pengukuran, pembuktian kebenaran dan ketepatan
identitas dan jumlah bahan yang ditimbang dan diukur hendaklah dilakukan oleh dua
petugas secara terpisah.
10. Kebersihan tempat penimbangan dan penyerahan hendaklah dijaga. Bahan baku steril
hendaklah ditimbang dan diserahkan dalam keadaan steril.
11. Penimbangan dan penyerahan hendaklah menggunakan peralatan yang cocok dan bersih.
12. Bahan baku, produk antara, dan produk ruahan yang diserahkan hendaklah diperiksa ulang
kebenarannya dan ditandatangani oleh supervisor produksi sebelum diserahkan ke bagian
produksi.
PENGOLAHAN
1. Semua bahan yang dipakai dalam pengolahan hendaklah diperiksa lebih dahulu sebelum
digunakan.
2. Kondisi daerah pengolahan hendaklah dipantau dan dikendalikan sampai tingkat yang
dipersyaratkan untuk kegiatan yang dilakukan. Sebelum pengolahan dimulai, hendaklah
dilakukan langkah-langkah yang menjamin bahwa daerah pengolahan dan peralatan bebas
dari bahan, produk atau dokumen yag tidak diperlukan untuk pengolahan yang
bersangkutan.
3. Semua peralatan yang digunakan hendaklah diperiksa sebelum digunakan. Peralatan
hendaklah dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan.
4. Semua kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur tertulis yang telah
ditentukan. Tiap penyimpangan hendaklah dilaporkan dengan menyertakan alasan dan
penjelasan.
5. Wadah dan penutup yang dipakai untuk bahan yang akan diolah (untuk produk antara dan
produk ruahan) hendaklah bersih dan memiliki sifat dan jenis yang tepat untuk melindungi
produk dan bahan terhadap pencemaran atau kerusakan.
6. Semua wadah dan peralatan yang berisi produk antara hendaklah diberi label yang tepat
yang menyatakan tahap pengolahan produk antara itu. Sebelum label ini dipasang, seluruh
label atau penanda sebelumnya yang tidak sesuai hendaklah disingkirkan atau dihapus
dengan sempurna.
7. Semua produk antara atau produk ruahan harus diberi label yang tepat dan dikarantina
sampai diluluskan oleh bagian pengendalian mutu.
8. Seluruh pengendalian selama proses, seperti yang dipersyaratkan, harus dicatat dengan teliti
pada saat pengolahan dilakukan.
9. Hasil nyata dan hasil antara setiap bets yang dibuat hendaklah dicatat dan dicocokkan
terhadap hasil teoritis bets tersebut. Bila terjadi penyimpangan yang berarti, hendaklah
dilakukan tindakan untuk mencegah pelulusan atau pengolahan lanjutan bets tersebut
sampai diperoleh penjelasan memadai yang dapat mengizinkan pelulusan pengolahan
selanjutnya.
10. Dalam seluruh tahap pengolahan, perhatian utama hendaklah diberikan pada masalah
pencemaran silang.
Bahan dan Produk Kering
1. Penanganan bahan dan produk kering menimbulkan masalah pengendalian debu dan
pencemaran silang. Untuk mengatasi masalah ini, diperlukan perhatian khusus pada
rancangan bangunan, pemeliharaan, dan penggunaan sarana dan peralatan. Suatu system
pembuatan tertutup yang mencegah penyebaran debu atau metode lain yang sesuai
sedapat mungkin diterapkan untuk bahan yang berdebu.
2. System penghisap udara yang efektif hendaklah dipasang dengan letak lubang pembuangan
yang tepat untuk mencegah pencemaran terhadap produk atau proses lain. System
penyaringan atau system lain yang sesuai hendaklah dipasang untuk menahan debu.
Pemakaian alat penghilang debu pada tablet dan kapsul sangat dianjurkan.
3. Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk melindungi produk terhadap pencemaran oleh
serpihan logam, gelas, atau kayu. Pemakaian peralatan gelas sedapat mungkin dihindarkan.
Keausan dan kerusakan ayakan, saringan, alu, dan lesung tablet hendaklah diperiksa
sebelum dan setelah pemakaian.
4. Hendaklah diperhatikan jangan sampai ada tablet atau kapsul yang tertinggal didalam
peralatan, alat penghitung, atau wadah produk ruahan.
Pencampuran dan Granulasi
1. Mesin pencampur, pengayak, dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan system
pengendalian debu, kecuali bila bekerja dengan system tertutup.
2. Parameter operasional yang kritis (misalnya, waktu, kecepatan dan suhu) untuk setiap
proses, baik pencampuran, pengadukan, maupun pengeringan, hendaklah dicantumkan
dalam Dokumen Produksi Induk, dipantau selama proses berlangsung, dan dicatat dalam
catatan bets.
3. Kantong penyaringan yang dipasang pada mesin pengering pusar-beliung tidak boleh dipakai
untuk produk yang berlainan tanpa pencucian terlebih dahulu. Pada beberapa produk yang
berisiko tinggi atau produk yang dapat menimbulkan kepekaan, kantong penyaring khusus
hendaklah digunakan untuk masing-masing produk. Udara yang masuk kedalam alat
pengering hendaklah disaring. Tindaka pengamanan hendaklah dilakukan untuk mencegah
pencemaran silang oleh debu yang keluar dari alat pengering.
4. Pembuatan dan penggunaan larutan suspensi hendaklah dilaksanakan sedemikian rupa
sehingga risiko pencemaran atau pertumbuhan jasad renik dapat dicegah.
Pencetakan Tablet
1. Mesin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan fasilitas pengendalian debu yang efektif
dan ditempatkan sedemikian rupa untukmenghindari campur aduk antarproduk. Tiap mesin
hendaklah ditempatkan dalam ruangan ruangan terpisah kecuali apabila mesin tersebut
membuat produk yang sama. Mesin yang dilengkapi dengan system pengendalian udara
yang tertutup boleh ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah.
2. Untuk mencegah terjadinya campur aduk antargranul maupun antar tablet, suatu
pengendalian mutu perlu dilakukan baik secara fisik, procedural, maupun penandaan.
3. Alat timbang yang teliti dan telah ditera hendaklah selalu tersedia untuk dipakai dalam
pemantauan berat tablet yang sedang dalam proses.
4. Tablet yang telah diambil dari ruang pencetakan tablet untuk keperluan pengujian atau
keperluan lain tidak boleh dikembalikan ke dalam bets yang bersangkutan.
5. Tablet yang ditolak atau disingkirkan hendaklah ditempatkan didalam wadah yang diberi
tanda yang jelas mengenai status dan jumlah tablet serta dicatat pada Catatan Pengolahan
Bets.
6. Adanya keausan dan kesesuaian semua alu dan lesung tablet terhadap spesifikasi harus
diperiksa setiap kali sebelum dipakai. Catatan mengenai pemakaian alu dan lesung tablet
hendaklah disimpan.
Penyalutan
1. Udara yang dialirkan kedalam panci penyalut untuk pengeringan hendaklah disaring da
memiliki mutu yang tepat.
2. Larutan penyalut dibuat dan digunakan dengan cara yang dapat menekan seminimal
mungkin risiko pertumbuhan jasad renik. Dokumentasi mengenai pembuatan dan
pemakaian larutan penyalut hendaklah dibuat .
Pemberian Tanda Tablet Bersalut
1. Tindakan khusus hendaklah diberikan untuk menghindari campur-baur produk selama
proses pemberian tanda pada tablet bersalut. Apabila pada saat yang sama dilakukan
pemberian tanda produk yang berbeda atau pada bets yang berbeda, pengerjaannya
hendaklah dipisahkan.
2. Tinta yang digunakan hendaklah tinta yang memenuhi persyaratan untuk bahan makanan.
3. Perhatia khusus hendaklah diberikan untuk menghindarkan terjadi campur-baur selama
proses pemeriksaan, pemilahan, dan pengkilapan tablet bersalut.
PERSYARATAN FARMAKOPE INDONESIA
Semua bahan awal, bahan baku, baha pengemas, bahan aktif, dan obat jadi harus memenuhi
standar atau monografi yang tertera dalam Farmakope Indonesia (yang berlaku sekarang adalah FI.
Ed. IV) atau persaratan lain yang ditetapkan oleh regulator (pemerintah). Hal ini juga berlaku untuk
sediaan tablet.
Parameter mutu sediaan tablet yang perlu diuji menurut FI. Ed. IV.
1. Uji kebenaran identitas zat aktif yang dikandung sediaan tablet
2. Uji disolusi zat aktif dari sediaan tablet
3. Uji keseragaman sediaan
Keseragaman kandungan
Keseragaman bobot
4. Analisis kadar zat aktif dalam sediaan tablet
5. Uji waktu hancur tablet jika tertera dalam monografi
Uji Disolusi Zat Aktif dari Sediaan Tablet
Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam
masing-masing monografi untuk sediaan tablet, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus
dikunyah. Bila pada etiket dinyatakan bahwa sediaan bersalut enterik, sedangkan dalam masing-
masing monografi, uji disolusi atau uji waktu hancur tidak secara khusus dinyatakan untuk sediaan
bersalut enterik, digunakan cara pengujian untuk sediaan lepas lambat seperti yang tertera dalam F.I
Ed. IV tentang uji pelepasan obat <961> halaman 1024.
FORMULASI
Tablet Inti (Core)
Vitamin C 100 mg zat aktif
Avicel pH 102 q.s pengisi dan penghancur
Maltodekstrin 5% pengikat
Mg stearat 1% lubrikan
Talkum 2% antiadheren
Perhitungan bobot per tablet
Dibuat tablet dengan bobot 125 mg
Vitamin C = 100 mg
Maltodekstrin = 5% x 125 mg = 6,25 mg
Mg stearat = 1% x 125 mg = 1,25 mg
Talkum = 2% x 125 mg = 2,5 mg
Avicel = 125 mg – (100+6,25+1,25+2,5) mg = 15 mg
Cara kerja
Semua bahan dicampur dalam sigma mixer, dengan bobot akhir 125 mg yang dicetak dengan
menggunakan tableting machine.
Sigma Mixer
Salient Features:
Planetary mixers are used for dry mixing and dough mixing.
The homogenous mixing at various ingredients of different densities in
different proportions for solid/solid, liquid/solid and liquid/liquid is
achieved effectively by the use of planetary mixer.
All contact parts are made from S.S. 304/316 steel.
Technical Specifications:
Model GPM200 GPM350 GPM500
Gross Capacity Ltrs 220 380 520
Bowl ID mm 750 900 1050
Bowl Ht mm 500 600 600
Main Motor HP 7.5 10.5 15.5
Lift Motor HP 1.0 1.5 2.0
Emulsifier - - -
Overall Dimensions mm 1100 x 1900 x 2100 1100 x 2200 x 2450 1400 x 2750 x
2500
Net Wt. Kgs 1500 1800 2600
Gross Wt. Kgs 2100 2400 3200
Rotary Tablet Press Machine, Tableting machine
We have with us an assortment of mini tablet presses, that are specifically designed for pharmaceutical application and are ideal for small scale productions. Engineered with precision, these machines are acknowledged for trouble free operation, easy maintenance and low noise. Available in different technical specifications, these are also stringently tested as per the international industrial standards.
Technical Specifications
Machine Type SB-MINI-10 B SB-MINI-8 D SB-MINI-10 D
Number of Stations 10 8 10
Type of Tooling B D D
Output - Tablets/Hr. 6,000 TO 18,000 4,800 TO 14,000 6,000 TO 18,000
Turet RPM (Min. / Max) 10/30/09 10/30/09 10/30/09
Max. Operating Pressure 6 Tons. 6 Tons. 6 Tons.
Max. Tablet Dia. 16 mm 22 mm 22 mm
Maximum Depth of fill 17.5 mm 20.5 mm 20.5 mm
Upper Punch Penetration 2 to 6 mm 2 to 6 mm 2 to 6 mm
Dia. of Die mm 30.1 mm 38.1 mm 38.1 mm
Length of Die mm 22.22 mm 23.71 mm 23.71 mm
Dia of Punch mm 18.99 mm 25.349 mm 25.349 mm
Length of Punch mm 133.65 mm 133.6 mm 133.6 mm
Power 2.0 HP X 1440 RPM X 415 V. X 50 Hz
Overall H X W X D (cm) 48 x 67 x 105 H
Net Weight (Approx) 350 kgs
Evaluasi tablet inti
Keseragaman bobot dengan electronic balance
Kerapuhan dengan friabilator
Friability tester
Product Name:
FT-2B Friability tester
Model No.: FT-2B
Place of Origin: Beijing,China (Mainland)
Brand Name: snagletech
Friability tester: Tablet Friability tester
friability test: Drug Friability tester
Supply Capacity:
Friability tester is on the basis of <>, used to test physical property such as mechanical stability,
abrasion resistance and crashworthiness in the process of producing, split charging and storage of
coating tablet. It also uses to test friability condition of coating tablet and capsule, is widely used on
the area of pharmaceutical factory, drug testing department and hospital. This friability tester is
strictly according to JB/T20105.
FT-3 FT-2B
Single barrel, synchronous operation, autostop Double barrel, synchronous operation, autostop
Presetting circle number parameter, time-share display preset value and real time
Intelligent control drum rotation speed, rotation circle
LCD display
Model FT-3 FT-2B
Barrel number 1 pc 2pcs
Rotation speed 25R/M 25R/M
Rotation accuracy ±1R/M ±1R/M
Counting method 10-100circle setting freely 10-900circle setting freely
Barrel inner diameter 286mm 286mm
Barrel depth 39mm 39mm
Slide height 156mm 156mm
Power supply 220V/50HZ 220V/50HZ
Power 40W 40W
Dimension 400mm*430mm*410mm 490mm*430mm*410mm
Gross Weight 13KG 19KG
Kekerasan dengan Hardness tester
ST-4 Tablet Hardness Tester
Product Name: ST-4 Tablet Hardness Tester
Model No.: ST-4
Place of Origin: Beijing,China (Mainland)
Brand Name: snagletech
China tablet Hardness
Tester: tablet Hardness Tester
Supply Capacity:
Testing Method: Constant speed automatic loading
Testing Range: 2-200N
Resolution: 0.1N
Accuracy: ±0.5%
Tablet diameter: 2-40mm
Repeatability error: ±1%
Each group: ≤100 Pcs
Linear Module: N, Kg
1. High accurate sensor to make sure the test accuracy and repeatability
2. High definition LCD for comfortable operation.
3. Testing method: Manual loading/Automatic loading
4. Adopting singlechip computer control technology with automatic display, automatic lock and
save, automatic reset, automatic loop test, automatic linearity error calibration, automatic trouble
diagnosis.
5. Excellent data-handling capacity is able to analyze, calculate and print each group test result,
displaying the Maximum, Minimum, Average data and standard deviation and testing report for each
group of specimen.
6. Automatic calculate testing travel and save testing time.
7. With linear-module one key conversion (N-Kg)
8. With delect function key
9. Available to calibrate it conveniently using weights at fixed period
Waktu hancur dengan disintegration time
http://snagletech.en.hisupplier.com/product-838547-Tablet-Disintegration-Tester.html
Tablet Disintegration Tester
Product Name: Tablet Disintegration Tester
Model No.: DT-4
Place of Origin: Beijing,China (Mainland)
Brand Name: snagletech
Tablet hardness tester: dissolution tester
friability tester: disintegration tester
Disintegration Tester is basis of <> to test time limit of tablet, capsule and pill in the process of
disintegration. It complys with USP-23, BP-1988 and JP-11 that rule disintegration time limit, also
accords to YY0132 <>.
Model DT-1 DT-2 DT-4
Temperature presetting range Room temperature-45℃
Temperature control accuracy ±0.5℃ ±0.3℃ ±0.5℃
Timing range 1min-999min
Time control accuracy ±0.5
Number of up and down basket 1 set 2 sets 4sets
Up and down frequency of basket (30-31)times/min
Up and down distance of basket (55±1)mm
Minimum distance between mesh
and the bottom of cup
(25±2)mm
Mesh size 2mm(standard configuration); 0.425mm and 1mm (optional
configuration)
Power supply 220V/50HZ
Power 800W 500W 800W
Dimension 480*380*540mm 480*380*540mm 750*380*540mm
Gross weight 15KG 19KG 26KG
Tahapan Penyalutan
1. Penyegelan (Sealing)
Tujuan : untuk menghalangi penetrasi air ke dlm core, memisahkan ingredien tablet
(terutama zat aktif) dan air (yang merupakan konsisten utama dari formulasi penyalut) untuk
memastikan stabilitas produk yang baik. Fungsi penyegelan yang kedua adalah memperkuat
isi tablet. Tebal lapisan yg diperlukan berkisar 2-6 lapis
Alat : Alat penyemprot. Corak penyemprot dipilih untuk memberikan suatu pita kontinu
melintasi permukaan tumpukan tablet.
Coating Pan
Coating pan with hot air blower R & D unit, that are fabricated using graded raw material such as stainless steel or mild steel to ensure corrosion resistance and long life. Suitable for coating tablets, these are widely demanded in pharmaceutical industry for their efficiency and optimum performance. Available in various sizes and dimensions, our range can also be customized to suit the specific requirements of clients.
Technical Specifications:
Model CP-24
Loading capacity 25
Drive Motor HP 3 PH 50 C S 415 V AC line 0.5
RPM of Pan (empty) 12/24/09
Hot air blower motor HP 3 PH 50 C/S 415 V AC line
0.5
Blower capacity Maximum CFM 100
Heater K.W 1.5 K.W
Variabel-variabel yang perlu dikendalikan dalam proses penyalutan lapisan tipis menggunakan cara
panci penyemprot adalah:
1. Variabel Panci
- rancangan panci/pengaturan pergerakan cairan,
- kecepatan,
- muatan panci.
2. Udara Proses
- kualitas udara,
- temperature,
- kecepatan aliran udara/volume/keseimbangan.
3. Variabel Penyemprot
- laju penyemprotan,
- derajat atomisasi,
- pola penyemprotan,
- jarak mulut pipa penyemprot ke permukaan tumpukan tablet.
(Lachman, et.al., 1994).
Bahan : Selulosa ftalat asetat (CAP) 0,5-9,0 % dari berat tablet inti, etanol 95%, aquades
Cara : CAP dilarutkan dalam etanol 95% dan aquades sampai viskositas meningkat, dicampur
dengan Rheometer Hakke dengan dialiri udara panas 400C.
2. Penyalutan dasar (Sub coating)
yaitu proses pemberian larutan dasar dan pemberian serbuk salut apabila sebagian tablet
kering
Tujuan : Berfungsi untuk menutup permukaan sisi tablet sehingga berbentuk elips,
membuatkan pinggiran tablet dan menambah bobot inti. Salut dasar juga membuat pondasi
untuk proses salut gula yang masih akan dilakukan.
Alat : Fluidized Bed / rotating coating pans
Fluid Bed Dryer 1
fluid bed dryers, which are electrically heated and well-suited to dry 5 Kgs of wet material at a time with contact parts in S.S. 316 & non contact parts in S.S. 304 in single piece welded. These stainless steel fluid bed dryers are also used for conducting various research activities in the pharmaceutical industries. Recommended Spares : • Extra Product container made from S.S.304 with perforated bottom & intermediate dutch weave with S.S. 304 Trolley with fiber wheels • Product container made out of S.S. 316 along with S.S. 304 Trolley • Filter bags made from special PP cloth (2 nos) Highlighting Features: 1) Process Unit
• The process unit is single pieces welded design made from stainless steel of SS. All process contact parts are manufactured from SS-316. • The finish employed externally will be all welds ground back & polished into the surrounding materials.
• All of the external surfaces of the Dryer & all non contact/sight parts will be prepared with a uniform fine texture Matt finish. • The entire product contact surface is mirror finished • A central drain is provided in the base to release wash water • Meticulous attention is paid to reduce any source of material Entrapment by mirror polishing flush all welds to create crevice free profiles both internally & externally. • The expansion chamber containing the filter finger bags & dished end are made of single piece construction from SS 316 quality steel. Below that is the retarding chamber made out of S.S. 316 Retarding chamber is locked with the explosion chamber by means of clamps. The length of retarding chamber is designed to provide extra large heat exchange, which exposes each and every particle or the charged batch in the Fluidized air resulting in instant drying • Specially designed base is provided for air vortex effect and for giving added strength
2) Bowl/ Product Container • Conical shaped bowl/ product container is made form SS-316 grade stainless steel having stainless steel mesh support along with fine finish air mesh. • The batch loading capacity is always higher in case of Bhagwati Fluid Bed dryer owing to better fluidization by varying frequent shaking of finger bags. Shaking period vary depending on the nature of products • Product container Trolley is available in tubular construction made form SS-304 pipe mounted on polypropylene caster wheel
3) Rubber Gasket • A solid ‘D’ shaped food type silicon rubber gasket is incorporated in the groove of flanged joint between the product container & retarding chamber to prevent any leakage of air with fines during processing
4) Air Handling Unit • Blower & filter with heating arrangement are housed in the rear chamber. They can also be housed the services zone to avoid sound pollution and interference of maintenance people in the production zone.
Bahan :
Serbuk tabur: kalsium karbonat 20%, talk bebas asbes 12%, titanium dioksida 1%
Larutan penyalut: sukrosa 40%, aquades 25%, gom acacia 2%
Cara / Sistem penambahan bahan penyalutan:
a. Ditambahkan dlm bentuk suspensi penyalut
b. Sukrosa dilarutkan dalam aquades yang panas, kemudian ditambahkan gom acacia, campurkan ad
homogen. Setelah itu, serbuk tabur didispersikan dalam larutan berbasis gom acacia. Penambahan
dirasa cukup apabila sisi tablet sudah tidak kelihatan menyudut. Penambahan volume bahan
penyalut yang berlebih akan menyebabkan tablet saling menempel. Pengatasan dilakukan secara
manual.
3. Pembesaran (Grossing)
4. Pelicinan (Smoothing)
yaitu proses pembasahan bergantian dengan sirop pelicin dan pengeringan dari salut tablet
menjadi bulat dan licin.
Tujuan : Berfungsi untuk menghaluskan permukaan tablet setelah subcoating. Bertujuan
untuk memudahkan pemerataan warna disaat coloring
Bahan : Sirop sukrosa 70% ditambahkan titanium dioksida 1-5% sebagai suatu bahan
pemburam (opacifier)
Cara : Penambahan larutan sedikit demi sedikit, dan apabila perlu, penguapan air pada
temperatur kamar
5. Penyalutan warna (Color coating)
dilakukan dengan memberi zat warna yang dicampurkan pada sirop pelicin.
Tujuan : Berfungsi untuk mewarnai permukaan tablet dengan bahan pewarna yang terpilih
Bahan : Salut pigmen
Cara : Proses penyalutan warna secara menyeluruh dipersingkat sebagai akibat dari
jumlah kali tahap pemberian warna yang dikurangi dalam waktu pengeringan yang dipersingkat.
6. Pengeringan (Finishing)
yaitu proses pengeringan salut sirop yang terakhir dengan cara perlahan-lahan sehingga
memperoleh hasil akhir yang licin.
7. Pemolesan (Polishing)
dilakukan dengan menggunakan lapis tipis lilin yang licin
Tujuan : Berfungsi untuk mengkilapkan permukaan tablet setelah
coloring. Penambahan bahan pengkilap bisa dalam bentuk serbuk
halus atau dalam bentuk larutan atau suspensi
Alat : Polishing pan
Bahan : Larutan Cera carnauba dalam aseton
Cara : Penambahan larutan sedikit demi sedikit, dan apabila perlu, penguapan solven
pada temperatur kamar
8. Pencetakan cap (Printing)
Tablet yang disalut gula selanjutnya diberi identitas dengan suatu nama produk, kekuatan dosis
atau logo perusahaan, hal ini harus dilakukan dengan suatu proses penstempelan. Secara khas,
penstempelan demikian meliputi penerapan tinta bercap farmaseutik pada permukaan tablet
yang disalut
Alat : offset rotoggravure.
Cara : Penstempelan sebelum pemolesan memungkinkan tinta dapat melekat lebih kuat
pada permukaan tablet, tetapi tulisan dapat hilang karena karena sentuhan atau gesekan
pelarut organik selma proses pemolesan. Penstempelan setelah pemolesan dapat dihindari
masalah penggosokan cap selama pemolesan, tetapi tinta tidak akan melekat dengan baik pada
permukaan tablet yang dilapisi malam. Adhesi tinta stempel dapat ditingkatkan dengan
penerapan larutan dasar pencetak dari selak yang di modifikasi sebelum penstempelan.
Evaluasi tablet salut
permeabilitas Uap air
tes Adhesi dengan tester strength-tesile
diametral kekuatan tablet salut: suhu dan kelembaban juga dapat
menyebabkan cacat Film,kuantifikasi kekasaran permukaan film dan
keseragaman warna, massa varians dari tablet dilapisi
In process Control
Keseragaman bobot dengan Single pan electronic balance
http://www.weighing-scale.net/products/waterproof_balances.htm
Waterproof Scaless (0.1 g - 60 kg)
Manufacturers, Suppliers and Exporters
Available in tabletop and platform type. Optional IP 67 / IP68 SS Loadcell. Optional IP 67 indicator. SS 202, Stainless steel construction Optional SS 304 & SS 316 materials Complete scale washable.
Electronics and loadcell totally protected from ingress of water. Ideal for super market, fisheries, meat, etc.
Models CT-1001 CT-6K1 CT-15K5 CP-30K5 CP-60K10
Capacity 1kg 6kg 15kg 30kg 60kg
Readability 0.1g 1g 5g 5g 10g
Linearity (+/-) 0.2g 2g 5g 10g 10g
Platform Size 220mm x 280mm
225mm x 280mm
220mm x 280mm
400mm x 400mm
400mmx400mm
Taring Range : Up to full capacity
Response time : 3 secs
Power Req : 90-250V, 50/60Hz, 10 Watt
Operating Temperature : 10 to 45 deg C
Kerapuhan dengan friabilator
Ketebalan tablet – tablet yang sangat tebal akan berpengaruh pada pengemasan kedalam
blister Waktu hancur dengan disintegration time
Tablet disimpan pada suhu 300C dengan kelembapan relatif 70%
DAFTAR PUSTAKA
Charles J.P Siregar. 2010. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet Dasar-dasar Praktis. Jakarta: EGC
Rima Elfitra. 2009. Laporan Praktek Kerja Profesi Farmasi Industri PT.Prafa Citereup-Bogor,
http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/14428/1/09E02316.pdf
diakses pada tanggal 10 Nopember 2011 pukul 23:50
Ainul Mardiah. 2008. Laporan Praktek Kerja Profesi Farmasi Industri PT.Kimia Farma (Tbk), Plant
Jakarta, http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/14359/1/08E00391.pdf diakses pada
tanggal 10 Nopember 2011 pukul 23:50
Zulfikar. 2008. Tugas Khusus Praktek Kerja Profesi Farmasi Industri Lembaga Farmasi Angkatan Udara
Drs. Roostyan Effendi, Apt. Bandung,
http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/14307/1/08E00018.pdf diakses pada tanggal 18
Nopember 2011 pukul 08.59
Neelam D. Kamble, Prafulla S.Chaudhari, Dr. Rajesh J. Oswal, Sandip S. Kshirsagar, Rishikesh V Antre. 2011. international in tablet coating technology: A review http://www.ijabpt.com/pdf/27036-II-JSPM-Neelam%20Kamble%5B1%5D.pdf , diakses pada tanggal 18 Nopember 2011 pukul 09.04