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Introduccion
a la Teoria
de Liofilizacion
AGENDA• Introduccion
& Aplicaciones
•
Los 4 pasos
que
llevan
acabo
el proceso
de una
liofilizacion
• Resumen
![Page 2: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/2.jpg)
Liofilizacion
La liofilizacion, comunmente
conocido tambien
como
“freeze-drying”, es
el
proceso
que
remueve
el agua
y/o solventes
de un producto
atraves
de una
sublimacion
y desorpcion. En donde
las propiedades
biologicas
o quimicas
del
producto
se mantienen
de forma intacta.
![Page 3: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/3.jpg)
Liofilizacion•
Es un excelente
metodo
de remover agua
y solventes
organicos
de un producto, para
incrementar
la vida
del producto
en
su
campo de venta
y mantener
su estabilidad
sin exponer
dicho
producto
a
temperaturas
elevadas
potenciales
en el campo.
![Page 4: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/4.jpg)
Liofilizacion
•
Es una
operacion
de lotes
de un proceso que
usualmente
lleva
mucho tiempo
y
requiere
no unicamente
de un proceso
de desarrollo, pero
de un equipo
especifico
tambien.
![Page 5: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/5.jpg)
Un producto
liofilizado
se define de forma “lograda
o exitosa”
cuando
cumple
con los siguientes
requisitos:•
Cuando
el producto
en seco
esta
visualizado
y su
funcionamento
esta
aceptable
•
Cuando
su
reconsitucion
es
de
poco
tiempo
•
Cuando
la potencia
del ingrediente
activo
es
medible
•
Cuando
el producto
es
almacenable
por
vida
•
Cuando
se a logrado
un proceso
respetable
![Page 6: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/6.jpg)
Aplicaciones: Salud
Humana y Animal
Medicamentos
y Diagnosticos
Compliments of West Pharmaceuticals
Oakwood Laboratories
•
Vacunas
y Productos
Farmaceuticos•
Kits de diagnosticos
•
Suplementos
nutricionales•
Sistemas
de entrega
de
medicamentos•
Otros: virus, bacteria y quimicosal granel
![Page 7: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/7.jpg)
Bancos
de Tejido
y Productos de Tratamiento
de Heridas
•
Colagen
y vendaje
de heridas•
Productos
quirurgicos
•
Bancos
de tejido
y huezo
![Page 8: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/8.jpg)
Flores, Preservacion
de Algun Especimen
y/o
Aplicaciones
Industriales•
Preservacion
de flores
•
Especimen
biologico
entero•
Taxidermia
animal
•
Polvos
de ceramica, objetos
porosos
![Page 9: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/9.jpg)
Proceso de Liofilizacion
1. Pre-tratamiento2. Congelamiento
(Tratamiento Termal)3. Secado Primario
(Sublimacion)4. Secado Secundario
(Desorpcion)
![Page 10: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/10.jpg)
Pre-tratamiento
•
Maximizar
la surficie
de area•
Minimizar
el gruesor
del producto
•
Maximizar
el contacto
con el anaquel (bandeja/charola)
•
Anadicion
del protegedor
de “cryo
o lyo”
![Page 11: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/11.jpg)
Objetivos del Congelamiento
•
Retener
la estructura
del producto
•
*Garantizar
que
el producto
este
completamente congelado
y de por
debajo
de su
temperatura
critica*
•
Controlar
el tamano
del cristal
y la velocidad
de crecimiento
(ayuda
a optimizar
la eficiencia
del
proceso
de sublimacion) de dichos
cristales
![Page 12: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/12.jpg)
Temperatura
de Colapse
Critica
•
Temperatura
Eutectica
(Teu)–
Para productos
cristalinos
•
Temperatura
de Transicion
de Vidrio (Tg’)
–
Para productos
amorforos
(los cuales son la mayoria
de productos)
![Page 13: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/13.jpg)
Determinacion
de la Temperatura de Colapse
Critica
•
Calorimetro
de Escaneo Diferencial
(Differential
Scanning Calorimetry
-
DSC)
•
Microscopia
de Liofilizacion
•
Medicion
de Resistividad
![Page 14: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/14.jpg)
Tratamiento
Termal
/ Anillamiento
•
Este proceso
es
requerido
para
asegurar
una
completa
cristalizacion
de ciertos
productos
amorfos
(manitol, glicina, etc.)
•
Para anillar:-
Congelar
por
debajo
de la temperatura
critica-
Calentar
un poco
de por
encima
de la temperatura
critica
o Tg’-
Recongelar
por
debajo
de la temperatura
critica
![Page 15: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/15.jpg)
Estas
imagenes
son una
cortesia
del Dr. Steve Nail y Dr. Jeff Schwegman, de la Facultad
de Farmacia
de la Universidad de Purdue.
Congelamiento
Frontal
Congelamiento
Secado
Frontal
Derretimiento/desvanecimiento
Imagenes de una Microscopia de Liofilizacion
![Page 16: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/16.jpg)
Crystallization
of mannitol
Shelf temp
Product Temp
Annealing step
![Page 17: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/17.jpg)
Crecimiento
de Cristales Durante el Proceso
de
Congelamiento•
La velocidad
de congelamiento
afecta
el tamano
del cristal
de hielo
en el producto•
Super-enfriamiento
•
Cristales
grandes Rapido secado•
Crecimiento
de cristales
de un punto
de
nucleacion–
Del fondo
del vial o de las
paredes
del vial,
frasco, etc. (o contenedor/recipiente)–
Termopares
–
Particulas
(diferente
para
cuartos
limpios)
![Page 18: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/18.jpg)
Secado Primario (Proceso
de Sublimacion)
•
Congelamiento –
garantiza
que
el producto
este
completamente
congelado
•
Vacio –
el producto
posteriormente
se coloca
pone bajo
un vacio
profundo
•
Secado –
Energia
de calor
es
agregado de nuevo
al producto
para
que
el hielo
se
sublimize
![Page 19: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/19.jpg)
Diagrama de Fases para el Agua
PRESSURE(torr)
TEMPERATURE (°C)
760
4.58
0.00075 100
Solid
Vapor
Kenneth G. Libbrecht - Caltech
![Page 20: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/20.jpg)
Durante el Secado Primario
•
La temperatura
del producto
es tipicamente
mas
fria
que
la temperatura
del anaquel
(bandeja) porque
el calor es
utilizado
en el cambio
de la fase
de
sublimacion
(enfriamiento
evaporativo)
![Page 21: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/21.jpg)
Transferencia
de Calor
![Page 22: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/22.jpg)
Presion
de Vapor del Hielo
y Sistema
de Presion
•
En el producto
congelado, el punto
determinado
(set point) del sistema
de vacio
tiene
que
ser menor
que
la presion
de vapor de hielo
para
que
el proceso
de sublimacion
ocurra.
•
La presion
de vapor de hielo
depende
de la temperatura
del producto
(hielo).
•
Es recomendable
que
el punto
determinado
sea de 20-30% de la presion
de la evaporacion
de hielo.
![Page 23: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/23.jpg)
Presion
de Vapor de Hielo
939776640526
-18-20
-24-22
457938803280276523261950163213611132
0-2-4-6-8
-10-12-14-16 23 30
351 468285 381231 309187 250
-28-30-32-34-36-40-44-48-52-56-60-64-68
150 20197 12961 8138 50
14 188 5 63 3
PRESION(mTorr) (µbar)
TEMP(°C)
PRESION(mTorr)
TEMP(°C)
-26 430
1252
701
(µbar)
610551734373368631012600217617541509
1035853
573
11
-76 1 1
![Page 24: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/24.jpg)
Flujo
de Vapor Hielo
del producto Camara
Condensadorbasado en las presiones diferenciales
Shelf Set
Temp / Presion del Condensador-85ºC / 0.2 mTorr
Temp. del Prod.
Punto determinado de presion de la camara: 80 mTorr
Punto determinado de la temperatura del anaquel: -15ºC
Presion de Vapor de Hielo = 285 mTorr
-30ºC
![Page 25: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/25.jpg)
Porque
es
dificil
liofilizar
en temperaturas
muy
bajas?
Temp
Temp / Presion del condensador-85ºC / 0.2 mTorr
Temp. del prod.
Punto determinado de presion de la camara: ????
determinada del anaquel: -30ºC
Presion de vapor de hielo = 23 mTorr
-52ºC
![Page 26: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/26.jpg)
Como Medir
la Temperatura
del Producto
Durante el Secado
Primario
El termopar
se coloca al final y al centro
del
producto
y en el centro
de la
bandeja/charola
![Page 27: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/27.jpg)
Sublimacion Frontal Durante el Secado Primario
Producto “Seco”
Sublimacion Frontal
Liofilizacion – Interfase del Hielo
Producto Congelado
(Calentamiento)
![Page 28: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/28.jpg)
La Interfase de Hielo en una Liofilizacion
![Page 29: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/29.jpg)
Producto
Colapsado (Meltback)
•
Si la temperatura
del producto
sube
a mas
de su
temperatura
critica, “meltback”
ocurrira
o
el producto
se “colapsera”
![Page 30: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/30.jpg)
Optimizando
el Tiempo
de un Secado
Primario
•
Determinar
la temperatura
apropriada
del anaquel/bandeja
(y presion
del sistema) para
mantener
el producto
lo mas
caliente
que
se pueda, pero
de forma segura
y sin dejar
a que
esta
baje
a la temperatura
de colapse
critica
del producto.•
Si es
posible, mantener
el gruesor
del producto
a un minimo
–
menos
de ¾
de pulgada
(19mm).•
Aumentar
el tamano
del cristal
(protocol de congelamiento). •
Evitar
utilizar
presiones
del sistema
extremadamente
bajas
–
puede
resultar
en un secado
disparejo
(sin ningun
tipo
de conveccion).
![Page 31: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/31.jpg)
Cuando
sabe
usted
que
el secado
primario
ya
ha
terminado?•
Cuando
la temperatura
del producto
se acerca
a la
temperatura
del anaquel
o bandeja
•
Comparando
las
medidas
de presion
de la Valvula
Pirani vs. el Manometro
de Capacitancia
•
Utilizando
el metodo
de subida
de presion
“Barometric End Point”
(cerrando
la valvula
de aislamiento
y
monitoriando
la subida
de presion
de la camara
–
pero para
realizar
esto, se requiere
que
el sistema
tenga
un
condensador
externo)
•
Cuando
la liofilizacion
se hace
atraves
de un manifold, el frasco
ya
no tendra
mas
condensacion
en las
paredes
externas
o el vidrio
del frasco
se siente
frio
![Page 32: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/32.jpg)
Data From Actual Product Run
Slide courtesy of Dr. Henning Gieseler/University of Erlangen
![Page 33: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/33.jpg)
Al Final de un Secado
Primario
•
El producto
estara
en una
forma de “pastel (cake)”
y aparecera
seco
(sin hielo).
•
El producto
todavia
tendra
un contenido
de humedad
de ≈
5-10% debido
a que
moleculas
de
agua
todavia
estan
presente
y aderidas
al producto.
•
La temperatura
del producto
ahora
si
puede aumentarse
dramaticamente.
![Page 34: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/34.jpg)
Secado Secundario (Proceso
de Desorpcion)
•
Este es
el proceso
que
remueve
las
moleculas
de agua
que
todavia
estan
quimicamente
aderidas
al producto. •
Siempre
se ejecuta
a temperaturas
mas
altas
(30ºC -
50ºC)
•
El nivel
de la humedad
residual va
depender
del producto. Pero
en general, lo aceptable
en la industria
son los siguientes
niveles
de humedad
residual:
-
proteinas:1-2% -
standares
biologicos: 0.1-0.5% -
celulas
vivas: >2-3%
![Page 35: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/35.jpg)
Ventana
de “Ladronismo” (Sample Thief)
Este accesorio
se puede
utilizar
periodicamente
para
remover viales
y medir
el contenido
de humedad
en el producto, sin interrumpir
el funcionamiento
del liofilizador.
![Page 36: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/36.jpg)
Resumen
•
Hemos
definido
lo que
es
una
liofilizacion y porque
seguimos
utilizando
este
metodo.
•
Lo que
es
un producto
liofilizado
y cuando se considera
un producto
logrado
o
aceptado
en la industria.•
Los 4 pasos
principales
que
se deben
de
llevar
acabo
en una
liofilizacion.
![Page 37: 67486248 Liofilizacion PDF](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022042503/5572119f497959fc0b8f3fdc/html5/thumbnails/37.jpg)
Cont. de ResumenPuntos
que
se deben
tomar
en cuenta
para
obtener
un exito
en el proceso
de liofilizacion:
•
Conocer
la temperatura
critica
de su
producto.•
Maximizar
la superficie
de area de su
producto
relativo
con la profundidad
del producto.
•
Como su
producto
se congela
tiene
un impacto
significativo
en la eficiencia
de su
liofilizacion. •
En el secado
primario, mantenga
la temperatura
de su
producto
a 2-3°
de por
debajo
del punto
de colapse, controlando
la presion
de la camara
y la temperatura
del anaquel
o bandeja.•
Conocer
la importancia
de la tabla
que
muestra
la presion
de vapor de hielo. •
Utilizar
equipos
de liofilizacion
que
le puedan
ayudar
a determinar
el punto
final del secado
primario
–
las
dos valvulas
de medicion
de vacio
-
el manometro
de capacitancia
y la valvula
pirani
son los mejores
metodos
en cualquier
producto. •
Conocer
el % de humedad
residual que
es
necesario
obtener
en el producto
en el secado
secundario
(<3% = farmaceutica, <5% = alimenticia).