第二十五章第二十五章 妊娠滋养细胞疾病妊娠滋养细胞疾病

Gestational trophoblastic disease Gestational trophoblastic disease 山东大学第二医院山东大学第二医院 王华丽 王华丽

妊娠滋养细胞疾病（ gestational trophoblastic disease,GT

D ）是一组来源于胎盘滋养细胞的疾病，包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌（简称绒癌）和少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤 , 上皮样滋养细胞肿瘤。

妊娠滋养细胞肿瘤 gestational trophoblastic tumor,GTT ）系指 GTD 中除葡萄胎以外的全部病变

第一节 葡萄胎第一节 葡萄胎 葡萄胎亦称水泡状胎块 (hydatidiform m

ole) ，是因妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生 , 间质高度水肿，形成大小不一的水泡，水泡间相连成串，形如葡萄而得名。

分为完全性和部分性两类，大多数为完全性葡萄胎。

病因病因 葡萄胎的真正发病原因不明 流行病学：完全性葡萄胎与地域、种族、营养、妊娠年龄等因素有

关。缺乏 VitA 、胡萝卜素及低动物脂肪饮食。部分性葡萄胎发病率低，与妊娠年龄和饮食无关，可能与口服避孕药、月经失调有关

染色体及基因研究：完全性葡萄胎—空卵受精学说，染色体核型为二倍体，染色体基因均为父系。部分性葡萄胎，核型一般为三倍体，常见的核型： 69XXY 或 69XXX 或 69XYY ，多余的一套染色体通常来自父方（一个正常单倍体卵子和两个单倍体精子受精，或由一个正常单倍体卵子和一个双倍体精子受精）。多余的父源性基因是造成滋养细胞增生的主要原因。

病理（大体观）病理（大体观） 完全性葡萄胎： 葡萄样水泡大小不一，直径自数毫米至 3cm ，水泡壁薄、透亮、内含粘液性液体，水泡间空隙充满血液及凝血块。无胎儿及附属物。

病理（大体观）病理（大体观） 部分性葡萄胎 部分绒毛水泡样，仍保留部分正常绒毛，伴

有或不伴有胚胎及胎儿组织，胎儿多已死亡，极少见足月活胎，也常伴发于迟缓或多发畸形

完全性葡萄胎：①滋养细胞增生；②绒毛间质水肿；③间质内无胎源性血管。

滋养细胞增生是重要的病理特征。不少学者据此分级，以预测葡萄胎的预后。

部分性葡萄胎：部分绒毛水肿，形态不规则，滋养细胞轻度增生，间质内可见含有有核红细胞的胎源性血管。可见胚胎及胎膜结构。

病理病理（镜下）（镜下）

完全性和部分性葡萄胎形态学和核型比较完全性和部分性葡萄胎形态学和核型比较 完全性葡萄胎 部分性葡萄胎

胚胎或胎儿组织 无 有绒毛间质水肿 弥漫 局限滋养细胞增生 弥漫 局限绒毛轮廓 规则 不规则绒毛间质内胎源性血管 无 有核型 二倍体 三倍或四倍体

病 理病 理 卵巢黄素化囊肿：黄素化囊肿（ luteinizing cy

st ）即卵泡膜黄素化囊肿 (Thecalutein cyst) 。由于滋养细胞显著增生，产生大量绒毛膜促性腺激素 (HCG) ，刺激卵巢卵泡内膜细胞，使之发生黄素化而形成囊肿，称为黄素化囊肿。

临床表现临床表现 完全性葡萄胎患者往往具有以下典型症状

停经后阴道流血：是最常见的症状 子宫异常增大、变软 妊娠剧吐 子痫前期 -子痫征象：多发生于子宫异常增大者，症

状重 卵巢黄素化囊肿 甲状腺功能亢进征象：可能与 HCG 的类 TSH样作用有关， T3 、 T4亦升高

临床表现临床表现 部分性葡萄胎 症状多不典型，程度轻于完全性葡萄胎，

通常需刮宫后经组织或遗传学确诊。

诊 断诊 断 根据停经后不规则阴道流血，子宫异常增大、变软，子宫5

个月妊娠大小时尚摸不到胎体，听不到胎心、无胎动，应疑诊为葡萄胎。妊娠剧吐、孕 28周前的子痫前期、双侧卵巢囊肿及甲亢征象，均支持诊断。若在阴道排出物中查见水泡状组织，葡萄胎的诊断基本可以肯定。

绒毛膜促性腺激素（ HCG)测定 超声检查

（ 1）彩色超声检查 （ 2）超声多普勒探测胎心 正常妊娠 7周后可听到胎心音

正常胎儿超声影像

黄素囊肿

鉴别诊断鉴别诊断 流产 双胎妊娠 羊水过多

自然转归自然转归 完全性葡萄胎有局部浸润和远处转移的危险 葡萄胎恶变高危因素： β- HCG>100 000U/L ； 子宫体明显大于相应孕周； 卵巢黄素化囊肿直径 >6cm ； 年龄 >40岁； 重复葡萄胎

持续性滋养细胞疾病持续性滋养细胞疾病 葡萄胎清理宫腔后 HCG 的消退规律对预测预后

极重要，清宫术后 HCG稳定下降。 平均在清宫后 9周β-HCG降至正常水平，最长不超过14周。葡萄胎完全排空后 12周， HCG 仍持续阳性，称为持续性滋养细胞疾病 (Persistent trophoblastic disease) 或持续性滋养细胞肿瘤（ persistent trophoblastic tumor) 。

处 理处 理 清除宫腔内容物 (evacuation)

一般采用吸刮术。使用负压吸引在输液、配血准备下，充分扩张子宫颈管。尽量一次刮尽，可于一周后行第二次刮宫。刮出物送病理检查。

子宫切除术 (hysterectomy) ：有高危因素，年龄 >40岁，无生育要求者。但不能预防子宫外转移，不作为常规治疗方法。

黄素化囊肿的处理 (treatment of theca-lutein cyst) ：在葡萄胎排出后 2-4月可自行消退，不需处理，发生急性扭转时则行囊肿穿刺，如扭转时间长出现坏死行患侧附件切除。

处 理处 理 预防性化疗 (prophylactic chemotherapy) ：

目前尚有争议 对具有高危因素和随访有困难的完全性葡萄胎患者，在清宫术后可给予预防性化疗

常选用MTX 、 5-FU、放线菌素 -D 单一药物化疗1疗程。

部分性葡萄胎不作预防性化疗

随访随访

葡萄胎清除后每周一次作HCG定量测定，直到降低至正常水平。随后 3 个月内仍每周复查一次，此后 3 个月每半月一次，然后每月一次持续半年，第 2年起改为每半年一次，共随访2年。

随访内容除每次必须监测HCG 外，应注意有无异常阴道流血、咳嗽，咯血及其他转移灶症状，并作妇科检查，盆腔超声及胸片检查。

第二节 妊娠滋养细胞肿瘤第二节 妊娠滋养细胞肿瘤

妊娠滋养细胞肿瘤包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（ PSTT) 和上皮样滋养细胞肿瘤（ ETT) 。

指葡萄胎组织侵入子宫肌层引起组织破坏，或并发子宫外转移。侵蚀性葡萄胎继发于葡萄胎，多数在葡萄胎清宫后 6 个月内发生。具有恶性肿瘤行为，但恶性程度不高，预后较好。

侵蚀性葡萄胎 (invasive mole)

绒毛膜癌（绒毛膜癌（ choriocarcinomachoriocarcinoma ））

绒毛膜癌为一种高度恶性肿瘤，早期就可通过血运转移至全身。破坏组织及器官，引起出血坏死。最常见的转移部位依次为肺、阴道、脑及肝。绒癌 50% 继发于葡萄胎（多在胎块清除后 1 年以上）。发生于流产或足月分娩后各占 25% 。少数发生于异位妊娠后。

胎盘部位滋养细胞肿瘤胎盘部位滋养细胞肿瘤 胎盘部位滋养细胞肿瘤（ placental site tr

ophoblastic tumor ,PSTT ）是指来源于胎盘种植部位的一种特殊类型的滋养细胞肿瘤，来源于种植部位中间型滋养细胞。临床少见。多数不发生转移，预后良好。有 10%-15%的病例高度恶性，伴广泛转移，预后不良。

上皮样滋养细胞肿瘤上皮样滋养细胞肿瘤 上皮样滋养细胞肿瘤（ epithelioid tropho

blastic tumor ,ETT ）是一种独特而罕见的妊娠滋养细胞肿瘤。肿瘤来源于绒毛膜型中间型滋养细胞。

较绒癌侵袭力低，更接近PSTT 的生物学行为。

病理病理

侵蚀性葡萄胎

*葡萄胎组织侵入子宫肌层或其他组织。

* 巨检可见子宫肌壁内有水泡状组织或血块。病 灶接近子宫浆膜层，子宫表面紫蓝色结节。

* 镜检：子宫肌层内查见绒毛结构，滋养细胞增生、分化不良伴出血坏死。

侵蚀性葡萄胎侵蚀性葡萄胎 (invasive mole)(invasive mole)

多数原发于子宫，肿瘤位于子宫肌层内，也可突向宫腔或穿破浆膜。病灶单个或多个，与周围组织界限清楚，质地软而脆，呈海绵状，暗红色，伴出血坏死。

镜检：在出血的背景上有片状交替排列的滋养细胞。滋养细胞高度增生，并广泛侵入子宫肌层和破坏血管，造成出血坏死，但不形成绒毛或水泡状结构。据此可与侵蚀性葡萄胎鉴别。

绒毛膜癌（ choriocarcinoma ）

胎盘部位滋养细胞肿瘤（胎盘部位滋养细胞肿瘤（ PSTTPSTT ）） 子宫可呈局限性增大，肌层内有大小不一的结节，病灶也可突向宫腔或浆膜层，肿瘤切面呈黄褐色或黄色，呈实质性，有时见局限性出血坏死。

镜检：肿瘤由中间型滋养细胞组成，无绒毛结构。肿瘤细胞呈圆形、多角形或梭形，胞质丰富。肿瘤细胞呈索状或片状侵入子宫肌纤维之间，使平滑肌呈束状分开，仅有灶性出血坏死。单个核中间型滋养细胞穿过并代替动脉壁，血管壁出现纤维素样坏死。肿瘤细胞分泌 HPL 和低水平的 HCG.HPL 是其敏感的肿瘤标志物。肿瘤生物学行为可为良性、潜在恶性和恶性。

PSTT

上皮样滋养细胞肿瘤（上皮样滋养细胞肿瘤（ ETT)ETT) 表现为孤立的出血性、实性或囊性病灶。位于

宫底或子宫下部或子宫内。 镜检：肿瘤由形态相对一致的、成巢和实性片

状的绒毛膜型中间型滋养细胞组成。典型病变为滋养细胞岛由广泛坏死包绕，并有透明变性基质，形成特征性地图样形态。

临床分期临床分期国内分期 FIGO分期

Ｉ期病变局限于子宫 Ｉ期 病变局限于子宫Ｉ a无高危因素Ｉ b具有 1个高危因素Ｉ c具有 2个高危因素

II 期病变转移至盆腔、阴道 II 期病变超出子宫，但局限于生殖器官 IIa 转移至宫旁组织或附件 II a无高危因素 IIb 转移至阴道 II b具有 1个高危因素

II c具有 2个高危因素III 期病变转移至肺 III 期病变累及肺，有或无生殖系统病变IIIa单个病灶直径 <3cm,或片状阴影不超过一侧肺的一半

IIIa无高危因素

IIIb肺转移超过 IIIa范围 IIIb具有 1个高危因素IIIc具有 2个高危因素

IV 期病变转移至脑、肝、肠、肾等处（全身转移）

IV 期所有其他部位转移IVa无高危因素IVb具有 1个高危因素IVc具有 2个高危因素

高危因素： HCG>=1x105IU/ml; 病程 >=6 月

预后因素评分表预后因素评分表

预后因素评分

0 1 2 4

年龄（岁） ＜ 40 ≥40

先行妊娠 葡萄胎 流产 足月产病程（月） <4 4~7 7~13 ≥13

HCG(IU/L) <103 103~104 105~106 >106

血型（ ABO） O×A, A×O

B,AB

最大肿瘤直径（ cm） 3~5 >5

转移部位 脾、肾 消化道、肝 脑转移个数 1~4 5~8 >8

以前化疗 单药 两药以上

诊断诊断 1. 病史 葡萄胎清宫后或流产、分娩、异位妊娠

后出现阴道流血、转移灶及其相应症状及体征，考虑此病可能。继发于葡萄胎 1年以上发病者一般为绒癌，半年以内发病者多为侵蚀性葡萄胎。间隔时间越长，绒癌可能性越大。继发于流产、分娩、异位妊娠者为绒癌。

2.临床表现 3. 辅助检查

临床表现临床表现 无转移性妊娠滋养细胞肿瘤 转移性妊娠滋养细胞肿瘤 PSTT ETT

无转移性妊娠滋养细胞肿瘤无转移性妊娠滋养细胞肿瘤 大多数为继发于葡萄胎后的侵蚀性葡萄胎或绒癌，仅少数为继发

于流产、早产或足月产后的绒癌。 阴道流血 葡萄胎清宫、流产或分娩后，不规则的阴道流血 子宫复旧不全或不均匀增大 卵巢黄素化囊肿 腹痛 一般无腹痛，如病灶穿破子宫浆膜层、子宫病灶坏死继发

感染、黄素化囊肿发生扭转或破裂 假孕症状

转移性妊娠滋养细胞肿瘤转移性妊娠滋养细胞肿瘤 大多数为绒癌，尤其是继发于非葡萄胎妊娠

后的绒癌。主要经血行播散。最常见的转移部位是肺，其次是阴道、盆腔、肝和脑。由于滋养细胞的生长特点之一是侵蚀血管，所以各转移灶表现的共同特点是局部出血。

可同时出现原发灶和转移灶症状，也有患者原发灶消失，仅表现为转移灶症状。

转移灶表现

肺转移 胸痛、咳嗽、咯血及呼吸困难 阴道转移 转移灶位于阴道前壁，呈紫蓝色结

节，破溃时引起不规则阴道流血 肝转移 不良预后因素 上腹部或肝区疼痛 脑转移 预后凶险，为死亡的主要原因 其他转移 脾、肾、膀胱、消化道、骨

PSTTPSTT 多见于生育年龄妇女，继发于足月产、流产和

葡萄胎后，或与妊娠同时存在。 表现为停经后不规则阴道流血或月经过多，子

宫呈均匀或不规则增大。 少数病例发生子宫外转移 多数预后良好，少数易转移，预后不良。

ETTETT 多见于生育年龄的妇女 多伴有流产、足月妊娠、葡萄胎及绒癌病史。 常有阴道不规则流血，部分患者伴有下腹部疼

痛，少数病例以转移表现为首发症状。

辅助检查辅助检查 血 β-HCG 测定 PSTT 或 ETT 患者血 HCG

测定多为阴性或仅轻度升高 超声检查 局限性或弥漫性肌层改变，内部不

规则低回声或无回声区。彩超示低阻力型血流信号。

胸部 X 线检查 肺转移典型表现为棉球状或团块状阴影。

CT 和MRI CT 对诊断肺部较小病灶和脑、肝等部位的转移灶有较高的价值。MRI 用于脑和盆腔转移灶的诊断。

组织学诊断组织学诊断 妊娠滋养细胞肿瘤的确诊依靠组织学检查，可

通过刮宫标本进行组织学诊断，但确切诊断需要根据手术切除的子宫标本。

在子宫肌层内或转移灶中查见绒毛或退化的绒毛阴影，诊断侵蚀性葡萄胎

仅见成片的滋养细胞浸润及出血坏死而未见绒毛结构，为绒癌。

PSTT 和 ETT 组织学均为中间型滋养细胞。但 ETT 细胞比 PSTT 细胞小，而比细胞滋养层细胞大。 PSTT 和大部分 ETTHPL 免疫组化阳性，ETT 上皮细胞性标志免疫组化阳性。

葡萄胎 侵蚀性葡萄胎 绒毛膜癌 PSTT

胎盘部位反应 胎盘残留

先行妊娠 无 葡萄胎 各种妊娠 各种妊娠 各种妊娠 流产、足月产

潜伏期 无 多在 6个月以内

常超过 12个月

多在 1年内 无 无

绒毛 有 有 无 无 无 有，退化滋养细胞增生 轻重 轻重，

成团 重，成团 中间型滋养细胞

散在，无增生 无

浸润深度 蜕膜层 肌层 肌层 肌层 浅肌层 蜕膜层组织坏死 无 有 有 无 无 无转移 无 有 有 少 无 无肝、脑转移 无 少 较易 少 无 无

HCG + + + + —或 — + —或

鉴别诊断 表 25-4 侵蚀性葡萄胎、 绒癌与其他疾病的鉴别

处 理处 理 侵蚀性葡萄胎和绒癌治疗原则以化疗为主，手术和放疗为辅。

化 疗化 疗 用药原则：

Ⅰ期通常用单药治疗 :5-FU; KSM;MTX/CF Ⅱ-Ⅲ期宜用联合化疗；

5-FU+KSM 5-FU 26-28mg/(kg.d)ivdrip X 8d KSM 6μg/(kg.d)ivdrip X 8d

IV期或耐药患者则用强力联合化疗EMA-CO方案，完全缓解率高，副反应少。

化 疗化 疗 疗效评判 每疗程结束，每周检查血 β-HCG ，结合妇科查体、超声、胸片、 CT检查。在每一疗程化疗结束后 18日内，血 β-HCG下降至少一个对数为有效。

毒副反应防治：化疗主要毒副反应有骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能损害和脱发。化疗前常规检查血常规、肝肾功能。

停药指征：化疗需持续到症状、体征消失， HCG每周测定一次，连续 3次在正常范围，再巩固 2~3 个疗程方可停药。随访 5年无复发者为治愈。

手 术手 术 作为辅助治疗，控制并发症，消除耐药病灶，减

少肿瘤负荷以减少化疗疗程。 子宫切除术。生育期妇女可保留一侧或双侧附件。 有生育要求，子宫耐药病灶为单个，且血 HCG

水平不高，子宫外转移已控制，可行病灶切除。 子宫外局部病灶切除术 若子宫外耐药或复发病灶较局限，可在化疗同时行局部病灶切除。

放射治疗放射治疗 主要用于肝、脑转移和肺部耐药病灶的治疗。

耐药及复发的治疗耐药及复发的治疗 耐药性滋养细胞肿瘤指经 2-3 个疗程化疗后 HC

G未呈对数下降或呈平台状，甚至升高，或影像学检查示肿瘤病灶未缩小，反而增大甚至出现新病灶。

滋养细胞肿瘤复发指经治疗达临床治愈 3个月后出现 HCG升高或影像学检查发现新病灶。

高危滋养细胞患者约有 20% 可出现耐药或复发。选择二线化疗药物。化疗方案有 PVB,BEP,VIP 。

化疗同时辅以手术治疗和放疗可提高治愈率。

PSTTPSTT治疗治疗 手术：首选治疗方法 . 手术范围为全子宫及双侧附件切

除术。 化疗：对高危患者术后给予辅助性化疗，无高危因素者

不主张辅助性化疗。 EMA-CO 方案联合化疗

高危因素 肿瘤细胞核分裂相〉 5/10HP;据前次妊娠时间〉 2年；有子宫外转移病灶。

对保留生育功能的年轻低危患者，可采用锐性刮匙反复刮宫，清除宫内全部病灶后，进行化疗。应严密随访，发现异常及时手术。

ETTETT 治疗治疗 ETT 与 PSTT 一样对化疗的敏感性较差。 治疗方法主要为子宫切除术和 /或肺部病灶切除。

随 访随 访 治疗结束后应严密随访 第一年：每月随访一次 第二年：每 3 月随访一次 x2年 第四年：每年一次 X2年 随访内容同葡萄胎， HCG 正常后一年内应严格

避孕。

知识要点知识要点 完全性葡萄胎的细胞遗传学特征为染色体核型为二倍体，均来自父系

葡萄胎的病理学特征为绒毛滋养细胞增生、间质水肿和血管消失

鉴别绒癌和侵蚀性葡萄胎的组织学依据是有无绒毛结构

葡萄胎一经确诊应清宫治疗，滋养细胞肿瘤应用化学治疗可以根治

HCG 是滋养细胞疾病诊断及病情观察、随访的特异指标