微生物學報告p53 抑癌基因調控功能 指導老師 : 吳定峰 學生 : 陳岱蔚 499H0006 蔣宜樺 499H0008 陳姿穎 499H0025 蔡佩橙 499H0902

定義 因編碼一種分子品質為 53 kDa 的蛋白質

而得名，是一種抗癌基因。 其表達產物為基因調節蛋白（ P53 蛋白）

p53 是存在人體細胞內的一種抗癌白質，它有抑制細胞生長及維持遺傳物質完整性的功能。事實上，半數以上的癌症細胞內都有 p53 的突變，可見其在細胞生長控制上扮演了重要的角色。

p53 的結構可分為四部分：transactivation 、 DNA binding domain 、 tetramerization 與nuclear localization domain 。

P53 模型圖

p53 功能

命令細胞不要再生長，專心從事修補受損 DNA 的工作（ growth arrest ）。

無法修補時，命令細胞自殺。

抑制血管增生（ anti-angiogensis ），不供給癌細胞養分，使癌細胞無法長大、轉移。

p53 的主要功能是調控基因的表現，因此它必須進入細胞核中，才能進行調控，而這是受到 nuclear import 和 nuclear export 的調節。

p53 在 C 端具有 nuclear import signals ，可以藉由與 microtubule network 與分子馬達(molecular motor) dynein 的互動，進入核中。此外， p53 在 tetramerization domain 具有 leucine-rich nuclear export signal ，可以使p53 離開細胞核而被分解，藉以負調控 p53 活性

當細胞遭受傷害需要活化 p53 時，除了必須穩定p53 外，還需對 p53 進行一連串的修飾，才能完全活化 p53 的活性

p53 protein stability

在正常情形下， p53 會受到它的負調控子 (negative regulator)MDM2 ，結合到 p53 的 transactivation domain ，使 p53 無法與 p300/CBP 等共同轉錄活化子 (transcriptional coactivator) 結合，同時 p53 也會活化 MDM2 基因的表現，形成一個迴饋抑制的路徑。 MDM2與 p53 的結合，會造成 p53 進行ubiquitin-ependent degradation ，使正常細胞中， p53 維持較低的濃度。

Modification of p53

Phosphorylation p53 在 N 與 C 端具有許多可磷酸化的位置，這些位置是許多 kinase 的目標 (target)所在。在 N 端 transactivation domain 的磷酸化與 p53 的穩定性有關，當細胞遭受DNA 傷害時， ATM 或 ATR 可以磷酸化 p53的 Serine 15 與 37 ， ATM 同時可以活化Chk2 ， Chk2 可直接對 MDM2 binding domain 進行磷酸化，降低 MDM2 與 P53 結合能力，增加 p53 穩定度。在 C 端的磷酸化雖然不參與穩定 p53 ，但與 p53 的活化有關。

Acetylation p300/CBP 是 p53 的共同活化子，可以藉由與 p53N 端結合，並且 acetylating lysine 382 ，增加 p53活化基因表現的能力。

P53突變與腫瘤P53 基因與人類 50% 的腫瘤有關

人類腫瘤中 P53 突變主要在高度保守區內，以175 、 248 、 249 、 273 、 282 位點突變最高，不同種類腫瘤不同， P53 突變譜並不一致

突變體可以改變 P53 的球形構象

腫瘤中 P53 突變可分為三類① 零突變 : 即突變體無功能，不參與

相互作用② 負突變 : 即失去負調控功能，並能

使 野生型失活，但並不直接參與致癌③ 正突變 : 失去負調控功能， 並獲得

轉化能力，這種突變體可直細胞惡性轉化中代替癌基因起啟動作用

參考文獻http://alpha.life.nthu.edu.tw/~93

a60/homework5.html p53 抑癌基因調控功能 http://baike.baidu.com/view/5338

35.htm

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