三阴性乳腺癌治疗进展

三阴性乳腺癌 (TNBC) 治疗进展

TNBC 的定义及流行病学

TNBC 的分型、特征及标志物

TNBC 的预后

TNBC 的治疗进展

定义

三阴乳腺癌 (TNBC) 定义为缺乏雌激素受体(ER) 、孕激素受体 (PR)及 HER2 过度表达或基因扩增的乳腺癌亚型

TNBC 与基底细胞样乳腺癌 (BLBC) 不是等同概念，有 70-80% 左右的交集1,2,3,4

1. Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:5367-5374.2. Livasy CA, et al. Mod Pathol 2006; 2: 264-271.3. Bertucci F, et al. Int J Cancer 2008; 123: 236-240.4. Kreike B, et al. Breast Cancer Res 2007; 9(5): R65.

TNBC

BRCAdeficient BLBC

流行病学

每年全球约一百万例乳腺癌新发病例，其中超过17 万为三阴乳腺癌 (TNBC)1 – 30% 的 TNBC 可发展为转移性乳腺癌 2

年轻妇女罹患 TNBC 的风险更高， TNBC 的平均诊断年龄为 53 岁，而其他类型的乳腺癌为 58岁 3

TNBC 在绝经前非洲裔女性中最为多见，达39% ，同一年龄群的非非洲裔女性仅 15% 左右4

1. Anders CK, Carey LA. Clin Breast Cancer. 2009; 9(s2): S73-S81.2. Rody A, et al. Breast 2007; 16:235-240.3. Dent R, et al. Clin Cancer Res, 2007; 13:4429–4434.4. Carey LA, et al. Race, JAMA. 2006; 295(21):2492-2502.

TNBC 的分型、特征及标志物

TNBC 可分为基底细胞样型和非基底细胞样型，其中前者占 75%~80%

TNBC 核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与TNBC 易发生远处转移有关TNBC 标志物表达情况

ER PR HER2

CK 5/6

EGFR

c-Kit

P-cadheri

n

p53 AR

E-cadheri

n

BRCA1

+ + + + + +

_ _ _ _ _注 : HR: 激素受体 ; EGFR: 表皮生长因子受体 : CK: 细胞角蛋白 ; cadherin: 钙黏蛋白 ; AR: 雄激素受体

TNBC 的预后

预后极差， 5 年生存率不足 15%

复发迅速，诊断后 5 年内是死亡高峰。患者脑转移发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡

与非 TNBC 相比， TNBC 患者的无病生存与肿瘤大小 (>2 cm 或 <2 cm, p=0.02) 、淋巴结状态 ( 阳性或阴性 , p=0.0001) 和月经状况( 绝经前或绝经后 , p=0.001) 相关

ESMO 《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南》对 TNBC 治疗建议 (1)

对激素受体阴性的乳腺癌，应考虑选择细胞毒药物治疗

对于以蒽环类药物为基础辅助化疗的进展者，一线治疗首选以紫杉类为基础的化疗。这是唯一具有 1 类证据水平 (1A) 的标准治疗

对于多数患者，单药细胞毒药物序贯化疗与联合化疗的总生存期无显著差异。但前者的毒性反应相对较少，患者生活质量较高

ESMO 《局部复发或转移性乳腺癌诊断、治疗和随访指南》对 TNBC 治疗建议 (2)

二线及以上的治疗仍无标准治疗，缺乏相应的循证医学证据

每种化疗方案的持续时间及化疗周期数要遵循个体化治疗的原则。三线以后的治疗，应考虑患者是否具备良好的体能状态评分 (PS) 及其对之前化疗的反应

不主张大剂量化疗

NCCN 指南对 TNBC 治疗建议 (1)

激素受体阴性、 HER2 阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐– pT1 、 pT2 、 pT3 同时 pN0 或 pN1mi(腋窝淋巴结转

移灶≤ 2 cm) 的患者：肿瘤≤ 0.5 cm 或微浸润，其中对 pN0 者不考虑化疗，对

pN1mi 者考虑化疗；肿瘤 0.6~1.0 cm ，考虑化疗 (1 类证据 )

肿瘤 >1 cm ，应行辅助化疗 (1 类证据 )

– 淋巴结阳性 ( 指同侧腋窝淋巴结有 1 个或多个 > 2 mm 的转移灶 ) 的患者；应行辅助化疗 (1 类证据 )

NCCN 指南对 TNBC 治疗建议 (2)

ER 和 PR 阴性、或 ER 阳性和 ( 或 )PR 阳性但内分泌治疗抗拒、且HER2 阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐– 仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内

分泌治疗试验– 有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用 3 个方案无效

或 ECOG 评分≥ 3 ，终止化疗，给予姑息治疗


化疗– 蒽环类与紫杉类– 健择联合紫杉醇– 卡培他滨联合伊沙匹隆

化疗联合抗血管生成剂– 紫杉醇联合贝伐单抗– 多西他赛联合贝伐单抗– 化疗联合贝伐单抗

化疗联合 EGFR抗体– 伊立替康联合西妥昔单抗– 卡铂联合西妥昔单抗

化疗联合 PARP1制剂

蒽环类与紫杉类

因对 ER-晚期乳腺癌疗效显著，而作为晚期TNBC 的一线治疗，但发现对 TNBC 的疗效欠佳蒽环类及紫杉类对晚期 TNBC 的平均化疗有效期 (n=111)

Kassam F, et al. Clin Breast Cancer 2009; 9:29-33.

平均化疗有效的时间 ( 周 )

一线治疗 12

二线治疗 9

三线治疗 4

蒽环类与紫杉类

疗效欠佳的原因– 这两类药物通常用于辅助化疗– 大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应– 无疾病时间短

是否有更有效的细胞毒药物

可供选择？

Chacon RD, et al. Breast Cancer Research 2010;12(S2):S3.

健择联合紫杉醇

一线治疗：多中心、非随机、开放的 I/II 期研究

入组标准– 日本MBC 或无法手术的局部晚期 BC 患者– 接受含蒽环类化疗作为新辅助 / 辅助化疗后疾病进展– 未接受过针对转移病灶的化疗– 入组前新辅助 / 辅助化疗 (包括紫杉类 )必须超过 12

个月

Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010.

健择联合紫杉醇：一线治疗

n=62

第一阶段： 12 例患者分两组 (各 6 例 )接受紫杉醇 175mg/m2 联合健择 1000mg/m2 或健择 1250mg/m2 以决定推荐剂量

第二阶段：另 50 例患者接受推荐剂量的健择(1250mg/m2) 联合紫杉醇 175mg/m2



主要终点– 缓解率提高 25% 的 95% 可信区间 (CI)下限

次要终点– 中位缓解期– 至肿瘤进展时间– 中位生存期– 1 年及 2 年生存率



给药方式

药物剂量(mg/m2)

途径给药时间

G1000 组健择

紫杉醇1000175

静脉静脉

d1, d8; q3w d1; q3w

G1250 组健择

紫杉醇1250175

静脉静脉

d1, d8; q3w d1; q3w



肿瘤缓解及至事件时间 (RECIST 标准 )

N 肿瘤缓解情况n(%)

至事件时间中位 ( 月 )(95%CI)

CR PR SD PD NERR

(95%CI)

DOR TTP

G1250组 56

0(0.0%)

25(44.6

%)

14(25.0

%)

11(19.6

%)

3(5.4%)

44.6%(31.3,5

8.5)

7.9(5.6,11.0)

8.6(6.5,10

.3)

三阴 14 0 5 4 5 0 35.7%4.5

(2.8,9.3)

6.0(1.4,7.

3)

非三阴 42 0 20 13 6 3 47.6%8.2

(7.3,13.2)

9.6(7.4,13

.6)Aogi K, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010.

卡培他滨联合伊沙匹隆

三线治疗：两个大型 III 期研究的汇总分析– 046(JCO 2007)：对蒽环类及紫杉类耐药的 MBC

– 048：既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的 MBC

C=卡培他滨； I=伊沙匹隆Rugo H, et al. 2008 SABCS Abstract: 3057.

C(1250mg/m2

po bid ×14d q3w )

I(40mg/m2 IV >3hq3w)+C(1g/m2 po bid×14d q3w )随机

• MBC (N=1973)(046+048)

• TNBC 443 例

TNBC汇总分析(IC vs. C)• RR: 31% vs. 15%• PFS: 4.2 个月 vs. 1.7 个月

卡培他滨联合伊沙匹隆：三线治疗

IC (n=191*) C (n=208*)

ORR(%) 31 15

PFS ，中位 ( 月 )(95%CI)

4.2(3.6-4.4)

1.7(1.5-2.4)

HR(95%CI) 0.63 (0.52-0.77)

n=213** n=230**

OS ，中位 ( 月 ) 10.3 9.0

(95%CI) (9.1-11.8) (6.7-10.6)

HR(95%CI) 0.87(0.71-1.07)

* 在 046所有随机分组患者及 048 随机分组至病灶可测量患者中计算ORR及 PFS.**所有随机分组患者。

TNBC 亚组的治疗结果

Rugo H, et al. 2008 SABCS Abstract: 3057.

C=卡培他滨； I=伊沙匹隆

虽对化疗敏感，但疾病进展仍十分迅速，化疗联合生物制剂是否是更佳的选择？

紫杉醇联合贝伐单抗

O’Shaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207.

一线治疗： E2100( 多中心、开放、随机、对照、 III 期研究 )

紫杉醇+安慰剂

紫杉醇+贝伐单抗

随机

TNBC 亚组分析P vs. P+B• PFS: 4.7 个月 vs. 10.2 个月• HR=0.45• 95%CI=0.33-0.61

患者 (N=685)• 未接受过化疗• MBC

P(90mg/m2 IV >1h qw ×3w)+B(10mg/kg q2w) q4w

P(90mg/m2 IV >1h qw × 3w)+安慰剂 q4w

多西他赛联合贝伐单抗

多西他赛+安慰剂

多西他赛+贝伐单抗 7.5

随机患者 (N=736)• 未接受过化疗• 局部复发或 MBC• HER2 阴性

TNBC 亚组分析D vs. D/B (15mg/kg)• PFS: 6.0 个月 vs. 8.1 个月• HR=0.6• 95%CI=0.39-0.92

多西他赛+贝伐单抗 15

• 最多不超过 9 个周期

随机

一线治疗： AVADO( 多中心、双盲、随机、对照、 III 期研究 )

O’Shaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207.

DB7.5=D(100mg/m2 q3w) +B(7.5mg/kg q3w)

DB15=D(100mg/m2 q3w) + B(15mg/kg q3w)

D(100mg/m2 q3w)+安慰剂

化疗联合贝伐单抗

紫杉醇 90mg/m2 d1,8,15 q4w； 175 mg/m2 d1,8, q3w；

多西他赛 75-100 mg/m2 d1,8 q3w

健择 1250 mg/m2 d1,8 q3w

卡培他滨 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w

长春瑞滨 30 mg/m2 d1,8,15q3w

贝伐单抗或安慰剂 (15 mg/kg q3w 或 10mg/kg q2w)

R

化疗 +安慰剂

化疗 +贝伐单抗

HER2 阴性局部复发/ 转移性乳腺癌接受过一次化疗未接受过抗 -VEGF 治

疗N=684

疾病进展后允许交叉至

GCI 组

紫杉类或健择或卡培他滨或长春瑞滨

研究者决定化疗方案

2:1

分层因素：化疗方案从诊断到第 1次进展时间ER/PR 状态

A. Brufsky , et al. 2011 ASCO. Abstract #1010

RIBBON-2研究亚组分析

二线化疗联合贝伐单抗治疗 TNBC 可有 PFS获益， OS 有延长趋势

A. Brufsky , et al. 2011 ASCO. Abstract #1010

治疗





伊立替康联合西妥昔单抗： II 期研究

入组标准– 病灶可测量的 MBC

– 既往接受过蒽环类和 / 或紫杉类化疗 n=19 ，其中 TNBC11 例 (58%)

11 例 TNBC 患者中， RR： 18% ， CBR： 27%

Hobday TJ, et al.ASCO 2008 Abstract 1081.

药物剂量 (mg/m2)

途径给药时间

伊立替康 80 静脉 d1, d8; q3w

西妥昔单抗首剂 400之后 250

静脉d1

qw； q3w

卡铂联合西妥昔单抗

Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009.

患者 (N=102)• 转移性 TNBC• 病灶可测量• 既往接受≤ 3 种化疗• 未接受过铂类或 EGFR抑制剂

疾病进展迅速mPFS: 2.0 个月

• 单用西妥昔单抗组， PD 后加用卡铂 (AUC=2,3)四周

TBCRC 001( 多中心、随机 II 期研究 )

西妥昔单抗(400mg/m2 首剂，之后

250mg/m2 qw) +卡铂

(AUC=2,3)

西妥昔单抗(400mg/m2 首剂，之后

250mg/m2 qw)

卡铂联合西妥昔单抗

一线治疗二线治疗三线治疗

PR 14% 31% 17%

PR 在一、二、三线治疗中无差异

Carey LA, et al. 2008 ASCO Abstract 1009.

疗效西妥昔单抗组%(n) (n=31)

西妥昔单抗联合卡铂组%(n) (n=71)

客观缓解率 (RR) - 18%(13)

部分缓解 (PR) 6% -

疾病稳定 (SD) 4% 9%(6)

临床获益率 (PR+SD>6 个月 )

10% 27%(19)是否存在更好选择？

肿瘤缓解情况

化疗联合 Iniparib：原理与基础

PARP：多聚 (ADP- 核糖 )聚合酶

HR：同源性整合 DNA损伤治疗联合 PARP抑制剂能增强细胞毒，使更多细胞进入“不修复”通路

Telli ML, et al. Clin Breast Cancer, 2010; 10(S1):E16-E22.

DNA 损伤+

PARP 抑制剂

修复未修复

PARP抑制剂

DNA 单链断裂

DNA 双链断裂

BRCA+/+ 或 +/-HR 修复

BRCA -/-HR 未修复

细胞存活细胞死亡

Iniparib(BSI-201) 联合化疗治疗 TNBC 研究设计

多中心随机化Ⅲ期研究

*健择 1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡铂 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析时有 96%(n=152) 的患者交叉至化疗 +

Iniparib 组　

R

N=261化疗 + Iniparib *

q3w

N=258化疗 *q3w

IV 期三阴性乳腺癌 ECOG PS 0-1

允许稳定的 CNS 转移灶存在之前接受过 0-2次化疗根据之前接受的化疗情况进行分层

一线二 / 三线

主要终点： OS , PFS两者之一达到即为阳性次要终点： ORR ，安全性，耐受性 , 化疗 +Iniparib 组药代动力学

*疾病进展后允许交叉至化疗 +

Iniparib 组

O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007

与化疗组相比，化疗 + Iniparib 组不能显著延长PFS 和 OS(ITT人群 )


化疗

化疗＋Iniparib

化疗化疗＋

Iniparib

ITT人群总缓解率两组相近

N（ %）化疗组（ N=258）化疗＋ Iniparib 组（ N=261）

完全缓解 4(1.6) 5(1.9)

部分缓解 74(29) 83(32)

疾病稳定 89(35) 99(38)

疾病进展 62(24) 62(24)

不可评估 29(11) 12(4.6)

疾病稳定＞ 6 个月 14(5.4) 19(7.3)

总缓解率， n (%)(95% CI)

78(30)(25-36 %)

88(34)(28-40 %)

临床获益率， n (%)[CR+PR+SD(＞ 6月 )]

92(36) 107(41)


研究结论根据预设标准， Iniparib 联合化疗未能延长 PFS 或

OS

根据曾接受的治疗进一步探索性分析 PFS 、 OS 表明– 二、三线人群的疗效有潜在获益 – 有待进一步研究确认

Iniparib 联合化疗组安全性得到确认，不良反应与化疗组相当

为进一步明确哪些患者能从 Iniparib获益，正在进行相关分子标记物分析


引发思考

Ⅱ期研究结果令人振奋， Iniparib 联合化疗对比化疗显著改善 mTNBC 患者的临床获益及生存情况，为何Ⅲ期研究结果却是阴性？

化疗n=62

Iniparib 联合化疗n=61

p

缓解率％ 32 52 0.02

临床获益率％ 34 56 0.01

引发思考

该Ⅲ研究与之前报道的Ⅱ期研究具有相似的入组条件，而且给药方案相同

Ⅲ期研究入组患者更多 (519 vs. 123) ， OS和 PFS 为共同的主要终点

Ⅲ期 Ⅱ期TNBC 519（ 100％） 123 （ 100％）

年龄（岁）～ 53 ～ 53

受累部位＞ 2 ～ 60％～ 65％

一线～ 57％～ 59％

无疾病间期（ DFI） 12-15 月 NR

引发思考

Ⅱ、Ⅲ期研究结果不一致，可能的原因：– 患者基线特征存在差异– BRCA1 相关乳腺癌具体例数不清楚– 基底样乳腺癌具体例数不清楚

关于最佳联合化疗方案尚不清楚 Ⅲ期研究中化疗组缓解率 30% ， PFS 4.1 月（与Ⅱ期研究相似）

药物减量及停药情况在Ⅱ期研究中更多见

研究启示

Iniparib 的作用有待进一步研究，目前来看，其临床疗效没有预期的好

三阴乳腺癌亚型不可能是 PARP抑制剂唯一的选择策略

目前化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，传统的药物应该用于辅助治疗及转移性乳腺癌

晚期三阴乳腺癌的治疗：总结

内分泌治疗及针对 HER2 多度表达的特异性分子靶向治疗对其无效

化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗方式，目前无标准的化疗方案，健择联合治疗可使患者明显获益

谢谢

三阴性乳腺癌治疗进展

Documents

Transcript of 三阴性乳腺癌治疗进展