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医療用医薬品添付文書の変遷

添付文書の経緯添付文書の現状今後の医薬品情報提供

PMS担当者研修テキスト（４ -2）

PMSフォーラム作成

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医療用医薬品添付文書の変遷

江戸時代からの歴史旧薬事法（昭和 35年以前）現行薬事法（昭和 35年公布以後）全面改正時代現行添付文書の記載要綱

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はじめに江戸時代の売薬 「効能書（こうのうがき）」または「能書（のうがき）」

近年まで能書と呼ぶ人が多かった

1976年「医療用医薬品添付文書の記載方式」が定められ 添付文書の重要性の啓蒙と相まって、薬事法上の公式用語である｢添付文書｣という用語が定着

｢能書｣は効能を中心とした有効性を謳う宣伝的な色彩の強い印刷物として理解されていた

「添付文書」の用語が浸透するとともに、医薬品の適正使用のための安全性情報を充実させた公的な学術的印刷物としての認識が普及

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旧薬事法（昭和 23年公布）における規定　　「表示書」という規定で、医薬品、用具又は化粧品の容器や被包に記載又は添付された文字、図画等と定義

表示すべき内容（不正表示や禁止行為の条文により逆説的に規定） 虚偽の事項、誤解を招くおそれがある事項を記載しない 公定書に収められている医薬品は、公定書に定める表示をする 見易い場所に明記し、読み易く、理解し易いような用語で記載する 記載項目：使用上の適当な注意・公衆保健の保護のために必要な注意

保健上危険を生ずるおそれのある場合の使用 危険な使用の分量、方法若しくは使用期間 「新医薬品」という文字を使用しない 使用上の適当な注意（厚生省令で定める事項：施行規則）

すべての適応に対する使用上の注意 使用量（年齢及び身体の状況の差異による使用量を含む） 使用の度数 使用の期間 使用の時期（食事の時期、病状等に関する使用の時期） 使用の順序又は方法 使用の準備（振とう、希釈、温度の調節その他の操作）

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現行薬事法（昭和 35年公布）における規定　　現行の添付文書記載に関する本質的な法律上の規定が定めら、以後、行政指導等で記載事項、記載内容などが変わっているが根幹は変わってない

※記載事項 用法、用量その他使用及び取扱い上の必要な注意 局方品は局方に記載するよう定められた事項 保健衛生上特別の注意を要する医薬品についての製法、性状、品質、貯法等に関する事項

厚生省令で定める事項 虚偽の事項、誤解を招くおそれがある事項を記載しない 見易い場所に明記し、読み易く、理解し易いような用語で記載する

保健衛生上危険がある用法、用量又は使用期間

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製造承認等に関する基本方針（昭和 42年）

　　医療用医薬品と一般用医薬品の区別が設けられ、記載内容、記載表現（効能･効果、用法･用量、使用上の注意など）も区分に適したものに順次改められる

使用上の注意の整備･充実（昭和 40年前後～）　 医薬品の副作用問題が着目されるようになり、医薬品の安全対策が重要視され、その一環として使用上の注意の記載が図られるようになった

諸外国の安全性情報等（ PDR,AMA,DEなど）を参考に、当局と業界の共同作業として薬効群ごとの使用上の注意の整備･充実が進められるようになり、順じ通知により公開され、添付文書の改訂がなされた

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医療用医薬品の添付文書（昭和 45年）

医薬品表示の観点からの問題点 副作用が少なく安全である旨を過大に強調している 臨床報告例と称し承認内容を逸脱し、適応外の効能又は効果を列挙

添付文書の記載にあたっての留意事項 名称 組成及び性状 効能又は効果 用法及び用量 使用上の注意事項

副作用の記載順序とその内容 使用上の注意の表現 配合剤の記載内容 取扱い上の注意事項 製造業者又は輸入販売業者の氏名又は名称及び住所 その他（その医薬品の起源、特長、毒性、薬理作用）

添付文書を作成する場合の当局が求める基準の原型となった行政指導が厳格となり、第一次全面改訂への足がかりとなった

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再評価・再審査の対応

　再評価（昭和 46年開始、 48年結果公示）、再審査（昭和 54年開始、 61年結果公示）

承認事項である効能･効果および用法･用量の変更の要否が審議

合わせて使用上の注意も見直しされ、再評価結果公示のときに整備された使用上の注意も同時に公示

公示後 30 日以内にその内容を情報提供するとともに、添付文書改訂作業を開始

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第二次　全品目全面改訂 昭和 43年から順じ整備された薬効群ごとの使用上の注意が示され、また、通知等で記載上の留意事項も示されてきたが、記載方法が箇条書きであったため、情報量・記載事項が多くなるにつれわかりにくいなどの意見もあり、より見やすく、わかりやすいものにするために、「使用上の注意記載要領」が定められ、且つ１ヵ年の猶予期間がはじめて示され、１年以内の改訂が指示

添付文書全体についても見直す必要があるとされ、当局の指導のもと、医薬品情報を添付文書に記載する基本的ルールを日薬連の自主ガイドラインとして「医療用医薬品添付文書の記載方式」が定められ、特に「作用（毒性･薬理）」の記載につき重点がおかれた

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自主基準による記載方式（昭和 51年）

1. 日本標準商品分類番号2. 薬効分類名3. 規制区分4. 名称5. 開発の経緯及び特徴6. 組成・性状7. 作用（薬理・毒性）

8. 適応症（効能又は効果）9. 用法・用量10. 使用上の注意11. 取扱い上の注意12. 包装13. 製造業者又は輸入販売業者の氏名又は名称及び住所

14. 作成又は改訂年月

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第三次　全品目全面改訂

薬効薬理作用の充実 ヒトでの体内薬物動態に関する記載の充実

臨床適用に関する記載の充実 記載項目の整理及び配列順の変更 3年の猶予期間での改訂指示

（昭和 58年 5 月 18 日　薬発第 385 号・薬監 38 号）

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添付文書の記載要領（昭和 58年）

12　薬効薬理13　体内薬物動態14　臨床適用15　非臨床試験16　性状17　取扱い上の注意18　包装19　主要文献及び文献請求先20　製造業者又は輸入販売業

者の氏名又は名称及び住 所

1 作成又は改訂年月 2 日本標準商品分類番号 3 薬効分類名 4 規制区分 5 名称 6 開発の経緯及び特徴 7 組成 8 効能又は効果 9 用法及び用量10 警告11 使用上の注意

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記載内容の充実化

小児に対する記載整備長期投与医薬品に関する情報添加物情報の記載

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記載事項の充実化

承認番号等の記載日本商品分類名の改訂「向精神薬」の規制区分追加高齢者への投与記載整備

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相互作用記載の整備（平成 5年）

抗ウイルス剤ソリブジンと抗がん剤フルオロウラシル系薬剤との相互作用による副作用問題が動機

使用上の注意「相互作用」の項を「副作用」の項の前に移動

相互作用により、致死的又はきわめて重篤な非可逆的な副作用が発現するなど、特に注意を喚起する必要がある場合は、「相互作用」の項のみならず、「警告｣｢一般的注意｣又は「禁忌｣の項等も重複記載してその重要性を図る

2年の猶予期間で改訂が指示 業界基準を設定

1年程度で改訂作業終了 現行添付文書の記載内容で「禁忌」の項以外で禁忌に相当する表現がある場合は「禁忌」の項にも重複記載し注意喚起

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記載要領運用自主基準（平成 6年）

記載要領を抜本的に見直しする期間中の当面の適正使用推進と PL法関連の表示に基づき業界運用自主基準として制定し、順次改訂

主な改訂点（現行記載要領の原型ともいえる） ｢禁忌｣｢慎重投与｣等の項目を明示し、設定根拠をできるだけ記載

｢警告｣の記載事項を赤枠で囲むなど特に目立たせる ｢禁忌｣の記載事項を枠で囲み、｢一般的注意｣はゴシック体にするなど読みやすい

｢相互作用｣｢副作用｣の記載事項をより具体的にし、特に｢重大な副作用｣の欄には発生機序、予防、処置方法等にも触れる

｢過量投与｣の欄を新設（第４次全面改訂）

　

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現行添付文書記載要綱 ( 平成９年 )

　　添付文書の利用者である医療関係者がより理解しやすく、且つより活用しやすい内容・形状にするため、これまでの、添付文書の記載方式、使用上の注意の記載要領に関する規則等を全て廃止し改めて、本添付文書及び使用上の注意の記載要領

※具体的な改正点 医薬品の正確な履歴を明示するために「日本標準商品分類番号」以

外に、承認番号、薬価基準収載、販売開始、再審査・再評価結果公表及び効能又は効果の追加承認等の年月を記載

「開発の経緯及び特徴」の項目を削除 「非臨床試験」の項目を削除し、必要な情報は関連する項目に記載 「承認条件」の項目を新たに設定 「使用上の注意」で効能又は効果、用法及び用量に関連する事項は、関連情報として各項目に続けて記載するようにし、添付文書全体の記載において、原則として、記載内容が２項目以上にわたる重複記載は避ける

2年 8 ヶ月の猶予期間で改訂が指示（第 5 次全品目全面改訂）

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改正前後記載事項の比較1. 作成又は改訂年月2. 日本標準商品分類番号3. 薬効分類名4. 規制区分5. 名称6. 開発の経緯及び特徴7. 組成8. 効能又は効果9. 用法及び用量10. 警告11. 使用上の注意12. 薬効薬理13. 体内薬物動態14. 臨床適用15. 非臨床試験16. 性状17. 取扱い上の注意18. 包装19. 主要文献及び文献請求先20. 製造業者又は輸入販売業者の氏名又は名称及び住所

1. 作成又は改訂年月2. 日本標準商品分類番号等　3. 薬効分類名　4. 規制区分　5. 名称　6. 警告　7. 禁忌　8. 組成・性状　9. 効能又は効果　10. 用法及び用量　11. 使用上の注意　12. 薬物動態　13. 臨床成績　14. 薬効薬理　15. 有効成分に関する理化学的知見　16. 取扱い上の注意　17. 承認条件　18. 包装　19. 主要文献及び文献請求先　20. 製造業者又は輸入販売業者の氏名又は名称 及び住所

新設

削除

削除

明記

記載順整備

承認番号・日等

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ワクチン類等の添付文書の記載要領 ワクチン類等（ワクチン、抗毒素、検査用生物学的製剤）は「医療用医薬品添付文書の記載要領について」の対象から除外されていたが、同記載要領に準じ新たに「ワクチン類等の添付文書記載要領」が定められ、できるだけ 1年以内を目途に改訂することが指示

（平成 11年 1 月 13 日　医薬発第 20 号）（平成 11年 1 月 13 日　医薬安第 1 号）

相互作用の項につき、医薬品代謝に関わる酵素の分子種の解明も進歩していることも踏まえ、これらの情報を反映するため、可能な範囲で、代謝酵素の分子種等の情報を記載

（平成 12年 12 月 25 日　安対課事務連絡） 食料品等も含め添加物情報提供のあり方につき広く議論されて、記載名称及び外箱の自主記載指定成分に関し取りまとめ、合わせて 2年の猶予期間で改訂する旨の自主申し合わせを実施

（平成 14年 3 月 13 日　日薬連発第 170 号）

（第 6 次全品目全面改訂）

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生物由来製品の添付文書の記載事項

生物由来製品に係る改正規定が平成 15年 7 月30 日から施行されるのを踏まえ、従前の記載要領に基づく記載に加え、新たに記載すべき事項等について定められ、改正規定が施行される 7 月 30 日より改訂するよう指示

新たに記載すべき事項の主な点「特定生物由来製品」又は「生物由来製品」の記載

遺伝子組換えの旨 原料又は材料の由来する成分名・部位名 血液を原材料としている場合は採取国名等 感染伝播リスクを完全排除できない旨

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抗菌薬の再評価結果公示

　抗菌薬の効能・効果見直しのための平成 15年３月 31 日厚生労働省告示第 141 号にて再評価指定を受け再評価が実施され、平成 16年９月30 日付で再評価結果「総合評価カテゴリー２」として通知され、適応菌種の表示記載方法の統一及び記載順序の整備、同様に適応症の表示記載方法の統一及び記載順序の整備が行われ、再評価を受けた全ての抗菌剤において添付文書｢効能・効果｣の項が改訂

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薬事法改正に伴う処方せん医薬品 改正後の薬事法の規定に基づき、医療用医薬品全般に指定の見直しが行われ、これまで要指示薬として指定されていた医薬品（一部非該当）と指定されていなかったものの一部が新たに｢処方せん医薬品｣として指定され平成 17年 4 月 1 日より適応

添付文書の記載内容のうち「要指示医薬品」とあるのは「処方せん医薬品」に、また、合わせて、「製造業者又は輸入販売業者」とあるのは「製造販売業者」等の記載変更

1年の猶予期間をもって指示

（第 7 次全品目全面改訂）

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後発医薬品の添付文書充実

　　後発医薬品の使用促進が図られるのに伴い、後発医薬品の情報提供の充実を図る観点から、後発医薬品に係る添付文書の記載に当たって特に留意する必要がある項目が示され、 2年の猶予期間での改訂が指示

｢組成・性状｣の項に自主申合わせ ( 平成 14年 )を参考に医薬品添加物を記載

｢薬物動態｣の項に生物学的同等性試験データを記載 ｢取扱い上の注意｣に安定性試験データに関する概要を記載

文献請求先等の問い合わせ先の名称・電話番号・ FAX番号等を記載

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日本薬局方第 15改正に伴う医薬品日本名の表記変更

薬局方第 15改正に伴い、日本名が改正されたことにより当該成分を有効成分として含有している医薬品のみならず、改正時の添付文書の「組成・性状」の項の添加物として含有されている成分名や、「相互作用」の項に記載されている医薬品名が名称変更局方品に該当してしまうため、緊急の対応は必要はないものの生産計画に基づき順次改訂作業がほぼ、全面的に必要

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添付文書の現状～「最近の添付文書に関する一考察」より～

平成 13年度と平成 18年度承認品目比較概要目的方法結果考察

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調査の概要 最近承認された新医薬品の添付文書は情報量も多く、ページ数も増大

情報内容・量につき平成 13年度及び平成 18年度と比較検討し、その推移につき考察

警告をはじめ、効能・効果並びに用法･用量に関連する注意を含めた、いわゆる「使用上の注意」に関する記載については、殆ど差異は認めず

「添付文書の裏」に関する薬物動態、臨床効果に関する記載が増加し、添付文書ページ数増が確認

医療現場における有用な医薬品情報が要求されるなか、添付文書による情報提供のありかたついて考察

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調査の目的

医療安全確保上、医薬品情報の重要性増大、チーム医療の推進に伴い要求される情報の範囲拡大

最近新医薬品として承認される医療用医薬品の添付文書のボリューム（記載量及び大きさ）の増大感

変化につき数量的に検出するとともにその重要性についても検討し、これらを明らかにする

添付文書のあり方についても検討する

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調査の方法資料の抽出

PMDAの情報提供システム・承認情報より平成 13年度及び同 18年度の新医薬品を抽出

同システム・添付文書情報より平成 19年 3 月末掲載の PDFをプリントアウト

資料への考慮事項平成 13年度承認品目は一変等により改訂

比較検討項目年度別平均値比較　全項目割合・増減比較等

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調査の結果平成 13 年度 平成 18 年度

承認状況（オーファン指定） 8 7

薬効分類

抗悪性腫瘍剤 5 2

抗生・抗菌剤 6 2

免疫抑制剤 4 2

抗糖尿病薬 3 0

精神神経系用剤 3 6

呼吸器系用剤 3 0

抗尿失禁剤 0 2

その他 4 5

投与経路

経口 10 10

筋注・皮下注 5 2

静注・点滴静注 11 5

点眼・外用等 1 2

その他 1 0

合　　　　計 28 19

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調査の結果

項　目使用上の注意事項

列13 年度平均比

1

18 年度平均比

2

警告 ○ 1 13.50 10.47

禁忌 ○ 2 15.32 15.21

効能又は効果 3 7.61 6.47

効能関連注意 ○ 4 9.86 5.58

用法及び用量 5 15.39 12.68

用法関連注意 ○ 6 25.54 44.68

慎重投与 ○ 7 23.75 21.32

重要な注意 ○ 8 49.29 50.89

相互作用 ○ 9 57.04 37.58

副作用概略 ○ 10 27.07 21.42

重大な副作用 ○ 11 58.57 48.05

その他副作用 ○ 12 65.25 78.84

高齢者 ○ 13 6.46 7.16

妊産授乳婦 ○ 14 15.32 17.79

小児等 ○ 15 5.86 9.00

適用･その他 ○ 16 55.86 53.74

薬物動態 17 131.93 185.95

臨床成績 18 85.29 112.32

薬効薬理 19 57.39 47.42

承認条件 20 5.36 4.42

文献 21 33.39 45.68

ページ数 - - 4.25 4.68

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調査の結果

H13

2%2%1%1%2%3%

3%

6%

7%

4%

8%

9%1%2%1%7%

17%

11%

8%1% 4%

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

H181%2%1%1%2%

5%

3%

6%

4%

3%

6%

9%

1%2%1%6%

22%

13%

6%1% 5%

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

平成 13年度　添付文書構成比図

平成 18年度　添付文書構成比図

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調査の結果

0% 50% 100%1

3

5

7

9

11

13

15

17

19

21

系列1系列2

平成 13年、 18年度項目別比較

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調査の結果

0.00 200.00 400.00 600.00 800.00 1000.00

1

2

1系列

2系列

3系列

4系列

5系列

6系列

7系列

8系列

9系列

10系列

11系列

12系列

13系列

14系列

15系列

16系列

17系列

18系列

19系列

20系列

平成 13年度、 18年度構成比の比較

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調査の考察 「効能・効果」「用法・用量」及び「使用上の注意」の 3

項目をさした「添付文書の表の部分」の記載については 13 群 451.67 に対し 18 群 440.89 とわずかだが減少がみられており、逆にいわゆる「添付文書の裏」が増えている

「薬物動態」と「臨床成績」の項が著しく多くなっている 「見やすい、解りやすい、必要な情報が的確に、集約的に

記載されている」を目指した添付文書から、多様で、かさも張り、なかには記載基準（箇所）を全く逸脱している添付文書に変わってきている

申請資料として種々検討されていく経過の中で、雪だるま式に情報が多くなっている

可能な限り、確認情報を掲載しようとする企業姿勢もある

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調査の考察

大全面改訂から 10年経過情報内容の変化、情報評価の充実化インターネット等の利用による IT技術向上情報提供・収集の形態の変容

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調査の考察

医薬品情報を利用する側、発信する側等で「医療用医薬品添付文書」のあり方を検討

IT技術を十分に活用した情報体系を整えていく必要性

現状をうまく融合し、より活用しやすい情報提供体制が構築されることを期待

検討項目 情報活用毎の提供のあり方 電子的情報提供の活用 情報提供の迅速性・網羅性 情報享受の恩恵者

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今後の添付文書の例示

情報活用毎の提供のあり方電子的情報提供の活用情報提供の迅速性・網羅性情報享受の恩恵者

　＊ただし、これからの情報提供にあたり PCが全ての医療機関等にはない、全てに医療関係者が PCを操作できるわけではないという類の話は、無視する。（そんな機関・○○師は今時、要らない）

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医療用医薬品　添付情報

現行の添付文書を、基本情報と位置付け製品に封入又は添付する必要最小限の情報媒体の作成名称、取扱、規制区分等警告、禁忌効能・効果及び関連注意用法･用量及び関連注意使用上の注意概略詳細情報入手先（ HPアドレス等）

A4版で最大裏表の 2ページ以内

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添付情報モデル3.相互作用本剤はカテコール -O-メチルトランスフェラーゼ（ COMT）阻害剤であり、 COMTによって代謝される薬剤の血中薬物濃度を増加させる可能性があるので、併用注意投与。本剤は薬物代謝酵素 CYP2C9阻害作用が示唆されており、本酵素活性に影響する薬剤と併用注意。併用注意（併用に注意すること）COMTにより代謝される薬剤：アドレナリン ( 別名エピネフリン )、ノルアドレナリン ( 別名ノルエピネフリン )、イソプレナリンドパミン等選択的MAO-B阻害剤：セレギリンワルファリン鉄剤

4.副作用副作用の概要部分重大な副作用（全項目記載するも文書は簡略化）その他の副作用未記載（必要な副作用は概要に含めておく）統一記載部分の簡略記載特定生物・生物製剤等の統一文書の省略⇒○○製剤であるPTP包装の統一文書の省略⇒ PTP包装である

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添付情報への補完媒体リンク添付文書の随時入手可能体制⇒実現中各種情報媒体のリンク⇒案例示

現行通常配布資料（紙・電子） 添付文書 インタビューフォーム 使用上の注意解説書 製品情報概要 （くすりのしおり）

情報提供システム掲載資料（上記を除く） 審査報告書 申請資料概要 （医薬品ガイド）　

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医薬品情報提供システム案

添付情報

添付情報 インタビューフォーム

承認審査報告書

添付文書

くすりのしおり

使用上の注意解説書

承認申請概要

文献一覧

ABC錠医薬品情報提供ホームページ

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添付情報〔 2007年１月作成（新様式第１版）〕

貯法 :

室温保存使用期限 :

包装に表示の使用期限内に使用すること使用期限内であっても、開封後はなるべく速やかに使用すること

医療用医薬品添付情報　　末梢 COMT 阻害剤　　指定医薬品、処方せん医薬品　　（注意 - 医師等の処方せんにより使用すること）

コータン錠 100mg

Cohtan Tablets 100mg

エンタカポン錠

日本標準商品分類番号　 871169

　　　承認番号 21900AMX00048000

　　　薬価収載 2007年３月　　　販売開始 2007年４月　　　国際誕生 1998年９月

NOHBETIS

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】1．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者2．悪性症候群、横紋筋融解症又はこれらの既往歴のある患者（「 4. 副作用」の項参照）【組成・性状】コムタン錠 100mg　成分・含量１錠中エンタカポン 100mg

　　　添 加 物　セルロース、 D-マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、硬化油、ヒプ　　　　　　　　　　ロメロース、ポリソルベート 80、グリセリン、白糖、ステアリン酸マグネシウ　　　　　　　　　　ム、三二酸化鉄、酸化チタン　　　性 状　　うすい黄赤色～くすんだ黄赤色の楕円形のフィルムコート錠　　　外 形　　識別コード COM

　　　　　　　　　　大きさ (約 ) 長径： 13.0mm　短径： 6.0mm　厚さ：4.9mm　質量： 0.354g

【効能又は効果】レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジドとの併用によるパーキンソン病における症状の日内変動（ wearing

場合には、観察を十分に行いながら特に慎重に投与すること。（「 1. 慎重投与」、）(6)体重 40kg未満の低体重の患者では、１回 200mgを投与した場合、ジスキネジーの発現が増加することがあるので、１回 200mg への増量は慎重に検討すること。【使用上の注意】1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）(1)肝障害又はその既往歴のある患者〔肝障害のある患者で本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。〕（＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞の項参照）(2)褐色細胞腫の患者〔高血圧クリーゼのリスクが増大するおそれがある。〕2.重要な基本的注意(1)本剤はレボドパの生物学的利用率を高めるため、

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添付文書

コータンコータンNohbetis

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添付文書

悪性症候群

横紋筋融解症

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使用上の注意解説書1）悪性症候群悪性症候群の明確な機序は不明ですが、中枢ドパミン機能の低下を契機として、高熱、著明な筋強剛、自律神経症状、意識障害等の症状を発症すると考えられています。本剤はレボドパの中枢移行を促進する薬剤であり、本剤の急激な中止が中枢ドパミン機能の低下を招き、悪性症候群発現の引き金になる可能性が考えられます。

患者1日投与量

投与期間症状・経過及び処置 備考性

年齢使用理由（合併症）

男60代

パーキンソン病（腰痛症、右肩関節痛、便秘）

600mg51 日間

悪性症候群 国内臨床試験

投与開始日 :

49 日目 :51 日目 :（中止日）中止 1 日後 :（発現日、　再投与日）

再投与 8 日後:

パーキンソン病に対して本剤 200mg×3／日投与開始。以前からレボドパ・カルビドパ、塩酸トリヘキシフェニジル、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリンが投与されていた。ヘルパーが自宅に訪問し、通常と変わらないことを確認。この日からすべての薬剤服用を中止してしまった。昼前に福祉課の人が訪問し、倒れているのを発見。妄想があり、いつからかははっきりしない。救急車にて運ばれ、呼称に反応あるが、傾眠傾向。 CK2,440と高値であり、悪性症候群と判断し、入院。入院時から点滴施行（ 4 日間）。夕方から抗パ薬 (塩酸トリヘキシフェニジルを除く）の経口服用を開始。回復。抗パ薬調整、介護サービス手配などのため、現在も入院中。

併用薬：レボドパ・カルビドパ、塩酸トリヘキシフェニジル、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリン、ドロキシドパ、サリチル酸メチル、ｄｌ－カンフル、カプサイシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、レバミピド、ブロチゾラム、エスタゾラム、酸化マグネシウム、センナ・センナ実、センノシド、炭酸水素Ｎａ・無水リン酸二水素Ｎａ、塩酸セフカペンピボキシル、非ピリン系感冒剤

項目名（単位）

中止 1 日後（発現日）

再投与3 日後

再投与8 日後

BUN（ mg/dL ） 15.0 8.3 16.2

クレアチニン

（ mg/dL ）0.6 0.7 0.7

CK（ CPK）

（ IU/L）2,440 560 173

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添付文書【臨床試験】

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インタビューフォーム

血漿中レボドパ濃度　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 (分 )単回経口投与後の血漿中レボドパ濃度推移（レボドパ・ドパ脱炭酸酵素阻害剤併用）

(3)

探索的試験 ：用量反応探索試験

Wearing-off 現象を有するパーキンソン病患者における臨床薬理試験1 ．国内 1201 試験 10)

レボドパの用量が一定（ 1 日 300mg 以上、 3 ～ 6 回服用）している wearing-off 現象を有する日本人患者を対象に、クロスオーバー法によりレボドパ・ドパ脱炭酸酵素阻害剤とエンタカポン 100mg 、 200mg 又はプラゼボを単回併用投与した結果、 100mg 及び 200mg投与のいずれにおいても、血漿中レボドパの AUC は増大し、半減期は延長したが、 Cmaxではプラセボとの差はみられなかった。また、 100mg 投与と 200mg 投与の間で血漿中レボドパの AUC 及び半減期に有意差は認められなかった。なお、本試験ではタッピングテスト、ジスキネジースコアにて有効性の検討を試みたものの、薬剤効果を確認することはできなかった。 　　

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　平均値 ± 標準偏差　 n=22 　 *1 ： n=20

未発表：国内 1201 試験

Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC0-4 (ng ･ h/mL) t1/2 (h)

プラセボ 0.61±0.26 3699±1777 5181±2196 1.19±0.20

100mg 1.08±0.66 3488±2337 5869±2794 1.58±0.49 *1

200mg 0.95±0.83 3529±2082 6244±2979 1.80±1.00 *1 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

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くすりのしおり薬には効果（ベネフィット）だけでなく副作用（リスク）があります。副作用をなるべく抑え、効果を最大限に引き出すことが大切です。このために、この薬を使用される患者さんの理解と協力が必要です。

商品名： コムタン錠 100mg主成分： エンタカポン（ Entacapone ）剤形： 黄赤色の楕円形の錠剤、長径 13.0mm 　短径 6.0mm 　厚さ 4.9mmシート記載： コムタン 100mg 、 COMTAN 、 COM

この薬の作用と効果について末梢でのレボドパの代謝酵素を阻害し、レボドパの脳内への移行を効率化してレボドパの有効時間を延長し、パーキンソン病における症状の日内変動を改善します。通常、レボドパ・カルビドパまたはレボドパ・塩酸ベンセラジドとの併用によるパーキンソン病における症状の日内変動（ウェアリングオフ現象）の改善に用いられます。

次のような方は使う前に必ず担当の医師と薬剤師に伝えてください。・以前に薬を使用して、かゆみ、発疹などのアレルギー症状が出たことがある。悪性症候群、横紋筋融解症がある（または過去にこれらがあった）。・妊娠または授乳中・他に薬を使っている（お互いに作用を強めたり、弱めたりする可能性もありますので、大衆薬も含めて他に使用中の医薬品に注意してください）。

用法・用量（この薬の使い方）・あなたの用法・用量は≪ ：医療担当者記入≫・通常、成人は 1 回 1 錠（主成分として 100mg ）をレボドパ・カルビドパまたはレボドパ・塩酸ベンセラジドとともに服用します。症状により 1 回 2 錠（ 200mg ）に増量されますが、服用回数は 1 日 8 回までです。必ず指示された服用方法に従ってください。・レボドパ・カルビドパまたはレボドパ・塩酸ベンセラジドとともに飲み忘れた場合は、気がついた時に出来るだけ早くこれらのレボドパ含有製剤とともに飲んでください。コムタンだけ飲み忘れた場合は、次のレボドパ・カルビドパまたはレボドパ・塩酸ベンセラジドを飲む時にいっしょに通常どおりの用量を飲んでください。 2 回分を一度に飲んではいけません。・誤って多く飲んだ場合は医師または薬剤師に相談してください。・医師の指示なしに、自分の判断で飲むのを止めないでください。急に飲むのを止めると高熱、筋肉のこわばりなどがあらわれるおそれがあります。

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くすりのしおり　「薬剤師解説用」　【作成根拠（背景）等の解説です。患者様への説明に際し、必要に応じご利用ください。】

薬には効果（ベネフィット）だけでなく副作用（リスク）があります。副作用をなるべく抑え、効果を最大限に引き出すことが大切です。このために、この薬を使用される患者さんの理解と協力が必要です。

商品名： コムタン錠 100mg主成分： エンタカポン（ Entacapone ）剤形： 黄赤色の楕円形の錠剤、長径 13.0mm 　短径 6.0mm 　厚さ 4.9mmシート記載： コムタン 100mg 、 COMTAN 、 COM

この薬の作用と効果について　⇒末梢でのレボドパの代謝酵素を阻害し、レボドパの脳内への移行を効率化してレボドパの有効時間を延長し、パーキンソン病における症状の日内変動を改善します。通常、レボドパ・カルビドパまたはレボドパ・塩酸ベンセラジドとの併用によるパーキンソン病における症状の日内変動（ウェアリングオフ現象）の改善に用いられます。

次のような方は使う前に必ず担当の医師と薬剤師に伝えてください。　⇒・以前に薬を使用して、かゆみ、発疹などのアレルギー症状が出たことがある。悪性症候群、横紋筋融解症がある（または過去にこれらがあった）。・妊娠または授乳中・他に薬を使っている（お互いに作用を強めたり、弱めたりする可能性もありますので、大衆薬も含めて他に使用中の医薬品に注意してください）。

用法・用量（この薬の使い方）　⇒・あなたの用法・用量は≪ ：医療担当者記入≫・通常、成人は 1 回 1 錠（主成分として 100mg ）をレボドパ・カルビドパまたはレボドパ・塩酸ベンセラジドとともに服用します。症状により 1 回 2 錠（ 200mg ）に増量されますが、服用回数は 1 日 8 回までです。必ず指示された服用方法に従ってください。・レボドパ・カルビドパまたはレボドパ・塩酸ベンセラジドとともに飲み忘れた場合は、気がついた時に出来るだけ早くこれらのレボドパ含有製剤とともに飲んでください。コムタンだけ飲み忘れた場合は、次のレボドパ・カルビドパまたはレボドパ・塩酸ベンセラジドを飲む時にいっしょに通常どおりの用量を飲んでください。 2 回分を一度に飲んではいけません。・誤って多く飲んだ場合は医師または薬剤師に相談してください。・医師の指示なしに、自分の判断で飲むのを止めないでください。急に飲むのを止めると高熱、筋肉のこわばりなどがあらわれるおそれがあります。

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インタビューフォーム　薬効薬理Ⅵ．薬効薬理に関する項目

Ⅵ-1. 薬理学的に関連のある化合物又は化合物群

抗パーキンソン病薬ブロモクリプチン、アマンタジン、ドパミン、レボドパ（ L-DOPA）

Ⅵ-2. 薬理作用

(1) 作用部位・作用機序 エンタカポンは末梢 COMT （ catechol-O-methyltransferase ）阻害剤である。パーキンソン病の主な神経病理学的所見は黒質線条体系ドパミン神経の選択的な変性、脱落である。パーキンソン病患者では線条体ドパミン量が著しく低下していることから、その治療にはドパミンの補充が必要と考えられたが、ドパミンは血液-脳関門（ BBB）を通過しないため、ドパミンの前駆体でBBB を通過するレボドパによる治療が試みられた。しかしながら、レボドパは末梢組織で多くが代謝されて脳に達するのはわずか数％とされるため、末梢性ドパ脱炭酸酵素阻害剤であるカルビドパあるいは塩酸ベンセラジドとの併用でレボドパの脳への移行性の向上が図られている。レボドパ療法における症状の日内変動（ wearing-off 現象）は、パーキンソン病患者でのレボドパの効果持続時間の短縮であり、ドパミン神経終末におけるドパミン貯蔵・再利用能力の低下に起因すると考えられている。レボドパは末梢でドパ脱炭酸酵素によるドパミンへの代謝のほかに COMT による水酸基のメチル化も受けている。したがって、wearing-off 現象を起こしている患者では、 COMT を阻害してレボドパの脳への移行性をさらに向上させることで、レボドパ療法の作用持続時間の延長が期待できることになる。末梢COMT 阻害剤のエンタカポンは、レボドパ・カルビドパ又はレボドパ・塩酸ベンセラジドと併用され、COMTによるレボドパの 3-O-methyldopa （ 3-OMD ）への代謝を阻害することでレボドパの生物学的利用率を増大し、血中レボドパの脳内移行を増加させる。その結果としてwearing-off を起こしている患者におけるレボドパの効果持続時間が延長する。

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承認申請概要

承認取得者名　ノーベティスファーマ ( 株 ) 　販売名コータン錠 100mg 　一般名エンタカボン錠

表紙及び目次1

イ項（開発の経緯）」1 ， 2 ， 3 ， 4 ， 5 ， 6 ， 7

ロ項（規格等）及びハ項（安定性）1 ， 2

ニ項（毒性）1 ， 2 ， 3 ， 4

ホ項（薬理）1 ， 2

ヘ項（吸排）1 ， 2 ， 3

ト項（臨床試験）1 ， 2 ， 3 ， 4 ， 5 ， 6 ， 7 ， 8 ， 9 ， 10 ， 11 ， 12 ， 13 ， 14 ， 15

効能・効果等の設定根拠及び毒劇薬の指定審査資料等1 ， 2

PMDA　情報提供システム　承認状況

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承認審査報告書

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文献一覧

ⅩⅠ-1.

引用文献 社内文献 No.1 ） Mizuno, Y. et al.: Mov. Disord. 22(1),75,2007 ［

COMU00010 2 ） Rinne, U.K. et al.: Neurology 51(5),1309,1998

［ COMM00027］3） Parkinson Study Group ： Ann. Neurol. 42(5),747,1997 ［ COMM0001

7 ］4 ）社内資料 ［ COMU0000

1 ］5 ）社内資料 ［ COMU0000

2 ］6 ） Larsen, J.P. et al.: Eur. J. Neurol. 10(2),137,2003 ［ COMM0048

7 ］7 ）社内資料 ［ COMU0000

3 ］8 ）社内資料 ［ COMU0000

4 ］9 ）社内資料 ［ COMU0000

5 ］10 ）社内資料 ［ COMU0000

6 ］11 ） Ruottinen, H.M. et al.: Clin. Neuropharmacol. 19(4),283,1996 ［ COMM0001

2 ］12 ）社内資料 ［ COMU0000

7 ］13 ）社内資料 ［ COMU0000

8 ］14 ）社内資料 ［ COMU0000

9 ］15) 社内資料 ［ COMU0001

0 ］16) 社内資料 ［ COMU0001

1 ］17 ）社内資料 ［ COMU0001

2 ］18 ）社内資料 ［ COMU0001

3 ］19 ）社内資料 ［ COMU0001

4 ］20 ）社内資料 ［ COMU0001

5 ］21 ）社内資料 ［ COMU0001

6 ］22 ）社内資料 ［ COMU0001

7 ］23 ）社内資料 ［ COMU0001

8 ］24 ）社内資料 ［ COMU0001

9 ］25 ）社内資料 ［ COMU0002

0 ］26 ）社内資料 ［ COMU0002

1 ］27 ）社内資料 ［ COMU0002

2 ］

インタビュー　フォーム

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文献　見本

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情報提供のあり方物を見たときにそれが何であるかどのように注意するのかどのように使うのか　　　　　　がわかる必要な情報が得られる

※必要に応じた　　　詳細情報提供体制の確保

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参考資料

添付文書の用語と解説　製薬協 PMS 部会編集　じほう

新しい PMS　 MHWPMS研究会監修　ミクス

PMDA　医薬品医療機器情報提供システム最近の添付文書に関する一考察　 PMS ﾌｫｰﾗﾑ

ノバルティスファーマ株式会社　 HP

※ 各種例示資料は、コムタン錠の各種資料を基に作成いたしましたが、お許しください。